Длительная профилактика тромбоэмболических осложнений варфарином в комплексной терапии фибрилляций предсердий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Седов, Александр Николаевич

• Седов, Александр Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Седов, Александр Николаевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Общая характеристика больных и дизайн исследования.

2.2. Организация исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1.Общеклинические и лабораторные методы исследования.

2.3.2.Методы исследования плазменного гемостаза.

2.3.3. Электрокардиография.

2.3.4.Эхокардиография.

2.3.5.Мониторирование ЭКГ по Холтеру.

2.3.6.Ультразвуковое исследование.

2.4,Оценка качества жизни.

2.5.Статистическая обработка полученных результатов.

Глава III. ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ВАРФАРИНОМ У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ (ПРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ). ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ 3-Х ЛЕТНЕЙ ТЕРАПИИ.

3.1 .Клиническая эффективность варфарина в составе комплексной терапии у больных с фибрилляцией предсердий.

3.1.1.Показатели системы гемостаза на фоне варфарина в составе комплексной терапии у больных с фибрилляцией предсердий

3.1.2.Показатели липидного спектра крови у больных с фибрилляцией предсердий в составе комплексной терапии длительно получающих варфарин

3.2.Эффективность и безопасность длительного применения варфарина.

3.2.1.Оценка антикоагулянтной активности варфарина у больных с фибрилляцией предсердий.

3.2.2.Коррекция дозы варфарина в зависимости от дозы кордарона.

3.2.3.Эффективность и безопасность 3-х летней терапии варфарином у больных с фибрилляцией предсердий.

3.3.Оценка риска тромбоэмболий и ТИА у больных с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии.

3.3.1.Состояние системы гемостаза у больных с фибрилляцией предсердий

ИБСАГ+ТИА в анамнезе).

3.4.0пределение факторов риска тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ ЭМОЦИОНАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ ЛИЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА »:

ЖИЗНИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Длительная профилактика тромбоэмболических осложнений варфарином в комплексной терапии фибрилляций предсердий»

Актуальность темы

Фибрилляция предсердий (ФП) остается одной из важнейших проблем современной кардиологии. За последние 20 лет частота госпитализаций по поводу ФП возросла на 66% в результате старения населения, увеличения распространенности хронических заболеваний сердца [Tsang Т.М., 2003, Wittigney W.A., 2003]. ФП неблагоприятно влияет на гемодинамику, качество жизни и отдаленный прогноз. Распространенность ФП в общей популяции составляет 0,4-1%, увеличивается до 8% у людей в возрасте старше 80 лет [Go А., 2001]. Примерно 60% больных с ФП в возрасте старше 75 лет женщины [Ali S., Hong М. et al, 2006]. Фибрилляция предсердий ассоциируется с увеличением риска развития инсульта, сердечной недостаточности (СН) и общей смертности, особенно у женщин. У больных с СН частота развития ФП в течение 3-х лет достигает 10% [Crijns H.J. et al, 2000]. Установлено, что ФП является независимым предиктором смерти [Benjamin E.J., 1998]

Возникновение ФП у больных ИБС значительно повышает вероятность развития тяжелых осложнений и летального исхода. Наиболее значимыми осложнениями ФП являются тромбоэмболии (ТЭ) и развитие или ухудшение течения уже имеющейся хронической сердечной недостаточности. Причиной ТЭ у двух третей пациентов с ФП являются внутрисердечные тромбы, которые выявляются у 3-18% больных [Manning V.G., 1995; Godlfredsen J., 2003]. Частота ишемического инсульта у больных с ФП составляет в среднем 5% в год и в 2-7 раз превышает таковую у пациентов без ФП. Помимо указанных, к опасным осложнениям ФП некоторые авторы относят желудочковые нарушения ритма и связанную с ними внезапную смерть [B.Brembilla-Perrot et al, 1994; C.V. Naccarelli et al, 2003].

Этиология и патогенез тромбозов, согласно современным представлениям, включают много факторов, в том числе изменения гемодинамики, функционального и морфологического состояния стенок сосудов, нарушения плазменного и клеточного звеньев, гемостаза и др. Достигнуты значительные успехи в развитии теоретических представлений о механизмах функционирования системы гемостаза и совершенствовании подходов к антитромботической терапии. К концу XX века определена ведущая роль тромбоцитов в патогенезе артериального тромбоза, изучен их рецепторный аппарат. В инициации свертывания первостепенное значение принадлежит компонентам сосудистой стенки. Основным пусковым механизмом активации свертывания является экспозиция тканевого фактора в области повреждения эндотелия. Эндотелию принадлежит основная роль в регуляции гемостаза. Именно эти клетки определяют направленность действия ключевого фермента системы гемостаза - тромбина, образующегося в результате активации свертывания, регулирующего свое образование, системы противосвертывания и фибринолиза. Под действием тромбина формируется фибриновая сеть.' Этот фермент участвует также в регуляции роста клеток и тонуса сосудов. Совершенствуются методы исследования гемостаза. Определены коагуляционные факторы риска инфаркта миокарда и мозгового инсульта.

Гемодинамические нарушения и тромбоэмболии, связанные с ФП, являются причинами высокой заболеваемости и смертности. ФП может длительно протекать бессимптомно, что обусловливает ее позднюю диагностику и затрудняет выбор оптимального лечения; при длительном персистировании ФП снижается эффективность антиаритмических препаратов и повышается риск тромбоэмболических осложнений. Наиболее опасным осложнением ФП является ишемический инсульт, частота которого в структуре всех тромбоэмболий составляет 91%. Относительный риск ишемического инсульта при ФП без поражения клапанного аппарата сердца возрастает в среднем в 6 раз [Wolf P.A. et al, 1991]. У пациентов с ФП 2/3 инсультов носят кардиоэмболический характер, однако до 25% ишемический инсульт при ФП имеет атеротромботическую природу, связанную с атеросклерозом сосудов головного мозга или атероматозом дуги аорты. Также не следует забывать о роли артериальной гипертонии и атеросклеротического поражения сонных артерий. Значение АГ в патогенезе цереброваскулярных заболеваний чрезвычайно велико, около 12% пациентов имеют атеросклеротическое поражение брахеоцефальных артерий.

