Принципы проведения гирудофармакотерапии для профилактики и лечения синдрома потери плода и гестоза у беременных с тромбофлебией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Пискунова, Юлия Александровна

• Пискунова, Юлия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пискунова, Юлия Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ГИРУДОФАРМАКОТЕРАПИИ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЕЙ /Обзор литературы/.

ГЛАВА 2. ОБЩЕКЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общеклшшческая характеристика больных.

2.2. Методы исследования системы гемостаза.

2.3. Методы пренатальной диагностики.

2.4. Схема проведения гирудофармакотерапии и периоды определения эффективности.

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ГЕСТАЦИОННОГО ПРОЦЕССА У ЖЕНЩИН ВЫСОКОГО РИСКА ТРОМБОФИЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ НА ФОНЕ ПРОВЕДЕНИЯ ГИРУДОФАРМАКОТЕРАПИИ.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ТРОМБОФИЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА НА ФОНЕ ГИРУДОФАРМАКОТЕРАПИИ.

4.1. Исходное состояние системы гемостаза у беременных основных групп.

4.2. Особенности состояния системы гемостаза в I триместре беременности на фоне гирудофармакотерапии.

4.3. Особенности состояния системы гемостаза во II триместре беременности на фоне гирудофармакотерапии.

4.4. Состояние системы гемостаза в III триместре беременности на фоне гирудофармакотерапии.

4.5. Состояние системы гемостаза накануне родов, в родах и послеродовом периоде в группах наблюдаемых женщин.

4.6. Состояние системы гемостаза доношенных новорожденных, родившихся у матерей, получавших во время беременности гирудофармакотерапию.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Принципы проведения гирудофармакотерапии для профилактики и лечения синдрома потери плода и гестоза у беременных с тромбофлебией»

Открытие роли приобретённых и генетических дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбофилии, в развитии осложнений течения беременности в конце XX века послужило основанием для поиска новых патогенетически обоснованных способов их профилактики и лечения. Тромбофилические нарушения системы гемостаза являются одним из инициальных моментов развития таких осложнений течения гестационного процесса, как невынашивание беременности, синдром потери плода, задержка внутриутробного роста плода, гестозы второй половины беременности, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты /5; 11; 15; 19;96; 109/.

Самопроизвольное прерывание беременности является актуальной проблемой современного акушерства и гинекологии, оно влечёт за собой не только демографические потери, но и нарушает репродуктивное, социальное и психологическое благополучие женщины. Частота невынашивания беременности составляет от 10 до 35% желанных беременностей, а среди женщин с тромбофилическими нарушениями системы гемостаза достигает 40-70% /41;42;62/.

Как в нашей стране, так и в большинстве стран мира гестозы и обусловленные ими акушерские кровотечения занимают одно из ведущих мест в структуре причин материнской смертности /32/. Кроме того, они часто приводят к инвалидизации женщин, осложнениям для плода. Беременные с тромбофилией входят в группу высокого риска развития тромбозов, тромбоэмболий и осложнений течения беременности, родов и послеродового периода.

Общность основных патогенетических механизмов развития осложнений гестационного процесса у беременных с дефектами гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии, позволила проводить их профилактику и лечение с ранних сроков беременности. А поиск новых, доступных, безопасных и удобных для применения методов является весьма актуальным.

Целью нашего исследования явилась разработка клинических и гемостазиологических принципов проведения гирудофармакотерапии в профилактике и лечении осложнений беременности, родов и послеродового периода у женщин с генетическими и приобретёнными дефектами гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения, частоту и характер осложнений гестационного процесса у женщин, с тромбофилическими нарушениями системы гемостаза, получавших гирудофармакотерапию во время беременности.

2. Изучить показатели системы гемостаза при проведении гирудофармакотерапии в различные сроки беременности.

3. Установить степень эффективности применения гирудофармакотерапии в комплексном лечении и профилактике осложнений беременности, обусловленных тромбофилическими и гиперкоагуляционными нарушениями.

