Математическое моделирование в фармакокинетике и фармакодинамике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Бондарева, Ирина Борисовна

• Бондарева, Ирина Борисовна
• доктор биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации доктор биологических наук Бондарева, Ирина Борисовна

Глава 1. БАЗОВЫЕ ПОНЯТИЯ И ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФАРМАКОДИНАМИКИ.14

1.1 Основные фармакокинетические понятия. Камерный подход.

1.1.1 .Однокамерная модель фармакокинетики.

1.1.2. Двухкамерная и многокамерные модели.

1.1.3. Нелинейные фармакокинетические модели.

1.1.4. Моделирование процесса связывания препарата с белками крови.

1.1.5. Перфузионные модели.

1.2. Некамерный подход к анализу фармакокинетических данных.

1.3. Фармакодинамика. Анализ зависимостей "доза - эффект".

1.3 .1. Зависимость "доза-эффект" в случае переменных дихотомического типа.

1.3.2. Зависимость "доза-эффект" в случае переменных непрерывного типа.

1.3.3. Задачи, решаемые на основе ФД- моделирования

1.3.4. Особенности ФД-моделирования эффекта антибактериальной, противоопухолевой и противосудорожной терапии

1.4. Выводы.

Глава 2 ОСНОВНЫЕ МАТЕМАТИЧЕСКИЕ ЗАДАЧИ, СВЯЗАННЫЕ С ИДЕНТИФИКАЦИЕЙ ПАРАМЕТРОВ ФК/ФД МОДЕЛЕЙ.81

2.1 Структурная идентифицируемость моделей и оптимальный эксперимент в ФК/ФД исследованиях.

2.1.1. Основные определения и подходы к анализу идентифицируемости.

2.1.2. Алгоритм для проверки структурной идентифицируемости нелинейных динамических систем.

2.1.3. Практические аспекты идентификации параметров, признанных неидентифицируемыми.

2.1.4. Вопросы планирования фармакокинетического эксперимента.

2.1.5. Планирование оптимального эксперимента для популяционных ФК-исследований.

2.2 Решение обратных задач моделирования в фармакокинетике.

2.2.1. Постановка задачи. 2.2.2. Регуляризация некорректно поставленной обратной задачи.

2.2.3. Решение обратной задачи на основе байесовского подхода. 2.2.4. Алгоритм идентификации параметров модели.

2.3. Пакет прикладных программ IP HARM для моделирования в фармакокинетике.

2.3 .1. Описание программного обеспечения.

2.3 .2. Исследование точности идентификации параметров модели с помощью программы IIDENT.

2.4. Выводы.

Глава 3 ПОПУЛЯЦИОННОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ В ФК/ФД ИССЛЕДОВАНИЯХ127

3 .1. Постановка задачи и основные определения.

3 .2. Основные подходы и методы популяционного моделирования.

3.3. Роль популяционного моделирования в решении задачи оптимизации дозирования.

3 .4. Сравнение возможностей параметрического и непараметрического алгоритмов выявлять неоднородные популяции. Результаты реального исследования и вычислительного эксперимента.

3.5. Выводы.

Глава 4. ОПТИМАЛЬНОЕ ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

4.1. Постановка задачи.

4.2. Оптимизация дозирования как задача теории управления.

4.3. Практические подходы к решению задачи оптимизации фармакотерапии.

4.4. Выводы.

Глава 5. ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ДОЗИРОВАНИЯ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ПОПУЛЯЦИОННОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ И ТЛМ.168

5.1. Введение.

5.2. Определение концентрации лекарств в биологическом материале.

5.3. Анализ данных на основе моделирования.

5.4. Терапевтический лекарственный мониторинг.

5.5. Данные об изучаемых АЭП и о популяциях пациентов.

154

5.6.Результаты популяционного моделирования фармакокинетики карбамазепина.

5.6.1. КАРБАМАЗЕПИН. Фармакокинетика. Данные литературы.

5.6.2. КАРБАМАЗЕПИН. Фармакокинетика. Результаты проведенного популяционного моделирования.

Постиндукционное поведение карбамазепина в организме.

