Применение цитаминов в восстановительной коррекции метаболических нарушений при алиментарном ожирении (экспериментально-клинические исследования) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.51, кандидат медицинских наук Филиппова, Марина Александровна

• Филиппова, Марина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Филиппова, Марина Александровна

Введение.

1. Аналитический обзор

1.1. Современные представления о механизмах развития метаболического синдрома.

1.2. Физиологические особенности секреции инсулина и его роль в регуляции обмена углеводов и липидов.

1.3. Терапия и профилактика метаболического синдрома.

2. Материалы и методы исследований

2.1. Моделирование метаболического синдрома и оценка нарушений обмена веществ в эксперименте.

2.2. Характеристика больных с проявлениями метаболического синдрома.

2.3. Цитамины - биологически активные пептидные регуляторы обмена веществ.

2.4. Статистическая обработка материала.

3. Результаты исследований и их обсуждение

3.1. Влияние цитаминов на регуляцию обмена углеводов и липидов у здоровых крыс.

3.2. Механизмы развития метаболического синдрома у крыс с алиментарным ожирением.

3.3. Метаболические эффекты цитаминов у лабораторных животных при алиментарном ожирении.

3.4. Нарушения обмена веществ у больных с алиментарным ожирением и их коррекция внутренним приемом цитаминов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение цитаминов в восстановительной коррекции метаболических нарушений при алиментарном ожирении (экспериментально-клинические исследования)»

Актуальность проблемы.

В развитии соматических заболеваний и хронизации патологических процессов различной природы важная роль принадлежит нарушению обмена веществ, для которого характерно повышение базальной секреции инсулина и инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлипидемия. Совокупность этих нарушений в настоящее время объединена термином «метаболический синдром» (О.М.Яеауеп, 1988; Ю.В. Зимин, 1998) и доказана его значимость в патогенезе ожирения, сахарного диабета, атеросклероза, гипертонической болезни, ишемической болезни и других заболеваний сердечно-сосудистой системы (А. РопШоппе ег а1., 1991; А.К.Батурин, 1994; П.Х.Джанашия, В.А.Диденко, 1999; М.В.Шестакова, 2001).

Универсальность этой патологической реакции, ее выраженный неспецифический характер, тяжесть провоцируемых ею различных осложнений в сердечно-сосудистой и других системах диктует необходимость разработки методов коррекции нарушений обмена углеводов и липидов. Не вызывает сомнения, что такие методы должны учитывать особенности формирования метаболического синдрома и оказывать благоприятное воздействие на его патогенетические звенья.

В настоящее время при лечении различных заболеваний, являющихся итогом прогрессирования метаболического синдрома, применяются различные биологически активные препараты растительного и животного происхождения (А.С.Булдаков, 1996), Однако, зачастую, фитопрепараты не сертифицированы для лечебно-профилактических целей и в их состав могут входить вещества с высокой степенью фармакологической активности (например, алкалоиды и т.п.), так же, как и в состав препаратов животного происхождения могут входить гормоны и гормоноподобные вещества. С другой стороны в последнее время появились препараты, представляющие собой вытяжки или экстракты из тех или иных тканей организма — цитамины, низкомолекулярные пептиды пара- и аутокринной природы, выполняющие функции внутри- и межклеточных мессенджеров (В.Г.Морозов, В.Х. Хавинсон, 1983; Г.М.Яковлев и др., 1992). Для цитаминов характерны несколько особенностей: они оказывают свое влияние в достаточно низких концентрациях, у них практически отсутствуют какие-либо побочные эффекты, в основе механизма их действия лежит коррекция клеточного метаболизма (И.П.Ашмарин, 1982; Г.М.Яковлев с соавт., 1992; В.Г.Морозов с соавт., 2001). Вместе с тем практически отсутствуют исследования, посвященные изучению влияния гепатамина и панкрамина на обмен углеводов и липидов.

Важно отметить, что особенности технологии цитаминов таковы, что препарат без введения каких либо экзогенных дополнений имеет сбалансированный по многим компонентам состав. Во-первых, это касается нуклеопро-теиновых комплексов с набором тканеспецифических белков с РНК и ДНК. При этом прионовые белки, которые могут спровоцировать развитие различных инфекций, гормоны и активные протонкогены в этих препаратах отсутствуют. Во-вторых, в пептидных биорегуляторах присутствуют витамины РР, группы В, А и Е в концентрациях, способных оказать мягкое, физиологическое действие на обмен веществ. В-третьих, достаточно широко представлены в этих препаратах макро- и микроэлементы, которые находятся в более активной, биологически связанной форме (Б.И.Кузник с соавт., 1995; В.Г. Морозов с соавт., 2001).