4. Обосновать оптимальные сроки, показания и режимы проведения гирудофармакотерапии у беременных с дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии.

5. Изучить состояние системы гемостаза у новорождённых, родившихся от матерей, получавших во время беременности гирудофармакотерапию.

Научная новизна работы:

Впервые в акушерской практике на репрезентативном материале изучено течение гестационного процесса у женщин с генетическими и приобретёнными дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии, получавших гирудофармакотерапию.

Впервые исследовано состояние системы гемостаза при проведении гирудофармакотерапии во время беременности, в родах и послеродовом периоде.

Впервые разработаны клинические и гемостазиологичекие критерии эффективности проведения гирудофармакотерапии у женщин с тромбофилическими нарушениями системы гемостаза в профилактике и лечении осложнений беременности.

Впервые разработаны принципы профилактики и лечения осложнений беременности у женщин с тромбофилическими дефектами системы гемостаза посредством гирудофармакотерапии.

Практическая значимость.

На основании изучения особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с генетическими и приобретёнными дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии разработаны принципы проведения профилактики и лечения таких осложнений как невынашивание беременности, задержка внутриутробного роста плода, гестозы II половины беременности.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изменения системы гемостаза тромботического характера нуждаются в длительной коррекции на протяжении гестационного процесса, так как повышают риск возникновения характерных осложнений во время беременности, в родах и послеродовом периоде.

2. Необходимость длительного амбулаторного применения обусловливает преимущества гирудофармакотерапии высокоэффективного, безопасного, удобного и доступного в применении метода, не требующего частого контроля.

3. Методика, дозы, длительность и режимы назначения гирудотерапии должна основываться на дифференциальной диагностике дефекта системы гемостаза, предрасполагающего тромбофилии и степени выраженности клинических и гемостазиологических проявлений.

Оценка эффективности антикоагулянтной терапии должна основываться на динамическом контроле за клиническим течением беременности и состоянием системы гемостаза.

Глава №1.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Пискунова, Юлия Александровна

ВЫВОДЫ

1. Гестационный процесс у беременных с генетическими и приобретёнными дефектами гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии в 87% случаев сопровождается активацией внутрисосудистого свёртывания крови и в 85% - гиперактивностыо тромбоцитов с начальными признаками тромбоцитопатии потребления.

2. Течение беременности у женщин с генетическими и приобретенными тромбофилическими состояниями осложняется угрозой прерывания беременности в 75% случаев, фетоплацентарной недостаточностью - в 12%, гестозом - в 16%, анемией - в 16%.

3. Гирудофармакотерапия позволяет предотвратить прогрессирование активации внутрисосудистого свёртывания крови, стабилизирует функциональную активность тромбоцитов при сохранении их агрегационной -гемостатической активности в пределах гестационной нормы.

4. Проведение гирудофармакотерапии у беременных с угрозой потери плода и развития гестоза, позволило во всех случаях пролонгировать беременность до сроков доношенной, и снизить частоту развития гестоза II половины беременности до среднестатистического уровня.

5. Гемостазиологическими критериями эффективности лечебных доз гирудофармакотерапии является снижение концентрации маркёров активации внутрисосудистого тромбообразования, нормализация агрегации тромбоцитов.

Клиническими критериями эффективности гирудофармакотерапии является пролонгирование беременности до сроков доношенной беременности, отсутствие гестоза, задержки внутриутробного роста плода, нарушения кровотока в системе мать - плацента — плод.

6. Показанием к назначению гирудофармакотерапии в лечебных дозах является умеренная активация внутрисосудистого тромбообразования, повышение функциональной и агрегационной активности тромбоцитов при данной беременности.

Профилактическое применение гирудофармакотерапии необходимо при генетических или приобретённых дефектах гемостаза, предрасполагающих к тромбофилии, даже при отсутствии активации внутрисосуднстого фибринообразования.

7. Применение гирудофармакотерапии позволяет в послеродовом и послеоперационном периоде у женщин с генетическими (дефицит MTHFR) и приобретёнными дефектами системы гемостаза тромбофилического характера предотвратить развитие тромбоэмболических осложнений.