Анализ точности прогноза.

Фармакокинетика карбамазепина до начала процесса автоиндукции.

Моделирование процесса автоиндукции карбамазепина.

Сравнение фармакокинетики обычной формы карбамазепина и его формы с контролируемым высвобождением.

Изучение ферментативной гетероиндукции.

5.6.3. КАРБАМАЗЕПИН. Индивидуальная фармакокинетика.

5.6.4. КАРБАМАЗЕПИН. Изучение на основе популяционного моделирования факторов, влияющих на фармакокинетику.

5.6.5. КАРБАМАЗЕПИН. Практические рекомендации для проведения процедуры ТЛМ и индивидуализации дозирования.

5.7. Результаты популяционного моделирования фармакокинетики фенобарбитала.

5.7.1. ФЕНОБАРБИТАЛ. Фармакокинетика. Данные литературы.

5.7.2. ФЕНОБАРБИТАЛ. Индивидуализация дозирования.

5.7.3. ФЕНОБАРБИТАЛ. Фармакокинетика. Популяционное моделирование.

5.7.4. ФЕНОБАРБИТАЛ. Практические рекомендации для проведения ТЛМ и индивидуализации дозирования.

5.8. Результаты популяционного моделирования фармакокинетики фенитоина.

5.8.1. ФЕНИТОИН. Фармакокинетика. Данные литературы.

5.8.2. ФЕНИТОИН. Практические рекомендации по проведению ТЛМ и индивидуализации дозирования.

5.8.3. ФЕНИТОИН. Популяционное моделирование.

5.9. Результаты популяционного моделирования фармакокинетики вальпроатов.

5.9.1. ВАЛЬПРОАТЫ. Фармакокинетика. Данные литературы.

5.9.2. ВАЛЬПРОАТЫ. Популяционное моделирование.

Сравнение фармакокинетики вальпроатов обычного и пролонгированного действия.

Анализ точности прогноза.

5.9.3. ВАЛЬПРОАТЫ. Индивидуальная фармакокинетика.

5.9.4. ВАЛЬПРОАТЫ. Практические рекомендации по проведению ТЛМ и индивидуализации дозирования.

5.10. Выводы.

Глава 6. ПРИМЕНЕНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ В ИССЛЕДОВАНИЯХ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ.302

6.1. Статистические процедуры при использовании некамерного подхода.

6.2. Особенности применения камерного подхода для исследования биоэквивалентности.

6. 2.1. Статистический анализ данных исследования биоэквивалентности препаратов А и В с помощью традиционного некамерного подхода (пример).

6.2.2. Статистические выводы в результате анализа данных с помощью некамерного подхода.

6.2.3.Результаты камерного подхода к оценке биоэквивалентности препаратов А и В (продолжение примера).

6.2.4. Статистические выводы.

6.3. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование в фармакокинетике и фармакодинамике»

Актуальность: Успех терапии при использовании лекарств с узким терапевтическим диапазоном (зона положительного эффекта находится достаточно близко от зоны побочных эффектов) во многом зависит от точного выбора режима дозирования, что важно при применении целого ряда препаратов: антибиотиков, антиаритмиков, антиконвульсантов, противоопухолевых препаратов и др. Индивидуализация режима дозирования по данным терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) возможна на основе использования популяционных фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) моделей; которые являются оптимальным способом хранения статистической информации о поведении лекарственного препарата у данной группы пациентов.

Индивидуализация дозирования и проведение терапевтического лекарственного мониторинга могут быть полезны в следующих клинических ситуациях:

•когда существует значительная межиндивидуальная вариация скорости метаболизма препарата или других индивидуальных фармакокинетических параметров, приводящая к существенным различиям уровня стационарных концентраций препарата в крови.

•когда наблюдается кинетика насыщения, проявляющаяся в нелинейном соотношении между дозой и уровнем препарата в крови в пределах терапевтических концентраций (например, в случае фенитоина) или фармакокинетические параметры меняются во времени при постоянном дозировании по сравнению с приемом однократной дозы препарата (автоиндукция - случай карбамазепина).

