Клинико-метаболические эффекты метилэтилпиридинола сукцината в комплексной терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Демченко, Елена Юрьевна

• Демченко, Елена Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Демченко, Елена Юрьевна

Список условных сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Хроническая ишемия мозга - этиологические факторы.

1.2. Характеристика энергетического обмена при хронической ишемии мозга.

1.3. Современные стратегии терапии при хронической ишемии мозга.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Клинико-лабораторные методы исследования.

2.2.1. Оценка субъективных симптомов.

2.2.2. Характеристика когнитивных функций мозга (нейропсихологические тесты).

2.2.3. Оценка уровня личностной и ситуационной тревожности.

2.2.4. Характеристика неврологического статуса.

2.2.5. Оценка тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.

2.2.6. Исследование периферической крови.

2.2.6.1. Определение типа адаптационной реакции.

2.2.6.2. Оценка биохимических параметров крови.

2.2.6.3. Характеристика состояния липидного обмена.

2.2.7. Оценка активности СДГ лимфоцитов.

2.3. Инструментальные методы исследования.

2.3.1. Реоэнцефалография.

2.3.2. Характеристика тонуса вегетативной нервной системы.

2.4. Методы статистической обработки данных.

Глава III. Результаты собственных наблюдений.

3.1. Динамика субъективной оценки состояния здоровья у обследованных пациентов.

3.2. Характеристика когнитивных функций у пациентов с хронической ишемией головного мозга при сравниваемых вариантах терапии.

3.3. Состояние и изменение неврологического статуса у пациентов с начальными стадиями хронической ишемии мозга в процессе проведения сравниваемых вариантов комплексной терапии.

3.4. Влияние метаболической терапии на психологический статус больных с хронической ишемией мозга

3.5. Состояние церебральной гемодинамики и ее изменение у пациентов с начальными стадиями ХДЭ при изучаемых вариантах комплексной терапии

3.6. Характеристика биоэлектрической активности головного мозга и ее изменение у пациентов с начальными стадиями ХДЭ при вариантах комплексной терапии.

3.7. Динамика состояния вегетативной нервной системы при вариантах терапии начальных проявлений хронической ишемии головного мозга.

3.8. Характеристика параметров крови при проведении сравниваемых вариантов терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга.

3.9. Динамика концентрационных характеристик сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов у пациентов сформированных групп в процессе комплексной терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-метаболические эффекты метилэтилпиридинола сукцината в комплексной терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга»

Сосудистые заболевания головного мозга представляют собой одну из острейших медико-социальных проблем, наносящих огромный экономический ущерб обществу. По данным регистра за 2001-2007 гг., заболеваемость инсультом в России составила 3,48±0,21 на 1000 населения или до 500 тыс. новых случаев в год. При этом последние 15 лет отмечается стойкая тенденция к «омоложению» контингента больных с цереброваскулярной патологией, прежде всего за счет острой и хронической ишемии мозга, что связано с прогрессирующим ростом экстремальных воздействий в обществе. Так в мегаполисах, например в Москве, где люди в максимальной степени ощущают на себе различного рода «достояния прогресса», число инсультов от 100 до 120 в сутки стало ежедневной нормой. В целом в России общая смертность от инсультов в 2001-2007 гг. составила 1,17±0,06 на 1000 в год, что почти в 2,5-3 раза превышает показатели экономически развитых стран.

Ничуть ни меньшую социальную значимость приобретают хронические формы ишемии мозга, которые занимает ведущее место в структуре цереброваскулярной патологии по показателям заболеваемости и смертности. Их распространенность составляет от 70 до 100 человек на 1000 населения. Основу клинических проявлений хронических форм цереброваскулярных заболеваний составляют прогрессирующие неврологические, нейропсихологические и/или когнитивные нарушения. При всем многообразии возможных этиологических факторов хронической ишемии мозга центральное место в ее развитии занимают артериальная гипертония и атеросклероз. Часто встречающееся их сочетание у одного и того же больного приводит к суммированию нескольких патогенных факторов, обладающих взаимоусиливающим воздействием, в конечном итоге направленном против единого органа мишени - сосудов. Именно эти моменты определяют актуальность ранней диагностики и своевременной б терапии цереброваскулярной недостаточности, когда изменения нервной ткани еще обратимы.

Не менее важен и поиск новых схем терапевтических вмешательств, которые могли бы более эффективно приостановить или замедлить прогрес-сирование процесса. Современная стратегия нейропротективной терапии церебральной ишемии направлена, главным образом, на восстановление и улучшение доставки кислорода к мозгу (вазоактивные препараты, дезагреганты). Но коррекция гипоксических состояний, помимо восстановления кровообращения, должна включать и воздействия, направленные на нормализацию метаболизма в клетках мозга - коррекцию энергетического обмена. Известно, что основой защиты клеток мозга при ишемическом и гипоксическом повреждении является сохранение их жизнедеятельности и функциональной активности, которое может быть достигнуто поддержанием баланса нейромедиаторов; Нейроны практически единственные клетки человеческого организма, которые могут существовать только, когда они адекватно функционируют. Быстрая депрессия функциональной активности нейрональных образований, неизбежно возникающая в условиях гипоксии, во многом обусловлена резко возникающим дефицитом нейромедиаторов и нейротрансмиттеров, что является реальным патогенетическим обоснованием применения для защиты мозга препаратов, повышающих и стабилизурующих уровень нейро-синаптической передачи и активности митохондриальных ферментов в клетках мозга.

Оптимизация энергетического статуса клетки возможна с одной стороны, за счет повышения эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода, вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования и стабилизации мембран митохондрий, а с другой ослаблением ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержанием активности сукцинатоксидазного звена. Известно, что при гипоксии в митохондриях возникает дефицит окисленного НАД+ и это приводит к запуску быстрого пути метаболизма (быстрого метаболического кластера), в 7 котором образование энергии идет через окисление янтарной кислоты. Флавин янтарной кислоты обладает большим сродством к кислороду и ее окисление может продолжаться и обеспечивать синтез АТФ при торможении окисления НАД-зависимых субстратов. С этих позиций субстратная терапия с использованием Мексидола (2—этил-6-метил—3-гидроксипиридина сукцинат, «Фармасофт», Россия), представляется перспективной в коррекции начальных проявлений хронической ишемии мозга, тем более что препарат уже нашел достаточной широкое применение и показал свою эффективность в терапии инсульта.

Цель исследования: оценка клинической эффективности и патогенетическое обоснование использования метилэтилпиридинола сукцината в комплексной терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга.

Задачи исследования.

1. В сравнительном аспекте изучить влияние комплексной терапии с использованием метилэтилпиридинола сукцината на функциональное состояние головного мозга у больных с начальными стадиями хронической ишемией мозга.

2. Оценить клинические эффекты сравниваемых вариантов комплексной терапии и их влияние на состояние психо-соматического статуса больных с начальными проявлениями хронической ишемии мозга.

-V.

2. Изучить влияние сравниваемых вариантов комплексной терапии на состояние основных систем обеспечения гомеостаза в группах больных с формирующейся хронической ишемией мозга.

3. 4. По данным СДГ лимфоцитов оценить состояние и изменение энергетического статуса у пациентов с начальными стадиями хронической ишемии мозга при сравниваемых вариантах комплексной терапии.

Научная новизна и практическая значимость.

В работе, на клинической модели начальных проявлений хронической ишемии мозга, продемонстрированы специфическая активность и 8 неспецифические эффекты вариантов метаболической составляющей комплексной терапии. На основании сравнительной оценки клинического и неврологического статуса, показателей электроэнцефалографии и реоэнцефалографии, характеристик когнитивных функций мозга, оценке вегегативного обеспечения функций, уровня сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов, основных параметров клинического и биохимического анализов периферической крови, показано, что включение в программы комплексной терапии средств метаболического действия актовегина и метилэтилпиридинола сукцината повышает её эффективность. В коррекции дисадаптоза, сопровождающего начальные проявления хронической ишемии мозга предпочтительнее выглядят позиции метилэтилпиридинола сукцината, поскольку проведение терапии с применением актовегина сопровождается повышением напряженности компенсаторно-приспособительных реакций и централизацией вегетативного обеспечения функций. Убедительно показано, что при начальных стадиях хронической ишемии мозга имеют место выраженные изменения энергетического, оцениваемого по сукцинатдегидрогеназе, статуса лимфоцитов, характеризующиеся высокой гетерогенностью распределения СДГ в популяции лимфоцитов на фоне снижения общей активности фермента. Наибольшую эффективность в отношении восстановления активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов проявила комплексная терапия, дополненная курсовым приемом метилэтилпиридинола сукцината, что может быть расценено как прямое энергезирующее специфическое действие.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Демченко, Елена Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с начальными проявлениями хронической ишемии мозга выявлены изменения энергетического статуса лимфоцитов, характеризующиеся снижением активности СДГ, неоднородностью клеток по содержанию фермента и количественному преобладанию в периферической крови пула с низкой его активностью, свидетельствуя о формировании энергодефицитного состояния.

2. Дополнение базисной терапии хронической ишемии мозга 1-П ст., включающей гемодинамические средства и дезагреганты, препаратами метаболического действия (метилэтилпиридинола сукцинат, актовегин), наряду с купированием клинических проявлений заболевания, способствует повышению эффективности терапевтических мероприятий в отношении редукции когнитивных нарушений, нормализации неврологического статуса и электро-физиологических характеристик головного мозга.

3. Сравнение эффектов включения метаболических препаратов в базисную терапию формирующихся церебро-сосудистых нарушений у пациентов с артериальной гипертензией и атеросклерозом, показало более выраженное позитивное влияние метилэтилпиридинола сукцината на редукцию основных симптомов заболевания (головокружение, шум в голове, повышенная утомляемость), восстановление когнитивных функций и неврологического статуса, и, особенно, церебральных гемодинамических нарушений, преимущественно в отношении сосудов микроциркуляторного русла.

4. Негативным аспектом применения актовегина в комплексной терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга представляется активация центральных механизмов вегетативной регуляции и поддержание дисадаптоза, что может рассматриваться в качестве одной из причин меньшей эффективности препарата, в сравнении с метилэтилпиридинола сукцинатом, использование которого способствует восстановлению компенсаторно-приспособительных процессов и оптимизации функциональной активности ВНС.