Источником тромбоэмболий в большинстве случаев служит тромбоз ушка левого предсердия. ФП способствует расширению полости левого предсердия и замедлению кровотока в ушке левого предсердия, что приводит к образованию внутрипредсердных тромбов. Частота тромбоза левого предсердия у больных с ФП колеблется от 8 до 24%, причем более х

90% тромбов локализованы в ушке левого предсердия [ICaymaz С. et al., 2003]. Снижение сократительной способности миокарда левого желудочка является независимым предиктором тромбоэмболических осложнений при ФП.

Нарушения в системе гемостаза у больных с ФП проявляются гиперкоагуляцией и угнетением фибринолиза. С возрастом гиперкоагуляция усиливается в связи с активацией свертывания крови и угнетения фибринолиза.

Клиническими предикторами тромбоэмболических осложнений (ТЭО) при ФП являются возраст, артериальная гипертензия, ревматическое поражение митрального клапана, протезированные клапаны сердца, сердечная недостаточность, сахарный диабет, ТЭО в анамнезе [AHA/ACC/ESC, 2006].

Несмотря на значительные успехи в медикаментозном и хирургическом лечении ФП, выбор оптимальной стратегии лечения этой аритмии до настоящего времени остается сложной проблемой [Falk R.H., 2005; Chung М.К., 2005].

Лекарственные средства заняли прочное место в комплексной терапии тромбоэмболических и геморрагических состояний, нарушений микроциркуляции. На сегодняшний день антикоагулянты в ряду противотромботических средств являются широко применяемой группой препаратов. Это вещества, снижающие свертываемость крови и используемые в медицине для предупреждения возникновения тромбов в сосудах, а также для прекращения роста и развития тромбов, когда они уже возникли. Растворение сгустка происходит за счет эндогенных или вводимых извне препаратов, активизирующих фибринолитические ферменты. Для продолжительного снижения свертываемости крови в клинической практике применяются антикоагулянты непрямого действия -оральные антикоагулянты (OAK) - варфарин (Nycomed), аценокумарол (Синкумар, фирма ICN).

Непрямые антикоагулянты являются препаратами выбора для профилактики ИИ и системных эмболий при ФП, что подтверждено крупными проспективными исследованиями. При мета-анализе шести исследований выявлено снижение относительного риска инсульта на 64% в случае использования варфарина [Carlsson J., 2003]. Профилактический прием непрямых антикоагулянтов снижает относительный риск инсульта и смерти на 61% и 33% соответственно. Важным моментом в терапии OAK является оценка риска тромбоэмболий и, прежде всего, ишемического инсульта. При выборе тактики антитромботической терапии при ФП с целью профилактики ишемического инсульта необходимо определять степень риска тромбоэмболических осложнений, частота которых связана с наличием сердечно-сосудистых заболеваний.

Всем больным с ФП рекомендуется антитромботическая терапия для профилактики тромбоэмболических осложнений с учетом абсолютного риска инсульта и кровотечения и соотношения риска и пользы у конкретного больного. Антикоагулянтная терапия варфарином показана больным, у которых имеется более 1 фактора риска. Для первичной профилактики ТЭ у больных с неревматической ФП, у которых имеется только 1 фактор риска, возможна терапия аспирином или оральным антикоагулянтом. Препарат выбирают с учетом риска кровотечений, возможности адекватного контроля интенсивности антикоагуляции и предпочтения больного.

Несмотря на убедительную эффективность варфарина в отношении профилактики инсульта и системных эмболий у больных с ФП, в реальной жизни менее половины больных получают от врача данное назначение. Частота назначения OAK в Европейских странах составляет от 15,5 до 78,8%, лишь 51% госпитализированных пациентов получают эту терапию [Nieuwlaat R., 2005]. Среди причин - боязнь геморрагических осложнений, невозможность адекватного лабораторного контроля, а также часто встречающийся пожилой возраст больных, относящий их в группу высокого риска терапии OAK. Поэтому проблема антикоагулянтной терапии с учетом оценки критериев риска, необходимости их коррекции, остается актуальной. Дальнейшее изучение клинической эффективности и безопасности варфарина у больных с ФП позволит определить оптимальные режимы длительной, а при необходимости и пожизненной терапии OAK, обеспечив профилактику ТЭ, не вызывая при этом геморрагических осложнений.

Качество жизни пациентов является одним из критериев оценки эффективности медикаментозной терапии. Значительное снижение продолжительности и качества жизни у больных с ФП связано с развитием ТЭО [Панченко Е.П., 2002; Bonati L. et al, 2004]. Отсутствуют данные по оценке качества жизни при различных стратегиях лечения у пациентов с ФП до 60 лет и старше, поэтому представляется важным оценить качество жизни пациентов с ФП на фоне длительной терапии варфарином с учетом возраста, комплексной терапии. t

Цель исследования:

Оценка клинической эффективности и безопасности варфарина у больных с фибрилляцией предсердий с учетом базовой терапии основного заболевания и ведущих факторов риска геморрагических осложнений.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность и безопасность длительного применения варфарина у больных с фибрилляцией предсердий: его влияние на клинические исходы, частоту возникновения побочных действий.

2. Изучить показатели MHO с целью оптимизации терапии OAK, подбора оптимального соотношения между риском развития тромбоэмболии и кровотечения.

3. Определить необходимые дозы варфарина в зависимости от дозы кордарона с целью коррекции антикоагулянтной терапии для поддержания терапевтического уровня гипокоагуляции.

4. Выявить факторы, влияющие на колебания антикоагулянтного эффекта и разработать алгоритм ведения пациентов с ФП, принимающих варфарин как при монотерапии, так и в сочетании с антиагрегантами с учетом базовой терапии основного заболевания.

