Профилактика и лечение тошноты и рвоты в процессе высокоэметогенной химиотерапии у больных раком пищевода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Бакиев, Соли Абдуалиевич

• Бакиев, Соли Абдуалиевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бакиев, Соли Абдуалиевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

ГЛАВА И. Характеристика клинического материала.

Материал и методы исследования.

ГЛАВА III. Профилактика острой тошноты и рвоты у больных раком пищевода, получающих высокоэметогенную химиотерапию.

ГЛАВА IV. Профилактика отсроченной рвоты в процессе высокоэметогенной химиотерапии.

ГЛАВА V. Профилактика и лечение рефрактерной рвоты у больных раком пищевода с применением иммунотерапии.

ГЛАВА VI. Обсуждение полученных результатов (Заключение).

ВЫВОДЫ.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ

ЗДРАВООХРАНЕНИЮ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика и лечение тошноты и рвоты в процессе высокоэметогенной химиотерапии у больных раком пищевода»

Актуальность. Несмотря на прогресс, достигнутый за последние годы, тошнота и рвота продолжают представлять собой серьезную проблему для пациентов, получающих цитостатическую терапию [1, 59, 80, 87, 113]. Тошнота и рвота — это не только симптомы целого ряда функциональных и органических расстройств. Кроме снижения качества жизни, тошнота и рвота могут приводить и к вполне объективным проблемам: невозможности приема таблетированных препаратов, обезвоживанию при раке пищевода и нередко к желудочным кровотечениям и т.д. [42, 57, 124]. Более того, тошнота и рвота могут даже послужить причиной отказа больного от продолжения специальной терапии [34, 13]. Несмотря на то, что эти осложнения не представляют непосредственной угрозы для жизни, они субъективно крайне тяжело переносятся больными.

Именно это и послужило поводом для проведения большого количества исследований, посвященных противорвотной терапии, разработке и внедрению новых эффективных противорвотных препаратов и режимов их применения у онкологических больных [15, 23, 24,36, 64]. Такого прогресса удалось достичь благодаря соблюдению выработанных стандартов противорвотной терапии [87, 11, 17].

В зависимости от сроков и механизмов развития выделяют три основных типа тошноты и рвоты, которые могут развиться у онкологических больных в период проведения химиотерапии [14, 41, 42, 86]: острая тошнота и рвота; отсроченная тошнота и рвота; рефрактерная рвота.

К сожалению, исследователи оценивают степень интенсивности и формы рвоты у всех онкологических больных независимо от локализации рака. Но, на наш взгляд, больных раком пищевода необходимо выделить в особую группу: во-первых, пищевод является органом, принимающим активное участие в механизме развития рвоты; во-вторых, применение высокоэметогенных препаратов per os при выраженной дисфагии не представляется возможным, наконец, сама рвота у этой группы больных носит мучительный характер из-за присутствия механического препятствия в пищеводе.

В доступной нам литературе явно недостаточно сведений об оптимизации профилактики и лечения тошноты и рвоты у больных в процессе цитостатической терапии рака пищевода, поэтому проблема приобретает большое клиническое значение.

Целью работы является улучшение результатов профилактики и лечения различных форм тошноты и рвоты у больных раком пищевода в процессе проводимой высокоэметогенной химиотерапии.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и особенности развития острой, отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты у больных раком пищевода в процессе высокоэметогенной химиотерапии.

2. Разработать эффективную схему профилактики острой тошноты и рвоты у больных раком пищевода в процессе химиотерапии.

3. Разработать алгоритм профилактики и терапии отсроченной рвоты у больных раком пищевода.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение адекватной и эффективной сопроводительной терапии не только устраняет риск возникновения острой рвоты у больных раком пищевода, но и улучшает качество жизни, а в ряде случаев увеличивает продолжительность клинической ремиссии.

2. Отсроченная рвота у больных раком пищевода тяжело протекает при дисфагии II-III степени и часто является причиной отказа от дальнейшего лечения. Правильный контроль и профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты сокращают риск возникновения рефрактерной рвоты.

3. Рефрактерная рвота является тяжелым осложнением высокоэметогенной химиотерапии, и ее лечение должно сопровождаться введением в комплекс противорвотных мероприятий адекватных доз иммуномодуляторов. Это обусловлено снижением исходных показателей иммунитета у больных раком пищевода, которое усугубляется в процессе высокоэметогенной химиотерапии.

Научная новизна. На значительном клиническом материале (136 больных) проанализированы возможности профилактики и купирования острой, отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты у больных раком пищевода при проведении высокоэметогенной химиотерапии. На основе полученных данных разработаны наиболее адекватные научные подходы к методам профилактики острой, отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты с учетом особенностей клинического течения рака пищевода.

Практическая значимость. Разработанные алгоритмы профилактики и купирования острой, отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты у больных раком пищевода при проведении высокоэметогенной лекарственной терапии дали возможность проведения курсов высокоэметогенной моно- и полихимиотерапии эффективно и без перерывов. Самое главное, при необходимости они могут дать возможность проведения моно- и полихимиотерапии вне специализированных учреждений.

Применение иммуностимулирующих препаратов обеспечивает более высокую эффективность проводимой терапии.

Полученные данные и рекомендованные алгоритмы профилактики тошноты и рвоты у больных раком пищевода позволяют врачам контролировать эти осложнения в процессе химиотерапии у большинства пациентов.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений Государственного учреждения «Онкологический научный центр» МЗ РТ, Сугдского, Кулябского и Курган-Тюбинского областных онкологических центров.

Апробация работы. Основные положения работы изложены на заседаниях Общества онкологов Республики Таджикистан (2007, 2008 г.г.). Диссертация апробирована на заседании межкафедральной проблемной комиссии по терапии ТГМУ им. Абуали ибн Сино (протокол № 7 от «30» июня 2009 г.) и заседании Ученого совета Государственного учреждения «Онкологический научный центр» МЗ Республики Таджикистан (протокол № 2 от 25 февраля 2010 г).

Результаты работы доложены на совместной конференции Государственного учреждения «Онкологический научный центр» МЗ РТ, кафедр онкологии ТГМУ и ТИППМК, кафедры медицинской радиологии и рентгенологии ТГМУ и кафедры рентгенрадиологии ТИППМК (23 июня 2009 г.)

Публикации. По результатам исследования опубликовано 8 печатных работ, из них четыре в журналах, рецензируемых ВАКом РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах компьютерного текста, содержит 26 таблиц и 14 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, выводов и рекомендаций практическому здравоохранению. Библиографический указатель включает 126 источников, в том числе, 52 на русском и 74 на иностранном языках.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Бакиев, Соли Абдуалиевич

выводы

1. В процессе высокоэметогенной химиотерапии у 85-90% больных раком пищевода развиваются различные формы тошноты и рвоты, что обусловлено значительными сдвигами показателей гомеостаза, снижением показателей гуморального и клеточного иммунитета и особенностями течения самой болезни.