5. Эффективность использования метилэтилпиридинола сукцината в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией мозга 1-П ст., сопряжена с восстановлением физиологического оптимума энергетического статуса лимфоцитов периферической крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Цереброваскулярные заболевания являются одной из основных проблем современной медицины, что обусловлено увеличением их распространенности в популяции как в форме хронической ишемии, так и в виде острого нарушения мозгового кровообращения, удельный вес которого увеличивается практически в 2 раза с каждым следующим десятилетием. В последние годы преимущественно отмечается рост хронических форм ишемии мозга, что согласуется с мировой тенденцией повышения заболеваемости артериальной гипертензией и атеросклерозом, представляющих собой основную причину развития цереброваскулярной патологии.

Хроническая ишемия обусловлена медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения с нарастающими разнообразными дефектами функциональной активности, возникающими вследствие постепенного накопления ишемических и вторичных дегенеративных изменений в головном мозге, обусловленных повторяющимися ишемическими эпизодами. В отличие от острых нарушений мозгового кровообращения, связанных с патологией крупных экстра- и интракраниальных артерий или кардиогенными эмболиями, хроническая ишемия обусловлена поражением мелких мозговых артерий (микроангиопатией), основным» этиологическим фактором которой выступает артериальная гипертензия, велико значение атеросклероза, сахарного диабета и других состояний.

Коварство артериальной гипертензии заключается в том, что ее длительное бессимптомное или малосимптомное течение оказывает повреждающее действие на глубинные структуры головного мозга, определяя несоответствие между отсутствием острых эпизодов нарушения мозгового кровообращения и многочисленными ишемическими очагами подкорковой локализации, а проявления хронической ишемии мозга, в зависимости от стадии процесса, могут варьировать от субклинических до признаков стойкого неврологического дефицита в сочетании с

102 эмоционально-личностными и когнитивными расстройствами. Именно «стертость» клинической картины начала заболевания и диагностика лишь при развитии выраженных клинических проявлений, а, следовательно, и отсутствие адекватной терапии обуславливают неутешительный прогноз в отношении течения хронической ишемии мозга. Обозначенные моменты определяют актуальность ранней диагностики цереброваскулярной недостаточности, на этапах обратимых изменений в нервной ткани и поиск вариантов повышения эффективности проводимого лечения.

Современная стратегия терапии церебральной ишемии направлена, главным образом, на восстановление и/или улучшение доставки кислорода к мозгу (вазоактивные и гипотензивные препараты, дезагреганты). Но для поддержания оптимальной его функциональной активности необходимо адекватное субстратное обеспечение процессов окисления, одним из вариантов которого может выступать использование так называемых средств метаболической направленности действия. Наиболее перспективными среди них представляются лекарственные препараты способные позитивно влиять на энергетический обмен, лежащий в основе поддержания жизнеспособности нейронов, а, следовательно, и функциональной активности головного мозга в целом. Среди таковых, нашедших достаточно широкое применение в терапии острых церебральных катастроф, но мало используемые в курации хронической ишемии мозга, выделяются препараты, созданные на основе янтарной кислоты и, в частности, метилэтилпиридинола сукцинат.

Известно, что янтарная кислота - сукцинат - является универсальным внутриклеточным метаболитом. Ее окисление в шестой реакции цикла

Кребса осуществляется с помощью сукцинатдегидрогеназы, характерной особенностью которой оказывается локализация на внутренней поверхности мембран митохондрий и независимость ее активности от концентрации окисленной и восстановленной форм НАД/НАДН, что позволяет сохранять функции митохондрий как аккумуляторов энергии в условиях гипоксии, когда нарушается НАД-зависимое клеточное дыхание. За счет нормализации

103 работы системы энергообмена янтарная кислота является мощным средством повышения устойчивости организма к неблагоприятным факторам, при воздействии которых поддержание функциональной активности системы обеспечивается преимущественно за счет окисления ЯК, что является физиологическим приспособительным механизмом.

Целью исследования явилось изучение церебропротективного действия метилэтилпиридинола сукцината в комплексной' терапии начальных проявлений хронической ишемии мозга. Результаты рандомизированного контролируемого сравнительного исследования в параллельных группах продемонстрировали возможность оптимизации лечения выше обозначенной категории больных за счет использования вариантов метаболической терапии, что проявлялось в нормализации субъективно оцениваемого состояния пациентов, их неврологического статуса и показателей функционального состояния головного мозга, причем выраженность позитивных изменений была максимальной при использовании в комплексной терапии метилэтилпиридинола сукцината.

Известно, что одной из основных жалоб, по которой предполагают формирование начальных проявлений хронической ишемии мозга и которую в первую очередь предъявляют пациенты — головная боль. На начальном этапе исследования она присутствовала у подавляющего большинства больных, а через три недели терапии, пациенты, дополнительно получавшие метаболические средства, либо отмечали ее полное исчезновение, либо говорили о значительно меньшей интенсивности головной боли. Вместе с тем, использование лишь средств базисной терапии основного заболевания позволило добиться полной редукции симптома в половине случаев, при этом выраженная интенсивность боли сохранялась у четверти больных.

Не менее важным симптомом начальных проявлений ХИМ является головокружение. Проводимая терапия позволила более, чем в три раза уменьшилась его встречаемость (р<0,01) через три недели терапии во всех группах. Но при этом, у пациентов 1 и 2 групп головокружение умеренной и

104 средней интенсивности сохранялось в трети случаев, при исходной регистрации более чем у 80% составивших их лиц, а в контроле число больных с сохраняющимся симптомом и достаточно выраженной его интенсивностью было несколько больше. И хотя позитивная динамика регистрировалась во всех группах, пациенты получавшие метилэтилпиридинола сукцинат, значительно реже (р<0,05) жаловались на выраженное головокружение к окончанию срока наблюдения.

Все использованные варианты терапии уменьшали выраженность шума в голове, позитивно перераспределяя градацию его проявлений к окончанию терапии, но при этом, полного купирования симптома назначение метилэтилпиридинола сукцината позволяло добиваться практически в два раза чаще (р|<0,05), чем при использовании актовегина. Аналогичная динамика имела место и в контроле, но в итоге отсутствие шума в голове у этих пациентов было достигнуто, лишь в половине случаев. Восстановление качества и продолжительности сна в первой группе наблюдения имело место в 47,6% случаев (р |<0,01), и в 25% контроля, при значительном позитивном перераспределении выраженности нарушений. У лиц получавших актовегин динамика была аналогичной, но существенно менее выраженной. При этом в первой и второй группах обследованных лиц через 3 недели лечения случаев выраженных нарушений сна не встречалось, при минимальной представительности умеренных нарушений среди пациентов, лечившихся метилэтилпиридинола сукцинатом.

Наименьшие изменения, среди всех оцениваемых субъективных симптомов ХИМ, регистрировались в отношении утомляемости, но среди лиц первой группы наблюдения, через три недели лечения, лишь один пациент отмечал значимое для себя проявление симптома, а остальных пациентов она либо не беспокоила вовсе, либо не была для них существенной. В группах сравнения и контроля средней выраженности проявление симптома к окончанию наблюдения регистрировались в 23,1% и

17,6% соответственно, причем в последней 11,8% пациентов утомляемость

105 расценивали как выраженную, даже через три недели лечения. Вряд ли можно было ожидать восстановление сложных механизмов обеспечения памяти у обследованных пациентов за столь короткий промежуток времени и именно этот симптом практически не имел позитивной динамики в процессе вариантов терапии.

Проведенное исследование убедительно продемонстрировало преимущества средств метаболического действия в купировании субъективных симптомов начальных проявлений хронической ишемии головного мозга. Причем среди двух используемых препаратов подобного действия, метилэтилпиридинола сукцинат позитивно выделяется по значимости вызываемых положительных эффектов, а, следовательно, и клинической эффективности его использования.

Характеризуя изменение когнитивных функций мозга в ответ на проводимые варианты терапии можно с уверенностью говорить о преимуществах использования в схемах терапии средств метаболического действия. Несмотря на то, что позитивная динамика в оцениваемых показателях нейро-психологического тестирования имела место во всех группах наблюдения, статистически значимые изменения были зарегистрированы только в первых двух группах. У этих пациентов улучшилось запоминание и скорость мышления, характеристика внимания, оцениваемая по пробе Шульте, имела положительную направленность, но была единственной из оцениваемых характеристик у пациентов, получавших метаболики, динамика которой не приобрела статистической значимости. Кинетические пробы, такие как «сжатие» и «перебор» правой и левой руками, оцененные в конце курса терапии, показали, что все три вида сравниваемых вариантов лечения улучшили функцию выполнения стереотипных движений у пролеченных пациентов, но количество выполняемых тестов в единицу времени и скорость выполнения движений достоверно изменялись лишь в основных группах.

Позитивные эффекты всех видов воздействия на когнитивные функции объясняются сложным механизмом их обеспечения, которые реализуются не только за счет тонких метаболических процессов, но и, несомненно, восстановлением микроциркуляции. Кроме того, нельзя исключить синергизм взаимодействия препаратов, в том числе, реализуемый за счет оптимизации фармакокинетики используемых гемодинамических средств, путем активации метаболических процессов или в, определенной степени, их протекции в органах и системах, участвующих в превращении лекарственных препаратов и обеспечении их фармакодинамики. Нельзя исключить, что именно этим объясняются преимущественные эффекты в первых двух группах наблюдения.

Позитивные эффекты метаболической терапии нашли свое отражение и при объективном обследовании больных при оценке их неврологического статуса на этапах терапии. После курса медикаментозного воздействия отмечалось уменьшение шаткости при ходьбе, при этом наиболее значимая динамика в отношении вестибулоатактического синдрома зарегистрирована в 1 группе (р—0,01). Так если в группе получавших актовегин перераспределение количества пациентов касалось лишь выраженности проявлений синдрома, то назначение метилэтилпиридинола сукцината позволило значительно увеличить число больных с полным его купированием (р<0,05). Нистагмоид исходно регистрировался практически у половины обследованных пациентов, к окончанию же лечения доля его представленности значительно сократилась в основных группах, и во второй даже статистически значимо, а в контроле, напротив, несколько увеличилась. Значимых изменений таких симптомов, как адиадохокинез, признаки поражения 7 и 12 пар ЧМН, способность к выполнению координаторных проб в группах не было, но при этом динамика показателей была более выражена у пациентов основных групп, а среди них позитивно выделялись лица, получавшие метилэтилпиридинола сукцинат.