5. Разработать прогностические критерии эффективности терапии OAK у пациентов с фибрилляцией предсердий.

6. Оценить качество жизни пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне длительной терапии варфарином (SF-36, «Medical Outcomes Studi Short Form»).

Научная новизна исследования

Проведена комплексная оценка клинической эффективности варфарина с учетом базовой терапии основного заболевания и ведущих факторов риска геморрагических осложнений, что позволило разработать дифференцированный подход к терапии OAK у больных с ФП с целью профилактики тромбоэмболических осложнений. Представлен сравнительный анализ клинических исходов при различных схемах терапии. Изучена связь ишемических кардиоэмболических нарушений мозгового кровообращения у больных с ФП с отклонениями функциональных и морфологических параметров сердца. Определены необходимые дозы варфарина и кордарона для поддержания необходимого уровня гипокоагуляции. Разработан алгоритм ведения пациентов с ФП, принимающих варфарин как при монотерапии, так и в сочетании с антиагрегантами. По значениям MHO оптимизирована терапия оральными антикоагулянтами, показана взаимосвязь степени гипокоагуляции и частоты побочных действий. Впервые показано, что длительная терапия варфарином у больных с ФП имеет свои особенности: до достижения терапевтического уровня гипокоагуляции требуется длительный начальный период терапии (до 14 дней), у трети пациентов MHO не достигает терапевтического диапазона, что не влияет на течение заболевания и его прогноз.

Практическая значимость

Доказана высокая терапевтическая эффективность варфарина при условии тщательного контроля MHO и своевременной коррекции дозы препарата. 3-х летнее проспективное наблюдение за больными с ФП, получавшими варфарин, позволило выявить предикторы геморрагических осложнений. Профилактическое лечение варфарином в адекватной терапевтической дозе благоприятно влияет на качество жизни пациентов с фибрилляцией предсердий.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При назначении варфарина для достижения терапевтргческого уровня гипокоагуляции необходим индивидуальный подбор дозы препарата с учетом возраста и факторов риска развития геморрагий.

2. Варфарин в составе базовой терапии основного заболевания снижает риск тромбоэмболических осложнений.

3. При комбинации варфарина с антиагрегантами (аспирин) повышается риск развития больших кровотечений.

4. При назначении кордарона необходимо коррегировать дозу варфарина по значениям MHO в связи с, повышением антикоагулянтной активности.

5. Длительная терапия варфарином благотворно влияет на качество жизни пациентов с ФП, замена препарата на аспирин приводит к угрозе развития ТЭ.

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации внедрены в клиническую практику на базе отделений кардиологии, ревматологии и терапии ГКБ №52 г. Москвы, а также используются в учебном процессе на курсах усовершенствования врачей.

Апробация работы проведена на совместной конференции кафедры терапии №1 ФПДО, кафедры госпитальной терапии №2, врачей ГКБ№52 города Москвы 29 октября 2008 года. Основные ■ положения диссертации доложены на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» 16-18 октября 2008г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 1 в рецензируемом журнале. Основные положения работы доложены на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» 16-18 октября 2008г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих описание материалов и методов исследования, полученных результатов, и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстрированный материал представлен в виде 30 таблиц и 4 рисунков. Библиография содержит 182 источников, из них 43 отечественных и 139 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Седов, Александр Николаевич

ВЫВОДЫ

1.Варфарин является эффективным препаратом для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий, требует при достижении терапевтического уровня гипокоагуляции (MHO 2,0-3,0) контроль MHO 1 раз в месяц, что обеспечивает достаточную эффективную гипокоагуляцию при минимальной опасности геморрагических осложнений.

2.При терапии оральными антикоагулянтами (варфарином) наблюдается длительный период индукции - достижение терапевтического уровня гипокоагуляции к 14 дню терапии. 22% больных имеют значения MHO в субтерапевтическом диапазоне даже при увеличении дозы варфарина. У больных с высоким риском развития тромбоэмболий эффективная антикоагуляция достигается при уровне MHO не менее 2,0.

3.Выявлена тенденция (р<0,05) увеличения малых геморрагий у больных старше 65 лет. На первом году лечения варфарином развитие малых геморрагий составило 16,4%, на втором - 7,9% и на третьем году - 3,3%. Предиктором геморрагических' осложнений является бессимптомное повышение МНО>4,0, что требует отмены или немедленной коррекции дозы варфарина.

4.Выявлены гемодинамические параметры, связанные с образованием тромба в ушке левого предсердия: увеличение систолического и диастолического размеров и объемов ЛЖ, снижение ФВ ЛЖ менее 50%, увеличение размера и объема ЛП, снижение максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия (менее 20см/с), расширение нижней полой вены. На фоне терапии варфарином исчезновение спонтанного эхоконтрастирования происходит в течение 4-х недель. Средний срок лизирования тромба составил 6 месяцев, необходимый уровень значений MHO - 2,18-2,2.

5.Сочетание варфарина с амиодароном приводит к замедленному метаболизму и появлению его высокой концентрации в крови при приеме в обычных дозах, что повышает риск развития геморрагических осложнений.

При дозе кордарона 400мг/сут - необходимо уменьшение дозы варфарина на 40%, ЗООмг/сут - на 35%, 200мг/сут - на 30%, 100мг/сут - на 20%. .

6.Длительный прием варфарина у больных с фибрилляцией предсердий достоверно снижает выраженность депрессии (р<0,05), улучшает эмоциональный фактор - снижение тревожности, улучшает показатели качества жизни.

Практические рекомендации.

1. При назначении варфарина важно определить наличие и состояние потенциальных источников кровотечений, применяя при необходимости дополнительные методы диагностики, а также факторы, повышающие риск кровотечений: возраст > 65 лет, интенсивность антикоагуляции, пересенный ИИ, АГ, одновременный прием нескольких групп препаратов.