8. У новорожденных, родившихся от матерей, получавших гирудофармакотерапию во время беременности, не отмечается гемостазиологических и клинических проявлений нарушений свёртывания крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Исследование системы гемостаза и выявление маркёров тромбофилии играет важную роль в прогнозировании высокого риска развития невынашивания беременности и гестоза. При выявлении патологической активации системы гемостаза умеренной степени в сочетании с повышением функциональной и агрегационной активности тромбоцитов, особенно при развитии тромбоцитопатии потребления у беременных с генетическими и приобретёнными дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии патогенетически обоснованным является применение гирудофармакотерапии.

Гирудофармакотерапия в профилактических и лечебных дозах патогенетически оправдана, эффективна и безопасна у беременных с тромбофилическими изменениями и позволяет предупредить потерю плода, снизить частоту развития задержки внутриутробного роста плода, гестоза.

1. Профилактика развития акушерских осложнений у беременных с приобретёнными и генетическими дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии основывается на раннем выявлении маркёров активации внутрисосудистого тромбообразования, степени его выраженности, а также на данных анамнеза: потери плода, тяжёлый гестоз, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, антенатальную гибель плода, тромботические эпизоды.

2. Гемостазиологическое обследование беременных высокого риска развития гестоза, невынашивания беременности должно учитывать наряду с общеоценочными параметрами (АВР, АЧТВ, ТЭГ, количество тромбоцитов), специальное исследование маркёров патологической активации системы гемостаза (ПДФ, D-димер), функциональное исследование тромбоцитов с помощью специфических индукторов агрегации (АДФ, адреналин, ристомицин, коллаген).

3. Дозы, режимы и длительность назначения гнрудофармакотерапии у беременных групп риска зависит от степени выраженности гемостазиологических нарушений.

У беременных с синдромом потери плода, гестозом в анамнезе в сочетании с признаками тромбофилии лечебная доза «Пиявита» составляет 0,3г 3 раза в сутки перорально в течение 20 дней, при необходимости курс лечения может быть продлён до 40 дней.

У беременных с синдромом потери плода, гестозом в анамнезе без признаков активации внутрисосудистого свёртывания крови профилактическая доза «Пиявита» составляет 0,15г 2 раза в сутки.

4. Проведение гнрудофармакотерапии не требует госпитализации и постоянного гемостазиологического контроля, может проводиться в амбулаторных условиях прерывистыми курсами на протяжении всей беременности. Периодический контроль может осуществляться 1 раз в 4 недели с помощью ПДФ, D-димера, ТЭГ и агрегатограммы.

5. Применение гнрудофармакотерапии во время беременности с целью коррекции тромбофилических и гиперкоагуляционных нарушений системы гемостаза и своевременная отмена не ведёт к развитию патологической кровопотери во время родов и операции кесарева сечения. Обязательным условием для безопасного родоразрешения является отмена препарата в 38 недель беременности или за 3 суток перед кесаревым сечением с целью профилактики геморрагических осложнений.

6. В послеродовом и послеоперационном периоде показанием для назначения лечебных доз гнрудофармакотерапии с целью профилактики развития тромботических осложнений является выявление активации внутрисосудистого тромбообразования.

Родильницам с генетическими и приобретёнными дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к тромбофилии при отсутствии признаков активации внутрисосудистого фибринообразования показано назначение гирудофармакотерапии в профилактических дозах с 3 суток послеродового периода.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пискунова, Юлия Александровна, 2005 год

1. Абасси X., Мищенко А.Л. Рецидивирующий тромбоз у беременных с волчаночным антикоагулянтом. // Акушерство и гинекология, №6-1996-с. 17-20.

2. Абдурахманов Ф. М. Сравнительные оценки состояния системы гемостаза при своевременных и преждевременных родах. // Акуш. и гинекол., 1989, №8, с. 43-46.

3. Агаджанова А.А. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. -1999.-№3-с.6-8.