Обобщая результаты, полученные при анализе неврологического статуса, можно сделать заключение в пользу того, что метаболическая терапия позитивно сказывается на ряде оцениваемых функций ЦНС. Вполне вероятно, что это действие реализуется за счет оптимизации метаболизма в тканях головного мозга. А причина более выраженной позитивной динамики со стороны клинических проявлений хронической его ишемии при использовании метилэтилпиридинола сукцината видится в модуляции активности рецепторных комплексов, по средствам прямого энергизирующего действия препарата.

В неразрывной взаимосвязи с неврологическим статусом в ответ на лечебные воздействия изменялся и психологический профиль пациентов, по крайней мере, уровень ситуационной и личностной тревожности, оцениваемый по общепринятой анкетно-опросной методике. Во всех группах i отмечалось снижение уровня ситуационной тревожности, и хотя ее динамика не может быть охарактеризована как статистически значимая, из-за большого разброса суммы баллов исходно, но, тем не менее, наиболее существенно она ,'• изменилась у лиц получавших метилэтилпиридинола сукцинат. Изменение характеристик личностной тревожности было менее существенным, что вполне логично из-за более сложных причинно-следственных связей ее формирования.

Гемодинамическая, а именно микроциркуляторная, составляющая начальных проявлений хронической ишемии мозга, находится в неразрывной взаимосвязи с интенсивностью метаболических процессов и функциональной активности головного мозга в процессе формирования когнитивных нарушений и неврологического дефицита. В принципе, все использованные варианты терапии оказывали однонаправленное влияние на параметры церебральной гемодинамики и выявленные эффекты можно охарактеризовать как нормализующие. В то же время некоторые различия в действии препаратов имели место. Оценивая динамику времени медленного кровенаполнения необходимо сказать, что оно было несколько значимее в первой группе наблюдения, хотя незначительно отличалось от остальных пациентов. Именно у этих больных зарегистрирована максимальное позитивное изменение показателя во всех оцениваемых бассейнах головного мозга. Уменьшение сосудистого тонуса регистрировалось во всех группах, но динамика показателя у лиц получавших метилэтилпиридинола сукцинат была не сопоставимо более выражена. Аналогичным образом изменялась и амплитуда кровенаполнения, после курса лечения цифровое выражение ее характеристик было сопоставимо в группах, но наибольшая выраженность позитивных изменений зарегистрирована у больных, которым назначался метилэтилпиридинола сукцинат. Динамика показателя в других группах хотя и была сонаправленной, но менее выраженной и не имела статистической достоверности.

Интенсивность перераспределения артериально-венозного кровотока, несколько уменьшалась и даже достигала критериев статистической значимости в 1 группе наблюдения, хотя вряд ли в этой ситуации можно говорить о преимуществах использования метилэтилпиридинола сукцината, поскольку исходная величина показателя в этой группе была максимальной и к окончанию терапии лишь соответствовала регистрируемой у остальных пациентов. Давая оценку показателям венозного оттока, следует подчеркнуть, что существенных нарушений у пациентов с начальными проявлениями хронической ишемии выявлено не было и средняя величина показателя находилась в пределах физиологических девиаций, а регистрируемые изменения в ответ на проводимую терапию в группах можно охарактеризовать как нормализующие. Характеризуя ассиметрию кровотока и состояние периферического сосудистого сопротивления можно говорить об отсутствии существенных девиаций величины параметров, по которым они оценивались. Таким образом, прослеживаются некоторое позитивное влияние метаболической терапии на церебральную гемодинамику, в основном в отношении сосудов микроциркуляторного русла которые в первую очередь страдают при начальных проявлениях гипертензивной энцефалопатии.

Использование вариантов метаболической терапии позитивно сказывалось на параметрах биоэлектрической активности мозга. Статистически значимо изменялись характеристики альфа-волн и индекса медленно-волновой активности, свидетельствую об однонаправленном влиянии применяемых лекарственных препаратов. Наличие же достоверных различий величины оцениваемых показателей к окончанию лечения с аналогичными в группе контроля подтверждает эффективность метилэтилпиридинола сукцината и актовегина в коррекции изменений биоэлектрической активности мозга при начальных проявлениях хронической ишемии мозга.

Одним из основных контуров поддержания гомеостаза выступает вегетативное обеспечение функций, которое у пациентов с начальными проявлениями хронической ишемии мозга характеризовалось достаточно высоким уровнем влияния симпатического отдела ВНС. Вместе с тем, результаты нагрузочной ортостатической пробы свидетельствовали об явно присутствующих элементах напряжения эрготропных механизмов и явлениях декомпенсации симпатических реакций на достаточно умеренную стрессирующую нагрузку, что позволяет рассматривать начальные проявления хронической ишемии мозга как дисадаптивное состояние.

Оценка параметров ВНС по окончании курса терапии продемонстрировала несколько неоднозначную их динамику у обследованных пациентов. Так если ИВР имел тенденцию к увеличению во всех группах, то его динамика в ответ на ортостатическую пробу была разнонаправленной. Назначение метилэтилпиридинола сукцината и проведение терапии только средствами гемодинамического действия приводило к повышению стабильности состояния системы при нагрузке, а в группе получавших актовегин, напротив величина индекса уменьшилось на 41%.

Характеризуя вклад центральных механизмов обеспечения вегетативного баланса, следует оговориться, что в условиях различного рода

110 нагрузки, в том числе при формировании заболевания, роль церебральных эрготропных влияний возрастает, обеспечивая адекватные реакции поддержания гомеостаза. Существенной динамики показателя ИН в процессе вариантов терапии не произошло, вместе с тем, характеризуя адекватность реакции системы на нагрузку можно говорить о том, что у пациентов, получавших метилэтилпиридинола сукцинат, было продемонстрировано оптимизирующее влияние варианта терапии на поддержание оптимальной функциональной активности ВНС. Использование актовегина привело к уменьшению величины ИН в ответ на нагрузку свидетельствуя о некотором разобщении функциональной активности центральных и периферических отделов ВНС в поддержании гомеостаза. Именно у этих пациентов отмечалась максимальная доля вклада VLF компонента в общую структуру спектра и вклада волн LF диапазона, при минимальных вагусных влияниях. Но при этом в ответ на ортопробу суммарный спектр и LF, и HF существенно уменьшается (р<0,05) и доминирующее влияние в нем принадлежит VLF. О разобщении функциональной активности отделов ВНС после терапии с использованием актовегина свидетельствует и тот факт, что соотношение симпатически/парасимпатических реакций в ответ на ортопробу, оцениваемое по коэффициенту LF/HF, увеличилось на 162%, при исходной динамике показателя в 53%. Снижение (р<0,05) реактивности парасимпатического отдела подтверждает и коэффициент К 30:15, который к окончанию терапии в этой группе был минимальным, среди всех обследованных пациентов.

В группе контроля, сколь-либо значимых изменений параметров тонуса и реактивности ВНС в процессе терапии зарегистрировано не было.

Динамика аналогичных показателей у лиц, которым назначался метилэтилпиридинола сукцинат, в общих чертах, может быть охарактеризована как оптимизирующее влияние используемого варианта терапии на функциональную активность автономной нервной системы.

Обобщая результаты анализа состояния ВНС на этапах терапии можно

111 говорить о том, что в формировании клинических эффектов определенную роль играют изменения функциональной активности вегетативной нервной системы. При этом, эффекты метилэтилпиридинола сукцината могут быть расценены как оптимизирующие, а использование актовегина приводит к активации центральных механизмов вегетативной регуляции и определенному напряжению функциональной активности вегетативной нервной системы.

Подтверждением этому выступают результаты оценки компенсаторно-приспособительных реакций, характеризуемых по фазовому представительству общего адаптационного синдрома. Они свидетельствуют, что в условиях использования в терапии пациентов с начальными проявлениями хронической ишемии мозга актовегина усугубляются проявления дисадаптоза. Максимальную долю в структуре реакций у этих пациентов после лечения» занимает зона повышенной активации, представляющая собой одно из наиболее энергоемких состояний организма, которое в условиях хронической ишемии не может расцениваться как благоприятное. Напротив, назначение метилэтилпиридинола сукцината ведет к минимизации расхода энергетических ресурсов, о чем свидетельствует наибольшее представительство реакций тренировки и спокойной активации из всех анализируемых групп.

Анализируя состояние энергетического обмена в лимфоцитах, по количественно-качественному анализу СДГ, нам удалось получить информацию о том, что начальные проявления хронической ишемии мозга характеризуются снижением общей активности фермента, неоднородностью клеток по его содержанию и количественному преобладанию в периферической крови пула с низкой активностью СДГ, что позволяет рассматривать хроническую ишемию мозга как энергодефицитарное состояние. Три недели терапии привели к положительным изменениям со стороны оцениваемых параметров. Была зарегистрирована стабилизация ферментативной активности клеток, причем наиболее выраженные

112 позитивные изменения отмечены в группах пациентов, которым назначались препараты метаболического действия. Дополнение ими схем терапии приводило к повышению активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов, причем статистически значимая динамика показателей регистрировалась лишь в группе, получавших метилэтилпиридинола сукцинат, что свидетельствует о существенном позитивном влиянии препарата на активность энергетического обмена и подтверждает прямое энергезирующее действие средства. В то же время применение актовегина, наряду с повышением общей ферментативной активности лимфоцитов, характеризовалось некоторым рассогласованием сукцинатзависимого звена энергообеспечения, что возможно лежит в основе поддержания дисадаптоза и несколько меньшей клинической эффективности препарата, в сравнении с метилэтилпиридинола сукцинатом, у лиц с начальными проявлениями хронической ишемии мозга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Демченко, Елена Юрьевна, 2010 год

1. Аведисова, A.C. Динамика когнитивных функций у больных с эмоционально-лабильными расстройствами сосудистого генеза при лечении вазобралом / A.C. Аведисова, A.A. Файзуллаев, Т.П. Бугаева // Клиническая фармакология и терапия. 2004. - № 2. - С. 53-56.

2. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) / A.C. Аведисова, Р.В. Ахапкин, В.И. Ахапкина и др. // Российский психиатрический журнал. 2001. - № 1. - С. 57-63.

3. Антиокислительные и гиполипидемические свойства мексидола и эмоксипина при длительном иммобилизационном стрессе / A.B. Зорькина, Я.В. Костин, В.И. Инчина и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1998. - № 5. -С. 3-5.

4. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте / З.А. Суслина, Т.Н. Федорова, М.Ю. Максимова и др. // Журнал неврологии и психиатрии. -2000.-№ 10.-С. 34-38.