•когда выбор терапии осуществляется для лечения специальных групп пациентов (беременных женщин, пожилых пациентов, новорожденных, детей и т.д.), так как у таких пациентов фармакокинетические параметры и соответственно значения границ терапевтического коридора отличаются от обычных принятых средних значений.

•когда пациент страдает заболеванием желудочно-кишечного тракта, печени или почек, влияющим на фармакокинетику.

•когда пациент получает политерапию, поскольку сочетания некоторых препаратов приводят к их фармакокинетическому взаимовлиянию (гетероиндукция).

•когда существует сомнение в регулярности приема препарата данным пациентом.

Важной предпосылкой для реализации подхода индивидуализации дозирования на основе данных ТЛМ является совершенствование в последние годы методов определения концентрации лекарственного препарата в биологическом материале.

В основном применяющиеся в настоящее время процедуры прогноза изменений уровня антиэпилептических препаратов (АЭП) в крови в ответ на изменение режима дозирования с помощью регрессионных соотношений, номограмм, графических и вычислительных методов, основанных на линеаризации и упрощении кинетических уравнений, учитывают только соотношения доза -концентрация в крови при стационарном распределении препарата. Для некоторых антиконвульсантов процесс достижения стационарного распределения после начала терапии или изменении режима дозирования может длиться 10-15 дней. А, например, для оценки индивидуальных параметров нелинейной кинетики фенитоина с помощью методов линеаризации необходимо измерение стационарных концентраций препарата в крови на фоне по меньшей мере двух различных режимов дозирования. Одним из основных преимуществ предложенного подхода является использование математического аппарата, позволяющего полностью моделировать процесс распределения препарата и оценивать индивидуальные фармакокинетические параметры поведения данного препарата у конкретного пациента по данным ТЛМ с учетом, если необходимо, проводимой до этого терапии. Это существенно улучшает точность такого прогноза. При этом измерения концентрации можно проводить независимо от достижения стационарного распределения препарата. Применение методов планирования эксперимента позволяет на основе рассчитанных популяционных фармакокинетических параметров оценить оптимальные моменты времени взятия проб крови при выполнении процедуры ТЛМ, для получения максимальной информации о процессе кинетики с помощью минимального числа измерений. Кроме того, при таком подходе можно рассматривать не только значение среднего уровня концентрации в крови в интервале дозирования, но и моделировать изменение фармакокинетического профиля в течение времени даже при использовании неравных доз препарата и дозировании через неравные промежутки времени. Визуализация индивидуальной фармакокинетической кривой при выбранном режиме дозирования позволяет сопоставлять значения концентрации препарата в крови в определенные моменты времени с клиническими проявлениями эффекта, что позволяет врачу рационально выбирать индивидуальную терапевтическую цель и схему приема препарата для каждого конкретного пациента.

Цель: Повышение эффективности лекарственной терапии на основе математического анализа данных терапевтического лекарственного мониторинга и популяционного ФК/ФД моделирования.

Данная цель достигается путем решения следующих задач: Задачи:

1. На основе информации о фармакокинетики и фармакодинамике обосновать необходимость и возможность индивидуализации дозирования данного лекарственного препарата на основе ФК/ФД модели по результатам TJ1M.

2. Разработать технологию адаптации теоретических основ фармакокинетики для выбора оптимальной структуры ФК/ФД модели конкретного лекарственного препарата.

3. Разработать универсальное программное обеспечение для решения прямой и обратной задачи моделирования в фармакокинетике.

4. Разработать алгоритм идентификации неизвестных параметров ФК/ФД моделей по результатам крайне ограниченного числа измерений концентрации лекарственного препарата.

5. С помощью разработанного и имеющегося математического и программного обеспечения идентифицировать параметры популяционных фармакокинетических моделей основных противосудорожных препаратов (карбамазепин, вальпроат, фенобарбитал, фенитоин) по данным TJIM.

6. Разработать процедуры оценки точности прогноза изменений фармакокинетического профиля при изменении режима дозирования на основе предложенных популяционных моделей, которые могли бы свидетельствовать о возможности использования этих моделей в клинической практике для индивидуализации дозирования.