4. Адамова Л.Р. Клиническое значение исследований системы гемостаза у беременных с гестозами. // Автореф. дисс. .к.м.н., М., 1992. —25с.

5. Александров Б.Д. Исследование системы гемостаза и обоснование противотромботической терапии низкомолекулярным гепарином (Фраксипарином) у беременных с гестозом. //Автореф. дисс. .к.м.н., М., 2000, -22с.

6. Аляутдина О.С. Клиническое значение оценки адаптивных изменений системы гемостаза при беременности, родах и послеродовом периоде. // Автореф. дис. .к.м.н., М., 1998.-20с.

7. Арутюнян A.M., Казакова Л.А., Мищенко А.Л. Некоторые осложнения в перипортальном периоде у женщин, принимающих глюкокортикоиды. //Медицинские науки. 2005 -№1 (7) - с. 8-10.

8. Ахмина Н.И. Патогенетические звенья гестозов и их влияние на формирование плода.// Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». М.,2004 с. 19-20.

9. Балуда В.П. Внутрисосудистое свёртывание крови компонент патогенеза различныъх заболеваний. // Патол. физиол. и экспер. терапия.-1997. — вып.2. - с.3-13.

10. Ю.Балуда В.П., Балуда М.В. Эпидемиология тромбозов, их профилактика. III Всеросс. Конф. «Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения», Москва, 1997. -с.21-22.

11. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов Н.И., Тлепщуков И.К. Физиология системы гемостаза. М.: Медицина, 1995.-243с.

12. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. и др. Под редакцией Балуды В.П. Профилактика тромбозов. // Саратов, изд-во Саратовского ун-та, 1992.-175с.

13. Бар каган 3. С. и др. Руководство по гематологии. В 2-х томах. // М.,1985.

14. Баркаган 3. С. Очерки антитромботической профилактики и фармакотерапии. // М., Изд-во «Ньюдиамед», 2000.-148с.

15. Баркаган 3. С., Сердюк Г.В. Невынашивание беременности при нарушениях в системе гемостаза. // Гематология и трансфузиология. 1991. -№4-с.З-4.

16. Баркаган 3. С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома. Materia Medica, №1 (13). 1997.-е.5-14.

17. Баскова И.П. Биологически активные вещества, продуцируемые медицинской пиявкой, и механизмы их действия. // Автореф. д.б.н. М.,1986, с. 17-18.

18. Беньяминова А.Б. АФС и гестозы. // Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». М.,2004-с.28-29.

19. Бицадзе В. О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. // Акушерство и гинекология , 1999, №2, с.37-41.

20. Бицадзе В. О., Макацария А.Д., Баймурадова С.М. Молекулярные механизмы тромбофилии как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. // Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». М.,2004-е. 29-30.

21. Бокарев И.Н. Современные достижения и проблемы противотромботической терапии. // Терапевт. Архив, 1993.-т65.-№10.-с.101-105.

22. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999, №12, с.673-676.

23. Валенберг Х.С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это? // Акуш. и гинекол., 1998. -№5 -с.52-54.

24. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом. //Автореф. дисс. .к.м.н., М., 2000.-23с.

25. Гирудотерапия и гирудофармакотерапия под ред. Никонова Г.И. // Вестник Международного центра медицинской пиявки. Чебоксары 2001, т.З.

26. Гусейнов Ч.С. Тромбозы и фибринолиз в хирургии: проблемы этиопатогенеза и нарушений гемостаза: избранные главы. // М., 1998.-226с.

27. Демидова Е.М. Привычный выкидыш. (Патогенез, акушерская тактика): автореферат, диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 1993, с.42.

28. Доброхотова Ю.Э., Сухих Т.Г. Роль молекулярных и генетических факторов тромбофилии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша. // Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». М.,2004-с. 69-70.

29. Дьячков С.К. Экспериментальное и клиническое обоснование применения препарата Пиявит в комплексном лечении гестозов. //Автореф., дисс. к.м.н., М., 1994.-23с.