5. Антиоксидантное действие милдроната и L- карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга / З.А. Суслина, Т.Н. Федорова, М.Ю. Максимова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - № 3. - С. 32-35.

6. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г.И. Клебанов, О.Б. Любицкий, О.В. Васильева и др. // Вопросы медицинской химии. 2001. - № 3. -С. 25-27.

7. Антиоксиданты в лечении шизофрении (коррекция процессов ПОЛ) / И.И. Кутько, В.М. Фролов, Ю.Г. Пустовой и др. // Журнал неврологии и психиатрии. 1996. - Т. 96, № 6. - С. 32-35.

8. Антистрессорные эффекты антиоксиданта мексидола в экспериментальных и клинических условиях / Л.И. Ларенцова, ТА. Воронина, X. Хубиев и др. // Российский стоматологический журнал. 2005. - № 4. -С. 48-50.

9. Аронов, Д.М. Плеотропные эффекты статинов / Д.М. Аронов // Российский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, № 13. - С. 578-582.

10. Баевский, P.M. Математический анализ сердечного ритма при стрессе / P.M. Баевский, О.И. Кириллов, С.З. Клецкин. М. : Наука, 1984. -С. 222.

11. Баевский, P.M. Оценка степени напряжения регуляторных механизмов по данным мат. анализа ритма сердца / P.M. Баевский // Тез. докл. Всесоюзн. конф. "Стресс, адаптация и дисфункции". Кишинев, 1991. - С. 12.

12. Базисная и клиническая фармакология. В 2 т. Т. 1 / под ред. Бертрама Г. Катцунга ; пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау- М. ; СПб. : Бином-Невский диалект, 1998. 612 с.

13. Балыкова, Л.А. Влияние мексидола на эффективность традиционной терапии синдрома слабости синусового узла у подростков / Л.А. Балыкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - № 5. - С. 25-27.

14. Бахтияров, Р.З. Гипертоническая болезнь и эндотелиальная дисфункция / Р.З. Бахтияров, М.Р. Забиров // Вестник ОГУ. 2004. - № 4. -С. 31

15. Беленков, Ю.Н. Первое российское национальное многоцентровое исследование РОСА (Российское исследование Оптимального Снижения Артериального давления) / Ю.Н. Беленков, И.Е. Чазова // Артериальная гипертензия. - 2003. - № 5. - С. 151-154.

16. Болдырев, A.A. Окислительный стресс и мозг / A.A. Болдырев // Соросовский образовательный журнал. 2001. - № 7. - С. 21 -27.

17. Болезни нервной системы : руководство для врачей. В 2 т. Т. 1 / ред. H.H. Яхно. 4-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 2005. - 2005. - 744 с.

18. Болезнь Альцгеймера и деменция с тельцами Леви: некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения / Н. Яхно, И.В. Дамулин, И.С. Преображенская, Э.А. Мхитарян // Русский медицинский журнал. 2003. -№. 10. - С. 567-570.

19. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Международный Медицинский журнал. 2001. - № 3. - С. 202-208:

20. Быстрые» и «медленные» компоненты психотропного действия препаратов с ноотропными свойствами / Г.Г. Незнамов, С.А. Сюняков, И.А. Давыдова, Е.С. Телешова // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. -Т. 100, № 6. - С. 33-37.

21. Вейн, A.M. Синдром вегетативной дистонии / A.M. Вейн // Журнал, неврологии и психиатрии. 1989. - № 10. - С. 13-19.

22. Верещагин, Н.В. Церебролизин в лечении когнитивных расстройств при атеросклерозе и артериальной гипертонии / Н.В. Верещагин, З.А. Суслина, C.JI. Тимербаева и др. // Лечение нервных болезней. 2001. - № 1. - С. 15-18.

23. Верещагина, B.C. Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола : автореф. дис. . канд. мед. наук / B.C. Верещагина. М., 2002. - 21 с.

24. Взаимосвязь глюкуронконъюгации мексидола и особенностей его терапевтического действия у больных с органическими поражениями ЦНС / А.К. Сариев, И.А. Давыдова, Г.Г. Незнамов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - № 3. - С. 17-21.

25. Виноградов, В.М. Фармакологическая защита мозга от гипоксии /

26. B.М.Виноградов, Б.И. Криворучко // Психофармакология и биологическая наркология. 2001. - № 1. - С. 27-37.

27. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - № 7. - С. 43-51.

28. Влияние мексидола и его структурных компонентов на содержание углеводов и ПОЛ при остром стрессе / Т.А. Девяткина, Р.В. Луценко, Е.М. Важничая и др. // Вопросы медицинской химии. 1999. - Т. 45, № 3.1. C. 246-249.

29. Влияние мексидола на антиоксидантный статус у больных ишемической болезнью сердца / О.Л. Белая, Л.М. Байдер, З.В. Куроптева, И.Г. Фомина // Клиническая медицина. 2005. - № 10. - С. 57-60.

30. Влияние мексидола на состояние окислительного стресса у больных гипертонической болезнью, осложненной гипертоническим кризом по церебральному варианту / А.П. Голиков, П.П. Голиков, Б.В. Давыдов и др. // Кардиология. 2002. - № 3. - С. 25-29.

31. Влияние мексидола на ультраструктуру гепатоцитов в норме и при экспериментальном атеросклерозе / Н.П. Лебкова // Матер. 3 Всерос. конф. «Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция». М., 2002. - С. 74-75.119

32. Влияние терапии эналаприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью / В.М. Яковлев, A.A. Семенкин, С.М. Юдин и др. // Терапевтический архив. 2000. - Т. 72, №1. - С. 40^44.

33. Волкова, H.A. Влияние некоторых антиоксидантов на функциональную активность эритроцитов больных сахарным диабетом / H.A. Волкова // Сб. тез. 2-го съезда Рос. науч. общ-ва фармакологов. М., 2003. -С. 102.

34. Воронина, Т.А. Актуальные направления применения антиоксиданта мексидола / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, K.M. Дюмаев // Тр. нац. науч.-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». Смоленск, 2001. - С. 191-193.

35. Воронина, Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т.А. Воронина // Психофармакология и биологическая наркология. 2001. - № 1. - С. 2-12.

36. Воронина, Т.А. Возможности применения мексидола в экстремальных ситуациях / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, K.M. Дюмаев // Человек и лекарство : тез. докл.7 Рос. нац. конгр. М., 2000. - С. 483.

37. Воронина, Т.А. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии / Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов, И.И. Горейнова // Мат. науч.-практ. конф. по неврологии. М., 2000. - С. 18.

38. Врачебные ошибки как причина осложнений лекарственной терапии / В.К. Лепахин, A.B. Астахова, Е.А. Овчинникова, Л.К. Овчинникова //

39. Качественная клиническая практика. 2002. - № 1. - С. 71-77.120

40. Гаврилова, JI.B. Влияние некоторых антиоксидантов на гемостаз при экспериментальной дислипидемии, артериальной гипертонии и сахарном диабете второго типа : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.В. Гаврилова. -Саранск, 2001. 22 с.

41. Галидор в лечении хронической ишемии нижних конечностей : методические рекомендации для сосудистых хирургов и ангиологов / A.B. Гавриленко и др. М. : Система, 2005. - 24 с.

42. Гарькин, Г.Г. Сравнительная оценка кардиопротекторного эффекта обзидана, мексидола, эмоксипина, димефосфона и предуктала при ишемии миокарда : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.Г. Гарькин. Саранск, 2001. -20 с.

43. Гильмутдинова, Л.Т. Влияние эпросартана в комбинации с правастатином на некоторые показатели эндотелиальной функции у больных с метаболическим синдромом / Л.Т. Гильмутдинова, Э.Р. Сыртланова // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 12. - С. 47- 50.

44. Горячева, Т.В. Исследование противоаритмической активности препарата мексикор в эксперименте : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.В. Горячева. Саранск, 2003. - 16 с.

45. Григоренко, Е.В. Ступенчатое торможение сукцинатдегидрогеназы при патологическом состоянии организма / Е.В. Григоренко, М.Н. Кондрашева-// 4 Всесоюз. Симп. по медицинской энзимологии. Алма-Ата, 1983. - С. 141.

46. Гужвская, Т.С. Патология белого вещества головного мозга при артериальной гипертензии с нарушениями мозгового кровообращения : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т.С. Гужвская. М., 1994. - 38 с.

47. Гусев, В.А. Влияние мексидола на морфофункциональное состояние тканей кишечника при перитоните : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А. Гусев. Саранск, 2000. - 18 с.

48. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. -М. : Медицина, 2001. 323 с.

49. Дамулин, И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция / И.В. Дамулин. М., 2002. - 85 с.

50. Дамулин, И.В. Диагностика и лечение деменций / И.В. Дамулин // Русский медицинский журнал. 2004. - № 7. - С. 465-467.

51. Дамулин, И.В. Нарушения ходьбы и равновесия при дисциркуляторной энцефалопатии. Клинико-нейропсихологическое и МРТ сопоставление / И.В. Дамулин, В.Г. Брызжахина, H.H. Яхно // Неврологический журнал. 2004. - № 4. - С. 8 -13.

52. Дамулин, И.В. Новая нейропротективная и терапевтическая стратегия при деменциях: антагонист NMDA-рецепторов Акатинол Мемантин / И.В. Дамулин // Русский медицинский журнал. -2001. № 25. - С. 1178-1182.

53. Дахаева, JI.H. Компьютерное нейрокартирование головного мозга при синдроме Жиль де ля Туретта у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / JI.H. Дахаева.-М., 1998.-23 с.

54. Девяткина, Т.А. Фармакологическая активность мексидола при стрессорных повреждениях печени / Т.А. Девяткина, Р.В. Луценко, Е.М. Важничая // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - № 3. -С. 56-58.

55. Дюмаев, K.M. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС / K.M. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов. М., 1995. - 272 с.

56. Жинко, Ю.Н. Применение перевязочных материалов с мексидолом, иммобилизованным методом текстильной печати, для лечения гнойных ран : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.Н. Жинко. М., 1999. - С. 40

57. Заваденко, H.H. Ноотропные препараты в практике педиатра и детского невролога : методические рекомендации / H.H. Заваденко. М. : РКИ Северо-пресс, 2003. - 25 с.

58. Завалишин, И.А. Оксидантный стресс, общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы / И.А. Завалишин, М.Н. Захарова // Журнал неврологии и психиатрии. 1996. - № 2. - С. 111-114.

