Профилактика тошноты и рвоты, индуцированных цитостатической терапией в педиатрической практике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Рабаева Лилия Леонидовна

• Рабаева Лилия Леонидовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Рабаева Лилия Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные понятия

1.1.1 Эметогенность

1.1.2 Виды тошноты и рвоты

1.1.3 Факторы риска развития ТИР

1.2 Методы оценки ТИР на фоне химиотерапии

1.3 Основные группы препаратов и подходы, применяемые для профилактики

и лечения тошноты и рвоты

1.3.1 Антагонисты 5-НТз-рецепторов

1.3.2 Глюкокортикостероиды

1.3.3 Антагонисты нейрокинининовых (NKl) рецепторов

1.3.4 Другие препараты и методики, применяемые для профилактики и лечения ТИР

1.4 Противорвотная терапия в зависимости от уровня эметогенности

1.4.1 Высокоэметогенная химиотерапия

1.4.2 Умеренноэметогенная химиотерапия

1.4.3 Низко- и минимальноэметогенная химиотерапия

1.4.4 Прорывная и рефрактерная ТИР

1.5 Использование оланзапина для профилактики и лечения ТИР

1.5.1 Эффективность и безопасность оланзапина в качестве компонента профилактики ТИР у взрослых

1.5.2 Исследования оланзапина в целях профилактики ТИР у детей

1.5.3 Профиль безопасности оланзапина

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая характеристика пациентов и состав блоков химиотерапии

2.2 Ретроспективная группа

2.3 Проспективная группа

2.4 Проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности добавления оланзапина к стандартному режиму профилактики ТИР у детей и подростков

2.4.1 Критерии включения в исследование

2.4.2 Критерии исключения из исследования

2.4.3 Сведения об этической экспертизе проведения исследования и регистрации исследования

2.4.4 Дизайн исследования

2.4.5 Описание рандомизированного исследования

2.4.6 Анализируемые показатели эффективности и безопасности добавления оланзапина к стандартному режиму профилактики ТИР у детей

и подростков

2.5 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Рутинная оценка эффективности и безопасности стандартной профилактики ТИР

3.1.1 Характеристика исследуемых пациентов

3.1.2 Нозологические единицы и режимы химиотерапии

3.1.3 Контроль ТИР в остром, отсроченном и общем периодах

3.1.4 Факторы, ассоциированные с развитием ТИР в ретроспективной группе

3.2 Эффективность оценки результатов профилактики ТИР в рутинной клинической практике и при использовании специализированных инструментов (шкалы, опросники)

3.2.1 Характеристика пациентов

3.2.2 Нозологические единицы и режимы химиотерапии

3.2.3 Контроль ТИР в остром, отсроченном и общем периодах

3.2.4 Факторы, ассоциированные с развитием ТИР в проспективной группе

3.3 Анализ адекватности оценки лечащими докторами ТИР на фоне цитостатического лечения на основании сравнения ретроспективных и

проспективных данных

3.3.1 Характеристика исследуемых пациентов

3.3.2 Нозологические единицы и режимы химиотерапии

3.3.3 Контроль ТИР в остром, отсроченном и общем периодах

3.4 Использование оланзапина для терапии прорывной и рефрактерной ТИР

3.5 Разработка нового режима профилактики ТИР на фоне высокоэметогенной химиотерапии у детей

3.6 Анализ данных, полученных в ходе проспективного рандомизированного исследования

3.6.1 Характеристика пациентов

3.6.2 Нозологические единицы и режимы химиотерапии

3.6.3 Эффективность лечения

3.6.4 Оценка факторов риска развития ТИР в группе с оланзапином и в группе без оланзапина

3.6.5 Нежелательные явления

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика тошноты и рвоты, индуцированных цитостатической терапией в педиатрической практике»

Актуальность темы исследования

Самыми частыми осложнениями противоопухолевой терапии у онкологических пациентов являются тошнота и рвота (ТИР). Несмотря на то, что они не представляют непосредственной угрозы для жизни, ТИР существенно ухудшают ее качество, а также течение основного и сопутствующих заболеваний. За последние десятилетия в области профилактики и лечения ТИР достигнут большой прогресс, однако и в настоящее время эти осложнения встречаются еще достаточно часто, что требует дальнейшего совершенствования методов их профилактики и лечения.

Разработка и совершенствование методов лечения и профилактики ТИР у пациентов детского возраста - это особая проблема, связанная с относительно небольшой популяцией этой категории заболевшего населения, интенсификацией и длительностью режимов химиотерапевтического лечения, трудностью в оценке тяжести симптомов ТИР, а также сложностью внедрения новых методов и препаратов в педиатрическую практику. Прежде всего, недостаточно изученной является сама проблема ТИР в педиатрической популяции - частота развития и выраженность этих осложнений, факторы риска развития ТИР у детей и подростков, эффективность стандартной профилактики и лечения ТИР. Отчасти это обусловлено трудностью оценки данных осложнений, имеющих большой субъективный компонент. Благодаря относительно недавнему появлению валидированных методов оценки ТИР в педиатрической популяции в последнее время появляются новые данные, позволяющие более адекватно оценить проблему, однако их пока все же недостаточно, и проблема ТИР в педиатрии остается не до конца изученной.

Некоторое время назад представителями детской онкологической группы (Children's Oncology Group - COG) [69] и исследователями американской ассоциации клинических онкологов (American Society of Clinical Oncology - ASCO) [48] разработаны рекомендации по ведению детей с ТИР, ассоциированной с

цитостатической терапией, однако их использование не всегда является корректным из-за относительно редкого обновления и, как следствие, отсутствия ряда препаратов (оланзапин) и подходов (например, профилактика отсроченной тошноты и рвоты), с успехом используемых у взрослых пациентов. Кроме того, эти рекомендации характеризуются неоднозначностью и недостаточной детализацией. При этом по данным большинства исследований использование стандартных режимов профилактики ТИР у детей недостаточно эффективно. Так, применяемая в настоящее время стандартная антиэметическая терапия, содержащая антагонист рецепторов 5-гидрокситриптамина 3 типа (5-НТз), ингибитор нейрокининовых рецепторов 1 типа (NKl) и дексаметазон, не позволяет в полной мере контролировать ТИР и у 50% детей, получающих высокоэметогенную химиотерапию [54; 87], что является малоудовлетворительным само по себе, но особенно на фоне того, что формально аналогичные режимы противорвотной профилактики во взрослой практике гораздо более эффективны по данным исследований (полный контроль ТИР у 70-80% пациентов) [50; 75].

К сожалению, проблеме профилактике ТИР в педиатрии уделяется недостаточное внимание, и «прорывные» подходы, позволяющие рассчитывать на улучшение результатов лечения, внедряются с большим запозданием. Так, например, несмотря на то, что недавно появились данные о том, что профилактика отсроченной ТИР и включение в режим профилактики высоких доз оланзапина могут увеличивать контроль ТИР и в детской практике [77], эти данные пока не инкорпорированы в педиатрические рекомендации. Более того, во взрослой практике показано, что и меньшие дозы оланзапина могут иметь сопоставимый эффект при существенно лучшей переносимости, а также использование данного препарата может сократить потребность в использовании антиэметиков других групп [43].