2. у 38,97% больных раком пищевода, независимо от локализации, морфологической структуры опухоли развивается острая рвота. Адекватная профилактика тошноты и рвоты до начала высокоэметогенной химиотерапии обеспечивает возможность установления контроля над этими осложнениями более, чем у 80% больных, что значительно сокращает риск развития отсроченной рвоты.

3. Отсроченная рвота развивается у 61,03% больных на фоне высокоэметогенной химиотерапии. Дисфагия II-III степени у пациентов резко осложняет течение тошноты и рвоты — появляются загрудинные боли (65,0% больных), кровохарканье (14,4% пациентов). Применение Зофрана в комплексе противорвотной профилактики обеспечивает надлежащий контроль над отсроченной рвотой у 69,5%) пациентов, что способствует сокращению риска возникновения рефрактерной рвоты на 34,4%.

4. Несмотря на проведение целенаправленных профилактических противорвотных мероприятий у 18,38%> пациентов развивается рефрактерная рвота. Контроль над этим тяжелым осложнением высокоэметогенной химиотерапии можно установить посредством применения иммуномодуляторов в комплексе лечения рефрактерной рвоты.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

1. Профилактика тошноты и рвоты у больных раком пищевода, находящихся в процессе высокоэметогенной химиотерапии, должна проводиться постоянно, вне зависимости от локализации, морфологического строения опухоли и стадии болезни.

2. Целенаправленную профилактику острой рвоты рекомендуем начинать до начала первого курса высокоэметогенной химиотерапии, что способствует резкому сокращению риска возникновения отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты.

3. Больным с отсроченной рвотой показано применение Зофрана или Эметрона в комплексе с дексаметазоном и сопроводительной терапией на протяжении 3-4 суток после окончания каждого курса высокоэметогенной химиотерапии.

4. Целесообразным является применение иммуномодулирующих препаратов в случаях развития рефрактерной тошноты и рвоты. Установление контроля над рефрактерной рвотой и рвотой ожидания без применения иммунотерапии представляется мало возможным, т.к. к этому времени у больных раком пищевода имеет место значительное снижение показателей гуморального и клеточного иммунитета.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ)

Анализируя проведенное исследование, основанное на клинических наблюдениях за 136 больными раком пищевода, которые получали высокоэметогенную химиотерапию с применением цисплатина, хочется отметить, что, несмотря на прогресс, достигнутый за последние 20 лет, тошнота и рвота остаются серьезной проблемой для пациентов, получающих цитостатическую терапию.

У исследованных нами 136 больных высокоэметогенная химиотерапия по поводу рака пищевода осложнялась различными формами рвоты: у 53 -острой рвотой (I группа); у 83 - отсроченной рвотой (II группа); у 25 -рефрактерной или рвотой ожидания (III группа). Следует отметить, что в третью группу входят пациенты, и первой, и второй групп, т.е. больные, у которых, несмотря на проведение профилактических мероприятий, тошнота и рвота приобретали более тяжелый характер в процессе терапии.

Из 83 больных отсроченная рвота наиболее часто была отмечена у мужчин в возрасте 61-70 лет - в 44 (48,89%) случаях, и у женщин в возрасте 56-65 лет - в 27 (60,71%) случаях.

На втором месте - острая рвота, она имела место у 35 (38,89%) мужчин и 18 (39,13%) женщин. Интересен тот факт, что большинство мужчин 25 (27,78%) из 35 относились к возрастной группе 61-75 лет, all (23,91%) женщин из 18 были в возрасте 56-65 лет.

Значительно реже встречается рефрактерная рвота - у 14 (15,56%) мужчин и 11 (23,91%) женщин, которые получали различные схемы полихимиотерапии. В обеих группах больных вновь привлекает внимание группа пациентов в возрасте от 56 до 75 лет. Скорее всего, это обусловлено частотой заболеваемости раком пищевода населения пожилого возраста.

Анализ локализации опухолевого процесса у исследованных нами больных показал, что наиболее часто имело место поражение грудного отдела пищевода - у 116 (85,29%) больных из них - верхне-грудного отдела - у 14 (10,29%) (7 мужчин и 7 женщин) пациентов, средне-грудного отдела пищевода - 33 (24,26%) (24 мужчин и 9 женщин) и нижне-грудного - 31 (22,79%) (18 мужчин и 13 женщин), верхнегрудного с переходом на средне-грудной отдел у 7 (5,15%) (4 мужчин и 3 женщин); средне-грудного с переходом на нижне-грудной отдел - 31 (22,79%) (21 мужчин и 10 женщин).

Реже отмечалось поражение брюшного или абдоминального отдела пищевода - у 15 (11,03%) (12 мужчин и 3 женщин) больных.

Поражение шейного отдела пищевода было отмечено у 5 (3,67%) больных, из них 4 (2,94%) мужчин и 1 (0,73%) женщина.

При первичном обращении у 49 больных установлено распространение злокачественного процесса, соответствующее Т2, из них у 20 отмечалась острая и у 29 — отсроченная рвота; у 9 пациентов в последующем развивалась рефрактерная рвота.

В группе пациентов с распространением злокачественного процесса, соответствующим Т3 (72 человека) у 29 установлена острая, у 43 — отсроченная рвота, из них у 14 констатирована рефрактерная рвота.

Из 15 больных с распространением злокачественного процесса, соответствующим Т4 у 11 развилась отсроченная, а у 4 — острая рвота.

Следует подчеркнуть, что у большинства из исследованных нами пациентов установлена T3N0-1M0-1 стадия болезни, что являлось показанием для проведения многократных курсов моно- или полихимиотерапии.

Изучение морфологического строения опухолей показало, что чаще всего - у 99 (72,79%) из 136 больных встречался плоскоклеточный рак: ороговевающий - у 56 (41,18%) и неороговевающий - у 43 (31,62%), причем, мужчин было 60, женщин — 39. Смешанные опухоли пищевода установлены у 28 (20,59%) пациентов: 24 мужчин и 4 женщин, что свидетельствует о преимущественном развитии этой формы рака у мужчин. У 9 (6,62%) пациентов рак пищевода установлен на основании клинико-рентгенологических, лабораторных данных, при клиническом обобщении которых наличие опухоли пищевода не вызывало сомнений.

Нами установлено, что из 136 больных только 2 (1,47%) поступили в клинику с I степенью дисфагии; II степень дисфагии имело абсолютное большинство больных - 109 (80,15%>) человек (70 (51,47%) мужчин и 39 (28,68%) - женщин); III степень дисфагии имела место у 21 (15,44%) пациента (16:5); у 4 (2,94%) больных была установлена IV степень дисфагии.

Таким образом, абсолютное большинство больных нуждалось в особом уходе во время химиотерапии из-за рвоты с учетом выраженности дисфагии, т.к. нарушался механизм самого рвотного рефлекса, обусловленного опухолевым препятствием и болевым синдромом.