59. Зайцев, В.Г. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия / В.Г. Зайцев, О.В. Островский, В.И. Закревский // Экспериментальнвя и клиническая, фармакология. 2003. - № 4. - С. 66-70.122

60. Затейщикова A.A. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / A.A. Затйщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - № 9. - С. 68-80.

61. Захаров, В.В. Нарушения памяти / В.В. Захаров, H.H. Яхно. М. : Гэотар-Медицина, 2003. - 158 с.

62. Захаров, В.В. Применение препарата "проноран" (пирибедил) при легких когнитивных расстройствах у пожилых людей с дисциркуляторной энцефалопатией / В.В. Захаров, А.Б. Локшина // Неврологический журнал. -2004,-№2.-С. 30-35.

63. Зозуля, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / В.А. Барабой., Д.А. Сутковой, Ю.А. Зозуля. М. : Знание , 2000. - 344 с.

64. Иванова, О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития' атеросклеротического поражения сосудов / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. - 1997. - Т. 69, № 6. - С. 75-78.

65. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические эффекты нибентана / A.A. Котляров, Н.В. Куркина, Л.Э. Смирнова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. - № 2. - С. 27-30.

66. Кавинтон в лечении больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения новые аспекты действия / З.А. Суслина, М.М. Танашян, В.Г. Ионова и др. // Лечение нервных болезней. - 2002. - № 3. -С. 19-24.

67. Кадыков А.С. Хронические прогрессирующие сосудистые заболевания головного мозга и деменция / А.С. Кадыков, Н.В. Шахпаронова // Consilium Medicum. 2002. № 2. - С. 71-77.

68. Кадыков, А.С. Вертебрально-базилярная недостаточность: алгоритмы диагностики и лечения / А.С. Кадыков, Н.В. Шахпаронова // Consilium Medicum. -2003.-№8.-С. 476-478.

69. Кадыков, А.С. Хронические прогрессирующие сосудистые заболевания головного мозга / А.С. Кадыков, Н.В. Шахпаронова // Consilium Medicum. 2003. - № 12. - С. 712-715.

70. Калашникова, JI.A. Факторы риска субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии / JI.A. Калашникова, Б.Б. Кулов // Инсульт. 2002. - № 7. - С. 3-8.

71. Капелько, В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца / В.И. Капелько // Русский медицинский журнал.-2003.-№21.-С. 1185-1188.

72. Катунина, Н.П. Изучение антигипоксической активности новых производных 3-оксипиридина, бензимидазола, оксиникотиновой кислоты и меркаптобензимидазола : автореф. дис. . канд. биол. наук / Н.П. Катунина. -Смоленск, 2002. 19 с.

73. Квентицкий-Рыжов, Ю.Н. Основные направления изучения структурных реакций головного мозга на кислородный голод / Ю.Н. Квентицкий-Рыжов // Журнал невропатологии и психиатрии. 1991. - № 3. -С. 107-113.

74. Кильдюшова, JI.H. Влияние эмоксипина и цитохрома С на некоторые показатели гемостаза при остром нарушении мозгового кровообращения : автореф. дис. . канд. мед. наук / JI.H. Кильдюшова. Саранск, 2000. - 21 с.

75. Клинико-гемодинамическая и противоишемическая эффективность небиволола у больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертонии / А.И. Пшеницин, В.В. Чигинева, Е.А. Золозова и др. // Кардиология. 2001. - № 3. - С. 36-40.

76. Клиническая фармакодинамика мексидола / В.Е. Новиков, Н.Н. Маслова, Л.Б. Тургенева и др. // Сб. тез. 2 Съезда Рос. науч. общ-ва фармакологов. М., 2003. - С. 57.

77. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность мексидола при хронических церброваскулярных заболеваниях / И.Н. Смирнова, Т.Н. Федорова, М.М. Танашян, З.А. Суслина // Атмосфера. Нервные болезни. 2006. - № 1. - С. 33-36.

78. Клиническая эффективность и переносимость небиволола у больных артериальной гипертонией / М.В. Леонова, Ф.А. Левичев, Л.Ю. Палатова, Н.В. Сидорская // Кардиология. 2000. - № 5. - С. 24-28.

79. Коваленко, Е.А. Некоторые теоретические аспекты проблемы гипоксии / Е.А. Коваленко // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция : матер. Всерос. конф. М., 1997. - С. 52.

80. Комисаренко, И.А. Применение бета-адреноблокаторов у пожилых больных с артериальной гипертонией на фоне желудочно-кишечных расстройств / И.А. Комисаренко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. - Т. 17, № 4. - С. 18-20.

81. Комплексная терапия хронической ишемии мозга / C.B. Котов, Е.В. Исакова, А.А. Рябцева и др. М., 2001. - 532 с.

82. Кондрашева, М.Н. Антиоксидантное действие прооксидантов / М.Н. Кондрашева // Матер. Всероссийской конф. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». М., 1997. - С. 60.

83. Кондрашева, М.Н. Метаболические состояния митохондрий при различных физиологических состояниях организма / М.Н. Кондрашева // Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена : матер, всесоюз. симп. Пущино, 1987. - С. 140-153.

84. Кондрашева, М.Н. Регуляторы энергетического обмена / М.Н. Кондрашева. М., 2002. - С. 16-26.

85. Кондрашова, М.Н. Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетке как механизм адаптации к гипоксии // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / М.Н. Кондрашова. М., 1989. - С. 51-66.

86. Корнилова, Т.И. Экспериментально-клиническое исследование противоаритмической активности эмоксипина : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.И. Корнилова. Саранск, 2002. - 22 с.

87. Коршунов, A.M. Программированная смерть клеток (апоптоз) / A.M. Коршунов, И.С. Преображенская //Неврологический журнал. 1998. - № 1. -С. 40—47.

88. Косолапое, В.А. Антиоксиданты: современное состояние, проблемы. Создание на их основе церебропротекторных средств. / В.А. Косолапов, A.B. Степанов, A.A. Спасов // Сб. тез. 2-го Съезда Рос. науч. общ-ва фармакологов. -М., 2003.-С. 263.

89. Кравцов, О.Ю. Биотрансформация мексидола (экспериментальные и клинические данные) / О.Ю. Кравцова, А.К. Сариев, В.П. Жердев // Сб. тез. 2-го съезда Рос. науч. общ-ва фармакологов. М., 2003. - С. 271.

90. Кулов, Б.Б. Суточный ритм артериального давления у больных с субкортикальной артериосклеротической энцефалопатией! / Б.Б. Кулов, JI.A. Калашникова // Неврологический журнал. 2003. - № 3. - С. 14-17.у

91. Кунц, Г. Использование актовегина при умеренно выраженной деменции: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования / Г. Кунц, Г. Шуман // Неврологический журнал. 2004. - № 1. - С. 40-44.

92. Кучеряну, В.Г. Мексидол усиливает противопаркинсоническое действие L-Дофа на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма / В.Г. Кучеряну // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - № 1. -С. 22-25.

93. Левин, О.С. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты / О.С. Левин, Л.В. Голубева // Консилиум. 2006. - № 12. - С. 10-16.

94. Левитина, Е.В. Влияние мексидола на клинико-биохимические проявления перинатальной гипоксии у новорожденных детей / Е.В. Левитина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - № 5. - С. 34-36.

95. Локшина, А.Б. Легкие и умеренные когнитивные расстройства у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией / А.Б. Локшина, В.В. Захаров, H.H. Яхно // IX Всерос. съезд неврологов. Ярославль, 2006. - С. 69.

96. Лукьянова, Л. Д. Антигипоксанты новый класс фармакологических веществ/ Л.Д. Лукьянова // Итоги науки и техники. - 1991. - Т. 27. - С. 5-26.

97. Лукьянова, Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции/ Л.Д. Лукьянова // Бюллетень экспериментальной и биологии и медицины. 1997. - № 7. - С. 244-255.

98. Лукьянова, Л.Д. Биоэнергетические механизмы формирования гипоксических состояний и подходы к фармакологической коррекции // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний : сб. ст. М., 1989. -С. 11-44.

99. Лукьянова, Л.Д. Современные проблемы гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН. 2000. - № 9. - С. 3-12.

100. Макарова, М.Ю. Оценка кардиопротекторного действия некоторых препаратов с антиоксидантной активностью при сочетании экспериментального диабета с физической нагрузкой : автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Ю. Макарова. Саранск, 2003. - 21 с.

101. Макрососудистая реактивность у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией / P.C. Карпов, O.A. Кошельская , А.Ю. Тарбокова и др. // Сахарный диабет. 2001. - № 2. -С. 37-39.

102. Манвелов, Л.С. Дисциркуляторная энцефалопатия / Л.С. Манвелов, A.C. Кадыков // Клиническая геронтология. 2000. - № 9. — С. 21-27.

103. Маслова, H.H. Патогенез и лечение симптоматической посттравматической эпилепсии : автореф. дис. . д-ра мед. наук / H.H. Маслова. -М, 2003.-46 с.

104. Машковский, М.Д. // Лекарственные средства. В 2 т. Т. 2. / М.Д. Машковский. -14-е изд., перераб., испр.и доп. М. : Новая Волна, 2000. -С. 608.

105. Мексидол при хронических формах церебральных заболеваний / З.А. Суслина, И.Н. Смирнова, М.М. Танашян и др. // Лечение нервных болезней. -2002.-№3.-С. 28-33.

106. Мексикор в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью / А.П. Голиков, М.М. Лукьянов, В.А. Рябинин и др. // Клинические исследования лекарственных средств в России. -2003.-№3-4.-С. 56-59.

107. Метаболические эффекты мексидола при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением / Р.Н. Короткина, А.Н. Коростелев, А.В. Ситников и др. // Вопросы клинической анестезиологии. -2005.-№3.-С. 21-23.

108. Михайлов, В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода / В.М. Михайлов. Иваново : Иван. гос. мед. академия, 2002. - С. 290.

109. Михайлов, И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии : руководство для врачей / И.Б. Михайлов. СПб. : Фолиант, 2001.-734 с.

110. Небиеридзе, Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Consilium medicum. 2005. -Прил. 1. - С. 3-6.

111. Новиков, В.Е. Влияние мексидола на течение посттравматической эпилепсии / В.Е. Новиков, Н.Н. Маслова // Экспериментальная и клинапьная фармакология. 2003. - № 4. - С. 9-11.

112. Новиков, В.Е. Фармакология и биохимия гипоксии / В.Е. Новиков, Н.П. Катунииа // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2002. - № 1. - С. 73-87.