Таким образом, изучение существующих проблем в области профилактики и лечения ТИР, а также разработка, изучение и внедрение новых алгоритмов и подходов, позволяющих увеличить эффективность и безопасность профилактики и лечения ТИР, являются на сегодняшний день актуальными задачами.

Степень разработанности темы исследования

Актуальные рекомендации по основным методам профилактики и лечения ТИР у детей и подростков на фоне цитостатической терапии представлены детской онкологической группой COG [27; 33; 69; 72] и американской ассоциацией клинических онкологов ASCO [48]. Однако, согласно данным педиатрических исследований [54; 87], применение режима профилактики ТИР, состоящего из трех основных компонентов (антагонист 5-НТз-рецептора, апрепитант и дексаметазон), предусмотренных детскими рекомендациями, не позволяет достичь полного контроля ТИР даже у 50% детей, которым была назначена высокоэметогенная химиотерапия [54; 87]. Помимо этого, вышеперечисленные рекомендации по-прежнему не содержат ряд препаратов (оланзапин) и подходов (например, профилактика отсроченной рвоты), с успехом адаптированных и используемых у взрослых пациентов [14; 45]. При этом, несмотря на то, что уже имеются данные, свидетельствующие об увеличении контроля ТИР при использовании рутинной профилактики отсроченной ТИР и включении в режим профилактики высоких (0,14 мг/кг/сутки) доз оланзапина [77], эти данные на сегодняшний день не адаптированы педиатрическими рекомендациями. Более того, во взрослой практике показано, что и меньшие (0,07 мг/кг/сутки) дозы оланзапина могут иметь сопоставимый противорвотный эффект с большими (0,014 мг/кг/сутки) дозами препарата при существенно лучшей переносимости [43].

Таким образом, в педиатрии имеется острая необходимость в проведении дополнительных исследований, направленных на изучение существующих проблем в области профилактики и лечения ТИР, а также в разработке, изучении и внедрении новых алгоритмов и подходов, позволяющих увеличить эффективность и безопасность профилактики и лечения ТИР.

Цель исследования

Оптимизация профилактики и лечения ТИР, индуцированных цитостатической терапией в педиатрической практике.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность и безопасность стандартной профилактики ТИР, принятой в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, на основе анализа ретроспективных данных.

2. Сравнить эффективность оценки ТИР в рутинной клинической практике и при использовании специализированных шкал и опросников.

3. Оценить эффективность лечения прорывной и рефрактерной рвоты, возникающей на фоне стандартной профилактики ТИР.

4. Разработать новый режим профилактики ТИР на фоне высокоэметогенной химиотерапии, включающий рутинную профилактику отсроченной ТИР и малые дозы оланзапина.

5. Оценить эффективность и безопасность разработанного режима в рамках проспективного рандомизированного исследования.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации изучена эффективность существующей стандартной профилактики и лечения ТИР с использованием валидированных методов оценки и проведено их сравнение с методами оценки ТИР, применяемыми в рутинной клинической практике. Впервые в Российской Федерации в результате проспективного исследования выявлены факторы риска развития ТИР у детей и подростков, получающих высокоэметогенную химиотерапию. Впервые в мире проведено рандомизированное проспективное исследование, оценивающее эффективность и безопасность нового режима профилактики ТИР в педиатрической популяции, предусматривающее рутинную профилактику отсроченной ТИР и использование малых доз оланзапина.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Выделены основные факторы, увеличивающие риск развития ТИР на фоне высокоэметогенной химиотерапии у детей, которые могут быть использованы для

стратификации пациентов в исследованиях в области профилактики и лечения ТИР.

Определены инструменты для объективной оценки ТИР у детей, получающих высокоэметогенную химиотерапию, которые могут быть использованы для повышения эффективности оценки данных осложнений в рутинной клинической практике и клинических исследованиях.

Разработан и оценен в рамках рандомизированного исследования новый четырехкомпонентный режим профилактики ТИР, предусматривающий профилактику отсроченной ТИР и использование малых доз оланзапина у детей и подростков, который по результатам проведенного исследования может быть рекомендован для внедрения в широкую практическую деятельность детских учреждений онкологического и онкогематологического профиля.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на базе клинических подразделений ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации (генеральный директор - д.м.н., профессор Новичкова Г.А.).

Исследование состоит из трех основных последовательных частей. Каждая часть работы представляет собой полноценный этап исследования, под задачи которого сформированы группы пациентов.

Первая часть исследования носит ретроспективный характер. Ретроспективная группа пациентов сформирована для изучения эффективности и точности рутинной оценки ТИР у больных, получающих стандартную трехкомпонентную профилактику в рамках реальной клинической практики. Для этого мы провели анализ историй болезни 54 пациентов в возрасте от 5 до 18 лет, получавших лечение с февраля 2020 года по июль 2020 года. За охваченный период детям, включенным в ретроспективную группу, проведено 178 циклов химиотерапии. При анализе историй болезни оценивалась эффективность

профилактики ТИР по интенсивности и длительности этих осложнений (наличие тошноты, количество эпизодов рвоты, количество дней с наличием тошноты и рвоты, необходимость в назначении терапии «спасения»), а также характеристики пациентов (пол) и режимов (длительность, содержание платиновых групп препаратов), ассоциированные с неэффективностью профилактики ТИР. На основании медицинской документации проведено сравнение дневниковых записей (выявление и указание в дневниках ТИР врачами) и листов назначений (наличие эпизодов рвоты и препараты «спасения»).

Вторая часть исследования носит проспективный характер. Проспективная группа пациентов сформирована для изучения эффективности и точности оценки ТИР у больных, получающих стандартную противорвотную профилактику в рамках реальной клинической практики с помощью специализированных шкал и опросника. В данную часть исследования включено 88 пациентов в возрасте от 5 до 18 лет, получавших лечение с октября 2020 года по июнь 2021 года. За охваченный период детям, включенным в проспективную группу, проведено 456 циклов химиотерапии. Инструментами для оценки тошноты и рвоты стали адаптированный нами под детский возраст опросник Многонациональной ассоциации поддерживающей терапии при раке (Multinational Association of Supportive Care in Cancer - MASCC) Antiemesis Tool, визуально-аналоговая шкала Бакстера (Baxter Animated Retching Faces - BARF) и графическая шкала для оценки тошноты у детей (Pediatric Nausea Assessment Tool - PeNAT). В отличие от такового у взрослых, адаптированный под детский возраст опросник исключает вопросы, касающиеся самостоятельного приема антиэметиков во время и после химиотерапии.