Длительность анамнеза сроком до 1-2 месяца отмечена у 18 (13,23%) больных (мужчин - 13 (9,56%), женщин - 5 (3,68%)); 3-4 месяца - у 28 (20,59%) больных (мужчин - 20 (14,71%), женщин - 8 (5,88%)). Самую многочисленную группу больных с длительностью анамнеза 5-6 месяцев составили 37 (27,21%) пациентов (мужчин - 28 (20,59%), женщин - 19 (13,97%)); 7-12 месяцев отмечено у 13 (9,56%) пациентов (7 (5,15%) мужчин и 6 (4,41%) женщин); 1-1,5 лет - у 23 (16,91%) больных (мужчин

16 (11,76%) и 7 (5,15%) женщин); 2-4 года отмечено у 6 (4,41%) больных (мужчин - 5 (3,68%) и 1 (0,73%>) женщина).

У наших больных мы применяли следующие режимы высокоэметогенной химиотерапии рака пищевода, базовым препаратом в которых были высокоэметогенные лекарственные средства, содержащие соли тяжелых металлов:

53 больных раком пищевода (первая группа), у которых рвота развивалась в течение 24 часов от начала введения химиопрепаратов, независимо от степени их эметогенности мы отнесли к группе «острой рвоты», которая констатирована у 35 мужчин из 90, что составило 66,04% и у 18 (33,96%) женщин. Большинство больных, 19 (35,85%) мужчин и 7 (13,21%) женщин относилось к возрастной группе 60-69 лет; 12 (22,64%) больных к возрастной группе 50-59 лет -7 (13,21%) мужчин и 5 (9,43%) женщин; и 10 (21,73%) пациентов к группе 70-79 лет - 8 (15,09%) мужчин и 2 (3,77%) женщины. Только 4 (7,55%) больных относилось к группе пациентов в возрасте 40-49 лет.

Привлекает внимание частота развития острой рвоты у больных с локализацией опухоли в грудном отделе пищевода — 22 (41,51%) мужчины и 13 (24,53%) женщины. При этом у мужчин опухоли чаще локализовались в средне-грудном отделе - 11 (20,75%) и нижне-грудном - 7 (13,21%) отделах, а у женщин - в нижне-грудном отделе - 6 (11,32%) и в верхне-и средне-грудном отделах — по 3 (5,66%). Особую группу составляют больные с локализацией рака в средне-грудном отделе с переходом на нижне-грудной -8 (15,09%>) мужчин и 4 (7,55%) женщин.

При анализе морфологической структуры рака пищевода при развитии острой рвоты мы установили, что у 15 (28,3%) из 35 мужчин была диагностированы смешанные опухоли, у 9 (16,98%) - плоскоклеточный ороговевающий рак, а у 10 (18,87%) — плоскоклеточный неороговевающий рак. Морфологическую структуру опухоли не удалось дифференцировать у одного больного. Плоскоклеточный ороговевающий рак был установлен у женщин в 9 (16,98%) случаях, плоскоклеточный неороговевающий рак - в 6 (11,32%) случаях, смешанные опухоли — в 2 (3,77%) и недифференцированная опухоль-в 1 (1,89%).

Из 26 мужчин, больных раком пищевода, поступивших на лечение в клинику с распространением злокачественного процесса, соответствующим Т2, У 11 (20,75%) в процессе химиотерапии развилась острая рвота. С распространением злокачественного процесса, соответствующим Т3 было 56 больных и у 21 (39,62%) констатирована острая рвота. Из 8 больных с распространением злокачественного процесса, соответствующим Т4 в 3 (5,66%) случаях развивалась острая рвота.

Эти показатели у женщин были следующими: при распространении злокачественного процесса, соответствующем Т2 — у 23 пациенток, из которых 9 (16,98%) имели острую рвоту; из 16 больных с Т3 - у 8 (15,09%) была установлена острая рвота, из 7 больных с Т4 - у 1 (1,89%) женщины развилась острая рвота.

Таким образом, чаще химиотерапия осложнялась острой рвотой у больных с распространением злокачественного процесса, соответствующим Т3 -29 (54,71%), значительно реже с Т2 - 20 (37,73%), Т4 была установлена у 4 (7,55%) пациенток с острой рвотой.

Опыт работы с больными, страдающими раком пищевода Т3 стадии свидетельствует о значительных сдвигах гомеостаза за счет голодания больных, снижения показателей иммунитета, что приводит к потере веса и другим нарушениям функции жизненно важных органов. В связи с вышеизложенным, нами дана оценка влияния степени дисфагии на развитие острой рвоты у больных раком пищевода в процессе химиотерапии: у 1 (1,89%) больного с острой рвотой отмечалась дисфагия I степени, у 40

75,47%) пациентов - II степени, у 9 (16,98%) - III степени, у 3 (5,66%) пациентов - IV степени.

Особый клинический интерес представляют нарушения механизма развития тошноты и рвоты у больных со II-III степенью дисфагии. Механическое препятствие - наличие опухоли в просвете пищевода -значительно затрудняло эвакуацию содержимого из желудка, и больные мучительно переносили острую рвоту. Для многих больных такая ситуация явилась причиной воздержания от следующих курсов химиотерапии. Но при незначительном эффекте от первого курса, по улучшению состояния, они были готовы к приему следующего курса химиотерапии. Поэтому профилактика острой рвоты до начала химиотерапии требовала выбора адекватных методов.

Решающую роль при разработке алгоритма назначения профилактики играли антагонисты рецепторов серотонина (антагонисты 5-НТЗ рецепторов и антагонисты NK-I рецепторов). Спорным остается выбор оптимальной дозы дексаметазона для использования в комбинации с антагонистами 5-НТЗ рецепторов у пациентов, получающих цисплатин. Мы считаем, что доза дексаметазона от 4 до 8 мг перед проведением химиотерапии недостаточна, и рекомендовали введение 20 мг дексаметазона перед проведением химиотерапии, что показало наибольшую эффективность.

Объяснив пациентам осложнения химиотерапии, которые могут создать проблему в ближайшие сутки после лечения, мы начинали профилактическую подготовку больных за 2 суток до химиотерапии, Профилактику проводили по разработанному нами алгоритму, с учетом особенностей клинического течения рака пищевода, его локализации, морфологии опухоли, степени дисфагии, анорексии и других осложнений, сопутствующих заболеваний.

В результате проведения адекватной профилактики острой рвоты у 36 больных раком пищевода мы получили обнадеживающие результаты. Так, из

36 пациентов только у 7 (19,44%) в процессе первого курса химиотерапии (в течение 24 часов) наблюдалась острая рвота. Самое главное то, что после первого курса химиотерапии противорвотный эффект был достигнут у 80,6% больных, получавших адекватную профилактику по алгоритму, разработанному нами. Сочетание Зофрана с дексаметазоном или Эметрона с дексаметазоном является целесообразным, так как больные после получения первого курса химиотерапии без особых осложнений со стороны крови, ЖЕСТ и др. подходят ко второму курсу лекарственного лечения. После проведения химиотерапии больные находились под контролем в течение 24 часов, при этом мы регистрировали отсутствие тошноты и рвоты у 78,2%, а через 48 часов — у 58% пациентов. Остальные больные отмечали транзиторную тошноту, которая проходила самостоятельно.