7. Продемонстрировать возможность оценки фармакокинетического взаимовлияния антиконвульсантов при политерапии на основе популяционного моделирования.

8. Продемонстрировать возможность сравнения фармакокинетики различных лекарственных форм препарата (CBZ - CBZ-хроно, вальпроат - вальпроат-хроно) на основе популяционного моделирования.

9. Сравнить оценку биоэквивалентности лекарственных препаратов на основе традиционных статистических процедур с возможностями популяционного камерного подхода.

Сущность метода:

Обычно фармакокинетические исследования лекарственных препаратов - это контролируемые исследования, в которые включаются относительно небольшие группы пациентов или здоровых добровольцев. В ходе такого исследования у каждого субьекта измеряются уровни препарата в крови в соответствии с дизайном таким образом, чтобы измеренной информации было достаточно для построения фармакокинетического профиля, идентификации параметров ФК/ФД модели каким-либо традиционным методом и проведения статистического анализа результатов в соответствии с целями исследования.

В свою очередь, лаборатории, проводящие терапевтический лекарственный мониторинг, накапливают огромный материал, представляющий собой соотношение режима дозирования и соответствующих концентраций изучаемого препарата у огромного числа пациентов. Ценность этих данных состоит в том, что они гораздо лучше отражают реальные характеристики изучаемой популяции пациентов и межиндивидуальную вариабельность реакций различных реальных пациентов на получаемые реальные схемы дозирования препарата. Кроме того, среди таких данных часто встречаются результаты мониторирования не только moho-, но и политерапии. При этом появляется возможность оценить фармакокинетическое взаимовлияние препаратов, входящих в состав такой лекарственной терапии. Однако результаты TJIM редко используются в качестве исходных данных для проведения серьезного статистического анализа, поскольку наличие ограниченного числа измерений концентрации у каждого конкретного пациента создают значительные математические трудности.

Работа демонстрирует, что выбор подходящих ФК/ФД моделей, адекватных методов математического моделирования и соответствующего программного обеспечения позволяет использовать данные TJIM для идентификации средних популяционных и индивидуальных параметров ФК/ФД моделей. Это в свою очередь дает возможность использовать популяционный подход для оценки взаимовлияния лекарственных препаратов, анализа фармакокинетических особенностей поведения препарата у различных групп пациентов, сравнения фармакокинетики-различных лекарственных форм препарата, изучения межиндивидуальной и интраиндивидуальной вариабельности фармакокинетических параметров. В ходе работы показано, что предложенные популяционные модели дают достаточно точный прогноз поведения препарата у конкретного пациента при изменении схемы дозирования даже по 2 предварительным измерениям концентрации препарата в крови в наиболее информативные моменты времени. А значит, данные ТЛМ могут быть эффективно использоваться в клинической практике для индивидуализации фармакотерапии на основе популяционного моделирования.

В работе по результатам ТЛМ у больших групп пациентов получены статистические оценки фармакокинетических параметров популяционных моделей (линейных и нелинейных) для основных антиэпилептических препаратов при монотерапии, а также некоторых их сочетаний при политерапии для различных возрастных групп больных эпилепсией. Были проанализированы монотерапии такими часто назначаемые АЭП, как карбамазепин, фенобарбитал, финетоин, вальпроаты. Одним из преимуществ популяционного подхода является возможность оценки межиндивидуальной вариабельности реакций большого числа пациентов на проводимую терапию, поэтому в ходе проведения работы для расчета популяционных моделей были рассмотрены данные о лекарственной терапии эпилепсии и ТЛМ более 1400 пациентов различных возрастов. Параметры каждой популяционной модели оценивались по данным 60-100 пациентов определенной возрастной группы, получающих в качестве противосудорожной терапии определенный АЭП или определенное их сочетание. При делении пациентов на группы учитывалось наличие у включаемых в популяцию пациентов болезней печени или нарушений функции почек, которые способны существенно влиять на фармакокинетику АЭП.

На основе математического моделирования были выработаны практические рекомендации по проведению терапевтического лекарственного мониторинга этих антиконвул ьсантов.