Третья часть работы посвящена разработке и оценке нового режима профилактики ТИР с использованием оланзапина. В данную часть исследования включены пациенты, участвующие в проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, оценивающем эффективность и безопасность добавления оланзапина к стандартной профилактике ТИР. Исследование выполнено с учетом требований международных и российских законодательных

актов о юридических и этических принципах медико-биологических исследований у человека, согласовано с локальным Этическим комитетом. В исследование включено 80 пациентов, получавших лечение с марта 2022 года по сентябрь 2022 года. Рандомизация и стратификация пациентов осуществлялась компьютерным методом, непосредственно в специально разработанной серверной программе для сбора данных REDCap (Research Electronic Data Capture).

Рандомизированное распределение пациентов выполнялось на две группы (группа А и группа В). В каждой рандомизированной группе автоматически проводилась стратификация по включению/не включению в режим химиотерапии высоких доз цисплатина (>75 мг/м2) или высоких доз карбоплатина (AUC>8) и получению/не получению ранее высокоэметогенной химиотерапии. Второй цикл высокоэметогенной химиотерапии в рамках исследования подразумевал перекрест используемых методик антиэметической профилактики для группы А и группы В. В рамках диссертационной работы проведено сравнение эффективности и безопасности добавления малых доз оланзапина к стандартному трехкомпонентному режиму профилактики ТИР в зависимости от получения или неполучения оланзапина (вне зависимости от того, получал ли пациент препарат инициально или после перекреста). Таким образом, анализу подвергнуто 160 циклов химиотерапии. Основными целями анализа стали оценка частоты полного контроля ТИР, предпочтение пациентов и безопасность. В рамках вторичных целей исследования проведен анализ эффективности профилактики тошноты и рвоты следующих показателей: контроль тошноты и рвоты в остром, отсроченном и общем периодах. Инструментами для оценки тошноты и рвоты стали адаптированный нами под детский возраст опросник MASCC Antiemesis Tool и визуально-аналоговая шкала PeNAT. Для оценки нежелательных явлений использовались критерии оценки токсичности согласно общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 - NCI CTCAE v. 5.0).

Обработка результатов исследования проведена при помощи методов математической статистики. Полученные результаты систематизированы, изложены в шести основных подглавах исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стандартный трехкомпонентный режим профилактики ТИР, включающий глюкокортикостероид, ингибитор 5-НТз-рецептора, антагонист ЫЫКл-рецептора и применяемый в дни введения препаратов химиотерапии, недостаточно эффективен, так как позволяет достигнуть полного контроля ТИР на фоне высокоэметогенной химиотерапии лишь в 43% случаев, полного контроля рвоты -в 56% случаев.

2. По сравнению с методами рутинной клинической практики специализированные опросники и шкалы статистически и клинически значимо эффективнее выявляют развитие ТИР у детей, получающих высокоэметогенную химиотерапию, что позволяет более адекватно оценивать клиническую ситуацию и понимать потребность в новых методах профилактики ТИР.

3. Основными факторами, ассоциированными с развитием ТИР, являются наличие ранее полученных блоков химиотерапии, отсутствие контроля ТИР на предыдущем цикле химиотерапии и наличие в режиме химиотерапии высоких доз карбоплатина или высоких доз цисплатина.

4. По сравнению со стандартным трехкомпонентным (глюкокортикостероид, ингибитор 5-НТз-рецептора, антагонист ЫК-рецептора) режимом профилактики ТИР, принятым в педиатрии, четырехкомпонентный режим дополнительно включающий оланзапин, позволяет статистически значимо увеличить частоту достижения полного контроля ТИР с 50% до 79% (р<0,001), полного контроля рвоты с 59% до 85% (р<0,001), полного контроля тошноты с 50% до 79% (р<0,001). Статистически значимое преимущество (р<0,001) оланзапин-содержащей профилактики отмечается как в отношении острой, так и в отношении отсроченной ТИР.

5. Добавление оланзапина к стандартной профилактике ТИР хорошо переносится и не вызывает выраженной дополнительной токсичности: нежелательные явления >3 степени согласно NCI CTCAE v. 5.0, которые по мнению исследователей ассоциированы с применением оланзапина в режиме профилактики ТИР, не выявлены. Основными нежелательными реакциями оланзапина являются повышенная сонливость/седация и повышение массы тела 12 степени выраженности.

6. За счет высокой эффективности и хорошей переносимости при оценке показателей, репортируемых пациентами, четырехкомпонентный режим профилактики ТИР предпочитается для дальнейшего использования подавляющим большинством больных, получивших оба варианта профилактики (95%).

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования используются в работе отделения гематологии/онкологии старшего возраста и нейроонкологии (заведующий отделением - к.м.н. Литвинов Д.В.) и отделения клинической онкологии (заведующий отделением - д.м.н. Качанов Д.Ю.) Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отделения онкологии Национального научного центра материнства и детства корпоративного фонда UMC Республики Казахстан (заместитель директора по онкологии - д.м.н. Нургалиев Д.Ж.).

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным количеством исследованных групп, а также использованием современных методов исследования, соответствующих цели и задачам, подтвержденными статистически достоверными результатами (при р<0,05). Выводы, а также разработанные на их основании практические рекомендации, логично следуют из результатов

диссертационного исследования и соответствуют положениям, выносимым на защиту.

Материалы диссертационной работы обсуждались в ходе II объединенного Конгресса Национального общества детских онкологов и гематологов (НОДГО) и Российского общества детских онкологов (РОДО) «Актуальные проблемы и перспективы развития детской онкологии и гематологии в Российской Федерации - 2021» (г. Москва, 2021).

Результаты диссертационной работы доложены в ходе III объединенного Конгресса Национального НОДГО и РОДО «Актуальные проблемы и перспективы развития детской онкологии и гематологии в Российской Федерации - 2022» (г. Москва, 2022).

Материалы диссертационной опубликованы в виде тезисов в рамках VIII Петербургского Международного Онкологического форума «Белые ночи 2022» (г. Санкт-Петербург, 2022).

Основные результаты работы, составившие содержание диссертации, доложены и обсуждены на научно-клиническом совете Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации 27.09.2022 г.

Соответствие исследования паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует шифрам специальностей «3.1.6. - Онкология, лучевая терапия» и «3.1.21 - Педиатрия».

Проведенное исследование посвящено оптимизации профилактики и лечения ТИР, индуцированных цитостатической терапией в педиатрической практике, за счет оценки эффективности существующих стандартных методик, а также разработки, оценки эффективности и внедрения новых подходов к решению этой проблемы.

Личный вклад автора

Автором лично осуществлялись: поиск и анализ литературных источников по теме диссертации, консультация и лечение пациентов на этапе заполнения специализированного опросника и шкал, разработка протокола клинического исследования, формирование научной базы данных, статистическая обработка и анализ полученных результатов.