По нашим данным, все препараты группы 5-НТЗ-рецепторов обладают минимумом побочных эффектов, что во многом обусловлено высокой специфичностью их действия. Это особенно важно при применении антиэметиков данной группы у пожилых и соматически отягощенных пациентов, так как отсутствует воздействие на «смежные» рецепторы, что позволяет избегать лекарственной индукции кардиальных и сосудистых нежелательных побочных реакций.

Следующей задачей для нас являлась подготовка больных к последующим курсам химиотерапии, обеспечение их непрерывности.

У 83 (61,03%) пациентов - 55 (66,27%) мужчин и 28 (33,73%) женщин -имела место отсроченная рвота. Эти больные также получали лекарственное лечение в виде моно- и полихимиотерапии, в которой как базовый препарат использовался цисплатин.

Большинство больных были в возрасте 60-69 лет: 25 (30,12%) - мужчин и 11 (13,25%) - женщин; в возрастной категории 50-59 лет - 15 (18,07%) мужчин и 8 (9,64%) женщин; 70-79 лет - 10 (12,04%) мужчин и 2 (2,41%) женщин; значительно реже отсроченная рвота была отмечена в возрастной группе 40-49 лет - 5 (6,02%) мужчин и 7 (8,43%) женщин.

Анализ локализации рака пищевода у мужчин доказал более частое поражение грудного отдела пищевода - 44 (53,01%), среди них у 13 (15,66%) опухоль локализовалась в средне-грудном отделе пищевода, у 11 (13,25%) - в нижне-грудном, у 13 (15,66%) - в средне-грудном с переходом ниже, у 5 (6,02%) в верхне-грудном и у 2 (2,41%) - в верхне-грудном с переходом в средне-грудной отдел. Эти же показатели у женщин были следующие: у 7 (8,43%) пациенток опухоль поражала нижне-грудной отдел, у 6 (7,23%) она локализовалась в средне-грудном и еще у 6 (7,23%) пациенток - в средне-грудном с переходом на нижне-грудной отдел, реже в грудном отеле — 4 (4,82%); гораздо реже рак локализовался в шейном (5:1) и абдоминальном (8:2) отделах пищевода.

У 29 (33,73%) больных установлено распространение злокачественного процесса, соответствующее Т2, у 43 (49,4%) - Т3 и у 11 (13,25%) - Т4 . Здесь следует упомянуть о том, что стадийность опухолевого процесса устанавливалась на основании доступных для нас исследований. Большинство исследованных нами больных (65,06%), имевших отсроченную рвоту в процессе лекарственного лечения рака пищевода, имели распространение злокачественного процесса, соответствующее Т34, у них отсроченная рвота носила тяжелый характер, купирование и контроль за которой требовали значительных терапевтических усилий.

В главе III нами отмечен особый характер тошноты и рвоты у больных с раком пищевода ввиду развития различной степени дисфагии. Наличие дисфагии у больных с отсроченной рвотой может способствовать появлению интенсивных загрудинных болей — у 54 (65,06%) больных, кровохарканья — у 12 (14,46%)). Абсолютное большинство больных — 69 (83,14%) имели II степень дисфагии, III степень дисфагии установлена у 12 (14,45%) больных, и по одному больному имели I и ГУ степени дисфагии.

Особенно тяжело протекает отсроченная рвота у пожилых больных, имеющих сопутствующие заболевания, поэтому они зачастую отказываются от последующих курсов химиотерапии.

С учетом тяжести и особенностей отсроченной рвоты у больных раком пищевода, мы разработали адекватный алгоритм профилактики, который заключается в широком использовании препаратов Зофран и Эметрон.

Мы разделили 83 больных с отсроченной рвотой на три группы: 13 получали противорвотную терапию с включением апрепитанта, 42 - Зофрана и 28 больных получали Эметрон.

Опыт работы показывает, что препарат апрепитант ( первая группа) не только обладает хорошим противорвотным эффектом, но и значительно сокращает время проведения самой терапии. Из 13 пациентов только у 3 (23,08%) после приема апрепитанта развилась рвота ожидания и 10 (76,92%) больных перенесли химиотерапию без рвоты, хотя 4 из них отмечали тошноту, которая проходила на 2-3 сутки после химиотерапии.

В группе пациентов, получивших Зофран в комплексе противорвотной профилактики, у 29 (69,05%) нам удалось контролировать отсроченную рвоту, что является значительным успехом и только у 13 (30,95%) пациентов удалось сократить количество эпизодов и интенсивность рвоты и, несмотря на все старания, у 4 (30,77%) пациентов из 13 развилась рвота ожидания.

Из третьей группы у 16 (57,14%) пациентов мы контролировали рвоту. Несмотря на проведение всех профилактических мероприятий, у 12 (42,86%) пациентов рвота носила тяжелый характер, из них у 5 (17,86%) развилась рвота ожидания, которая явилась причиной отказа больных от дальнейшего проведения химиотерапии.

После первых курсов химиотерапии, больных, у которых развивалась отсроченная рвота, мы госпитализируем за 2 суток до проведения следующего курса химиотерапии. При отказе от госпитализации мы приглашаем их в стационар одного дня в поликлинику и начинаем подготовку к химиотерапии.

Алгоритм профилактической подготовки этих больных к химиотерапии следующий:

В первый день больным назначаются р-р глюкозы 5% - 400,0 мл, р-р Рингера - 400,0 мл, аскорбиновая к-та 5% - 6,0 мл, Панангин - 10,0 мл, плюс сердечные гликозиды на фоне увеличенного количества переливаемой жидкости из-за гиповолемии у этих больных, плюс сопроводительная терапии по показаниям.

Во второй день больные принимают Зофран (ондансетрон) - 8 мг (0,15 мг/кг) в/в или per os до 16 мг, либо апрепитант - 80 мг (2 дня однократно) (при использовании апрепитанта дексаметазон не назначается) и дексаметазон - 8 мг (в течение 2-3 дней).

Таким образом, разработанная нами схема профилактики и лечения отсроченной тошноты и рвоты на 34,4% сократила количество больных в группе рефрактерной рвоты, что является значительным достижением в сопроводительной терапии при лекарственном лечении рака пищевода.

Следует отметить, что в настоящее время стандарты подходов к профилактике тошноты и рвоты у пациентов, получающих высокоэметогенную химиотерапию явно недостаточны, в частности, при терапии рака пищевода они отсутствуют. В данном контексте наши предложения по профилактике и лечению отсроченной рвоты у больных раком пищевода являются целенаправленными и новыми и, возможно, не лишены недостатков.

Несмотря на проведение адекватной противорвотной профилактики во время предшествующих циклов химиотерапии у 25 (18,3%) пациентов из 136 констатирована рефрактерная рвота (третья группа), мужчин было 14 (56,0%), женщин - 11 (44,0%). Большее количество больных приходилось на возраст 60-69 лет - 12 (52,0%) (8 мужчин и 5 женщин); 7 (28,0%) больных (5 мужчин и 2 женщины) было в возрасте 50-59 лет; на возраст 70-79 лет приходилось 2 (8,0%) пациента.