Принципиально важным в аспектах восстановительной медицины является механизм реализации действия рассматриваемых пептидных биорегуляторов. Трудно предположить, что после трансформации в пищеварительном тракте цитамины сохраняют свои тканеспецифические свойства, хотя факт наличия у них лечебных и биологических эффектов не подвергается сомнению (В.Х.Хавинсон, В.Г.Морозов, 1991-1998; И.Б.Максимов, 1996; В.Н. Анисимов с соавт., 1997). Более того, как установили А.Ф.Ершов с соавт. (1987), при внутреннем приеме различных цитаминов увеличивается секреция гормонов, контролирующих обмен веществ, активируются гомеостатические реакции, что свидетельствует о наличии у этих биологически активных веществ неспецифических эффектов.

Можно предположить что, воздействуя на клеточную мембрану и меняя ее свойства, биорегуляторы способны не только прямо изменить клеточный метаболизм, но и активировать систему взаимодействия гормонов с рецепторами.

Учитывая это обстоятельство весьма интересно применить цитамины для восстановления обмена веществ на клеточном и организменном уровнях, что может иметь большое значение для разработки новых методов лечения и профилактики метаболического синдрома в его различных клинических проявлениях. При этом среди последних целесообразно выбрать алиментарное ожирение, которое встречается достаточно часто и патогенез которого прямо связан с нарушением инсулиновой регуляции обмена углеводов и липидов. Есть много оснований полагать, что из всего семейства цитаминов набольший интерес в метаболическом плане представляют панкрамин и гепатамин, поскольку поджелудочная железа и печень являются центральными координаторами обмена веществ.

Цель исследования:

Изучение метаболических механизмов влияния биологически активных веществ животного происхождения (цитаминов) и возможности их применения для коррекции обмена углеводов и липидов при алиментарном ожирении.

Задачи исследования:

1. Изучить в условиях хронического эксперимента у здоровых животных однократные и курсовые эффекты цитаминов «Панкрамин» и «Гепатамин» на регуляцию обмена углеводов и липидов.

2. Изучить особенности формирования метаболического синдрома у крыс с алиментарным ожирением.

3. Исследовать у животных с алиментарным ожирением метаболические лечебные и профилактические эффекты биорегуляторов животного происхождения.

4. Изучить влияние цитаминов на регуляцию метаболизма у больных с ожирением.

Научная новизна.

Впервые проанализированы механизмы нарушения секреции инсулина при пероральных нагрузках в динамике развития метаболического синдрома. Установлено, что нарушение обмена углеводов и липидов при алиментарном ожирении у лабораторных животных сопровождается повышением базальной секреции инсулина и угнетением энтероинсулярных гормональных взаимосвязей. Показано, что внутренний прием цитаминов (панкрамина и гепатами-на) активизирует раннюю фазу секреции инсулина в пищеварительный период, повышает чувствительность тканей к действию этого гормона и тем самым способствует оптимизации метаболизма углвеодов и липидов. Выявлено, что метаболические механизмы действия панкрамина и гепатамина реализуются принципиально одинаковым способом.

Впервые проанализирована клиническая эффективность панкрамина для коррекции метаболических нарушений больных с ожирением, что проявилось в снижении массы тела и показателей артериального давления, уменьшении проявлений дислипидемии, снижении базальной секреции инсулина.

Практическая значимость.

Разработан метод эффективной коррекции нарушений метаболизма углеводов и липидов за счет активации инсулин-рецепторного взаимодействия, который можно рекомендовать для широких клинических испытаний при лечении различных заболеваний обмена веществ и сердечно-сосудистой системы, в основе которых лежит метаболический синдром.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Алиментарное ожирение у лабораторных животных сопровождается ухудшением толерантности к глюкозе и развитием дислипидемии, провоцируемых нарушением инсулин-рецепторного взаимодействия и повышением базальной продукции инсулина. Нарушение обмена углеводов и липидов провоцируется снижением ранней фазы инсулиновой секреции при перо-ральных нагрузках.