Научная новизна:

• Предложена технология адаптации теоретических основ фармакокинетики для выбора оптимальной структуры ФК/ФД модели поведения конкретного лекарственного препарата в организме и последующего использования адаптированной модели для индивидуализации дозирования данного препарата по результатам ТЛМ.

• Предложен алгоритм проверки структурной идентифицируемости математических моделей (линейных и нелинейных), типичных для задач фармакокинетики, фармакодинамики и радионуклидной диагностики.

• Разработанная итерационная процедура идентификации неизвестных параметров системы кинетических дифференциальных уравнений является универсальной и может применяться для идентификации параметров как линейных, так и нелинейных моделей, описывающих процесс транспорта препарата в организме.

• Разработанные алгоритмы и программное обеспечение могут быть использованы для решения широкого круга задач моделирования в фармакокинетике, фармакодинамике, радионуклидной диагностике. Использование байесовского подхода позволяет применять разработанное программное обеспечение для анализа данных ТЛМ, отличающихся крайне ограниченным числом измерений у каждого пациента.

• Разработана технология использования результатов ТЛМ для решения широкого круга задач моделирования в области фармакокинетических исследований.

• Оптимизирована процедура проведения ТЛМ основных антиконвульсантов (частота проведения, минимально необходимое число проб крови, выбор наиболее информативных моментов времени взятия проб крови для каждого мониторируемого препарата), что позволяет сделать ее более удобной для пациентов и персонала, а главное, улучшить точность прогноза с помощью популяцйонного моделирования изменений уровня препарата в крови в ответ на изменение режима дозирования.

Практическая значимость:

• Предложенные популяционные фармакокинетические модели и оцененные по данным ТЛМ у большого числа пациентов статистические характеристики фармакокинетических параметров этих моделей могут применяться в клинической практике для индивидуализации режимов дозирования антиконвульсантов, что во многих случаях позволяет врачу подобрать эффективную и безопасную противосудорожную терапию.

• Полученные результаты могут продемонстрировать преимущества индивидуализации дозирования по данным ТЛМ на начальном этапе терапии карбамазепином (учет процесса автоиндукции), при переводе пациента с терапии обычными формами АЭП на их формы с контролируемым высвобождением, при переходе с неэффективной монотерапии на политерапию, при корректировке терапии фенитоином, нелинейный процесс метаболизма которого часто приводит к появлению побочных эффектов из-за резкого возрастания концентрации препарата в крови.

• Разработанные практические рекомендации по проведению TJIM противосудорожных препаратов помогут получать полезную информацию для корректировки терапии по минимально возможному числу проб крови. Кроме того, обоснование возможности измерений концентрации в крови лекарственных форм АЭП с контролируемым высвобождением до достижения ее максимального значения позволит сделать процедуру проведения TJIM более удобной для амбулаторных пациентов.

• Предложенный способ анализа биоэквивалентности лекарственных препаратов с использованием возможностей популяционного моделирования предоставляет дополнительную информацию о процессе абсорбции по сравнению с традиционными статистическими процедурами.

Благодарности

Прежде всего, хотелось бы выразить искреннюю признательность научным консультантам член-корр. РАМН проф. Сергиенко В.И. и д.т.н Наркевичу Б.Я. за полезные советы и неоднократное обсуждение вопросов, затронутых в работе. Зав. кафедрой клинической фармакологии РГМУ проф. Белоусову Ю.Б. за всестороннюю поддержку предложенной методики и организацию мониторинга АЭП.

Академику РАМН проф. Карлову В.А., кафедра неврологии и нейрохирургии МГМСУ, проф. Гехт А.Б., кафедра неврологии и нейрохирургии РГМУ, за постоянный интерес к этой работе и внедрение предложенных методов проведения TJIM антиконвульсантов и индивидуализации противосудорожной фармакотерапии в клиническую практику.

Сотрудникам лаборатории клинической фармакокинетики кафедры клинической фармакологии РГМУ к.х.н. Соколову A.B. и к.х.н. Тищенковой И.Ф. за проведение процедуры TJTM и участие в обсуждении результатов.