2. При титровании дозы варфарина (7-14дней) необходим ежедневный контроль уровня MHO. При бессимптомном увеличении MHO более 3,3 рекомендовано проведение контроля MHO чаще, чем один раз в месяц. Длительная терапия является безопасной с минимальным риском развития геморрагий при регулярном контроле MHO (ежемесячно).

3. Вследствие неустойчивости уровня гипокоагуляции при подборе дозы препарата первые месяцы терапии варфарином сопряжены с более высоким риском кровотечений (до 3%). Высокий риск развития повторных кровотечений связан с нестабильностью реакции организма на варфарин, взаимодействием с другими лекарственными препаратами, которые могут усиливать или ослаблять антикоагулянтный эффект.

4. Средние дозы варфарина и значения MHO у больных с ФП при монотерапии составляют 4.4мг/сут (MHO 2,2-2,3), при комбинированной терапии (варфарин+кардиомагнил) - 3,75мг/сут (MHO 1,9-2,1). 20% больных могут быть резистентны и им для достижения терапевтического уровня MHO требуются большие дозы препарата.

5. При наличии тромба в ушке левого предсердия показан длительный прием варфарина, так как лизис внутрисердечного тромба происходит в сроки от 3 до 12 месяцев. Необходимый уровень гипокоагуляции для лизирования тромба составляет МНО= 2,18-2,2 (недельная доза варфарина -33,12-36,87мг).

6. Больным с фибрилляцией предсердий, имеющим высокий риск тромбоэмболических осложнений показан постоянный прием оральных антикоагулянтов. У больных с фибрилляцией предсердий, имеющих ТИА в анамнезе, следует придерживаться среднеинтенсивного уровня гипокоагуляции (МНО=1,8-2,2) при небольших дозах варфарина 3,75-4,1 мг/сут.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Седов, Александр Николаевич, 2009 год

1. Авдеева Н.А., Калинин Н.Л. Контроль антикоагулянтной терапии. //Лаборатория. 1998. - №9. - С. 10-11.

2. Аркадьева Г.В. Длительная терапия варфарином у больных с мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца с целью профилактики тромбоэмболических осложнений. //Российский кардиологический журнал. 2005. - № 6. - С. 50-56.

3. Атьков О.Ю., Атауллаханова Д.М., Быкова Е.С. Возможности чрезпищеводной ЭХОКГ в диагностике тромбоза ушка левого предсердия при мерцательной аритмии. //Кардиология: 1999. - №12. - С. 58-63.

4. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепщуков И.К. Физиология системы гемостаза. — М., 1995.

5. Балуда В.П., Балуда М.В., Гольдберг А.П., Салманов П.Л., S.W. te Cate. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика. М.Амстердам: ООО «Зеркало», 1999. - С. 297.

6. Баркаган З.С., Момот А.П., Тараненко И.А., Шойхет Я.Н. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия. М.: «Ньюдиамед», 2003. - С. 5-38.

7. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе. // Консилиум. М., 2000. - С. 61-65.

8. Бокарев И.Н., Козлова Т.В. Принципы рациональной терапии оральными антикоагулянтами. //Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. -№4(4).-С. 16-22.

9. Боровиков В.П., Боровиков И.П. STATISTICA- Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М.: Информационно-издательский дом «Филин», 1997.

10. Гордеев Н.А., Седов В.М., Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Ткаченко О.Б. Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов. -2004. -№4. С. 41-44.

11. Гуревич М. А. Мерцательная аритмия. //Клиническая медицина. -2006.-№2.- С. 7-15.

12. Добровольский А.Б. Коагулогические факторы риска сердечнососудистых заболеваний. //Клиническая лабораторная диагностика. 1999. -№10.-С. 38-39.

13. Добровольский А.Б., Косырев А.Б. Протромбиновый тест. Методика выполнения и клиническое значение. //Ассоциация медицинской лабораторной диагностики. Информационный бюллетень. -1995. №2. С. 3438.

14. Долгов В.В., Щетникович К.А., Добровольский А.Б. Лабораторный контроль терапии непрямыми антикоагулянтами с использованием MHO: Методические указания. М., 2003.

15. Калашников В. Клинико-экономический анализ стационарного лечения больных с фибрилляцией предсердий. //Врач. 2005. - № 2. - С. 6364.

16. Канорский С. Г. Восстановление функции левого предсердия после кардиоверсии мерцательной аритмии роль некоторых клинических и эхокардиографических факторов. //Кардиология. — 2002. №2. - С. 54-58.

17. Комплексное ведение пожилых больных, получающих варфарин, улучшает результаты терапии и снижает риск возникновения тяжелого кровотечения. //Международный журнал медицинской практики. 2002. -№2. - С. 36.

18. Кропачева Е.С. Сравнение эффективности и безопасности длительной терапии варфарином и аценокумаролом у больных с мерцательной аритмией. //Клиническая медицина. 2005. - № 1. - С. 24-27.

19. Б.А.Кудряшова. Лечение оральными антикоагулянтами: Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А.Шмидта. М., 2002.

20. Кушелевский Б.П. Очерки по антикоагулянтной терапии. М.: Медгиз, 1958. - С. 170.

21. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф., Авакумов В.М., Еникеева Д.А., Швецов Б.Д., Сарычева И.К. Влияние синтетического препарата витамина ICi на свертываемость крови. //Фармакология и токсикология. 1972. - №4- С. 452.

22. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф., Куперман А.В., Гренадеров С.Ю. Фармакокинетика антикоагулянтов, производных 4-оксикумарина. //Фармакология и токсикология. — 1981. №4. - С. 484-494.

23. Лакин К.М. Исследование действия варфарина на свертывание крови. //Фармакология и токсикология. 1964. - №5. - С. 575.

24. Лечение оральными антикоагулянтами: Метод.рек.; Под ред. проф.

25. Лазебника Л.Б. и проф. Бокарева И.Н. М., 2003.

26. Люсов В.А., Нечипоренко С.Е. Современные тенденции в антитромбоцитарной терапии. //Российский кардиологический журнал. -1999. №4.-С. 5-11.