Публикации

Автором опубликовано 4 работы в изданиях из перечня для публикации диссертационных исследований, рекомендуемого ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа написана на 144 страницах текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающий 101 источник: 96 публикаций зарубежных авторов и 5 публикаций российских авторов. Работа содержит 15 рисунков и 37 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ТИР наиболее частые осложнения противоопухолевой терапии и, хотя и не несут непосредственной угрозы для жизни, выраженно снижают ее качество, зачастую усугубляют течение других осложнений и состояний. За последние десятилетия в области профилактики и лечения ТИР достигнут большой прогресс, позволивший значимо снизить остроту проблемы. Однако и в настоящее время эти осложнения встречаются еще достаточно часто, что требует дальнейшего совершенствования методов их профилактики и лечения.

Разработка и оптимизация методов профилактики и лечения ТИР у детей является отдельной и нерешенной до настоящего времени проблемой, что обусловлено особенностями детской популяции (малочисленность пациентов, интенсивные многодневные режимы противоопухолевой терапии, трудности объективной оценки ТИР и т. д.) и регуляторными особенностями внедрения новых препаратов и методик в педиатрии. Так, например, еще десять с небольшим лет назад валидированные методы оценки ТИР у детей отсутствовали, что значимо затрудняло проведение педиатрических исследований, касающихся противорвотной терапии, в результате чего большинство рекомендаций по профилактике ТИР в педиатрии являлись копией таковых для взрослых [12]. Однако, относительно недавно специализированные шкалы для стандартизованной оценки ТИР в детской практике были разработаны и валидированы [10; 26], что позволило проводить полноценные исследования в педиатрии и, соответственно, вырабатывать педиатрические рекомендации уже на основании «детских» исследований. На настоящий момент наиболее всеобъемлющие и периодически обновляемые рекомендации по профилактике и лечению ТИР у детей разработаны канадской педиатрической онкологической группой (Pediatric Oncology Group of Ontario - POGO) [25]. В последующем эти рекомендации были адаптированы и опубликованы детской онкологической группой COG в виде четырех отдельных статей - классификация препаратов по степени эметогенности [72], профилактика

и лечение острой ТИР [69], профилактика и лечение предшествующей ТИР [27], лечение прорывной и рефрактерной ТИР [33].

Другой вариант рекомендаций по профилактике и лечению ТИР в педиатрии разработан американской ассоциацией клинических онкологов ASCO, и в качестве самостоятельного раздела включает общее для детей и взрослых в руководство [48]. Однако количество педиатрических исследований в области профилактики и лечения ТИР, как и число включаемых в них пациентов, по-прежнему невелико, скорость внедрения новых препаратов ограничена необходимостью их повторной регистрации для использования в педиатрической практике, что во многом служит поводом для некоторого «отставания» детских рекомендаций.

1.1 Основные понятия 1.1.1 Эметогенность

Под эметогенностью понимают показатель, характеризующий риск развития рвоты после однократного применения цитостатического препарата без профилактической противорвотной (антиэметической) терапии. Общепринятой является следующая классификация эметогенности: а) минимальная - рвота развивается менее чем в 10% случаев; б) низкая - рвота развивается в 10-30% случаев; в) средняя - рвота развивается в 31-90% случаев; г) высокая - рвота развивается более чем в <90% случаев [48].

В случае, когда противорвотная профилактика все-таки применяется при определении уровня эметогенности (например, по этическим или другим соображениям невозможно использовать противоопухолевый препарат без профилактики), наличие рвоты у 10% или более пациентов считается неудачей, и цитостатический агент относится к более высокому уровню эметогенности. При использовании комбинации препаратов химиотерапии уровень эметогенности определяется наиболее эметогенным препаратом, входящим в этот режим. Однако для некоторых комбинаций есть «суммарная» оценка степени их эметогенности,

которая и должна использоваться. Это позволяет более точно определить уровень эметогенности и адекватно оценить необходимую противорвотную профилактику.

Важно отметить, что современные рекомендации детской онкологической группы (COG) отличаются от предыдущих рекомендаций от 2011 года [25]. Предыдущие рекомендации COG были практически полностью основаны на «взрослой» классификации степени эметогенности, разработанной в 2006-2007 годах. В основе же новых рекомендаций COG от 2019 года [72] лежат детские исследования. В этих обновленных рекомендация есть отличия как в выборе препаратов, так и в оценке их уровня эметогенности. Это позволяет учитывать особенности эметогенности у детей и обеспечивает более точные рекомендации по противорвотной профилактике у пациентов детского и подросткового возраста.

Режим профилактики

Антагонисты 5-НТЗ-рецепторов

Дексаметазон

Доля детей с ТИР

0-100%

Уровень эметогенности

Высокая

NKl-антагонисты

Антагонисты 5-НТЗ-

рецепторов +

Дексаметазон

Или Палоносетрон

1-100%

<10%

Высокая

Умеренная

Антагонисты 5-НТЗ-рецепторов (палоносетрон) "■"/-другой

>30%

10-30%

<10%

Высокая

Умеренная

Низкая

Другое или нет

>90%

30-90%

10-30%

<10%

Высокая

Умеренная

Низкая

Минимальная

Рисунок 1 - Алгоритм классификации эметогенности химиотерапии

В педиатрической практике успешно используется большое количество цитостатических препаратов, которые официально зарегистрированы только для взрослой когорты пациентов. Критерии определения эметогенности, которые относятся к этим препаратам, основаны на данных из взрослых исследований и не считаются валидными для детей и подростков [50]. Важно отметить, что различные исследовательские группы используют разные классификации эметогенности. Например, Американское общество клинической онкологии ASCO использует единую классификацию для взрослых и детей, в то время как детская онкологическая группа COG использует адаптированную педиатрическую классификацию (Таблица 1). Это создает различия в оценке эметогенности и противорвотной профилактике между разными группами исследователей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рабаева Лилия Леонидовна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Жуков, Н.В. Профилактика и лечение тошноты и рвоты у детей и подростков, получающих противоопухолевую терапию. Текущее состояние и потенциальные пути улучшения / Н.В. Жуков, Л.Л. Казакова, Г.А. Новичкова // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2020. - Т. 19, № 4. - С. 205-223. doi: 10.24287/1726-1708-2020-19-4-205-223.

2. Жуков, Н.В. Профилактика тошноты и рвоты, обусловленных проведением химиотерапии и лучевой терапии / Н.В. Жуков // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 13-22.

3. Жуков, Н.В. Эффективность стандартной профилактики тошноты и рвоты у детей, получающих высокоэметогенную химиотерапию: данные реальной клинической практики / Н.В. Жуков, Л.Л. Рабаева // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. - 2022. - №4. - С. 172-179. - doi: 10.24110/0031-403X-2022-101-4-172-179.

4. Жуков, Н.В. Эффективность и безопасность малых доз оланзапина в профилактике тошноты и рвоты у детей и подростков, получающих высокоэметогенную химиотерапию. Промежуточные результаты рандомизированного исследования / Н.В. Жуков, Л.Л. Рабаева, Д.В. Литвинов // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2022. - №4. -С. 70-82. doi: 10.24287/1726-1708-2022-21-4-70-82.

5. Рабаева, Л.Л. Тошнота и рвота на фоне высокоэметогенной химиотерапии у детей и подростков. Скрытая проблема / Л.Л. Рабаева, Н.В. Жуков // Российский детский журнал детской гематологии и онкологии. - 2022. - № 2. -С. 46-53. - doi: 10/21682/2311-1267-2022-9-2-46-53.