2. Пептидные биорегуляторы «Панкрамин» и «Гепатамин» при их внутреннем приеме оказывают нормализующее влияние на обмен углеводов и липидов, эффективно проявляющееся при алиментарном ожирении. Значительных специфических различий в механизмах влияния цитаминов на метаболические реакции не было выявлено.

3. В основе метаболических эффектов цитаминов лежит их способность активировать секрецию инсулина в раннюю фазу пищеварительного цикла, что способствует повышению чувствительности организма к действию гормона.

Апробация и внедрение работы. Материалы диссертации были заслушаны на Всероссийском конгрессе «Здравница 2003». Апробация была проведена на заседании научно-методического совета в Российском научном центре восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ. Результаты работы используются в преподавании курса восстановительной медицины Института повышения квалификации Федерального Управления медико-биологических и экстремальных проблем при Министерстве Здравоохранения Российской Федерации и в практической работе клинической больницы № 85 г. Москвы.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора, методической главы, главы собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения выводов, списка литературы. Текст изложен на 102 страницах, иллюстрирован 16 таблицами и 7 рисунками. Список литературы включает 69 отечественных и 72 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Восстановительная медицина, спортивная медицина, курортология и физиотерапия», Филиппова, Марина Александровна

Выводы

1. Пептидные биорегуляторы гепатамин и панкрамин обладают выраженным метаболическим потенциалом, который реализуется через активацию инсулиновой регуляции обмена углеводов и липидов и в наиболее полном виде реализуется при алиментарном ожирении.

2. У здоровых животных биологические эффекты панкрамина и гепа-тамина выявляются в минимальной степени. Однако установлена их способность активизировать обменные процессы. При курсовом применении панкрамина и гепатамина у этих животных на фоне некоторого увеличения продукции кортизола и снижения базальной инсулинемии снижается активность процессов перекисного окисления липидов и уменьшается концентрация триглицеридов в крови.

3. При проведении глюкозотолерантного теста выявляется стимулирующее влияние цитаминов на энтероинсулярные гормональные взаимодействия, которые через активацию ранней фазы секреции инсулина в пищеварительный период способствуют оптимизации нарушенной глюкозной толерантности при алиментарном ожирении. Повышение инсулинемии после пе-роральной глюкозной нагрузки под влиянием панкрамина достигает 49%, а гепатамина -42%. После окончания курсового воздействия цитаминов у животных с алиментарным ожирением повышается чувствительность тканей к инсулину.

4. Принципиальных различий в метаболических эффектах панкрамина и гепатамина, а также механизмах их реализации не было выявлено, что свидетельствует о выраженном неспецифическом влиянии пептидных биорегуляторов при их внутреннем приеме.

5. Клинические исследования показали, что у больных алиментарным ожирением панкрамин достаточно эффективно стимулирует инсулиновую регуляцию обмена углеводов и липидов, способствует снижению артериального давления, уменьшает массу тела, тогда как у здоровых добровольцев заметного влияния панкрамина на метаболические показатели не выявлено.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Филиппова, Марина Александровна, 2004 год

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И., Жукова A.B. Синдром инсулинорезистентности // Артериальная гипер-тензия. -1997. -т. 3, № 1. -С. 7-17.

2. Антонюк М.В., Янькова В.И., Иванова И.Л., Хасина Э.И. Экспериментальное обоснование применения зостерина в лечении ожирения / Новые биомедицинские технологии с использованием биологически активных добавок. Владивосток, 1998. - С. 23-25.

3. Баранов В.Г., Баранов Н.Ф., Беловинцева М.Ф. Чувствительность к инсулину, толерантность к глюкозе и инсулиновая активность крови у крыс с алиментарным ожирением // Пробл эндокринол. -1972. -№ 6. С. 58-52.

4. Баранов В.Г., Степанова H.A., Тихонова И.Е. Динамика секреции инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой и ее диагностическое значение // Пробл. эндокринологии. 1980. - № 1. - С. 3-8.

5. Баранов В.Г., Ярошевский Ю. А. Об относительной инсулиновой недостаточности как первичном факторе патогенеза спонтанного сахарного диабета // Пробл. эндокринологии. 1980. - № 2. - С. 3-7.

6. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром // Российский медицинский журнал. -2001.-т. 9.-№2.-С. 57-71.

7. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. -СПб.: Изд-во СПб ГМУ, 1999. -208 с.

8. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Российский медицинский журнал. 2001. -т. 9. -№2.-С. 56-61.

9. Владимиров Ю.А., Арчаков А.Н. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М Наука. - 1972. - 252 с.

10. Ю.Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мансуль Л.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови потесту с тиобарбитуровой кислотой // Вопросы мед. химии. 1987. - № 1. - С. 118-121

11. Дришель Г. Регулирование уровня сахара в крови // Проблемы регулирования в биологии. -М., 1960. - С. 63-85.12.3акс Л. Статистическое оценивание. М. 1976. - 600 с.

12. Елисеев О.М. Поражение сердечно-сосудистой системы при нарушениях липидного обмена // Терапевт, арх. 1989. - №10. - С. 94-103.

13. Жуковский Г.С., Сунцов Ю.И., Мазовецкий А.Г. и др. Значение уровня инсулинемии в распространенности дислипопротеидемии и ишеми-ческой болезни сердца у мужчин 20-69 лет. // Кардиология. -1984. т. 24. -С. 36-39.

14. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболи-ческого синдрома X. //Кардиология. 1998. -№. 6. - С. 71 - 81.

15. Кендыш И.Н. Значение глюкагона в регуляции метаболизма // Успехи соврем. Биологии. 1979. - Т. 87, № 3. - С.359-372.

16. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена. М.'.Медицина, - 1985. -271 с.

17. Климов П.К. Функциональные взаимосвязи в пищеварительной системе // Л.:Наука. 1976. - 270 с.

18. Климов П.К. Желудочно-кишечные гормоны // Физиология эндокринной системы. Л. - 1979. - С. 414-448.

19. Климов П.К. Поджелудочная железа в системе органов пищеварения // Клиническая медицина. 1980. - № 2. - С. 11-18.

20. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Руководство для врачей. Санкт Петербург, 1999. - 505 с.

21. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб: Питер. - 1995. - 289 с.

22. Комаров Ф.И. Перспективы использования пептидных биорегуляторов (цитомединов) в клинической практике // Пептидные биорегуляторы-цитомедины: Симпозиум.- СПб: ВМедА, 1992,- С. 3-4.

23. Комаров Ф.И. Применение пептидных биорегуляторов в клинической медицине // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма: Матер, межд. симп.- СПб: Наука. 1996,- С. 48.

24. Королюк М.А., Л.И. Иванова, И.Г.Майорова, В.Е.Токарев. Метод определения активности каталазы // Лаборат. дело. 1988, № 1. - С. 16-19.

25. Кузнецов Б.Г., Красюк А.Н., Фролков В.К., Нестеров В.И. Функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы в условиях гор // Доклады АН УССР, серия Б. 1983. - С. 118-121.

26. Кузнецов Б.Г. с соавт. Ранние эндокринные реакции при приеме минеральной воды // Вопр. курортол. 1986. - № 5. - С. 5-10.

27. Кушнерова Н.Ф. с соавт. Хаурантин новое профилактическое средство при атеросклерозе / Новые биомедицинские технологии с использованием биологически активных добавок. — Владивосток. - 1998. — С. 92-94.

28. Леви Дж. Взаимодействие гормонов с рецепторами. М.: Мир. -1979.-432 с.

29. Лоенко Ю.Н., Артюков A.A., Козловская Э.П. и др. Зостерин. -Владивосток. Дальнаука. 1997. - 211 с.

30. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Связь абдоминального типа ожирения и синдрома инсулинорезистентности у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 1999. -№ 9. — С. 18-22.

31. Мамедов М.Н., Олферьев А. М., Бритов А.Н. Тканевая инсулиноре-зистентность: степень выражения и взаимосвязь с факторами риска сердечнососудистых заболеваний. Российский кардиологический журнал. — 2000. № 1.-С. 25-29.

32. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981. - 278 с.

33. Меерсон Ф.З. Антиоксидантные факторы организма как система естественной профилактики стрессорных повреждений. // Физиология адаптационных процессов. М.: Наука, 1986. - С.607-621

34. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - С.208.

35. Мкртумян A.M. Ксеникал в комплексной терапии метаболического синдрома // Российский медицинский журнал, 2001. - Том 9. - № 2. — С. 7273.