27. Лякишев А. А. Амиодарон или соталол при мерцательной аритмии. //Кардиология. 2005. - № 8. - С. 72

28. Материалы 14 международного конгресса Дунайской Лиги по борьбе с тромбозами и нарушениями гемостаза. Санкт-Петербург, 3-5 июня 2004. //Тромбозы,кровоточивость и болезни сосудов. 2004. - приложение к №2.

29. Назаренко Г.И., Замиро Т.Н., Бычкова О.П., КольченкоО.Л., Лазебник Л.Б. Оценка риска тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии. //Кардиология. 2004. - №6. - С. 31-35.

30. Панченко Е.П. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией. М., 2007.

31. Панченко Е. П. Роль антитромботической терапии у больных мерцательной аритмией. //Сердце. 2002. - №2. - С. 88-91.

32. Прием витамина К на фоне терапии варфарином способствует снижению международного нормализованного отношения до желаемого уровня. //Международный журнал медицинской практики. 2002. - №2. - С. 23.

33. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М.: Медиа Сфера,2002. - С. 305.

34. Рекомендации по ведению больных с фибрилляцией предсердий.//Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2007. тЗ, №2. -С. 72-97.

35. Скворцова В.И., Стаховская JI.B. Роль клопидогреля во вторичной профилактике ишемического инсульта. //Фарматека. -2004. №9. - С. 10-14.

36. Терапия пароксизмов фибрилляции предсердий. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2007. тЗ, №4. - С. 63-70.

37. Фонякин А. В. Постоянная -форма мерцательной аритмии и предикторы внезапной кардиальной аритмической смерти у больных с ишемическим инсультом. //Терапевт. — 2002. №9. - С. 67-70.

38. Чазов Е.И., Першакова Л.П., Илюшина И.П. Клиническое изучение новых отечественных антикоагулянтов варфарина и нафарина. М.: Тер.архиф, 1965.-С. 48-53.

39. Эмануэль В.Л., Орловский П.И., Вавилова Т.В. и др. Значение полиморфизмов цитохрома СУР2С9 для больных, получающих варфарин. СПб., июнь 3-5, 2004. С. 114.

40. Aldous J.A., Olson C.J. Managing patients on warfarin therapy: a case report. Spec Care Dentist. 2001 May-Jun;21(3):109-12.

41. АН S., Hong M., Antezano E.S., Mangat I. Evaluation and management of atrial fibrillation. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2006 Dec; 6(4):233-44.

42. Arnold M., Nedeltchev K., Mattle H.P. Anticoagulation and antiaggregation in neurological patients. Ther Umsch. 2003 Jan;60(l):33-5.

43. Atrial fibrillation investigators. Risk Factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooleddata from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994, 154: p. 1449-1457.

44. Baggio D., Madore F., Lalonde G. Oral anticoagulant therapy for heart disease: results in actual cardiology practice. Can J Cardiol. 2000 Feb; 16 (2): 153-61.

45. Banet G.A., Waterman A.D., Milligan P.E., Gatchel S.K., Gage B.F. Warfarin dose reduction vs watchful waiting for mild elevations in the international normalized ratio. Chest. 2003 Feb;123(2):499-503

46. Black I.W., Hopkins A.P., Lee L.C.L., Walsh W.F. Evaluation of transoesophageal echocardiography before cardioversion of atrial fibrillation and flutter in nonanticoagulated patients. Am Hear J 1993,126, p.375-81.

47. Breen A.B., Vaskinn Т.Е., Reikvam A., Skovlund E., Lislevand H., Madsen S. Warfarin treatment and bleeding. 16: Tidsskr Nor Laegeforen. 2003 Jun 26;123(13-14):1835-7.

48. Byrne J.S., Abdul Razak A.R., Patchett S., Murphy G.M. Warfarin skin necrosis associated with protein S deficiency and a mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. Clin Exp Dermatol. 2004 Jan; 29(1):35-6.

49. Capoferri M., Realini S., Balestra B. Acute necrotizing hepatitis: an unusual side effect of oral anticoagulants. Schweiz Rundsch Med Prax. 2000 May 18;89(21): 929-32.

50. CAPRIE Streering Committee. A randomized blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patiens at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet, 1996,348, p.1329-1339.

51. Carlsson J., Miketic S., Windeler J., et al. Randomized trial of ratecontrol versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1690-6.

52. Chan T.Y., Miu K.Y. Hemorrhagic complications of anticoagulant therapy in Chinese patients. J Chin Med Assoc. 2004 Feb;67(2):55-62.

53. Chiang C.W., Lo S.K., Ко Y.S. Predictors of systemic embolism in patients with mitral stenosis: a prospective study. Ann. Intern. Med. 1998, v. 128, p.885-889.

54. Choonara I. A., Malia R.G., Haynes B.P. et al. The relathionship between inhibition of vitamin K1 2,3-epoxide reductase and reduction of clotting factor activity with warfarin. Br J Clin Pharacol 1988, 25, p. 1-7.

55. Connolly S.J. Preventing stroke in patients with atrial fibrillation: current treatments and new concepts. Am Heart J. 2003 Mar; 145(3):418-23.

56. Connolly S.J., Gent M., Roberts R.S. et al for the CAFA study coinvestigators. Canadian atrial fibrillation anticoagulation (CAFA) study, j Am Coll Cardiol 1991,18: p.349-355.

57. Cooper H.A. Trials of newer approaches to anticoagulation in atrial fibrillation. J Interv Card Electrophysiol. 2004; 10 Suppl 1:27-31.

58. Crijns H.J., Tjeerdsma G., De Kam P.J., et al. Prognostic value of the presence and development of atrial fibrillation in patients with advanced chronic heart failure. Eur Heart J. 2000;21:1238-45.