Привлекает внимание тот факт, что у 23 (92,0%) из 25 пациентов с рефрактерной рвотой опухоль локализовалась в грудном отделе: в верхнегрудном - 2, в средне-грудном - 6, нижне-грудном - 7, в верхне-грудном с переходом на средне-грудной отдел - 2, в средне-грудном с переходом на нижне-грудной отдел - 6. Только у 2 (8,0%) больных опухоли локализовались в абдоминальном отделе пищевода.

Мы пришли к заключению, что анатомо-физиологические особенности этого отдела пищевода имеют связь с центром рвоты и триггерной зоной, либо, именно здесь блуждающий нерв часто вовлекается в процесс при местно-распространенных опухолях пищевода. Таким образом, как первое, так и второе объяснение могут являться причиной изменения интенсивности и механизмов тошноты и рвоты.

Установлено преобладание пациентов с Т3 стадией - 14 (56,0%), пациентов Т2 стадией было 9 (36,0%) и Т4 стадией - 2 (8,0%).

Полученные нами данные явились причиной проведения более интенсивной и активной терапии у больных с рефрактерной рвотой.

Первую группу из 25 больных представляли 15 (60,0%) пациентов, у которых рефрактерную рвоту удалось контролировать назначением адекватной схемы лечения в процессе высокоэметогенной химиотерапии. С целью контроля за рефрактерной рвотой нами был разработан эффективный алгоритм терапии, независимо от количества курсов и схем используемого лекарственного лечения. При этом мы учли тяжесть степени рефрактерной рвоты, сопутствующие заболевания, возраст больных и стадию опухолевого процесса. Нами были изменены методологические подходы, использованные при профилактике и лечении острой и отсроченной тошноты и рвоты с введением в алгоритм иммуностимулирующего препарата Меллинол. В данном случае мы имели группу пациентов, у которых рефрактерная рвота способствовала развитию сердечнососудистой - 2 (13,33%) больных, почечной - 1 (6,66%) и печеночной недостаточности — 1 (6,66%) больной, у 1 (6,66%) пациента имелось психическое расстройство.

В случае развития у 15 больных рефрактерной рвоты мы продолжали ее лечение, переходили от профилактических мероприятий острой и отсроченной рвоты к терапевтическим. Таким образом, сопроводительная терапия состояла из нескольких компонентов, которые зависели от интенсивности осложнений.

В результате проведенной терапии из 15 больных у 8 (53,33%) рефрактерная рвота была взята под контроль и мы могли продолжать следующие курсы химиотерапии. У 4 (26,67%) пациентов значительно сократилась частота и интенсивность рефрактерной рвоты, тем не менее, все четверо отказались от продолжения следующих курсов химиотерапии. Несмотря на все усилия - профилактические и лечебные мероприятия с проведением целенаправленной сопроводительной терапии, у 3 (20,0%) из 15 пациентов развилась рвота ожидания, им была назначена иммунотерапия.

Мы проводили иммунотерапию внутримышечным введением 10 доз раствора Меллинола по 3 мл через день (монотерапия) 10 пациентам с рефрактерной рвотой с первого дня - в комбинации с химиотерапией и после нее. Подобная тактика зависит от состояния больных, интенсивности рвоты. Необходимо отметить, что до начала терапии мы исследовали все показатели иммунитета, так как эти больные впервые подвергались иммуностимулирующей терапии.

Таким образом, установление контроля над тяжелым осложнением химиотерапии - рефрактерной рвотой или рвотой ожидания путем применения Меллинола является новым методологическим подходом к решению проблемы. Несмотря на хороший эффект применения, противорвотное действие Меллинола остается неизвестным. Возможно, он оказывает опосредованное действие, т.к. обладает выраженной иммунокоррегирующей активностью, что может способствовать улучшению многих звеньев гомеостаза у больных раком пищевода.

При применении Меллинола мы не отмечали осложнений, которые требовали бы проведения какой-либо терапии, он хорошо переносится больными независимо от стадии опухолевого процесса. Отдельные больные предъявляли жалобы на головные боли, головокружение и слабость, плохой аппетит, что, более вероятно, было обусловлено сопроводительной химиотерапией.

На основании применения препарата Меллинол нам удалось выявить его иммунокоррегирующее действие на различных этапах применения у больных с тяжелыми формами тошноты и рвоты. Для истинной оценки результатов применения Меллинола, мы продолжаем терапию у больных с различными локализациями злокачественных новообразований, находящихся в состоянии длительной ремиссии.

В заключение проведенных нами исследований хочется подчеркнуть, что профилактика тошноты и рвоты у больных раком пищевода, находящихся в процессе высокоэметогенной химиотерапии, должна проводиться постоянно, вне зависимости от локализации, морфологического строения опухоли и стадии болезни. Целенаправленную профилактику острой рвоты рекомендуется начинать до начала первого курса высокоэметогенной химиотерапии, что способствует резкому сокращению риска возникновения отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты. Больным с отсроченной рвотой показано применение Зофрана или Эметрона в комплексе с дексаметазоном и сопроводительной терапией на протяжении 3-4 суток после окончания каждого курса высокоэметогенной химиотерапии.

Целесообразным является применение иммуномодулирующих препаратов в случаях развития рефрактерной тошноты и рвоты. Установление контроля над рефрактерной рвотой и рвотой ожидания без применения иммунотерапии представляется мало возможным, т.к. к этому времени у больных раком пищевода имеет место значительное снижение показателей гуморального и клеточного иммунитета. Применение Меллинола у больных раком пищевода является первой попыткой определения роли иммуномодуляторов в профилактике тошноты и рвоты в процессе высокоэметогенной химиотерапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бакиев, Соли Абдуалиевич, 2010 год

1. Абрамов М.Е. Зофран в лечении осложнений цитостатической терапии / М.Е. Абрамов, М.Р. Личиницер // Русский медицинский журнал. 2006. -Т. 14.- №6.- С. 495-501.

2. Алиев Б.М. Сравнительная оценка лучевого и химиолучевого лечения неоперабельного рака пищевода / Б.М. Алиев, Х.Б. Хыдыров, Н.Ф. Кондратьева // Мед. радиология. 1990. - Т. 35. - № 47. - С. 24-27.

3. Афанасьева С.В. Химиотерапия с применением платидиама при раке пищевода у больных старше 60 лет: дис. канд мед наук / С.В. Афанасьева// Душанбе, 2000. 156 с.

4. Бондарчук О.С. Консервативное лечение рака пищевода (Обзор литературы) / О.С. Бондарчук, В.В. Шишкин, В.Л. Ганул // Ж. Академии медицинских наук Украины. 1997. - Т. 3. -№ 1. - С. 70-82.

5. Борисов В.И. Клинический опыт использования антиэметика Китрила в онкологии. / В.И. Борисов // Современная онкология. 2003. - С. 29-31.

6. Борисов В.И. Химиотерапия рака пищевода с применением платидиама (цисплатина) / Борисов В.И., Мамонтов А.С., Воробьев А.Н. и др.// Сов. медицина. -1989. -№3.- С. 97-101.