30. Ельцова-Стрелкова Л.И., Мищенко А.Л., Шенгелая М.Г., Состояние системы гемостаза при физиологическом течении беременности, родов и послеродового периода. //Акуш. и гин., 1987, -№12. —3-5с.

31. Казакова JI.A. Оценка специфической фармакологической активности и оптимизация действия гепарина при акушерском ДВС -синдроме. //Автореф. .дисс.канд.биол.наук.-М., 1990.-20с.

32. Кидралиева А.С. Ведение беременных с антифосфолипидным синдромом. // Автореф., дисс. Канд. Мед. наук. -Москва, 1991, 26с.

33. Кулаков В.И. Состояние акушерско-гинекологической помощи в современных условиях. //Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». М.,2004-680с.

34. Кирющенков П.А. Диагностика и дифференцированная коррекция синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови у беременных с плацентарной недостаточностью. // Автореф.дисс. .канд.мед.наук.-М., 1989.

35. Кулаков В.И., Чёрная В.В. Тромбоопасные больные в акушерстве. // Факторы риска в акушерстве и гинекологии. Таллин, 1981. -с.63-64.

36. Кучерский В.М. Гирудотерапия и система гемостаза. // Асклепийон, 1995, №1-4, с64-67.

37. Линников В.И. Состояние системы гемостаза при физиологически протекающем гестационном процессе. // Автореф.дис. .канд.мед.наук. -М., 1982.-24с.

38. Ломая П.В. Клиническое значение динамического контроля за системой гемостаза у больных с неразвивающейся беременностью I-II триместра. // Автореф. .дисс. канд. мед. наук.-М., 1987-22с.

39. Макаров В.А. Разработка новых методов диагностики и лечения нарушений гемостаза. // «Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза под редакцией А.И. Воробьева, З.С. Баркагана, Барнаул, 2000. -с.35-38.

40. Макаров О.В., Озолиня Л.А. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии. //М.,1998.-262с.

41. Макацария А.Д., Раскуражев А.Б., Мищенко А.Л., Табакова Е.В. Вопросы патогенеза, диагностики и терапии осложнений беременности, связанныхциркуляцией волчаночного антикоагулянта. // Акуш. и гинек. -1987-№12. С.62-67.

42. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина Н.В. Роль антифосфолипидного синдрома в акушерской практике. //Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». 1999.

43. Макацария А. Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике, М., «РУССО», 2000, 344с.

44. Макацария А.Д. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве, «АдамантЪ», 2002, 220с.

45. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М., «РУССО», 2001, 703с.

46. Маннучи П.М. Клинические проявления наследственных тромбофилий. // Вестн.Рос.АМН, 1997. -№1 -с.29-31.

47. Мачабели М.С. Коагулопатические синдромы. //М., Медицина , 1970-304с.

48. Медведев М.В. Допплерография в акушерстве. М. «Реальное время», 1999.

49. Мищенко A. JL, Макацария А. Д. // Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. №3. с. 101-107.

50. Просвирякова И.Г. Ведение беременности, родов и послеродового периода у женщин с тромботическими осложнениями в анамнезе. //Автореф. дисс. . канд.мед.наук.-М., 1988.-23с.

51. Прудникова J1.3., Сайковская Т.В. Волчаночный антикоагулянт, методические подходы к определешпо.//Лаб. дело. 1988.-№8. с.38-40.

52. Савельева Г.М. Гемореология в акушерстве. М., Медицина, 1986.-222с.

53. Серов В. Н., Заварзина О. О. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, 1999, №1, с81.

54. Серов В. Н., Макацария А. Д., Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве, М., Медицина, 1987, 285с.

55. Сидорова И.С. Поздний гестоз. //М., 1996.-201с.

56. Стрижова Н.В., Никонов Г.И. Возможности применения Пиявита в акушерской практике. //Асклепийон, 1995, №1-4, с.52-55.

57. Стрижова Н.В., Дьячков С.К. Экспериментальное исследование влияния Пиявита на течение II половины беременности и физическое развитие потомства.//Гирудотерапия и гирудофармакотерапия., М.,1992, с 107-109.

58. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Дуболазов В.Д. Фетоплацентарная недостаточность у беременных с гестозом. // Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». М.,2004-с. 213-214.

59. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М. Ранняя диагностика и профилактика тяжёлых форм гестоза. // Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». М.,2004-с. 214-215.

60. Шифман Е.М. Преэклампсия. Эклампсия. HELLP-синдром. -Петрозаводск, 2002.-432с.

61. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. // Перевод с английского. Москва, Санкт-Петербург, Невский диалект. // Biom Publicher, 2000-446с.

62. Austen D.E.G., Rhymes I.Z. // A laboratory manual of blood coagulation. -Oxford, 1975.-p.65.

63. Baillier's: Clinical obstetrics and Gynecology Internation. Practice and research. // Thromboembolic disease in obstetrics and gynecology. 1997.

64. Bachman F. Disseminated intravascular coagulation. // Dis. Mon. 1969; December 3-44.

65. Bertina RM. Molecular risk factors for thrombosis. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999.-Vol.82.-N 2.-p. 601-610.

66. Bick RL. DIC and related syndroms: a clinical review. // Semin. Thromb. Hemost., 1988; 14:299.

67. Bick RL, Frenkel EP. Clinical aspects of heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis and other effects of heparin therapy. // Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis, 1999;5:S7-S15.

68. Bick RL.Sticky platelet syndrome: a common cause of unexplained arterial and venous thrombosis. // Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis, 4(2):77-81,1998.

69. Boers GHJ. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for arterial and venous disease: a review of evidence and relevance.// Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol. 78-N1. -p. 520-523.

70. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss.// Thrombosis and Haemostasis J., 1999. -Vol.82.-N2.-p. 634-641.

71. Brill-Edwards P., Lee A. D-dimer testing in the diagnosis of acute venous thromboembolism.//Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol.82.-N2.-p.688-693.

72. Colman RW, Robboy SJ, Minna JD. DIC: an approach. //N. Am J.Med., 1972; 52:679.

73. Dahl OE. Mechanisms of hypercoagulability.// Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol.82.-N2.-p.902-907.

74. Dahlback B. Resistance to activated protein С caused by factor V R 506Q mutaition is a common risk factor for venous thrombosis. // Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol. 78-N1. -p.483-489.

75. Davie E.W., Fugikwa K., Kisiel W. The coagulation cascade: initiation, maintenence, and regulation. //Biochemistry, 1991;30:10363-10370.

76. Dekker GA, Kraayenbrink AA. Oxygen free radicals in pre-eclampsia. AM J Obstet Gynecol 1991; 164:273.

77. Eichler P., Freisen H.J., Lubenow N., Jaeger В., Greinacher A. Antihirudin antibodies in patient with heparin-induced thrombocytopenia treated with lepirudin-incidence, effect on a PTT, and clinical relevance. // Blood, 2000(in press).

78. Eriksson B.I., Ekman S., Kalebo P., Zachrisson В., Bach D., Close p. Prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement: direct thrombin-inhibition with recombinant hirudin, CGP 39393. Lancet, 1996; 347:635-639.

79. Eriksson B.I.,Wille-Jorgensen P., Kalebo P., et al. A comparison of recombinant hirudin with a low-molecular weight heparin to preventthromboembolic complication after total hip replacement. \\ N.Engl.J.Med., 1996;337:1329-1335.

80. Fox I., Dawson A.,Loynds P., et al. Anticoagulation activity of hirulog, a direct thrombin inhibitor, in humans. // Thromb.Haemost., 1993;69:157-163.

81. Freidman SA, Taylor RN, Roberts YM. Pathophysiology of pre-eclampsia: hypertension and pregnancy. Clin Perinatol 1991; 18:661-82.

82. Gandra MJ, Fraga M, Saraiva JP, Andrade J. High risk pregnancy andththromboembolic disease. //16 Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto 2000.