36. Моисеев B.C. Метаболические аспекты гипертонической болезни. //Тер. архив. 1997. -т. 69. - С. 16-18.

37. Морозов В.Г., Рыжак Г.А. Малинин В.В. Цитамины (биорегуляторы клеточного метаболизма). СПб.: ИКФ «Фолиант», 1999. - 120 с.

38. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем цитомедины // Успехи соврем, биологии. -1983. - Т. 9, вып. 3, № 6. - С. 339.

39. Нагорнев В.А., Анестиади В.Х., Зота Е.Г. Атерогенез и иммунное воспаление. М., 1997. -325 с.

40. Панин Л.Е. Энергетические аспекты адаптации. Л.:Медицина, -1978. - 192 с.

41. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск.: Наука, 1983. С.3-38.

42. Перова H.B. Гиполипидемическая терапия при метаболическом синдроме // Труды 1-го Международного Научного Форума "Кардиология-99". -1999.-С. 39-48.

43. Перова Н.В. Суммарный риск ИБС и показания к лечению гипер-холестеринемии (применение европейских рекомендаций 1994 г. к российским условиям) // Кардиология. 1996. - № 3. - С. 47-53.

44. Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Кластер факторов высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний: метаболический синдром // Междунар. мед. журнал. 1999. - № 2. - С. 21-24.

45. Перова Н.В., Метельская В.А. , Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома // Профи-лактика заболеваний и укрепления здоровья. 2001.- №4 (1). - С. 18-31.

46. Полушина Н.Д., Фролков В.К., Ботвинева JI.A. Превентивная курортология (теоретические и прикладные аспекты, перспективы). — Пятигорск, 1997.- 251 с.

47. Разумов А.Н., Пономаренко A.A., Пискунов В.А. Здоровье здорового человека. Основы восстановительной медицины. — М., Медицина. — 1996. -413 с.

48. Разумов А.Н. Здоровье здоровых как спасательная доктрина профилактической медицины XXI века // Паллиатив, мед. и реабил. — 1998. — № 4— 5.- С. 4-9.

49. Репс В.Ф. Метаболические механизмы лечебно-профилактического действия питьевых минеральных вод. Пятигорск, 2001. - 176 с.

50. Слепушкин В.Д, Применение биорегуляторов в реаниматологии // Пептидные биорегуляторы цитомедины. СПб. 1992. - С.127-128.

51. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз. М., 1996. — 405 с.

52. Стаут Р. Инсулин и атеросклероз / Гормоны и атеросклероз. -1985. -С. 85-95.

53. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: Пер. с англ. М.: Мир. -1989. - 653 с.

54. Фролков В.К. Общепатологические аспекты нефармакологической коррекции гормональных механизмов пищеварительной системы. Автореф. дисс. . доктора биол. наук. М. - 1994. - 38 с.

55. Фролков В.К., Полушина Н.Д., Белошицкий П.В. и др. Теоретические и практические аспекты использования горного климата в лечебных целях // Использование горного климата с лечебной и профилактической целью. Нальчик. - 1988. - С. 79-83.

56. Фролков В.К. с соавт. Гормональная регуляция углеводного обмена и метаболические эффекты физической терапии . Ессентуки, 1998 . — 172 с.

57. Хавинсон В.Х. с соавт. Разработка пищевых добавок «парафарма-певтиков» на основе пегпидных биорегуляторов // Матер. Междунар. симпоз. «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма». -СПб.: Наука. 1996. -С. 86-87.

58. Цитамины биологически активные добавки к пище (Методические рекомендации) / Под ред. В.Х. Хавинсона. - СПб., 1998. - 32 с.

59. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Метаболический синдром: критерии диагностики и возможности антигипертензивной терапии // Российский медицинский журнал. -2002. т. 11. - № 27. - С. 1258-1262.

60. Яковлев Г.М., Новиков B.C., Смирнов B.C., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Механизмы биорегуляции. СПб: Наука. 1992. - 40 с.

61. Abate N., Garg A., Peshock R.M. et al. Relationship of generalizad and regional adiposity to insulin sensitivity in men // J. Clin. Invest. -1995. -v. 96.-P. 88-98.