6. Aapro, M.S. Aprepitant: drug-drug interactions in perspective / M.S. Aapro, C.M. Walko // Ann Oncol. - 2010. - Vol. 21 (12). - P. 2316-2323. - doi: 10.1093/annonc/mdq149.

7. Alvarez, O. Randomized double-blind crossover ondansetron-dexamethasone versus ondansetron-placebo study for the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric patients with malignancies / O. Alvarez, A. Freeman, A. Bedros [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. - 1995. - Vol. 17 (2). - P. 145150. - doi: 10.1097/00043426-199505000-00008.

8. Bakhshi, S. Aprepitant as an add-on therapy in children receiving highly emetogenic chemotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / S. Bakhshi, A. Batra, B. Biswas [et al.] // Support Care Cancer. - 2015. - Vol. 23 (11). - P. 3229-3237. - doi:10.1007/s00520-015-2714-9.

9. Basch, E. American Society of Clinical Oncology. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update / E. Basch, A.A. Prestrud, P.J. Hesketh [et al.] // J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 29 (31). - P. 4189-4198. - doi: 10.1200/JCO.2010.34.4614.

10. Baxter, A. Development and validation of a pictorial nausea rating scale for children / A. Baxter, M. Watcha, W. Baxter [et al.] // Pediatrics. - 2011. - Vol. 127. - P. e1542-1549.

11. Bymaster, F.P. Potent antagonism of 5-HT(3) and 5-HT(6) receptors by olanzapine / F.P. Bymaster, J.F. Falcone, D. Bauzon [et al.] // Eur J Pharmacol. - 2001.

- Vol. 430 (23). - P. 341-349. - doi: 10.1016/S0014- 2999(01)01399-1.

12. Carroll, C. Revised antiemetics guidelines and the impact on nutritional status during induction chemotherapy in children with high-risk neuroblastoma / C. Carroll, F. Clinton, A. Smith [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2018. - Vol. 65 (12).

- P. e27386. - doi.org/10.1002/pbc.27386.

13. Chaudhary, N.K. Palonosetron is a Better Choice Compared with Ondansetron for the Prevention of Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting (CINV) in a Resource-limited Pediatric Oncology Center: Results from a Randomized Control Trial / N.K. Chaudhary, R.R. John, D. Boddu [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. - 2019.

- Vol. 41 (4). - P. 294-297. - doi: 10.1097/MPH.0000000000001357.

14. Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 2.2014: Antiemesis [Электронный ресурс] // National Comprehensive Cancer Network (NCCN). - 2014. -Режим доступа:http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/antiemesis.pdf.

15. Coates, A. On the receiving end: patients' perception of the side effects of cancer chemotherapy / A. Coates, S. Abraham, S.B. Kaye [et al.] // Eur J Cancer Clin Oncol. - 1983. - Vol. 19. - P. 203-208.

16. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 [Электронный ресурс] // U.S. Department of Health and Human SERVICES. - 2017. - Режим доступа:

https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/-electronic_applications/docs/ctcae_v5_qui ck_reference_5x7 .pdf.

17. Craig, J.B. The management of nausea and vomiting in clinical oncology / J.B. Craig, B.L. Powell // Am J Med Sci. - 1987. - Vol. 293 (1). - P. 34-44. - doi: 10.1097/00000441-198701000-00008.

18. De Boer-Dennert, M. Patient perceptions of the side-effects of chemotherapy: the influence of 5HT3 antagonists / M. De Boer-Dennert, R. de Wit, P.I.M. Schmitz [et al.] // Br J Cancer. - 1997. - Vol. 76. - P. 1055-1061.

19. De Mulder, P.H.M. Ondansetron compared with high-dose metoclopramide in prophylaxis of acute and delayed cisplatin-induced nausea and vomiting / P.H.M. De Mulder, C. Seynaeve, J.B. Vermorken [et al.] // Ann Intern Med. - 1990. - Vol. 113. - P. 834-840.

20. De Wit, R. Effective cross-over to granisetron after failure to ondansetron, a randomized double-blind study in patients failing ondansetron plus dexamethasone during the first 24 hours following highly emetogenic chemotherapy / R. de Wit, A.C. de Boer, G.H. Linden [et al.] // Br J Cancer. - 2001. - Vol. 85 (8). - P. 1099-1101. - doi: 10.1054/bjoc.2001.2045.

21. Dick, G.S. Randomised comparison of ondansetron and metoclopramide plus dexamethasone for chemotherapy-induced emesis / G.S. Dick, S.T. Meller, C.R. Pinkerton // Arch Dis Child. - 1995. - Vol. 73. - P. 243-245.

22. Dos Santos, L.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for chemotherapy-induced nausea and vomiting: a systematic review / L.V. dos Santos, F.H. Souza, A.T. Brunetto [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2012. - Vol. 104 (17). - P. 1280-1292. - doi: 10.1093/jnci/dj s335.

23. Dexamethasone Alone or in Combination with Ondansetron for the Prevention of Delayed Nausea and Vomiting Induced by Chemotherapy / The Italian Group for Antiemetic Research // New England Journal of Medicine. - 2000. - Vol. 342. - No 21. - P. 1554-1559.

24. Double-Blind, Dose-Finding Study of Dexamethasone in Preventing Acute Emesis Induced by Anthracyclines, Carboplatin, or Cyclophosphamide: / The Italian Group for Antiemetic Research // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22. - No 4. - P. 725-729.

25. Dupuis, L. Guideline for the classification of the acute emetogenic potential of antineoplastic medication in pediatric cancer patients / L. Dupuis, S. Boodhan, L. Sung [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2011. - Vol. 57. - P. 191-198.

26. Dupuis, L.L. Development and validation of a pediatric nausea assessment tool (PeNAT) for use by children receiving antineoplastic agents / L.L. Dupuis, A. Taddio, E.N. Kerr [et al.] // Pharmacotherapy. - 2006. - Vol. 26. - P. 1221-1231.

27. Dupuis, L.L. Guideline for the prevention and treatment of anticipatory nausea and vomiting due to chemotherapy in pediatric cancer patients / L.L. Dupuis, P.D. Robinson, S. Boodhan [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2014. - Vol. 61 (8). - P. 15061512. - doi:10.1002/pbc.25063.

28. Dupuis, L.L. Guideline for the prevention of acute nausea and vomiting due to antineoplastic medication in pediatric cancer patients / L.L. Dupuis, S. Boodhan, M. Holdsworth [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2013. - Vol. 60 (7). - P. 1073-1082. - doi: 10.1002/pbc.24508.

29. Dupuis, L.L. Optimizing emetic control in children receiving antineoplastic therapy: beyond the guidelines / L.L. Dupuis, P.C. Nathan // Paediatr Drugs. - 2010. -Vol. 12 (1). - P. 51-61. - doi: 10.2165/11316190-000000000-00000.