83. Genievskaya M., Makatsaria A. Low molecular weight heparin (Fraxiparine) as long-term single agent therapy in pregnant with antiphosfolipid syndrome. //16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto 2000.

84. Ginsberg JS. Thromboembolism and pregnancy. //Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol.82.-N2.-p.620-626.

85. Goldhaber SZ. Venous thromboembolism prophylaxis in medical patients. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol.82.-N2.-p.899-902.

86. Greinacher A. Recombinant hirudin for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. In: Warkentin ТЕ., Greinacher A., eds. Heparin-induced thrombocytopenia. //New York: Marcel Dekker Inc, 2000;313-338.

87. Guba SC, Fonseca V, Fink LM. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. //Seminars thrombosis and haemostasis, 1999.-Vol. 25.-N3.

88. Hamilton PI, Stalker AL, Douglas AS. DIC a review. // J. Clin. Pathol., 1978;31:608.

89. Hardaway RM. Syndromes of DIC with special referens to shock and hemorrhage. // Springfield, IL: Charles C. Thomas Publisher, 1966.

90. Harker LA, Scott RC,. Platelets in homocystinuria. //N. Engl. L. Med., 1977:296:818.

91. Howie EJ, Owen CA. The clinical pathology of intravascular coagulation. //Bibl. Haematol., 1983; 49:217.

92. Kaiser B, Kirchmaier CM, Breddin HK, Kaiding Fu, Jawed Fareed. Preclinical biochemistry and pharmacology of low molecular weight heparins in vivi-studies of venous and arterial thrombosis. // Seminars thrombosis and haemostasis, 1999.-Vol. 25, N3.

93. Kakkar V, Breddin H, Hach V, Nakov R. Effect of different treatment regimens on markers of coagulation and thrombin generation in patient with deep vein thrombosis. //16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto 2000.

94. Kearon C, Hersh J. Management of anticoagulation before and after elective surgery. //N/ Engl. L. Med., 1997; 336:1506-1511.

95. Keng Tee Beng, Chong Beng H. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome: successful treatment with r-hirudin. Brit.J.Haematol., 2001,394-396.

96. Kitsens CS, Thrombophilia and thrombosis in unusial sites. In: Colman W, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic

97. Principles and Clinical Practice, 3rd ed. Philadelphia: // J.B.Lippincott Co., 1994.

98. Lyall F, Greer YA. Pre-eclampsia: a multifaceted vascular disorder of pregnancy. J Hypertens 1994; 12:1339-45.

99. Low molecular weight heparin as thromboprophylaxis throught pregnancy in heritable thrombophilic women. Letter to the editor. Clin Appl Thrombosis/Haemostasis 1999; 5(3) 198-199.

100. Makatsaria AD, Bitsadze VO, Genievskaya MG, Hamani I. Multigenic pattern of thrombophilia in pregnant with heart diseases and history of thrombosis. //16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto 2000.

101. Marcel Levi, Evert de Jonge, Tom van der Poll, Hugo ten Cate. Disseminated Intravascular Coagulation. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol.82.-N2.-p. 695-706.

102. Martinelli I., Cattaneo M., Taioli E et al. Genetic risk factors for superficial vein thrombosis. // Thromb. Haemost., 1999,82:1215.

103. Mattsson C., Bjorkman J.-A. Melagatran, hirudin and heparin in model of coronary artery thrombolysis. //Fibrinolysis, 1997, p.121-128.

104. McKay DG. DIC: an intermediary mechanism of disease. // New York: Harper-Hoeber, 1965:493.

105. McKay DG. Intravascular coagulation acute and chronic, disseminated and local. //Proc. Inst. Med. Chic., 1972;29:159.

106. Mellanby J. The coagulation of blood. Part 2: the actions of snake venoms, peptone, and leech extract. // J. Physiol., 1909;38:441.

107. Muller-Berghaus G., Cate Y.N., Levi M. Disseminated intravascular coagulation: clinical spectrum and established as well a new approach. // Thromb. Haemost., 1999,-82(2),-p.706-712.