59. Dargie H. p-blockers in heart failure// Lancet.2003, v.362, p.2-3.

60. Delaney J.A., Opatrny L., Brophy J.M., Suissa S. Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding. CMAJ. 2007 Aug 14;177(4):369-71

61. De Luca I., Sorino M., Del Salvatore В., de Luca L. A new therapeutic strategy for electrical cardioversion of atrial fibrillation. Ital Heart J. 2001 Nov; 2 (11):831-40.

62. Doi SA.Pharmacodynamic optimization of warfarin therapy II. Am J Ther. 2001 Jan-Feb;8(l):41-7.

63. EAFT (European Atrial Fibrillation) Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischemic attack or minor stroke. Lancet 1993, 342, p. 1255-62.

64. Eckman M.H., Levine H.J., Pauker S.G. Effect of laboratory variation in the prothrombin-time ratio on the results of oral anticoagulant terapy.N.Engl J.Med., 1993,329, p.696-702. 4

65. Ederhy S., Cohen A. Optimising stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation. Expert Opin Pharmacother. 2006 Oct; 7(15):2079-94.

66. Edvardsson N., Juul-Moller S., Omblus R., Pehrsson K. Effects of low-dose warfarin and aspirin versus no treatment on stroke in a medium-risk patient population with atrial fibrillation. J Intern Med. 2003 Jul; 254(1):95-101.

67. Elkind M.S. The role of warfarin and aspirin in secondary prevention of stroke. Curr Cardiol Rep. 2004 Mar; 6(2): 135-42.

68. Elliott R.A., Woodward M.C., Oborne C.A. Antithrombotic prescribing in atrial fibrillation: application of a prescribing indicator and multidisciplinary feedback to improve prescribing. Age Ageing. 2002 Sep; 31(5):391-396.

69. European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. N Engl J Med 1995, 333, p.5-10.

70. Fan J., Armitstead J.A., Adams A.G., Davis G.A. A retrospective evaluation of vitamin K1 therapy to reverse the anticoagulant effect of warfarin. Pharmacotherapy. 2003 0ct;23(10):1245-50.

71. Fang M.C., Singer D.E., Chang Y., et al. Gender differences in the risk of ischemic stroke and peripheral embolism in atrial fibrillation: the Anticoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation. 2005;112:1687-91.

72. Fareed J., Messmore H.L. Plasma thrombomodulin level as a predictor of hemorrhagic (and thrombotic) events in patients on long-term anticoagulant treatment. Cireulation, 1997,96, p.2765-2768.1

73. Fatkin D., Kurchar D.L., Thorburn C.W., Feneley M.P. Transoesophageal echocardiography before and during direct cardioversion of atrial fibrillation: evidence for atrial stunning as a mechanism of thromboembolic complications. JACC 1994, 23, p.307-316.

74. Freedman M.D. Oral anticoagylation: pharmacodynamics, clinical indications and adverse effects J. Clin. Pharmacol. 1992,vol 32, p. 196-209.

75. Friberg J., Buch P., Scharling H., et al. Rising rates of hospital admissions for atrial fibrillation. Epidemiology. 2003;14:666-72.

76. Friberg J., Scharling H., Gadsboll N., et al. Sex-specific increase in the prevalence of atrial fibrillation (The Copenhagen City Heart Study). Am J Cardiol. 2003;92:1419-23.

77. Furberg C.D., Psaty B.M., Manolio T.A., et al. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol 1994; 74:236-41.

78. Gallus A.S., Baker R.I., Chong B.H., Ockelford P.A., Street A.M. Consensus guidelines for warfarin therapy. Recommendations from the Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis. Med J Aust. 2000 Jun 19;172(12):600-5.

79. Giudici M.C., Paul D.L., Bontu P., Barold S.S. Pacemaker and implantable cardioverter defibrillator implantation without reversal of warfarin therapy. Pacing Clin Electrophysiol. 2004 Mar;27(3):358-60.

80. Goldstein L.B., Adams C.R., M.D. Becker K. et al. Primary prevention of ischemic stroke a statement for healthcare professionals from the stroke council of the American heart association circulation. 2001, v.103, p.163-182.

81. Green C.J., Hadorn D.C., Bassett K., Kazanjian A. Anticoagulation in chronic nonvalvular atrial fibrillation: A critical appraisal and meta-analysis Can. J. Cardiol. 1997, v.l3,p.811-815.

82. Gullov A.L., Koefoed B.G., Petersen P. Bleeding complications to longterm oral anticoagulant therapy. J.Thrombosis and Thrombolysis, 1994, 1, p.17-25.

83. Harrison L., Johnston M., Massicotte M.P. et al. Comparison of 5 mg and 10 mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann. Intern. Med. 1997, v.126, p.133-136.

84. Hart R.G., Halperin J.L. Atrial fibrillation and tromboembolism: a decade of progress in stroke prevention. Ann Intern Med. 1999; 131:688-95.

85. Hait R.G., Halperin J.L., Pearce L.A., et al. Lessons from the stroke prevention in atrial fibrillation trials.Ann Intern Med 2003-20. v.138 (10), p.831-838.

86. Hart R.G., Tonarelli S.B., Pearce L.A. Avoiding central nervous system bleeding during antithrombotic therapy: recent data and ideas. Stroke. 2005 Jul;36(7): 1588-93. Epub 2005 Jun 9.

87. Hollowell J., Ruigomez A., Johansson S., Wallander M.A., Garcia-Rodriguez L.A. The incidence of bleeding complications associated with warfarin treatment in general practice in the United Kingdom. Br J Gen Pract. 2003 Apr;53(489):312-4.

88. Hylek E. M., Singer D. E. Risk factors for intracranial haemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med 1994, 120: p.897-902.

89. Jackson S.L., Peterson G.M., Bereznicki L.R. Clopidogrel-aspirin combination for atrial fibrillation: CLAAF is not CLEAR. Am Heart J. 2005 Jan;149(l):e3; author reply e4.

90. Jais P., Hocini M., Made L., et al. Distinctive electrophysiological properties of pulmonary veins in patients with atrial fibrillation. Circulation. 2002;106:2479-85.