7. Буров Н.Е. Тошнота и рвота в клинической практике (этиология, патогенез, профилактика и лечение) / Н.Е. Буров // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10. - № 8-9. - С. 390-395.

8. Вальков М.Ю. Качество жизни больных раком пищевода после радикальной лучевой терапии / Вальков М.Ю., Мардынский Ю.С., Золотков А.Г., Асахин С.М.// Мат. IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку. - 2006. - С. 344.

9. Ганул В. JT. Внутриартериальная химиотерапия в лечении больных злокачественными опухолями средостения и пищевода / B.JI. Ганул и др. // Мат. IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 2006. — С. 291.

10. Гельфанд Б.Р. Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты в абдоминальной хирургии / Гельфанд Б.Р., Мартынов А.Н., Гурьянов В.А., Мамонтова О.А.// Consilium medicum. 2001. - №2. - C.l 114.

11. Гершанович M.JI. Возможности применения гранисетрона (киприда) для предупреждения рвоты и тошноты, вызванных цитостатиками / M.JL Гершанович, Я.Л. Береснева // Вопросы онкологии. 1998. - Т. 44. - № 2. -С. 225-228.

12. Давыдов М.И. Оценка эффективности химиолучевой терапии неоперабельного рака пищевода / Давыдов М.И. с соавт. // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. Москва, 3-6 декабря 1996 г. - Ч. 1. - С.288.

13. Давыдов М.И. Рак пищевода. / М.И. Давыдов, И.С. Стилиди М: Издательская группа РОНЦ// Практическая медицина, 2007. - с. 341-364

14. Де Брюйн К.М. Применение Новобана при рвоте, вызванной химиотерапией. / К.М. де Брюйн // Сандоз Фарма. 1999.

15. Демин Д.И. Возлюбленный М.С. Лечение рака грудного отдела пищевода / Демин Д.И., Тарасевич А.Д., Уразов Н.Е., Гафаров Р.Ф., // Мат. VI Всероссийского съезда онкологов . — Ростов-на-Дону. — 2005. — Т. 1. С. 255-256.

16. Жуков Н.В. Диарея у пациентов, получающих цитостатическую терапию (обзор литературы) / Н.В. Жуков // Сопроводительная терапия в онкологии.-2005. -№3.-С. 2-11.

17. Жуков Н.В. Профилактика рвоты, обусловленной проведением химиотерапии и радиотерапии: результаты Перуджийской Международной Противорвотной Консенсусной конференции (перевод) / Н.В. Жуков // Вместе против рака. 2006. - № 2. - С. 41-49.

18. Зикиряходжаев Д.З. Многокомпонентная химиотерапия с использованием платидиама в комбинированном лечении рака пищевода / Д.З. Зикиряходжаев, И.И. Збарская, Э.А. Краков // Здравоохранение Таджикистана. 1991. - № 6. -С. 21-26.

19. Ивашкин В.Т. Тошнота и рвота в гастроэнтерологической практике /

20. B.Т. Ивашкин, Ю.О. Шульпекова // Русский медицинский журнал. 2001. -Т. 3. -№ 1.-С. 21-26.

21. Комарова JI.E. Качество жизни новый критерий эффективности лечения / Комарова JT.E., Манзюк Л.В., Артамонова Е.В., Зотова Н.Л.// Мат. IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку. - 2006. - С. 346.

22. Кушербаев С.К. Лучевое и химиолучевое лечение рака пищевода: автореф. дис. д-ра мед наук; 14.00.14 / С.К. Кушербаев// Алматы, 1993.

23. Легеза В.И. Использование противорвотных средств при химиотерапии онкологических больных / В.И. Легеза, М.Г. Шагоян, В.И. Фуксон // Вопр. онкологии. -1987. Т. 33.-№9.-С. 3-9.

24. Летягин В.П. Китрил улучшение качества жизни онкологических больных / В.П. Летягин, А.Д. Зикиряходжаев // Вместе против рака. -2005.- №2. -С. 37-44.

25. Личиницер М.Р. Применение противорвотного препарата Эметрон при химиотерапии и лучевой терапии злокачественных опухолей / М.Р. Личиницер // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10. - № 14. - С. 602-606.

26. Личиницер М.Р. Применение противорвотных препаратов при химиотерапии злокачественных опухолей / М.Р. Личиницер, А.В. Кирсанов // Клиническая фармакология и терапия. 1996. — Т. 5. - № 4.1. C. 74-76.

27. Мамонтов А.С. Хирургическое и комбинированное лечение рака верхнегрудного отдела пищевода / А.С. Мамонтов, С.Б. Петерсон, В.Г. Верещагин // Мат. VI Всероссийского съезда онкологов — Ростов-на-Дону, 2005.-Т. 1.-С. 279-280.

28. Машковский М.Д. Лекарственные средства. / М.Д. Машковский М., 2000. Изд. 14. Т. 1. С. 186-186.

29. Мизиков В.М. Послеоперационная тошнота и рвота: эмидемиология, причины, следствия, профилактика / В.М. Мизиков // Альманах МНОАР. — 1999. № 1.-С.53-59.

30. Мохов Е.А. Эпидемиология и профилактика синдрома послеоперационной тошноты и рвоты / Е.А. Мохов, Т.В. Варюшина, В.М. Мизиков // Альманах МНОАР. 1999. - № 1. - С. 49-53.

31. Овчинников A.M. Профилактический антиэмический эффект дексаметазона при эндоскопической холецистэктомии / A.M. Овчинников, И.В. Молчанов // Вестник интенсивной терапии. 2001. - №3. - С.33-35.

32. Павлов А.С. Комплексное лечение местнораспространенного рака грудного отдела пищевода. /Павлов А.С // Автореф. дисс. докт. мед. наук. -М. 1993. - 30 с

33. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. / Н.И. Переводчикова// М.: Практическая медицина. — 2005.-С. 216-219.

34. Птушкин В.В. Роль и место Китрила в современных схемах лечения тошноты и рвоты. /В.В. Птушкин // Современная онкология. 2003. — С. 27-28.

35. Птушкин В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения. / В.В. Птушкин // Современная онкология. 2003. - С. 24-25.

36. Савельев А.В. Опыт применения химиолучевой терапии при раке пищевода / Савельев А.В., Важенин А.В., Лукин А.А., Гладков О.А., Кондакова ЕЛО.// Мат. VI Всероссийского съезда онкологов Ростов-на-Дону. - 2005. - Т. 1. - С. 295-296.

37. Соловьев В.И. Сравнительный анализ эффективности методов паллиативного лечения распространенного рака пищевода / В.И. Соловьев, Е.Н. Семкина // Мат. VI Всероссийского съезда онкологов. — Ростов-на-Дону, 2005. Т. II. - С. 239-2.41

38. Стилиди И.С. Рак пищевода. /Стилиди И. С.// Энциклопедия клинической онкологии . -М.ЮОО «РЛС-2004» 2004. - С. 210-218.