62. Agata J., Masuda A., Takada M. et al. High plasma immunoreactive leptin level in essential hypertension // Am.J.Hypertens. -1997. -v. 10. -P. 1 Hill 74.

63. Albisser A.M., Leibel B.S. Ewart T.G. et al. An artificial endocrine pancreas // Diabetes. 1974. - v. 23. - № 4. - P. 389-396.

64. Arrieta F., Rodriguez E., Ramos F. et al. Body mass index influence in the insulin action mechanisms comments // Ann.Med.Intern. -1998. -v. 15. -P. 406410.

65. Bjorntorp P. Endocrine abnormalities in obesity // Diabetes Rev. -1997. -v. 5. -P. 52-68.

66. Bloom S.R. Glucagon a stress hormone //Postrad.med. J. - 1973. - V. 49.-P. 607-611.

67. Bray G.A., Greenway F.L. Current and Potential Drugs for Treatment of Obesity // Endocrine Rev. -1999. -v. 20, № 6. -P. 805-875.

68. Brown J.C., Otto S.C. Gastrointestinal hormones and control of insulin secretion // Diabetes. 1978. - V. 27. P. 182-187.

69. Buchanan K.D. Gastrointestinal hormones: general concepts // Clin. Endocrinol. Metabol. 1979. - V. 8. - № 2. P. 249-264.

70. Caro J.F. Insulin resistance in obese and nonobese men // J.Clin. Endocrinol. and Metab. 1991. - v. 73. - P. 691-695.

71. Crawford L., Anber V., McConnell M. et al. VLDL subfraction metabolism during alimentary lipemia // Atherosclerosis. -1997. -v. 134 (Suppl.l, 2). -P. 337 (Abstr.).

72. Davi G., Gresele P., Violi F. et al. Diabetes mellitus, hypercholesterolemia and hypertension but not vascular disease per se are associated with persistent platelet activation in vivo // Circulation. -1997. -v. 96. -P. 69-75.

73. DeFronzo R.A., Tobin J., Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. // Am. J. Physiol. -1979. -v. 237. -P. 214-223.

74. Dupre J. The entero-insular axis and metabolic effects of gastrointestinal polypeptides // Clin. Endocrinol., 1980. - V. 9. - № 3. - P. 711-732

75. Ebert R. Gut signals for islet hormone release // Europ. J. Clin. Invest. 1990. - V. 20. - Suppl. № 1. - P. 520-526.

76. Fujita T. Gastro-entero-pancreatic endocrin system. A cell biological approach. Tokyo, - 1974.- 195 p.

77. Feinleib M. Epidemiology of obesity in relation to health hazards // Ann.Intern.Med. -1985. -v. 103. -P. 1019-1024.

78. Fernandez-Real J., Richard W., Casamitjana R. Lower Cortisol level after oral glucose in subjects with insulin resistance and abdominal obesity // Clin.Endocrinol. -1997. -v. 47. -P. 583-588.

79. Ferrannini E., Natali A., Bell P. et al. Insulin resistance and hypersecretion in obesity // J.Clin.Invest. 1997. - v. 100. -P. 1166-1173.

80. Fontbonne A, Charles MA, Thibault N, et al. Hyperinsulinemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population. The Paris Prospective Study, 15-year follow up. // Diabetologia. -1991. -v. 34. -P. 356-361.

81. Fracchini F., Chen Y.-D., Hollenbeck C.B. et al. Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uric acid clearance and plasma uric acid concentration //JAMA. -1991. -v. 266. -P. 3008-3011.

82. Gertler M.M., Garn S.M., Levine S.A. Serum uric acid in relation to age and physique in health and coronary heart disease // Ann.Intern.Med. -1951. -v. 34. -P. 1421-1431.

83. Goodpaster B.H., Thaete F.L., Simoneau J.-L. et al. Subcutaneous abdominal fat and thigh muscle composition predict insulin sensitivity independently of visceral fat // Diabetes. -1997. -v. 46. -P. 1579-1585.

84. Grodsky G.M. A new phase of insulin secretion. How will it contribute to our understanding of b-cell function? // Diabetes. 1989. - v. 38. - № 6. - P. 673-678.

85. Mclntyre N., Noldsworth C.P., Turner D.S. New interpretation of oral glucose tolerance // Lancet. 1964. - v. 11. - P. 20-21.