Руководителю Лаборатории прикладной фармакокинетики Университета Южной Калифорнии (США) профессору Роджеру Джеллиффу и сотрудникам лаборатории математикам проф. Алану Шумитскому и проф. Майклу Ван Гуилдеру за профессиональные консультации, предоставленное математическое обеспечение (программы USC*PACK и ADAPT), техническую и информационную поддержку расчетов предложенных моделей на суперкомпьютере Cray.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Бондарева, Ирина Борисовна

Основные выводы.

1. Предложенный метод регуляризации и вычислительный алгоритм позволяют найти оптимальный вектор параметров по достаточному числу измерений без вычисления вторых производных, не выходя при этом из допустимой области определения параметров. Уменьшение длины шага и влияния барьерных функций вблизи оптимальной точки позволяет снизить до минимума блуждания траектории поиска параметров в окрестности оптимума. А дополнение функционала качества приближения байесовским членом (априорная информация о значениях средних популяционных параметров модели), предполагающим поиск оптимальных значений ФК параметров "вблизи" их популяционных значений, делает возможным анализ данных ТЛМ, содержащих крайне ограниченные измерения.

2. Точность оценок параметров модели с помощью разработанной программы 1ГОЕЫТ зависит от измерительной информации и является высокой при. достаточном числе измерений и допустимой (вариация оценки параметра порядка 10%) при ограниченном числе измерений.

3. Проведенный вычислительный эксперимент показал, что Э-оптимальная стратегия проведения ТЛМ дает практически столь же точные оценки параметров, что и измерение полного ФК профиля, и более точные оценки параметров модели по сравнению с широко применяемой на практики стратегией пик-спад, при использовании линейной однокамерной модели со всасыванием в основном снижение точности оценок относится к параметру скорости всасывания Каь5.

4. Анализ данных ТЛМ основных ПП у большого числа пациентов выявил существенную межиндивидуальную вариацию отношений получаемая, доза-уровень препарата в крови, выражающуюся в полном отсутствии или наличии слабой корреляции между получаемой суточной дозой препарата (мг/кг/сутки) и создаваемой концентрацией препарата в крови (мг/л) как для популяций взрослых пациентов, так и у детей, что свидетельствует о необходимости индивидуализации дозирования этих препаратов. Анализ данных ТЛМ карбамазепина при постоянном приеме, вальпроата и фенобарбитала, полученных у одних и тех же пациентов на разных этапах терапии на фоне различных режимов дозирования (интраиндивидуальная вариабельность), свидетельствует о возможности такой индивидуализации на основе линейной камерной ФК модели.

5. Точность прогноза в ходе индивидуализации дозирования на основе моделирования по данным ТЛМ изменения концентрации препарата (карбамазепина, вальпроата) в крови в ответ на изменение режима дозирования была оценена как 13-16% от соответствующего уровня концентрации препарата (средний модуль относительных различий между предсказанной по модели и реально измеренной концентрацией), что является допустимым для применения этой методики в клинической практике. Некоторое увеличение этого показателя до 22% в случае вальпроата-энтерик, по нашему мнению, обьясняется особенностями процесса его всасывания (наличие лага этого процесса), что не позволяют точно оценить параметр скорости всасывания по результатам проведенного ТЛМ. Оптимизация процедуры ТЛМ в данном случае позволяет повысить точность прогноза.

6. Вычислительный эксперимент показал, что в случае наличия подпопуляций с отличающимися значениями ФК- параметров (например, с быстрым и медленным метаболизмом) параметрические процедуры популяционного моделирования (1Т2В) не позволяют их выявить, преимущество имеют непараметрические процедуры, например ЫРЕМ.

7. Моделирование подтвердило возможность уменьшения частоты приема ПП в формах с контролируемым высвобождением (карбамазепин-ретард и вальпроат-хроно) без существенного снижения средней стационарной концентрации препарата в крови для пациентов с нормальными или сниженными значениями скорости метаболизма. Было показано, что незначительные колебания концентраций в крови, характерные для этих форм препаратов, позволяют оценивать пиковую концентрацию в ходе процедуры ТЛМ до достижения реального максимума концентрации, поскольку медленная абсорбция этих препаратов приводит к созданию в крови концентрации, большей 90% Стах, уже через 2,5-3 часа после приема очередной дозы. Это позволяет сделать процедуру ТЛМ более удобной для амбулаторных пациентов.