39. Стилиди И.С. Рак пищевода: эпидемиология, диагностика, лечение / И.С. Стилиди, Э.А. Сулейманов, В.Ю. Бохян // Профилактика, ранняя диагностика и лечение злокачественных новообразований. — М. 2005

40. Тюляндин С. А Первые результаты клинического применения ингибиторов передачи внутриклеточным сигналов / С. А Тюляндин // Практич. онкол. 2002. - Т. 3. - С. 236-245.

41. Фаучи Э. Внутренние болезни / Фаучи Э., Браунвальд Ю., Иссельбахер К. и др.// М. (пер. с англ.). 2002. - 1536 с.

42. Хайруддинов Р.В. Новые подходы в улучшении качества жизни больных местно-распространенным раком пищевода / Р.В. Хайруддинов // Мат. VI Всероссийского съезда онкологов. — Ростов-на-Дону, 2005. Т. II. - С. 245-246.

43. Химиотерапия рака пищевода с применением платидиама (цисплатина) / В.И. Борисов и др. // Сов. медицина. -1989. -№3.- С. 97101.

44. Adelstein D.J. Concurrent chemoradiotherapy and surgery for esophageal cancer: updated results / Adelstein D.J, Rice T. W., Rybicki L. A et al // Can. J. Gastroenterol. 1998. - V. 12 (Suppl В). - P. A26 (abstr.).

45. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Prevention of chemotherapy and radiotherapy-induced emesis: results of Perugia Consensus Conference // Ann. Oncol. 1998. - V. 9. - P. 811-819.

46. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) Medical Oncology Division, Silvestrini Hospital, Perugia, Italy // Ann. Oncol. 2006. - V. 17. - P. 20-28.

47. Arif A.S. Postoperative nausea and vomiting / Arif A.S., Kaye A.D., Frost E.//M.E.J. Anesthesia. -2001.-V. 16.-No 2. P.127-154.

48. Beck Th.M. Ondansetron Study Group Efficacy of Oral Ondansetron in the Prevention of Emesis in Outpatients Receiving Cyclophosphamide-based Chemotherapy / Beck Th.M. Ciociola A.A. Jones S.E. Harvey W.H.

49. Tchekmedyian N.S., Chang A., Galvin D., Hart N.E. // Ann. Intern. Med. -1993.- V. 118.-P. 407-413.

50. Belle S.V. Prevention of Cisplatin Induced acute and delayed emesis by the selective Neurokinin - 1 antagonists, L-758, 298 and MK - 869 / Belle S.V., Lichinitser M.R. et al.// Cancer. - 2002. - V. 94 - P. 3032-3041.

51. Bleiberg E. Randomised phase II study of cisplatin and 5-fluorouracil (5-FU) versus cisplatin alone in advanced squamous cell oesophageal cancer / Bleiberg E, Conroy Т., Paillot B. et al.// Eur. J. Cancer. — 1997. -Y. 33.-P. 1213-1220.

52. Carpenter D.O. Neural mechanisms of emesis. / Carpenter D.O.// Can. J. Physiol. Pharmacol. 1990. - V. 68 . - P 230.

53. Chak A. Gastroesophageal reflux symptoms in patients with adenocarcinoma of the esophagus or cardia. / Chak A., Faulex A., Eng Ch., Grady W., Kinnard M., Ochs-Balcom H., Falk G.// Cancer. 2006. - V. 107. No 9.-P. 2112-2115.

54. Chawla S.P. Establishing the dose of the oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting / Chawla S.P., Grunberg S.M., Gralla R.J. et al.// Cancer. 2003. - V. 97. P. 2290-2300.

55. De Wit R. Addition of the oral NK1 antagonist aprepitant to standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting during multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy. / De Wit R., Herrstedt J., Rapoport В.,

56. Carides A.D., Elmer M., Schmidt C., Evans J.K.// J. Clin. Oncol. 2003. - No 11.-P. 4105-4111.

57. Feyer P.Ch. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): antiemetic guidelines / Feyer P.Ch., Maranzano E., Molassiotis A. et al.// Support. Care Cancer.-2005.-V. 13.-P. 122-128.

58. Fox S.M. Ondansetron vs ondansetron, dexamethasone, and chlorpromazine in the prevention of nausea and vomiting associated with multiple-day cisplatin chemotherapy / Fox S.M., Einhorn L.H., Cox E. et al.// J. Clin. Oncol. 1993. -V.ll.-P. 2391-2395.

59. Goodin S. 5-HT3 receptor antagonists for the treatment of nausea and vomiting: a reappraisal of their side-effect profile / Goodin S., Cunningham R.//

60. The Oncologist. 2002. - V. 7. - P. 424-436.

61. Gralla R. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines / Gralla R.J., Osoba D., Kris M.G. et al.// J. Clin. Oncol.-1999.-V. 17.-P. 2971-2994.

62. Grunberg S. Management of Nausea and Vomiting. / Grunberg S., Dugan M., Gralla R.// Cancer Management. A multidisciplinary approach. 9th Ed. -Eds. R. Pazdir, W. Hoskins, L.R. Coia, L.D. Wagman. - 2005. - P. 875-886.

63. Grunberg S.M. Control of Chemotherapy-Induced Emesis / Grunberg S.M., Hesketh P.J.// N. Engl. J. Med.- 1993. V. 329. No 24. - P. 1790-1796.

64. Herrington J.D. Randomized, multicenter comparison of oral Granisetron and oral Ondansetron for emetogenic chemotherapy / Herrington J.D., Kwan P., et al.// Pharmacotherapy. 2000 - V. 20. - P. 1318-1323.

65. Herrstedt J. Ondansetron plus metopimazine compared with ondansetron alone in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy / Herrstedt J., Sigsgaard Т., Boesgaard M. et al.// N. Engl. J. Med. 1993. - V. 328. - P. 1076-1080.

66. Hesketh P.J. Defining the emetogenicity of cancer chemotherapy regimens: relevance to clinical practice / Hesketh P.J. // The Oncologist. 1999. — V. 4. -P. 1-7.

67. Hesketh P.J. Potential role of the NK1 receptor antagonists in chemotherapy induced nausea and vomiting / Hesketh P.J.// Support Care Cancer. — 2001. — V. 9.-P. 350-354.

68. Ilson D. F. Chemotherapy in esophageal cancer / Ilson D. F, Kelsen D. P.// Anticancer Drugs. — 1993. — V. 4. P. 287-299.

69. Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy // N. Engl. J. Med. 2000. - V. 342. - P. 1554-1559.

70. Italian Group for Antiemetic Research. Double-blind, dose-finding study of four intravenous doses of dexamethasone in the prevention of cisplatin-inducedacute emesis // J. Clin. Oncol. 1998. - V. 16. - P. 2937-2942.

71. Jordan K. J. Chemotherapy induced nausea and vomiting: current and new standards in the antiemetic prophylaxis and treatment / Jordan K., Kasper C., Schmoll H.// European Journal of Cancer. - 2005. - 41. - P. 199-205.