30. Dupuis, L.L. Risk factors for chemotherapy-induced nausea in pediatric patients receiving highly emetogenic chemotherapy / L.L. Dupuis, R.N. Tamura, K.M. Kelly [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2019. - Vol. 66. - P. e27584.

31. Endo, T. Neurochemistry and neuropharmacology of emesis - the role of serotonin / T. Endo, M. Minami, M. Hirafuji [et. al.] // Toxicology. - 2000. - Vol. 153 (1-3). - P. 189-201. - doi: 10.1016/s0300-483x (00)00314-0.

32. Ettinger DS. National comprehensive Cancer Network (NCCN). Antiemesis / D.S. Ettinger, P.J. Bierman, B. Bradbury [et al.] // J Natl Compr Canc Netw. - 2007. -Vol. 5 (1). - P. 12-33. - doi: 10.6004/jnccn.2007.0004.

33. Flank, J. Guideline for the Treatment of Breakthrough and the Prevention of Refractory Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Children with Cancer / J. Flank, P.D. Robinson, M. Holdsworth [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2016. - Vol. 63 (7). - P. 1144-1151. - doi:10.1002/pbc.25955.

34. Flank, J. Nausea and vomiting in children and adolescents receiving intrathecal methotrexate: A prospective, observational study / J. Flank, K. Nadeem, S. Moledina [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2017. - Vol. 64. - P. e26603. -doi.org/10.1002/pbc.26603.

35. Flank, J. Olanzapine for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children and adolescents: A multi-centre, feasibility study / J. Flank, T. Schechter, P. Gibson [et al.] // Supportive Care in Cancer. - 2018. - Vol. 26 (2). - P. 549555. - doi.org/10.1007/s00520-017-3864-8.

36. Flank, J. Olanzapine for treatment and prevention of acute chemotherapy-induced vomiting in children: a retrospective, multi-center review / J. Flank, J. Thackray, D. Nielson [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2015. - Vol. 62 (3). - P. 496-501. - doi: 10.1002/pbc.25286.

37. Flank, J. The burden of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children receiving hematopoietic stem cell transplantation conditioning: a prospective study [Clinical Trial, Phase II] / J. Flank, J. Sparavalo, H. Vol [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2017. - Vol. 52 (9). - P. 1294-1299. - doi: 10.1038/bmt.2017.112.

38. Flank, J. The safety of olanzapine in young children: a systematic review and meta-analysis / J. Flank, L. Sung, C.C. Dvorak [et al.] // Drug Saf. - 2014. - Vol. 37 (10). - P. 791-804. - doi:10.1007/s40264-014-0219-y.

39. Freyer, D.R. Lack of Concordance in Symptomatic Adverse Event Reporting by Children, Clinicians, and Caregivers: Implications for Cancer Clinical Trials / D.R. Freyer, L. Lin, J.W. Mack [et al.] // J Clin Oncol. - 2022. - Vol. 40 (15). -P. 1623-1634. - doi: 10.1200/JC0.21.02669.

40. Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics / Eds. L.S. Goodman [et al.]. - 12th ed. - New York: McGraw-Hill, 2011. - 2084 p.

41. Gore, L. Aprepitant in adolescent patients for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and tolerability / L. Gore, S. Chawla, A. Petrilli [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2009. - Vol. 52 (2). - P. 242-247. - doi: 10.1002/pbc.21811.

42. Griffin, A.M. On the receiving end. V. Patient perceptions of the side effects of cancer chemotherapy in 1993 / A.M. Griffin, P.N. Butow, A.S. Coates [et al.] // Ann Oncol. - 1996. - Vol. 7. - P. 189-195.

43. Hashimoto, H. Olanzapine 5 mg plus standard antiemetic therapy for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (J-FORCE): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / H. Hashimoto, M. Abe, O. Tokuyama [et al.] // Lancet Oncol. - 2020. - Vol. 21 (2). - P. 242-249. - doi: 10.1016/S1470-2045(19)30678-3.

44. Herrstedt, J. Antiemetics: an update and the MASCC guidelines applied in clinical practice / J. Herrstedt // Nat Clin Pract Oncol. - 2008. - Vol. 5 (1). - P. 32-43. -doi: 10.1038/ncponc1021.

45. Herrstedt, J. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO clinical recommendations for prophylaxis / J. Herrstedt // Ann Oncol. - 2007. - Vol. 18 (Suppl 2). - P. ii83-85.

46. Hesketh, P. Evaluation of risk factors predictive of nausea and vomitingwith current standard-of-care antiemetic treatment: analysis of two-phase III trials of

aprepitant in patients receiving cisplatin-based chemotherapy / P. Hesketh, M. Aapro, J. Street [et al.] // Support Care Cancer. - 2010. - Vol. 18. - P. 1171-1177.

47. Hesketh, P.J. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update / P.J. Hesketh, M.G. Kris, E. Basch [et al.] // J Clin Oncol. -2017. - Vol. 35 (28). - P. 3240-3261. - doi: 10.1200/JCO.2017.74.4789.

48. Hesketh, P.J. Antiemetics: ASCO Guideline Update / P.J. Hesketh, M.G. Kris, E. Basch [et al.] // J Clin Oncol. - 2020. - JC02001296. -doi:10.1200/JC0.20.01296.

49. Hesketh, P.J. Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting / P.J. Hesketh // New England Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 358, № 23 - P. 2482-2494.

50. Hesketh, P.J. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin--the Aprepitant Protocol 052 Study Group / P.J. Hesketh, S.M. Grunberg, R.J. Gralla [et al.] // J Clin Oncol. - 2003. - Vol. 21 (22). - P. 4112-4119. - doi: 10.1200/JCO.2003.01.095.

51. Hirsch, L. Second-Generation Antipsychotics and Metabolic Side Effects: A Systematic Review of Population-Based Studies / L. Hirsch, J. Yang, L. Bresee [et al.] // Drug Saf. - 2017. - Vol. 40 (9). - P. 771-781. - doi: 10.1007/s40264-017-0543-0.

52. Hoffmann, M.S. Acute benzodiazepine toxicity exacerbated by concomitant oral olanzapine / M.S. Hoffmann, M.J. Overman, J.L. Nates // J Community Support Oncol. - 2016. - Vol. 14 (4). - P. 178-179. - doi: 10.12788/jcso.0187.

53. Holdsworth, M.T. Acute and delayed nausea and emesis control in pediatric oncology patients / M.T. Holdsworth, D.W, Raisch, J. Frost // Cancer. - 2006. - Vol. 106 (4). - P. 931-940. - doi: 10.1002/cncr.21631.

54. Hyoung, J.K. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children: a randomised, double-blind, phase 3 trial / J.K. Hyoung, L. Susan, T. Arlane [et al.] // The Lancet. - 2015. - Vol. 16 (4). - P. 385-394. -doi:10.1016/S1470-2045(15)70061-6.