113. Оковитый, C.B. Антигипоксанты / C.B. Оковитый, A.B. Смирнов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - № 3. - С. 76-80.

114. Оценка фармакологических эффектов антиоксиданта мексидола у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга / З.А. Суслина, Й.Н. Смирнова, Т.Н. Федорова и др. // Сб. тез. 2-го съезда Рос. науч. общ-ва фармакологов. М., 2003. - С. 209.

115. Поварова, О.В. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте / О.В. Поварова, Е.И. Каленикова // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2003. № 3. - С. 69-73.

116. Погорелова, O.A. Дуплексное сканирование в оценке функции эндотелия на фоне медикаментозных воздействий / 0:А. Погорелова // Визуализация в клинике. 2000. - № 6. - С. 11-16.

117. Погорелый, В.Е. Изучение действия эмоксипина, лития оксибутирата и пикамилона на кровообращение ишемизированного мозга / В.Е. Погорелый, М.Д. Гаевый // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1999.-№6.-С. 26-28.

118. Преображенская, И.С. Болезнь Альцгеймера: патогенез, клиника, лечение. / И.С. Преображенская, H.H. Яхно // Русский медицинский журнал. -2002. № 25. - С. 1143-1147.

119. Проворнова, H.A. Коррекция ноотропами мнестических растройств, вызванных некоторыми экстремальными воздействиями : автореф. дис. . канд. биол. наук / H.A. Проворнова. М.,1999. - 22 с.

120. Противоишемические эффекты производных 3-ОП при цереброваскулярной патологии / В.Е. Погорелый, A.B. Арльт, М.Д. Гаевый и др. //Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. -№ 5. - С. 15-17.

121. Путилина, М.В. Хроническая ишемия мозга / М.В. Путилина // Лечащий врач. 2005. - № 6. - С. 28-33.

122. Рудакова, И.Г Патофизиологические, патогенетические и терапевтические аспекты хронической ишемии головного мозга / М.А. Лобов, C.B. Котов, И.Г. Рудакова // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, № 25. -С. 1156-1158.

123. Середенин, С.Б. Проблема индивидуальной чувствительности в фармакологии / С.Б. Середин // Тр. 7 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». -М., 2000.-С. 96-124.

124. Смирнов, Л. Д. Антиоксиданты гетероароматического ряда. Структура, активность, медицинское применение / Л.Д. Смирнов // Сб. тез. 2-го Съезда Росс. науч. общ-ва фармакологов. М., 2003. - С. 171.

125. Смирнов, О.Н. Влияние мексидола на некоторые побочные эффекты циклофосфана и доксорубицина (экспериментально-клиническое исследование) : автореф. дис. . канд. мед. наук / О.Н. Смирнов. Саранск, 2000.-23 с.

126. Смирнова, И.Н. Антиоксидантное и нейротрофическое действие цитофлавина при хронических цереброваскулярных заболеваниях / И.Н. Смирнова, З.А. Суслина, М.М. Танашан // Вестник Санкт-Петербургской Государственной академии. 2002. - № 3. - С. 110-114.

127. Соловьев, H.A. Применение мексидола при печеночной недостаточности больных острым панкреатитом (экспериментально-клиническое исследование) : автореф. дис. . канд. мед. наук / H.A. Соловьев. -М., 2002.-22 с.

128. Солонина, Н.В. Изучение гепатопротекторной активности некоторых антиоксидантов при экспериментальной свинцовой интоксикации / Н.В. Солонина // Сб. тез. 2-го съезда Рос. науч. общ-ва фармакологов. 2003. -С. 183.

129. Столярова, В.В. Исследование кардиопротекторного действия препаратов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга / В.В. Столярова // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2001. -№ 6. -С. 3-6.

130. Суслина, З.А. Динамика перекисного окисления липидов при лечении больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения ишемического характера / З.А. Суслина, Т.Н. Федорова, Е.В. Храпова // Журнал неврологии и психиатрии. 1999. - № 7. - С. 33-36.

131. Суслина, З.А. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения / З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Т.Н. Федорова // Неврологический журнал. -2007. № 4. -С. 4-8.

132. Ум аров, С.З. Фармакоэкономический анализ методов лекарственной терапии нарушений мозгового кровообращения / С.З. Умаров // Фарматека. 2006. - № 5. - С. 97-100.

133. Федин, А.И. Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения / А.И. Федин, С.А. Румянцева // Лечение нервных болезней. -2001.-№2.-С. 7-12.

134. Федорова, Т.Н. Окислительный стресс и защита головного мозга от ишемических повреждений : автореф. дис. . д-ра биол. наук / Т.Н. Федорова. -М, 2004. 38 с.

135. Хазанов, В.А. Препараты регуляторы энергетического обмена: Теоретическое обоснование и опыт клинического применения в кардиологии /

136. В.А. Хазанов, О.Ю.Трифонова, Н.Б. Смирнова. Томск, 2002. - 32 с.131

137. Хазанов, В.А. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / В.А. Хазанов Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. -136 с.

138. Цыганкова, Г.М. Влияние мекисидола на развитие токсического гепатита : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.М. Цыганкова. Смоленск, 2003. -21 с.

139. Шарапова, С.П. Показатели эндотелиальной функции у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом, их динамика под влиянием фозиноприла натрия : автореф. дис. . канд. мед. наук / С.П. Шарапова. Уфа, 2004. - 24 с.

140. Шмидт, Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга / Е.В. Шмидт // Журнал невропатологии и психиатрии. 1985. -№9.-С. 1281-1288.

141. Шмидт, Е.В. Классификация сосудистых поражений мозга / Е.В. Шмидт, Г.А. Максудов // Журнал неврологии и психиатрии. 1971. - № 1. -С. 3-11.

142. Шток, В.Н. / Экстрапирамидные расстройства / В.Н.Шток . М. : Медпресс-информ, 2002 - 235 с.

143. Шток, В.Н. Фармакология в неврологии / В.Н. Шток. М. : Медицина, 1995. - 223 с.

144. Шумейко, Е.А. Липидные и нелипидные эффекты аторвастатина у больных острыми коронарными синдромами : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е А. Шумейко. Тюмень, 2004. - 20 с.

145. Rho proteins / M. Essing, G. Nguyen, D. Prie et al. // Circ. Res. 1998. - Vol. 83. -P. 683-690.

146. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension / J.A. Panza, A.A. Quyyumi, J.E. Brush, S.E. Epstein //N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 22-27.

147. Alexopoulos, G. The depression-executive dysfunction syndrome of late life / G. Alexopoulos // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2001. - Vol. 9. - P. 22-29.

148. Allard, P. Caudate nucleus dopamine D2 receptors in vascular dementia / P. Allard, E. Englund, J. Marcusson // Dementia and geriatric cognitive disorders. -2002.-Vol. 14.-P. 22-25.

149. Angiotensin^l-7)-Stimulated Nitric Oxide and Superoxide Release From Endothelial Cells / H. Heitsch, S. Brovkovych, T. Malinski, G. Wiemer // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 72-76.

150. Antianginal and antiischemic activity of nebivolol in stable angina of effort / A. Cherchi et al. // Drug. Invest. 1991. - Vol. 3. - Suppl. 1. - P. 8698.

151. Apoptosis-inducing factor substitutes for caspase executioners in NMDA-triggered excitotoxic neuronal death / P. Wang, S. Yu, W. Koh et al. // J. Neuroscience. -2004. Vol. 24. - P. 10963-10973.

152. Arnal, J.F. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension / J.E. Arnal, J.B. Michel, D.G. Harrison // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1995. - Vol. 4. -P. 1828.

153. Arterial hypertension: a cause of cognitive impairment and of vascular dementia / C. Paglieri, D. Bisbocci, M.A. Di Tullio el al. // Clin. Exp. Hypertens. -2004. Vol. 26. - P. 277-285.

154. Bergeron, M. Hypoxia-ischemia, but not hypoxia alone, induces the expression of heme oxygenase-1(HSP32) in new born rat brain / M. Bergeron, D.D. Ferriero, HJ. Vreman // Cerebral blood flow and metabolism. 1997. - Vol. 17, N36.-P. 647-658.

155. Bielenberg, G.W. Effects of ccrebroprolective agents on enzvme activities of rat primary glial cultures and rat cerebral cortex / G.W. Bielenberg, C. Hayn, J. Krieglstein // Biochem. Pharmacol. 1986. - Vol. 35. - P. 2693-2702.

156. Big endothelin and chronic heart failure / J. Spinar, L. Spinarova, J. Vitovec et al. // Vnitr. Lek. 2002. - Vol. 48. - P. 3-7.

157. Blann, A.D. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist? / A.D. Blann, D.A. Tarberner // Brit. J. Haematol. 1995. - Vol. 90. - P. 244248.

158. Bowler, J.V. The concept of vascular cognitive impairment / J.V. Bowler, V. Hachinski // Vascular cognitive impairment / ets. T. Erkinjuntti, S. Gauthier. -Martin Dunitz., 2002. P. 9-26.

159. Broeders, M.A.W. A Third-Generation b-Blocker That Augments Vascular Nitric Oxide Release / M.A.W. Broeders, P.A. Doevendans, C.A.M. Bas // Circulation. 2000. -Vol. 102. - P. 677.

160. Bullock, R. New drugs for Alzheimer's disease and other dementias / R. Bullock // Br. J. Psychiatry. 2002. - Vol. 180. - P. 135-139.

161. Cai, H. Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ. Res. 2000. - Vol. 87. - P. 840.

162. Cartheuser, C.F. Slow channel inhibitor effects on brain function: tolerance to severe hypoxia in the rat / C.F. Cartheuser // Br. J. Pharmacol. 1988. -Vol. 95.-P. 903-913.

163. Cerebral blood flow and cognitive responses to rivastigmine treatment in Alzheimer's disease / A. Venneri, M.F. Shanks, R.T. Staff et al. // Neuroreport. -2002. Vol. 13, N 1. - P. 83-87.

164. Chan, P.H. Mitochondria and neuronal death/survival signaling pathways in cerebral ischemia / P.H. Chan // Neurochem Res. 2004. - Vol. 29, N 11. -P. 1943-1949.

165. Chilian, W.M. Microvascular distribution of coronary vascular resistance in beating left ventricle / W.M. Chilian, C.L. Eastham, M.L. Marcus // Amer. J. Physiol. 1986. - Vol. 251. - P. 11779-11788.