91. John Godtfredsen M.D., F.E.S.C. Univ. Hospital, Heriev, Conenhagen D.K. Stroke in atrial fibrillation, epidemiology, risk factor and prognosis (Moscow Syllabus 2004).

92. John Godtfredsens vs. G.Y.Lip Warfarin for all patients withe atrial fibrillation. Session 16 (Moscow Syllabus 2004).

93. Jovic A., Troscot R. Recovery of atrial systolic function after pharmacological cardioversion of chronic atrial fibrillation to sinus rhythm: a Doppler echocardiography study. Heart 1997, 77: p.46-49.

94. Kamali F., Khan T.I., King B.P., Frearson R., Kesteven P., Wood P., Daly A.K., Wynne H. Contribution of age, body size, and CYP2C9 genotype to anticoagulant response to warfarin. Clin Pharmacol Ther. 2004 Mar; 75(3): 204212.

95. Kanriel W. В., Abbout R. D., Savage D. D. et al. Epidemiologic features of cronic atrial fibrillation. The Framingham Study. N Engl J Med 1982, 306, p. 10181022.

96. Kim K.Y., Mancano M.A. Fenofibrate potentiates warfarin effects. Ann Pharmacother. 2003 Feb;37(2):212-5.

97. Kristiansen C., Lassen J.F., Dahler-Eriksen B.S., Dahler-Eriksen K., Larsen T.B., Brandslund I. Evaluation of a simple dosage scheme for transition from phenprocoumon to warfarin in oral anticoagulation.Thromb Res. 2000 Apr 15;98(2): 157-63.

98. Kulbertus H. SPORTIF III and V trials: a major breakthrough for long-term oral anticoagulation.Rev Med Liege. 2003 Dec;58(12):770-3.

99. Kumagai K., Fukunami M., Ohmori M. et al. Increased intracardiovascular clotting in patients with chronic atrial fibrillation. JACC 1990, 16, p.377-380.

100. Kurnik D., Loebstein R., Farfel Z., Ezra D., Halkin H., Olchovsky D. Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland. Medicine (Baltimore). 2004 Mar;83(2):107-13.

101. Lappegard KT. Hereditary warfarin resistance. Tidsskr Nor Laegeforen. 2000 Nov 10;120(27):3257-8.

102. Le Heuzey J.Y., Paziaud O., Piot O., et al. Cost of care distribution in atrial fibrillation patients: the COCAF study. Am Heart J. 2004;147:121-6.

103. Levy S., Maarek M., Coumel P., et al. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general practice in France: the ALFA study. The College of French Cardiologists. Circulation. 1999;99:3028-35.

104. Lewis S.M. Thromboplastin and oral anticoagulants control. Br.J. Haematol., 1987, 66(1), p. 1-4.

105. Li dell C., Svedberg L.E., Lindell P., Bandh S., Job В., Wallentin L.

106. Clopidogrel and warfarin: absence of interaction in patients receiving long-termanticoagulant therapy for non-valvular atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2003 May;89(5):842-6.

107. Lin J., Hanigan W.C., Tarantino M., Wang J. The use of recombinant activated factor VII to reverse warfarin-induced anticoagulation in patients with hemorrhages in the central nervous system: preliminary findings. J Neurosurg. 2003 Apr;98(4):737-40.

108. Ling G.S., Ling S.M. Preventing ischemic stroke in the older adult. Cleve Clin J Med. 2005 Oct;72 Suppl 3:S 14-25.

109. Lip G.Y.H, Lip P.L., Zafaris, J. et al. Fibrin D-dimer and b-thromboglobulin as arkers of thrombogenesis and platelet activation in atrialfibrillation. Effects of introducing ultra-low-dose warfarin and aspirin. Circulation 1996, 94, p.425-431.

110. Lisabeth L.D., Roychoudhury C., Brown D.L., Levine S.R. Do gender and race impact the use of antithrombotic therapy in patients with stroke/TIA? Neurology. 2004 Jim 22; 62(12):2313-5.

111. Mac Walter R.S., Fraser H.W., Armstrong K.M. Orlistat enhances warfarin effect. Ann Pharmacother. 2003 Apr;37(4):510-2.

112. Marcu C.B., Ghantous A.E., Caracciolo E.A., Donohue T.J. Patterns of anticoagulation in patients hospitalized with atrial fibrillationrwarfarin is underused in paroxysmal atrial fibrillation. Conn Med. 2003 Nov-Dec; 67(10):595-8.

113. Mohr J.P., Thompson J.L.P., Lazar R.M. etal. A Comparison of Warfarin and Aspirin for the Prevention of Recurrent Ischemic Stroke. N. Engl. J. Med. 2001, v.345, p.1444-1451.

114. Mondillo S., Sabatini L., Agricola E. et al. Correlation between left atrial size, prothrombotic state and markers of endotelian dysfunction in patients with lone chronic nonrheumatic atrial fibrillation. Int.J. Cardiol.2000; 75(2-3):227-232.

115. Muller I., Massberg S., Zierhut W., Binz C., Schuster A., Rudiger-von

116. Hoch S., Braun S., Gawaz M. Effects of aspirin and clopidogrel versus oral anticoagulation on platelet function and on coagulation in patients with nonvalvular atrial fibrillation (CLAFIB). Pathophysiol Haemost Thromb. 2002 Jan-Feb; 32(l):16-24.

117. Nagpal S., Anderson D., Putnam W., Flowerdew G., Gardner M, Cox J. Stroke prevention in hospitalized patients with atrial fibrillation: a population-based study. Can J Clin Pharmacol. 2003 Winter; 10(4): 197-201.

118. Nakajima K. The relationship between left atrial thrombus and hematological markers in patients with chronic non-rheumatic atrial fibrillation. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000; 37(11):903-907.