86. Haffner S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. et al. Prospective an alyses of the insulin resistance syndrome (Syndrome X) // Diabetes. -1992. -v. 41. -P. 715722.

87. Hafiner S.M., Mykkanen L., Stem M.P., et al. Relationship of proinsulin and insulin to cardiovascular risk factors in nondiabetic subjects. //Diabetologia. -1990.-v.33.-P. 532-537.

88. Henefeld M., Leonhardt W. Das metabolische Syndrome. Deutsch // Ges. Wes. -1980. -v. 36. -P. 545-551.

89. Hennes M., Dua A., Kisselbah A. Effects of free fatty acid and glucose on splanchnic insulin dynamics // Diabetes. -1997. -v. 46. -P. 57-62.

90. Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J, et al. Эффект снижения веса после терапии орлистатом на толерантность к глюкозе и прогрессирование СД 2 типа у пациентов с ожирением // Arch. Intern. Med. -2000. v. 160. - P. 1321-1326.

91. Hollander P., Elbein S., Hirsch I., et al. Роль орлистата в терапии ожирения у пациентов с СД 2 типа: одногодичное рандомизированное дважды слепое исследование // Diabetes care. 1998. - v.21. - № 8. -P. 1288-1294.

92. Jarrett R. In defence of insulin: a critique of Syndrom X // Lancet. -1992. -v. 340. -P. 469-483.

93. Jones P., Davy K., Alexander S. Age-related increase in muscle sympathetic nerve activity is associated with abdominal adiposity// Am. J. Physiol. -1997. -v. 20. -P. E976-E980.

94. Juhan-Vague I. Haemostatic parameters and vasclriar risk. // Atherosclerosis. -1996. v. 124. -P. 49-55.

95. Juhan-Wague I. PA-1 and risk of cardiovascular disease //In: 4th Int.Symp. on Multiple Risk Factors in Cardiovascul. Dis. -Washington. -1997. -P. 5 (Abstr.).

96. Kalra S.P., Dube M.G., Pu S. et al. Interacting Appetite-Regulating Pathways in the Hypothalamic Regulation of Body Weight// Endocrine Rew. -1999. -v. 20. -№ l.-P. 68-100.

97. Kannel WB, Castelli WP, McNamara MP. The coronary profile: 12-year follow-up in Framingam Study. // J. Occup. Med. -1987. -v. 9. -P. 611-619.

98. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. //Arch.Intern. Med. -1989. -v. 149. -P. 1514-1520.

99. Kylin E. Studien uber das Hypertonie, Hyperglikamie, Hyperurika-miessyndrom. // Zentralbl Innere Med. -1923. v. 7. -P. 105-112.

100. Laakso M., Ronema Т., Mykkanen L. Insulin resistancesyndrome in Finland // Cardiovasc Risk Factors. -1993. -№ 3. P. 44-54.

101. Lebovitz H.E. Syndrome X: fact or fiction. New aspects in diabetes /Eds. P. J. Lefebvre, E. Standi. -Berlin-N.Y.: Walter de Gruyter. 1992. -P. 23-33.

102. Lesag S., Velho G., Vionnet N. et al. Genetic studies of the renin-angiotensin system in arterial hypertension, associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus //J.Hypertens. -1997. -v. 15. -P. 601-606.

103. Lind L., Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome comrising hypertension, hyperlipidemia and hyper-insulinemia. //Am. Heart J. -1993. -v. 125. -P. 1494-1497.

104. Matthaei S., Stumv.l M., Kellerer M. et al. Pathophysiology and Pharmacological Treatment of Insulin Resistance // Endocrine Rev. -1999. -v. 21. -№ 6. -P. 585-618.

105. Metelskaya V, Serdyuk A, Mamedov M, Perova N, Oganov R. Insulin resistance markers for coronary heart disease risk subjects selection. Proceeding of the 9th International Dresden Lipid Symposium. -1997. -P. 192-195.

106. Miele C., Formisano P., Condorelli G. et al. Abnormal glucose transport and GLUT1 cell surface content in fibroblasts and skeletal muscle from NIDDM and obese subjects //Diabetologia. 1997. -v. 40. -P. 421-429.

107. Olefsky J., Reaven G. Insulin binding in diabetes relationship with plasma insulin level and insulin sensitivity // Diabetes. -1997. -v. 26. -P. 680-688.