166. Cigarette smoking is associated witn dose-related and potentially reversible iinpairement of endothelium-dependent dilation in healthy young adults /

167. D.S. Celemajer, K.E. Sorensen, D. Georgakopoulos et al. // Circulation. 1993. -Vol. 88.-P. 2140-2155.

168. Cigarette smoking potentiates endothelial dislunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholesterolemia. Role of oxidized LDL / T. Heitzer, S. Via Herttuala, J. Luoma et al. // Circulation. 1996. - Vol. 93. -P.1346-1353.

169. Cognitive impairment and dementia 20 months after stroke / T. Linden, I. Skoog, B. Fagerberg, B. Steen // Neuroepidemiology. 2004. - Vol. 23. - P. 45-52.

170. Cognitive impairment is related to cerebral lactate in patients with carotid artery occlusion and ipsilateral transient ischemic attacks / F. Bakker, C. Klijn, A. Jennekens-Schinkel et al. // Stroke. 2003. - Vol. 34. - P. 1419-1426.

171. Comparitive study of four antihypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease / T.J. Anderson, R.W. Overhiser, H. Haber, F.A. Charbonneau // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31, N 2, suppl A. - P. 327A.

172. Conti, C.R. Updated pathophysiologic concepts in unstable coronary artery disease / C.R. Conti // Am. Heart. J. 2001. Vol. 141, N 2 Suppl. - P. S12-4.

173. Cooke, J.P. Nitric oxide synthase: Role in the Genesis of Vascular Disease / J.P. Cooke, V.J. Dzau // Ann. Rev. Med. 1997. - Vol. 48. - P. 489-509.

174. Coronary Vasodilation and Improvement in Endothelial Dysfunction With Endothelin ETA Receptor Blockade / J.P.J. Halcox, K.R.A. Nour, G. Zalos, A.A. Quyyumi // Circ. Res. 2001. - Vol. 89. - P. 969-976.

175. Court, J.A. Neurotransmitter changes in vascular dementia / J.A. Court,

176. E.K. Perry, R.N. Kalaria // Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia / eds. J. O'Brien et al. London : Martin Dunitz, 2004. - P. 133-152.

177. Danysz, W. NMDA channel blockers: memantine and amino-alkylcyclohexanes in vitro characterization / W. Danysz, C.G. Parsons, G. Quack // Amino Acids. - 2000 - Vol. 19. - P. 167-172.

178. Danysz, W. NMDA channel blockers: memantine and amino-alkylcyclohexanes in vitro characterization / W. Danysz W, C.G. Parsons, G. Quack // Amino Acids. - 2000 - Vol. 19. - P. 167-172.

179. Desmond, D. Vascular dementia / D. Desmond // Clin. Neuroscience. Res. 2004. - Vol. 3. - P. 437-448.

180. Digivesi, V. Prospects for use of antioxidants therapy in hypertension / V. Digivesi, M. Lenuzza, G. Digivesi // Ann. Ital. Med. Int. 2001. - Vol. 16, N 2. -P. 93-100.

181. Distinctive clinical features of mild cognitive impairment with subcortical cerebrovascular disease / S. Galluzzi, C.-F. Sheu, O. Zanetti et al. // Dement Geriatr Cogn Disord. 2005. - Vol. 19. - P. 196-203.

182. Dzau, V.J. Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease / V.J. Dzau // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 1047.

183. Early endothelial dysfunction predicts the development ottransplant coronary artery disease at I year posttransplant / S.F. Davis, A.C. Yeung, I.T. Meridith et al. // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 457^162.

184. Effect of aerobic and resistance exercise training on vascular function in heart failure / A. Maiorana, G. O'Driscoll, L. Dembo et al. // Am. J. Physiol. 2000. -Vol. 279.-P. 1999-2005.

185. Effect of antihypertensive treatment on endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension / J.A. Panza, A. Quyumi, T. Callahan et al. // JACC. 1993. - Vol. 21. - P. 1145-1151.

186. Effects of dipiridamole and aspirin on shear induced platelet aggregation in whole blood and platelet - rich plasma / T. Nakamura, S. Uchiyama, M. Yamazaki, M. Iwata // Cerebrovasc. Dis. - 2002. - Vol. 14, N 3/4. - P. 243.

187. Effects of fluvastatin on leukocyte-endothelial cell adhesion in hypercholesterolemic rats / U. Ikeda, T. Ito, K. Shimada et al. // Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 1521-1526.

188. Effects of low dose aspirin on endothelial function in hypertensive patients / H. Monobe, H. Yamanari, K. Nakamura, T. Ohe // Clin. Cardiol. 2001. -Vol. 24. - P. 705-709.

189. Effects of the new longacting dihydropyridine calcium antagonist pranidipine on the endotheliumdependent relaxation in isolated rat aorta in vitro / N. Nakayama, K. Ikezono, M. Ohura, Y. Yabuuchi // Arzneimittelforschung. 1993. -Vol. 43.-P. 1266-1270.

190. Endogenous nitric oxide acts as a natural antithrombotic agent in vivo by inhibiting platelet aggregation in the pulmonary vasculature / M. Emerson,'S. Momi, W. Paul et al. // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81. - P. 961-966.

191. Endothelial dysfunction and subendothelial monocyte macrophages in hypertension. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition / M. Clozel, H. Kuhn, F. Hefti, H.R. Baumgartner // Hypertension. 1991. - Vol. 18. - P. 132-141.

192. Epicardial coronary artery response to acetylcholine are impared in hypertensive patients / C.B. Treasure, S.V. Manoukian, J.L. Klem et al. // Circ. Research. 1992.-Vol. 71.-P. 776-781.

193. Filterability of human erythrocytes drug induced prevention of aging in vitro / R. Bayer, S. Plewa, E. Borcescti, W. Claus // Arzneimittelforschung. - 1988. -Vol. 38.-P. 1765-1767.

194. Functional improvement precedes structural regression of atherosclerosis / K.H. Benzuly, R.C. Padgett, S. Koul et al. // Circulation. 1994. - Vol. 89. -P. 1810-1818.

195. Furchgott, R.F. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature. 1980. - Vol. 288. - P. 373-376.

196. Galle, J. Angiotensin II and oxidized LDL: an unholy alliance creating oxidative stress / J. Galle, K. Heermeier // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. -Vol. 14.-P. 2585-2589.

197. Gimbrone, M.A. Vascular endothelium: an integrator of pathophysiologic stimuli in atherosclerosis / M.A. Gimbrone // Am. J. Cardiol. 1995. -Vol. 75.-P. 67B-70B.

198. Grundman, M. Current therapeutic advances in Alzheimer's disease / M. Grundman // Research and practice in Alzheimer's disease. Paris : Serdi Publishing ; NY : Springer Publishing Company, 2001. - P. 172-177.

199. Guidelines for the management of arterial hypertension / European Society of Hypertension ; European Society of Cardiology // J. Hypertens: 2003. -Vol. 21.-P. 1011-1053.

200. Hacket, D. Pre-existing coronary stenosis in patients with first myocardial infarction are not necessary severe / D. Hacket, G. Devies, A. Maseri // Eur. Heart. J. 1988. - Vol. 9. - P. 1317-1323.

201. Harrison, D.G. Endothelial function and oxidant stress / D.G. Harrison // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20. - P. 11-17.

202. Hess, H. Untersuchung über den Einfluß von Fludilat auf die Blutviskositat / H. Hess, G. Wagner // Therapiewoche. 1974. - Vol. 24. - P. 28982900.

203. HMG CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemiareperfusion injury / D.J. Lefer, R. Scalia, S.P. Jones et al. // FASEB J. 2001. -Vol. 15.-P. 1454-1456.

204. Hsp90 and caveolin are key tardets for the proangiogenic nitric oxidemediated effects of statins / A. Brouet, P. Sonveaux, C. Dessy et al. // Circ. Res. -2001.-Vol. 89.-P. 866-873.

205. Hydroxy-methylglutarylconezyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance / O. Feron, C. Dessy, J.P. Desager et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103. -P. 113-118.

206. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired enaothcliurn -dependent vasodilation function in humans / A. Tawakol, T. Oraland, M. Gerhard et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1119-1121.

207. Hypertension Status Is the Major Determinant of Carotid Atherosclerosis. A Community-Based Study in Taiwan / T.-C. Su, J.-S. Jeng, K.-L. Chien et al. // Stroke. 2001. - Vol. 32. - P. 2265.

208. Ikeda, U. Statins and C-reactive protein / U. Ikeda, T. Ito, K. Shimada // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 1274-1275.

209. Impaired endothelium dependent vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolaemia / P.J. Chowienczyk, G.F. Watts, J.R. Cockroft, J.M. Ritter // Lancet. - 1992. - Vol. 340. - P. 1430-1432.

210. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus / M.T. Johnstone, S.L. Creager, K.M. Scales et al. // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 2510-2516.

211. Impaired endothelium-dependent vasodilation of coronary resistance vessels is associated with exercise-induced myocardial ischemia / A.M. Zeiher, T. Krause, V. Schachinger et al. // Circulation. 1995. Vol. 91. - P. 2345-2352.

212. Inhibition of tissuefactor-mediated thrombin generation by simvastatin / D. Ferro, S. Basili, C. Alessandri et al. // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 149. -P. 111-116.

213. Kearney, D. The anti-thrombotic effects of statins / D. Kearney, D. Fitzgerald // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 33. - P. 1305-1307.

214. Kwak, B.R. Statins inhibit leukocyte recruitment-new evidence for their anti-inflammatory properties / B.R. Kwak, F. Mach // Arterioscler Thromb. Biol. -2001.-Vol. 21.-Vol. 1256-1258.

215. Lacidipine restores endotheliumdependent vasodilation in essential hypertensive patients / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni et al. // Hypertension. 1997. -Vol. 30.-P. 1606-1612.

216. Lind, L. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension / L. Lind, S. Grantsam, J. Millgard // A review. Blood Pressure. 2000. - Vol. 9. - P. 4-15.

217. Lucher, T.F. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator / T.F. Lucher, G. Noll // Atherosclerosis. 1995. -Vol. 118, suppl. S81-90.

218. Luscher, T.F. (Endothelial dysfunction as a therapeutic target) The ENCORE trials / T.F. Luscher // Euuropean Heart. J. 2000. - Vol. 2. - Suppl. D. -P. D2025.

219. Lusher, T.E. Biology of the endothelium / T.E. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 10, suppl. 2. - P. 3-10.