55. Kang, H.J. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children: a randomised, double-blind, phase 3 trial / H.J. Kang, S. Loftus,

A Taylor [et al.] // Lancet Oncol. - 2015. - Vol. 16 (4). - P. 385-394. -doi:10.1016/S1470-2045(15)70061-6.

56. Koseoglu, V. Comparison of the efficacy and side-effect of ondansetron and metoclopramidediphenhydramine administered to control nausea and vomiting in children treated with antineoplastic chemotherapy: a prospective randomized study / V. Koseoglu, A.E. Kurecki, A.A. Atay [et al.] // Eur J Pediatr. - 1998. - Vol. 157. - P. 806810.

57. Kovacevic, A. Chemotherapy-induced nausea and vomiting from oral chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: A feasibility study / A. Kovacevic, A. Sivananthan, R. Patel [et al.] // BMJ Supportive & Palliative Care. - 2019. - Vol. 12 (e5). - P. e646-e649. - doi: 10.1136/bmjspcare-2019-002022.

58. Kovacs, G. Palonosetron versus ondansetron for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in paediatric patients with cancer receiving moderately or highly emetogenic chemotherapy: a randomised, phase 3, double-blind, double-dummy, non-inferiority study / G. Kovacs, A.E. Wachtel, E.V. Basharova [et al.] // Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17 (3). - P. 332-344. - doi: 10.1016/S1470-2045(15)00520-3.

59. Kris, M.G. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006 / M.G. Kris, P.J. Hesketh, M.R. Somerfield [et al.] // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 2932-2947.

60. Leslie, R.A. The neuropharmacology of emesis: the role of receptors in neuropharmacology of emesis: the role of receptors in neuromodulation of nausea and vomiting / R.A. Leslie, Y. Shah, M. Thejomayen [et al.] // Can J Physiol Pharmacol. -1990. - Vol. 68 (2). - P. 279-288. - doi: 10.1139/y90-042.

61. Molassiotis, A. Validation and psychometric assessment of a short clinical scale to measure chemotherapy-induced nausea and vomiting: the MASCC antiemesis tool / A. Molassiotis, P.A. Coventry, C.T. Stricker [et al.] // J Pain Symptom Manage. -2007. - Vol. 34 (2). - P. 148-159. - doi: 10.1016/jjpainsymman.2006.10.018.

62. Nadaraja, S. Palonosetron for the prevention of nausea and vomiting in children with acute lymphoblastic leukemia treated with high dose methotrexate / S.

Nadaraja, A.D. Mamoudou, H. Thomassen [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2012. - Vol. 59 (5). - P. 870-873. - doi: 10.1002/pbc.24068.

63. Naik, R.D. Olanzapine for Prevention of Vomiting in Children and Adolescents Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy: Investigator-Initiated, Randomized, Open-Label Trial / R.D. Naik, V. S., V. Singh [et al.] //J Clin Oncol. - 2020.

- Vol. 38 (32). - P. 3785-3793. - doi: 10.1200/JCO.20.00871.

64. Navari, R.M. Antiemetic Prophylaxis for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting / R.M. Navari, M. Aapro // New England Journal of Medicine. - 2016. -Vol. 374, № 14. - P. 1356-1367.

65. Navari, R.M. Olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting / R.M. Navari, R. Qin, K.J. Ruddy [et al.] // N Engl J Med. - 2016.

- Vol. 375 (2). - P. 134-142. - doi:10.1056/NEJMoa1515725.

66. Navari, R.M. Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial / R.M. Navari, S.E. Gray, A.C. Kerr // J Support Oncol. - 2011. - Vol. 9 (5). - P. 188-195. - doi: 10.1016/j.suponc.2011.05.002.

67. Navari, R.M. The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy / R.M. Navari, C.K. Nagy, S.E. Gray // Supportive Care in Cancer. - 2013. - Vol. 21. - No 6. - P. 1655-1663.

68. Olver, I. A multicentre, double-blind study comparing placebo, ondansetron and ondansetron plus dexamethasone for the control of cisplatin-induced delayed emesis. Ondansetron Delayed Emesis Study Group / I. Olver, W. Paska, A. Depierre [et al.] // Ann Oncol. - 1996. - Vol. 7 (9). - P. 945-952. - doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a010798.

69. Patel, P. Guideline for the prevention of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric cancer patients: A focused update / P. Patel, P.D. Robinson, J. Thackray [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2017. - Vol. 64 (10). - P. e26542. - doi: 10.1002/pbc.26542.

70. Patel, P. Prevention and treatment of anticipatory chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric cancer patients and hematopoietic stem cell recipients: Clinical practice guideline update / P. Patel, P.D. Robinson, K.A. Devine [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2021. - Vol. 68 (5). - P. e28947. - doi: 10.1002/pbc.28947.

71. Patil, V. Comparison of antiemetic efficacy and safety of palonosetron vs ondansetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children / V. Patil, H. Prasada, K. Prasad [et al.] // J Community Support Oncol. - 2015. - Vol. 13 (6). - P. 209-213. - doi: 10.12788/jcso.0139.

72. Paw Cho Sing, E. Classification of the acute emetogenicity of chemotherapy in pediatric patients: A clinical practice guideline / E. Paw Cho Sing, P.D. Robinson, J. Flank [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2019. - Vol. 66 (5). - P. e27646. -doi:10.1002/pbc.27646.

73. Phillips, R.S. Antiemetic medication for prevention and treatment of chemotherapy induced nausea and vomiting in childhood / R.S. Phillips, S. Gopaul, F. Gibson [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2010. - Vol. 9. - P. CD007786. - doi: 10.1002/14651858.CD007786.pub2.

74. Phipps, S. Assessment of health-related quality of life in acute in-patient settings: use of the BASES instrument in children undergoing bone marrow transplantation / S, Phipps, M, Dunavant, D. Jayawardene [e. al.] // Int J Cancer Suppl. -1999. - Vol. 12. - P. 18-24.

75. Poli-Bigelli, S. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin America / S. Poli-Bigelli, J. Rodrigues-Pereira, A.D. Carides [et al.] // Cancer. - 2003. -Vol. 97 (12). - P. 3090-3098. - doi:10.1002/cncr.11433.

76. Radhakrishnan, V. Olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced vomiting in children: An open-label, randomized phase 3 trial / V. Radhakrishnan, V. Pai, S. Rajaraman [et al.] // Pediatr Blood Cancer. -2020. - P. e28532. - doi: 10.1002/pbc.28532.

77. Ramavath, D.N. Olanzapine for Prevention of Vomiting in Children and Adolescents Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy: Investigator-Initiated, Randomized, Open-Label Trial / D.N. Ramavath, V. Sreenivas, S. Vishwajeet [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 38 (32). - P. 3785-3793. - doi: 10.1200/JCO.20.00871.

78. Randomized, double-blind, dose-finding study of dexamethasone in preventing acute emesis induced by anthracyclines, carboplatin, or cyclophosphamide / Italian Group for Antiemetic Research // J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 22 (4). - P. 725729. - doi: 10.1200/JCO.2004.09.040.