8. Предложенные стратегии проведения процедуры ТЛМ основных ПП и технология индивидуализации фармакотерапии на основе популяционного моделирования позволяют повысить эффективность и во многих случаях подобрать оптимальную терапию (преимущественно монотерапию).

9. Предложенная технология использования данных ТЛМ противосудорожных препаратов для решения различных задач моделирования в фармакокинетике может распространяться на изучение фармакокинетики и индивидуальное

351 дозирование других лекарственных препаратов, особенно с узким терапевтическим диапазоном концентраций. 10. Камерный подход и популяционное моделирование могут применяться как дополнительные процедуры при решении вопроса о биоэквивалентности лекарственных препаратов в случае противоречивых результатов статистических сравнений показателей биоэквивалентности в рамках некомпартментного подхода.

Основные рекомендации.

1. Предложенную технологию индивидуализации дозирования основных ПП на основе моделирования по данным ТЛМ полезно применять в следующих клинических ситуациях:

• труДнокурабельные формы эпилепсии - для подбора индивидуальной терапии, лучше монотерапии;

• при достижении ремиссии - для установления соответствующих этому состоянию уровней ПП в крови;

• начальный этап терапии карбамазепинами - для учета процесса автоиндукции;

• корректировка терапии фенитоином - для учета нелинейности его поведения в организме;

• перевод пациента с одного препарата на другой или одной лекарственной формы препарата на другую - для учета различий в фармакокинетике;

• добавление противосудорожного препарата к проводимой терапии или отмена одного из препаратов политерапии - для учета ФК взаимовлияния препаратов;

• отсутствие положительного эффекта и проявлений побочных эффектов на фоне достаточно высоких значений концентрации препарата в крови - для решения вопроса о возможности дальнейшего увеличения дозы получаемого ПП;

• появление припадков или проявлений побочного действия в определенные моменты времени в течение суток - для определения возможной связи моделируемого диапазона концентраций в этот период времени с клиническими ФД данными и последующей корректировки терапии;

• дозирование препарата один раз в сутки на ночь и проведение процедуры ТЛМ утром (не является ни минимальной, ни максимальной концентрацией) - для расчета полной кривой концентраций в течение суток;

• дозирование препарата в течение суток неравными дозами с неравными интервалами дозирования - для оценки реальных колебаний концентрации ПП;

• возможность нерегулярного приема препарата - для оценки комплайнса.

2. Процедуру ТЛМ основных ПП лучше проводить в соответствии с Б-оптимальной стратегией, однако, допускается ее замена на стратегию "пик-спад", предполагающую взятие меныиенго числа проб крови. Моменты взятия проб крови в ходе процедуры ТЛМ ПП в соответствии с этими стратегиями, рассчитанные в ходе работы по результатам популяционного моделирования, приведены в таблице 1.

3. При первичном назначении карбамазепина нужно мониторировать уровни препарата в крови после приема первых таблеток по Б-оптимальной стратегии, для прединдукционного периода. Далее во время получения назначенной терапии в течение 1-4 недель необходимо повторное проведение мониторирования для учета автоиндукции (по 2-3 точки возможно несколько раз в разные периоды) и через 2-3 месяца контрольная проверка по Б-оптимальной стратегии для постиндукционного поведения препарата. Если же такую процедуру мониторирования сложно осуществить на практике, допускается замена Б-оптимальной стратегии стратегией "пик-спад".

4. Опыт проведения ТЛМ фенитоина показал, что при применении стратегии "пик-спад" оптимальными моментами времени взятия проб крови будут момент перед очередным приемом препарата и 2-2,5 часа после. Для более точной оценки индивидуальных ФК- параметров желательно измерение хотя бы трех проб крови: перед очередным приемом, через 1,5- 2 и 3-3,5 часа после приема.