108. Olefsky J.M., Farquar J.W., Reaven G.M. Reappraisal of the role of insulin in hypertriglyceridemia // Am. J. Med. 1974. v. 57. - № 551-560.

109. Palmer J.P., Ensinck J.W. Acute-phase insulin secretion and glucose tolerance in young aged normal and diabetic patiens // J. Clin. Endocrinol. Metbol. 1975.- v. 41.- №3. P. 498-503. "

110. Perley M.J., Kipnis D.M. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic subjects // J. Clin. Invest. 1967.- V. 46.-№8.-P. 1954-1962.

111. Porte D.J., Pupo A.A. Insulin responses to glucose: evidence for a two pool system in man // J. Clin. Invest. 1969. - V. 48. - P. 2309-2319.

112. Porte D.J., Smith P.H., Ensinck J.W. Newrohumoral regulation of the pancreatic islet A- and B-cells // Metabolism. 1976. - v. 25. - P. 1453-1456.

113. Pyorale K., Leakso M., Censitupia M. Diabetes and atherosclerosis: an epidemiological view // Diabetes Metab. Rev. -1987. -v. 3. -P. 463-524.

114. Reaven G.M. Banting lecture. Role insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. -v. 37. - P. 1595-1607.

115. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease: syndrom X // In: 4th Int.Symp. on Multiple Risk Factors in Cardiovascul. Dis. -Vashington, 1997. -P. 11 (Abstr.).

116. Reaven G.M., Hollenbeck C.B., Chen Y.-D. Relationship between glucose tolerance, insulin secretion and insulin action in nonobese individuals with varying degrees of glucose tolerance //Diabetology. -1989. -v. 32. -P. 52-55.

117. Resnick L.M. Ionic basis of hypertension, insulin resistance, vascular disease and related disorders.// Am. J. Hypertens. -1993. -v. 6. -P. S123 S134.

118. Scherrer U., Sartori C. Insulin as a vascular and simpathoexcitatory hormone. Implications for blood pressure regulation, insulin sensitivity, and cardiovascular morbidity.// Circulation. -1997. -v. 96. -P. 4104-4113.

119. Shimamoto K., Kirata A., Masatoda F. et al. Insulin sensitivity and the effects of insulin on renal sodium handling and pressor systems in essential hypertensive pations//Hypertension. -1994. -v. 23. -P. 129-136.

120. Sokal J.E. Glucagon an essential hormone // Amer. J. Med. - 1966. - V. 1. - № 3. - P. 331-341.

121. Sorge F., Schwartzkopff W., Neuhaus G.A. Insulin response to oral glucose in patients with a previous myocardial infarction and in patients with peripheral vascular disease // Diabets. 1976. - v. 25. - № 7. - P. 586-594.

122. Sowers J.R., Standley P.R., Ram J.L. et al. Hyperinsulinemia, insulin resistance and hyperglycemia: contributing factors in pathogenesis of hypertension and atherosclerosis. // Am. J. Hypertens. -1993. -v. 6. -P. S260 S270.

123. Tobey T.A., Greanfild M., Kraemer F. et al. Relationship between insulin resistance, insulin secretion, very low density lipoprotein kinetics and plasma triglyceride levels in normotriglyceridemic men // Metabolism, 1981. —v. 30. — P. 165-171.

124. Tschoepe D. Diabetes // In: 4th Int.Symp. on Multiple Risk Factors in Cardiovascul. Dis. -Washington, 1997. -P. 25 (Abstr.).

125. Unger R.H., Eisentrant A.M. Entero-insular axis // Arch. Intern. Med. 1969. - v. 123. - P. 261-266.

126. Vaccaro O, Riccardi G. Blood pressure, insulin and associated metabolic abnormalities in non diabetic individuals // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. -1997;-v. 7.-P. 76-80.

127. Vague P., Ramandridona G., Vialettes B. et al. Defective acute insulin secretion in diabetes. Differences between normal and obese subjects // Diabetes and metabolism. 1978. - № 4. - P. 261-265.

128. Wajchenberg B.L. Subcutaneous and Visceral Adipose Tissue: Their Regulation to the Metabolic Syndrome // Endocrine Rew. -2000. -v. 21. № 6. -P. 697-738.

129. Williams B. Insulin resistance: the shape of things to come. //Lancet. -1994. -v. 344. -P. 521-524.