220. Management of peripheral arterial disease / TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASK) // J Vase Surg. 2000. - Vol. 1. Suppl. 1. - P. 296.

221. Meredith, P.A. Generic Drugs. Therapeutic equivalence / P.A. Meredith // Drug Saf. 1996. - Vol. 15, N 4. - P. 233-242.

222. Modulation of ACE inhibitor efficacy on coronary endothelial dysfunction by low density lipoprotein cholesterol / B. Pitt, C. Pepine, B. oNeill et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 29, N 2, suppl A. - 70A. Abstract 7145.

223. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by antiatherosclerotic drugs /

224. V. Pasceri, J. Chang, J.T. Willerson et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103. -P. 2531-2534.

225. Myers, M. Fixed low-dose combination therapy in hypertension: a dose response study of perindopril and Indapamide / M. Myers, R. Asmar, F. Leenen // J. Hypertens. 2000. - Vol. 18. - P. 317-325.

226. Nagaraja, D. Randomized study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment / D. Nagaraja, S. Jayaashree // Am. J. Psychiatry.-2001.-Vol. 158.-P. 1517-1579.

227. Negrusz-Kawecka, M. The role of endothelins in human cardiovascular disease / M. Negrusz-Kawecka // Pol. Mercuriusz. Lek. 2001. - Vol. 11. -P. 444^146.

228. Nitric oxide activity in the human coronary circulation: impact of risk factors for coronary atherosclerosis / A.A. Quyyumi, N. Dakak, N.P. Andrews et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 1747-1755.

229. Niwa, S. Inhibitory effects of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, on the expression of adhesion molecules on human monocyte cell line / S. Niwa, T. Totsuka, S. Hayashi // Int. J. Immunopharmacol. 1996. - Vol. 18. -P. 669-675.

230. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch et al. // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 1111-1115.

231. Oswald WD, Tritt K. Cognitive deterioration in old age and in the course of dementia /.W.D. Oswald, K. Tritt // New trend in the diagnosis and therapy of Alzheimer's disease / eds. K.A. Jellinger et al. Springer-Verlag, 1994. - P. 105-114.

232. Paran, E. Blood pressure and cognitive functioning among independent elderly / E. Paran, O. Anson, H. Reuveni // Am. J. Hypertens. 2003. - Vol. 16, N 10. -P. 818-826.

233. Peripheral arterial disease in diabetic and nondiabetic patients / E.B. Jude, S.O. Oyibo, N. Chalmers, A.J.M. Boulton // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. -P.1433-1437.

234. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment / Rockwood K, Wentzel C, Hachinscki V et al. // Neurology. 2000. - Vol. 54. - P. 447-451.

235. Prevalence of disorders of executive cognitive functioning among elderly / J. Grigsby, K. Kaye, S.M. Shertterly et al. Neuroepidemilogy. 2002. - Vol. 21. -P. 213-220.

236. Prognostic Significance of Endothelial Dysfunction in Hypertensive Patients / F. Perticone, R. Ceravolo, A. Pujia et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104. -P. 191.

237. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. 2001. - Vol. 358. - P. 1033-1041.

238. Progression of cognitive impairment in stroke patients / P.S. Sachdev, H. Brodaty, M.J. Valenzuela, L. Lorentz // Neurology. 2004. - Vol. 63. - P. 1618-1623.

239. Protective effects of memantine against ischemia-reperfusion injury in spontaneously hypertensive rats / A. Dogan, M.A. Eras, V.A. Raghavendra Rao et al. // Acta Neurochir. (Wien). 1999. - Vol. 141. - P. 1107-1113.

240. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. -Vol. 344.-P. 1383-1389.

241. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis: The Tromsa Study / E.B. Mathiesen, K. Waterloo, O. Joakimsen et al. // Neurology. 2004. - Vol. 62. - P. 695-701.

242. Rosenson, R.S. Antiatherothrombotic properties of statins implications for cardiovascular event reduction / R.S. Rosenson, C.C. Tangney // JAMA. - 1998. -Vol. 279.-P. 1673-1650.

243. Rubanyi, G.M. Superoxide anions and hyperoxia inactivate endothelium-derived relaxing factor / G.M. Rubanyi, P.M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. 1986. -Vol. 250. - P. H822-H827.

244. Schini, V.B. Related Effects of indapamide on endotheliumdependent relaxations in isolated canine femoral arteries / V.B. Schini, J. Dewey, P.M. Vanhoutte // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol. 65, N 17. - P. 6-10.

245. Schmidt, E. Die Beenflussung der Molililat menschlicher Gefäße druch Bencyclan / E. Schmidt, P. Bruch, I. Wolter // Therapiewoche. 1980. - Vol. 30. -P. 4730^4736.

246. Schmidtke, K. Cerebral small vessel disease: how does it progress? / K. Schmidtke, M. Hull // J. Neurol. Sciences. 2005. - Vol. 229/230. - P. 13-20.

247. Spaan, G. Veränderung einger Stoffwechselparametr in der ischämischen Extremilat durch Fludilat / G. Spaan, R. Hild // Therapiewoche. 1974. - Vol. 24. -P. 2833-2834.

248. Staging: relevance for trial design in vascular burden of the brain / B. Reisberg, S. Ferris, T. Oo et al. Vascular cognitive impairment / ets. T. Erkinjuntti, S. Gauthier. Martin Dunitz., 2002. - P. 557-570. <

249. Storey, A.M. Endothelial dysfunction in type 2 diabetes / A.M. Storey, C.J. Perry, J.R. Petrie // British J. of Diabetes and Vascular Disease. 2001. - Vol. 1, N1.-P. 22-27.

250. Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus / Th. Karupanayiolides, B. Pieehowski-Jozwiak, G. van Melle et al. // Neurology. -2004. Vol. 62. - P. 1558-1562.

251. Subcortical ischemic vascular dementia / G.C. Roman, T. Erkinjuntti, A. Wallin et al. // Lancet Neurology. 2002. - Vol. 1. - P. 426-436.

252. Superoxide anion production is increased in a model of genetic hypertension: role of the endothelium / S. Kerr, M.J. Brosnan, M. Mclntyre et al. // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 1353-1358.

253. Taddei, S. Pathogenic factors in hypertension. Endothelial factors / S. Taddei, A. Salvetti // Clin. Exp. Hypertens. 1996. - Vol. 18. - P. 3235.

254. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress / P.T. Francis, A.M. Palmer, M. Snape, G.K. Wilcock // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1999. - Vol. 66. - P. 137-147.

255. The MRTFT Research Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk Factor changes and mirtality results // JAMA. 1982. - Vol. 248. - P. 14651477.

256. The neuroprotective agent memantine induces brain-derived neurotrophic factor and trkB receptor expression in rat brain / M. Marvanova, M. Lakso, J. Pirhonen et al. // Mol. Cel. Neurosci. 2001. - Vol. 18, N 3. - P. 247-258.

257. The role of endothelium in human hypertension / S. Taddei, A. Virdis, L. Chiadoni, A. Salvetti // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998. - Vol. 7. - P. 20-39.

258. The role ot nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients / P.R. Casino, C.M. Kilcoyne, A.A. Quyyumi et al. // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 2541-2547.

259. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure / A. V. Chobanian, G.L. Bakris, H.R. Blorck et al. // JAMA. 2003. - Vol. 289. - P. 2560-2572.

260. TROPHY study Group. Lisinipril versus HCTZ in obese hyperten sive patients: a multicenter placebo-controlled trial // Hypertens. 1997. - Vol. 30. -P. 140-145.

261. Tzemos, N. Nebivolol Reverses Endothelial Dysfunction in Essential Hypertension. A Randomized, Double Blind, Crossover Study / N. Tzemos, P.O. Lim, T.M. MacDonald // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 511.

262. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG Co A reductase inhibitors / U. Laufs, V. Fata, O. Plutzky et al. // Circulation. 1998. -Vol. 97.-P. 1129-1135.

263. Van Zweiten, P.A. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation / P.A. // Blood Press. 1997. - Suppl. 2. - P. 67-70.

264. Vane, J.R. Regulatory functions of the vascular endothelium / J.R. Vane, E.E. Anggard, R.M. Botting //N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 27-36.

265. Vanhoutte, P.M. Endothelial dysfunction in hypertension / P.M. Vanhoutte // J. Hypertens. 1996. - Vol. 14, Suppl. - P. 83-93.

266. Vascular cognitive impairmen / J.T. O'Brien, T. Erkinjuntti, B. Reisberg et al. // Lancet Neurology. 2003. - Vol. 2. - P. 89-98.

267. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipid-lowering medication / E.S. Stroes, H.A. Koomans, T.W.A. de Bmin, T.J. Rabelink // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 467-471.

268. Vaziri, N.D. Nitric oxide synthase expression in the course of lead-induced hypertension / N.D. Vaziri, Y. Ding, Z. Ni // Nitric Hypertension. 1999. -Vol. 34. - P. 558-562.

269. Vitamin C improves enoothelium-dependent vasodilatiiin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / H.H. Ting, F.K. Timini, K.S. Boles el al. // J. Clin. Investig. 1996. - Vol. 97. - P. 22-28.

270. Vogel, R.A. Effect of single high-fat meal on endothelial hinction in healthy subject / R.A. Vogel, M.C. Coretti, G.D. Ploinic // Amer. J. Cardiol. 1997. -Vol. 79. - P. 350-354.

271. Vogel, R.A. Measurement of endothelial function by brachial artery flow-mediated vasodilatation / R.A. Vogel // Am. J. Cardiol. 2001. - Vol. 88 (2A). -P. 31E-34E.

272. Volker, D. Orale Therapie mil Bencyclan. Veränderungen der Flie Bei-genschaften des Blules und der sponlanen Thrombozitenaggregation unter oraler Therapie mit Bencyclan / D. Volker // ZFA. 1979. - Vol. 55. - P. 182-198.

273. Voronina, T. Antioxidants in profilactic and treatment of CNS athology / T. Voronina, L. Smirnov // Pharmacol, and Toxicol. 1997. -Vol. 80. - P. 215-219.

274. Wilkinson, D. Drugs for treatment of Alzheimer's disease / D. Wilkinson // Int. J. Clin. Pract. 2001. - Vol. 55, N 2. - P. 129-134.

275. Zeiher, A.M. Minnenf. Long-term cigarette smoking impairs endotheliu in-dependent coronary arterial vasodilator function / A.M. Zeiher, V. Schachinger // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 1094-1100.