108. Munoz M.C., Montes R., et al. Effect of the administration of recombinant hirudin on endotoxin-induced disseminated intravascular coagulation model in rabbits. //Brit.J.Haematol., 1999,p. 117-122.

109. Nader HB,Walenga JM, Bercowits SD, Ofosu F, Hoppensteadt DA, Cella G. Preclinical differentiation of low molecular weight heparins. // Seminars thrombosis and haemostasis, 1999.-Vol. 25, N3.

110. Nieuwiand R., van Egmond S.A.G., Sturk A. Endothelial cell-derived microparticles are procoagulant. // Thromb. Haemost.,1999,-9.-p.95-96.

111. Niewiarowski S, Stuart R.K., Thomas DP. Activation of intravascular coagulation by collagen.// Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1966; 123:196.

112. Owen CA Jr, Bowie EJW. Chronic intravascular coagulation syndromes: a summary. // Mayo Clin. Proc., 1974; 49:673.

113. Preston FE., Rosendaal FR,, Walker JD. Thromboprophylaxis in pregnancy reduces fetal losses in women with heritable thrombophilia: a prospect study. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. -9. -p.227-227.

114. Riess F.C., Lower C., Seeling C. Recombinant hirudin as a new anticoagulant during cardiac operations instead of heperin: Successful for aortic valve replacement in man. //J.Thorac. Cardiovasc. Surg., 1995; 110:265-267.

115. Roberts JM, Redman CW. Pre-eclampsia: more than pregnancy-induced hypertension. Lancet 1993; 341: 1447-50.

116. Rosen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteiemia: deficiency of methylenetetrahydrofolat reductase (MTHFR). // Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol.78.-N.l -p.523-527.

117. Scazziota A., Pons S., Raimondi R., Fernandez C., Altman R. Is C677T mutation in the methylentetrahydrofolat reductase (MTHFR) a risk factor for arterial thrombosis? // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto 2000.

118. Selhub J., Angelo AD. Hyperhomocysteinemia and thrombosis: acquired conditions. //Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol.78. -N.l -p.527-532.

119. Silva Pinto, Fidalgo Т., Margues D., Tamagnini G. Hyperhomocysteinemia and methylenetetrahydrofolat reductase (MTHFR) mutation in patient with stroke. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto 2000.

120. Sppanderman MEA, at all. Latent haemodinamic abnormalites in symptom-free women with a history of preeclampsia. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2000-V.182.-P.101-107.

121. Stancheva A., Danchev D. Deffect of s.c. Therapeutical doses of low mole molecular weight heparin on thrombophilia marcers. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. -9. -p.682-684.

122. Steel SA, Pearce JM, McParland P, Camberlain GV. Early doppler ultrasound screening in prediction of hypertensiv disorders of pregnancy. Lancet 1990; 335:1548-51.

123. Steinger K.A., Lindenfeld J. Hirudins: antithrombin anticoagulants. //Ann. Pharmacother., 1992;26:1535-1540.

124. Travlou A., Sigala F., Filis К., E. Papalambros, E. Bastounis. Thromboembolism and the role of platelets in heparin induced thrombocitopenia type II (HIT II). // 16lh Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto 2000.

125. Tsai MY., Garg U., Key NS., et al. Molecular and biochemical approaches in the identification of heterozygotes for homocystinuria. Athrosclerosis, 1996; 122:69-77.

126. Van Wyk V., Neethling W.M.L., et al. r-Hirudin inhibits platelet-dependent thrombosis during cardiopulmonary bypass in baboons. //J.Cardiovasc.Surg., 1998, p.633-639.1. ЭГ)

127. Warkentin TL, Silkov WM., Lillicrap DP. Multigenic induced skin necrosis complicating heparin-induced thrombocytopenia. 11 Am. J. Hematol., 1999, 4462.

128. Zhang Baimeng, Wieslander Jan B. Comparison of the antithrombotic effect of the new recombinant hirudin HBW 023 and heparin in small arteries and viens. // Microsurgery, 1996, p.89-96.