79. Rapoport, B.L. Delayed Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: Pathogenesis, Incidence, and Current Management / B.L. Rapoport // Frontiers in Pharmacology. - 2017. - Vol. 08. - P. 19.

80. Ripaldi, M. Palonosetron to prevent nausea and vomiting in children undergoing BMT: efficacy and safety / M. Ripaldi, R. Parasole, G. De Simone [et. al.] // Bone Marrow Transplant. - 2010. - Vol. 45 (11). - P. 1663-1664. - doi: 10.1038/bmt.2010.23.

81. Roila, F. Antiemetic Subcommitte of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference / F. Roila, P.J. Hesketh, J. Herrstedt // Ann Oncol. - 2006. - Vol. 17 (1). - P. 20-28. - doi: 10.1093/annonc/mdj078.

82. Roila, F. Aprepitant versus dexamethasone for preventing chemotherapy-induced delayed emesis in patients with breast cancer: a randomized double-blind study / F. Roila, B. Ruggeri, E. Ballatori [et al.] // J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32 (2). - P. 101106. - doi: 10.1200/JCO.2013.51.4547.

83. Roila, F. MASCC and ESMO guideline update for the prvention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients / F. Roila, A. Molassiotis, J. Herrstedt [et al.] // Ann Oncol. - 2016. - Vol. 27. - P. 119-133.

84. Rojas, C. Molecular mechanisms of 5-HT3 and NK1 receptor antagonists in prevention of emesis / C. Rojas, M. Raje, T. Tsukamoto [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2014. - Vol. 722. - P. 26-37.

85. Roscoe, J.A. Patient experience is a strong predictor of severe nausea after chemotherapy: a University of Rochester Community Clinical Oncology Program study of patients with breast carcinoma / J.A. Roscoe, P. Bushunnow, G.R. Morrow [et al.] // Cancer. - 2004. - Vol. 101. - P. 2701-2708.

86. Ruggiero, A. Acute chemotherapy-induced nausea and vomiting in children with cancer: Still waiting for a common consensus on treatment / A. Ruggiero, D. Rizzo, M. Catalano [et al.] // J Int Med Res. - 2018. - Vol. 46 (6). - P. 2149-2156. - doi: 10.1177/0300060518765324.

87. Sameer, B. Aprepitant as an add-on therapy in children receiving highly emetogenic chemotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / B. Sameer, B. Atul, B. Bivas [et al.] // Supportive Care in Cancer. - 2015. - Vol. 23. - P. 3229-3237. - doi: 10.1007/s00520-015-2714-9.

88. Samsel, C. Olanzapine for chemotherapy-induced nausea: Lessons learned from child and adolescent psychiatry / C. Samsel, J. Kearney, A.L. Meadows [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2018. - Vol. 65 (10). - P. e27289. - doi:10.1002/pbc.27289.

89. Small, B.E. Survey ranking of emetogenic control in children receiving chemotherapy / B.E. Small, M.T. Holdsworth, D.W. Raisch [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. - 2000. - Vol. 22 (2). - P. 125-132. - doi: 10.1097/00043426-200003000-00009.

90. Srivastava, M. Olanzapine as an antiemetic in refractory nausea and vomiting in advanced cancer / M. Srivastava, N. Brito-Dellan, M.P. Davis [et al.] // J Pain Symptom Manage. - 2003. - Vol. 25 (6). - P. 578-782. - doi:10.1016/S0885-3924(03)00143-X.

91. Tan, J. Palonosetron is nonsuperior to ondansetron in acute phase but provides superior antiemetic control in delayed phase for pediatric patients administered highly emetogenic chemotherapy / J. Tan, S. Wang, X. Liang [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2018. - Vol. 65 (2). - P. e26815. - doi: 10.1002/pbc.26815.

92. Tricco, A.C. Comparative safety and effectiveness of serotonin receptor antagonists in patients undergoing chemotherapy: a systematic review and network metaanalysis / A.C. Tricco, E. Blondal, A.A. Veroniki [et al.] // BMC Med. - 2016. - Vol. 14 (1). - P. 216. - doi: 10.1186/s12916-016-0761-9.

93. Varrasso, G. Antiemetic efficacy of palonosetron in children receiving moderately emetogenic chemotherapy: preliminary results / G. Varrasso, A. De Grazia, M.G. Mollace [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2013. - Vol. 60. - P. 174.

94. Warr, D. Evaluation of risk factors predictive of nausea and vomiting with current standard-of-care antiemetic treatment: analysis of phase 3 trial of aprepitant in patients receiving adriamycin-cyclophosphamide-based chemotherapy / D. Warr, J. Street, A. Carides // Support Care Cancer. - 2011. - Vol. 19. - P. 807-813.

95. Warr, D.G. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy / D.G. Warr, P.J. Hesketh, R.J. Gralla [et al.] // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23 (12). - P. 2822-2830. - doi: 10.1200/JC0.2005.09.050.

96. Warr, J.K. Feasibility of using the Multinational Association of Supportive Care in Cancer Antiemesis Tool for assessment of chemotherapy-induced nausea and vomiting at the Tom Baker Cancer Centre / J.K. Warr, C.R. Chambers, F.L. Cusano [et al.] // J Oncol Pharm Pract. - 2015. - Vol. 21 (5). - P. 348-357. - doi: 10.1177/1078155214540317.

97. Yoodee, J. Efficacy and safety of olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: A systematic review and meta-analysis / J. Yoodee, U. Permsuwan, M. Nimworapan // Crit Rev Oncol Hematol. - 2017. - Vol. 112. - P. 113-125. - doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.02.017.

98. Zeltzer, L. The effectiveness of behavioral intervention for reduction of nausea and vomiting in children and adolescents receiving chemotherapy / L. Zeltzer, S. LeBaron, P.M. Zeltzer // J Clin Oncol. - 1984. - Vol. 2 (6). - P. 683-690. - doi: 10.1200/JC0.1984.2.6.683.

99. Zeltzer, L.K. A prospective assessment of chemotherapy-related nausea and vomiting in children with cancer / L.K. Zeltzer, S. LeBaron, P.M. Zeltzer // Am J Pediatr Hematol Oncol. - 1984. - Vol. 6. - P. 5-16.

100. Zhang, Y. The metabolic side effects of 12 antipsychotic drugs used for the treatment of schizophrenia on glucose: a network meta-analysis / Y. Zhang, Y. Liu, Y. Su [et al.] // BMC Psychiatry. - 2017. - Vol. 17 (1). - P. 373. - doi: 10.1186/s12888-017-1539-0.

101. Zhang, Z. Olanzapine-Based Triple Regimens Versus Neurokinin-1 Receptor Antagonist-Based Triple Regimens in Preventing Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting Associated with Highly Emetogenic Chemotherapy: A Network Meta-Analysis / Z. Zhang, Y. Zhang, G. Chen [et al.] // Oncologist. - 2018. - Vol. 23 (5). - P. 603-616. - doi: 10.1634/theoncologist.2017-0378.