119. Opolski G., Torbicki A., Kosior D.A., et al. Rate control vs. rhythm control in patients with nonvalvular persistent with atrial fibrillation: the results of the Polish How to Treat Chronic Atrial Fibrillation (HOT CAFE) Study. Chest. 2004;126:476-86.

120. Prasad S.S., O'Malley M., Machani В., Shackleford I.M.A case report of a spinal epidural haematoma associated with warfarin therapy. Ann R Coll Surg Engl. 2003 Jul; 85(4):277-8.

121. Preventable stroke and stroke prevention. J Thromb Haemost. 2005 Aug;3(8): 1638-45.

122. Quick A. Thromboplastin as a Reagent. Thromb. Diath.Haemorrh., 1970,23,586.

123. Ragueneau-Majlessi I., Levy R.H., Meyerhoff C. Lack of effect of repeated administration of levetiracetam on the pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles of warfarin. Epilepsy Res. 2001 Nov; 47(l-2):55-63.

124. Risk stratification and anticoagulation in non-valvular atrial fibrillation.Adapted from Lip et al. BMJ 2002; 325: 1022-1025.

125. Roldan V., Marin F., Marco P. et al. Anticoagulant therapy modifies fibrinolytic dysfunction in chronic atrial fibrillation. Haemostasis 2000; 30(4):219-224.

126. Rudnicka A.R., Ashby D., Brennan P., Meade T. Thrombosis prevention trial: compliance with warfarin treatment and investigation of a retained effect.: Arch Intern Med. 2003 Jun 23;163(12): 1454-60.

127. Salvati G., Punzi L., Pianon M., Valvason C., Schiavon F., Noal N., Todesco S.Frequency of the bleeding risk in patients receiving warfarin submitted to arthrocentesis of the knee. Reumatismo. 2003; 55(3): 159-163.

128. Savcic M., Hauert J., Bachmann F. et al. « Clopidogrel Loading Dose Regimens: Kinetic Profile of Pharmacodynamic Response in Healthy Subjects. Seminars in thrombosis and hemostasis»; 1999,25(Suppl 2), 15-19.

129. Schuchert A., Meinertz T. Prevention of arterial thromboembolisms in patients with atrial fibrillation. Herz. 2002 Jun; 27(4):322-328.

130. Shaya F.T., El Khoury A.C., Mullins C.D., Du D., Skolasky R., Fatodu H., Garber H., Weir M.R. Drug therapy persistence and stroke recurrence. Am J Manag Care. 2006 Jun; 12(6):313-9.

131. Shine D., Patel J., Kumar J., Malik A., Jaeger J., Maida M., Ord L., Burrows G. A randomized trial of initial warfarin dosing based on simple clinical criteria. Thromb Haemost. 2003 Feb;89(2):297-304.

132. Siguret V., Gouin I., Golmard J.L., Geoffrey S:, Andreux J.P, Pautas E. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms (CYP2C9) and warfarin maintenance dose in elderly patients.Rev Med Interne. 2004 Apr;25(4):271-274.

133. Stewart S., Hart C.L., Hole D.J., et al. A population-based study of the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20-year follow-up of the Renfrew/Paisley study. Am J Med. 2002;113:359-64.

134. Stoddart M.F., Dawkins P.R., Prince C.R., Ammash N.M. Left atrial appendage thrombus is not uncommon in patients with acute atrial fibrillation and a recent embolic event: a transoesophageal echocardipgraphy study. JACC 1995, 25, p.452-459.

135. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet. 1994; v.343, p.687-691.

136. Tarim A., Yildirim S., Nursal T.Z., Noyan T. Intraabdominal and intramural hemorrhage due to warfarin therapy. Ulus Travma Derg. 2003 Jan; 9(l):50-3.

137. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990, 323, p. 1505-1511.

138. The stroke prevention inof atrial fibrillation investigators. Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation: II. Echocardiographicfeatures of patients at risk. Ann Intern Med 1992, 116, p.6-12.

139. Thebault J.J., Kieffler G., Cariou R. « Single Dose Pharmacodynamics of Clopidogrel. Seminars in thrombosis and hemostasis»; 1999,25(Suppl 2),3-8.

140. Torn M., van der Meer F.J., Rosendaal F.R. Lowering the intensity of oral anticoagulant therapy: effects on the risk of hemorrhage and thromboembolism. Arch Intern Med. 2004 Mar 22;164(6):668-673.

141. Uchiyama S. EBM of cerebral infarction: message from mega-studies. Rinsho Shinkeigaku. 2003 Nov;43(l l):884-6.

142. Van der Meer F.J., Rosetidaal F.R., Vandenbroucke J.P., Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy: an analysis of risk factors. Arch Inter Med 1993, 153, p.1557-1562.

143. Wilkinson T.J., Sainsbuiy R. Evaluation of a warfarin initiationprotocol for older people. Intern Med J. 2003 Sep-Oct; 33(9-10):465-467.

144. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991;22:983-8.

145. Wolf P.A., Dawber T.R., Thomas H.E. Jr, et al. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham study. Neurology. 1978; 28:973-7.

146. Yamada Т., Fukunami M., Shimonagata Т., et al. Prediction of paroxysmal atrial fibrillation in patients ' with congestive heart failure: a prospective study. J Am Coll Cardiol. 2000;35:405-13.

147. Yapa R.S.S., Green G.J. Embolic stroke following cardioversion-of atrial fibrillation to sinus rhythm with oral amiodarone therapy. Posterad Med 1990, 66: p.410-411.

148. Yasaka M., Minematsu K., Naritomi H., Sakata Т., Yamaguchi T. Predisposing factors for enlargement of intracerebral hemorrhage in patients treated with warfarin. Thromb Haemost. 2003 Feb;89(2):278-83.

149. Yasaka M., Oomura M., Ikeno K., Naritomi H., Minematsu K. Effect of prothrombin complex concentrate on INR and blood coagulation system in emergency patients treated with warfarin overdose.Ann Hematol. 2003 Feb;82 (2): 121-3. Epub 2002 Nov 29.