72. Kaiser B.R. Tailored Antiemetic Treatment With 5-Hydroxytryptamine Type 3 Receptor Antagonists According to Cytochrome P-450 2D6 Genotypes / Kaiser B.R. Sezer O., Papies A., Bauer S., Schelenz C. et al.// J. Clin. Oncol.2002. V. 20. - P. 2805-2811.

73. Kaklamanos I.G. Chemoradiation therapy. Preoperative chemoradiation therapy. / Kaklamanos I.G., Walker G.R., Ferry K., et al.// Ann. Surg. Oncol.2003.- V. 10.-P. 754-761.

74. Kies M. S. Cisplatin and 5-fluorouracil in the primary management of squamous esophageal cancer / Kies M. S., Rosen S. T, Tsang Т. K. et al.// Cancer. — 1987. — V. 60. — P. 2156-2160.

75. Kirchner V. / Kirchner V., Aapro M., Terry J., et al.// Eur. J. Cancer. -1997. -V. 30. -No 10. -P. 1605-1610.

76. Koeller J.M. Antiemetic guidelines: Creating a more practical treatment approach. / Koeller J.M., Aapro M.S., Gralla R.J.//. Support Care Cancer. -2002.-V. 10.-P. 519-522.

77. Kris M.G. Incidence, course, and severity of delayed nausea and vomiting following the administration of high-dose cisplatin. / Kris M.G., Gralla R.J., ClarkR.A.//J. Clin. Oncol. 1985.-V. 3.-P. 1379-1384.

78. Kris M.G. Consensus proposals for the prevention of acute and delayed vomiting and nausea following high — emetic — risk chemotherapy / Kris M.G., Hesketh P.J., et al.// Support Care Cancer. 2005. - V. 13. - P. 85-96.

79. Kroep J.R. Phase II study of cisplatin preceding gemcitabine in patients with advanced oesophageal cancer. / Kroep J.R., Pinedo H.M., Giaccone G., etal.//Ann Oncol. 2004.-V. 15.-P. 230-235.

80. La Monte S. Late complications of cancer treatment. From the other end of stethoscope. / La Monte S.// Cancer. 2006. - V. 107. - No 6. - P. 1205-1206.

81. Latreille J. Use of dexamethasone and granisetron in the control of delayed emesis for patients who receive highly emetogenic chemotherapy / Latreille J., Pater J., Johnston D. et al.// J. Clin. Oncol. 1998. - V. 16. - P. 1174-1178.

82. Maranzano E. Evidence-based recommendations for the use of antiemetics in radiotherapy / Maranzano E., Feyer P.Ch., Molassiotis A. et al.// Radiother. Oncol. 2005. - V. 76. - P. 227-233.

83. Marc L. Citron Placebos and Principles: A Trial of Ondansetron / Marc L.// Ann. Internal Med. 1993.-V. 118.-P. 470-471

84. Montgomery G.H. Expectations of chemotherapy-related nausea: emotional and experiential predictors / Montgomery G.H., Bovbierg D.H.//

85. Ann. Behav. Med. 2003. - V. 25. - P. 48-54.

86. Morrow G.R. Clinical characteristics associated with the development of anticipatory nausea and vomiting in cancer patients under going chemotherapy treatment / Morrow G.R.// J. Clin. Oncol. 1984. - V. 2. - P. 1170-1176.

87. Passik S.D. A phase I trial of olanzapine (Zyprexa) for the prevention of delayed emesis in cancer patients receiving chemotherapy: A Hoosier Oncology Group study / Passik S.D., Loehrer P.J., Navari RJ. et al.// Proc. ASCO. 2002. -V. 21.-P. 374.

88. Paz B. Esofageal Cancer. / Paz В., Hwang J., Coia L.// Cancer Management. A multidisciplinary approach. 9th Ed. - Eds. R. Pazdir, W. Hoskins, L.R. Coia, L.D. Wagman. - 2005. - P. 257-277.

89. Phase II evaluation of cisplatin and 5-flourouracil in advanced squamous cell carcinoma of the esophagus: a Japanese Esophageal Oncology Group Trial / T. Iizuka et.all. // Jpn. J. Clin. Oncol. 1992. - V.22. - P. 172 - 176.

90. Rohodes V.A. Nausea, vomiting, and retching: complex problems in palliative care. / Rohodes V.A., McDaniel R.W.// Can. Cancer J. Clin. 2001. -V. 51.-P. 232-248.

91. Roila F. Randomized, double-blind, dose-finding study of dexamethasone in preventing acute emesis induced by anthracyclines, carboplatin or cyclophosphamide / Roila F., Basurto C., Bosnjak S. et al.// J. Clin. Oncol. — 2004.-V. 22.-P. 725-729.

92. Roila F. Antiemetics in children receiving chemotherapy / Roila F., Feyer P., Maranzano E. et al.// Support Care Cancer. 2005. - V. 13. P. 129—31.

93. Roila F. Delayed emesis: moderately emetogenic chemotherapy / Roila F., Warr D., Clare-Snow R.A., Tonato M., Gralla R.J., Einhorn L.H., Herrstedt J. // Support Care Cancer. 2005. - V. 13. - P. 104-108.

94. Schnell F.M. Chemotherapy induced nausea and vomiting: the importance of acute antiemetic control / Schnell F.M.// The Oncologist. - 2003. - V. 8. - No 2.-P. 187-198.

95. Steven M. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogeniciti an update / Steven M. Grunberg, Paul J. Hesketh, D. Osoba et all.// Support Care Cancer. - 2005. - V. 13. - P. 80-84.

96. Takimoto C.H. Principles of oncologic pharmacotherapy. / Takimoto C.H., Calvo E.// Cancer Management. A multidisciplinary approach. 9th Ed. - Eds. R. Pazdir, W. Hoskins, L.R. Coia, L.D. Wagman. - 2005. - P. 23-42.

97. Tavorath R. Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis / Tavorath R., Hesketh P.J.// Drugs. 1996. V. 52. - P. 639-648.

98. The Italian Group for Antiemetic Research in Radiotherapy. Radiation-induced emesis: a prospective observational multicenter Italian trial // Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 1999. V. 44. - P. 619-625.

99. The Italian Group for Antiemetic Research. Ondansetron versus metoclopramide, both combined with dexamethasone, in the prevention of cisplatin-induced delayed emesis // J. Clin. Oncol. 1997. - V. 15. - P. 124-30.

100. Tsukada H. Randomized comparison of ondansetron plus dexamethasone with dexamethasone alone for the control of delayed cisplatin-induced emesis / Tsukada H., Hirose Т., Yokoyama A. et al.// Eur. J. Cancer. 2001. - V. 37. -P. 2398-2404.

101. Watcha M.E. Postoperative nausea and vomiting. Its etiology, treatment and prevention / Watcha M.E., White P.F.// Anesthesiology. 1992. - V. 77. -P.162-184.

102. Zaniboni A. Cisplatin, high dose folinic acid and 5-fluorouracil in squamous cell carcinoma of the esophagus. A pilot study / Zaniboni A, Simoncini E., Tonini G. et al.// Chemioterapia. — 1987. — V. 6. — P. 387-389.к