5. Для эффективного использования процедуры ТЛМ и индивидуализации дозирования ПП по предложенной технологии необходимо сохранять всю информацию о проводимой противосудорожной терапии: режимы дозирования и соответствующие им значения концентрации получаемых препаратов, все данные о клинических проявлениях эффекта или появлении побочных эффектов на фоне проводимой терапии, изменения веса, почечной функции. Необходимо фиксировать значения концентраций ПП в моменты ремиссии для адекватного выбора индивидуальной терапевтической цели при возможной корректировки терапии в будущем.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Основные результаты работы.

1. Проведен анализ существующих подходов и методов моделирования в ФК/ФД исследованиях: камерный и некамерный подход, перфузионные физиологические модели как особый вид камерных моделей, нелинейные процессы, фармакокинетики и способы их математического описания, основные фармакодинамические модели и их объединение с моделями фармакокинетики.

2. Показано, что с точки зрения математики, ФК/ФД модели представляют собой систему дифференциальных кинетических уравнений обычно с постоянными коэффициентами (реже с коэффициентами, зависящими от времени или от концентрации), а основными задачами являются прямая и обратная задача моделирования. Основной сложностью решения обратной задачи ФК/ФД моделирования является ограниченные возможности получения измерительной информации для идентификации параметров модели.

3. Обосновано, что особенности получения измерительной информации в ФК/ФД исследованиях приводят к необходимости решения таких задач, как выбор модели минимальной размерности, структура которой не противоречит имеющейся информации о фармакокинетике данного препарата, проверка структурной идентифицируемости выбранной модели, выбор оптимальной стратегии измерений, идентификация параметров модели по ограниченному числу измерений.

4. Предложен алгоритм для проверки структурной идентифицируемости линейных и нелинейных моделей, типичных для задач фармакокинетики, фармакодинамики и радионуклидной диагностики.

5. Предложен и обоснован комплекс методов нелинейного программирования для идентификации параметров динамических систем, метод регуляризации некорректно поставленной задачи поиска минимума квадратичного функционала качества приближения, а также оптимальный для рассматриваемых приложений критерий останова итерационной процедуры поиска.

6. В качестве критерия окончания предложенного итерационного процесса поиска параметров следует выбирать одновременное выполнение двух условий: малые измерения параметров и малые изменения точности приближения на очередном шаге итераций. В ходе вычислительного эксперимента были оценены значения "малых" изменений для обратных задач в фармакокинетике.

7. Разработан комплекс РС программ для решения прямой и обратной задачи моделирования в фармакокинетике, фармакодинамике и радионуклидной диагностике, позволяющий работать как с данными традиционных ФК/ФД и радионуклидных исследований, так и с данными ТЛМ. Основными преимуществами также является возможность работы с нелинейными моделями (например, Михаэлиса-Ментена),- моделировать процесс абсорбции лекарственного препарата из депо с помощью линейной комбинации процессов первого и второго порядка (коэффициент вклада каждого из процессов может быть задан в виде неизвестного параметра модели), учитывать результаты получения прошлой терапии в качестве начальных условий. Работа с этим программным обеспечением не требует специальной математической подготовки, поскольку для широкого класса ФК- моделей соответствующая система дифференциальных уравнений кинетики генерируется автоматически программой по заданной структуре модели.

8. Проведен вычислительный эксперимент для анализа точности идентификации параметров ФК- модели с помощью предложенного программного обеспечения в зависимости от числа измерений концентрации препарата.

9. Обосновано, что проблема идентификации параметров ФК- модели по крайне ограниченному (меньшему, чем число параметров) числу измерений может быть решена на основе байесовского подхода и популяционного моделирования.

10. Разработана технология использования данных ТЛМ (крайне ограниченные измерения) для решения широкого круга задач моделирования в области ФК/ФД исследований: обоснование необходимости и возможности индивидуализации дозирования конкретного лекарственного препарата; расчет популяционной ФК-модели (линейной и нелинейной); определение на основе полученных средних популяционных ФК- параметров оптимальных, с точки зрения различных стратегий мониторинга, моментов времени взятия проб крови; анализ точности прогноза; сравнение фармакокинетики различных препаратов или различных лекарственных форм одного и того же препарата; оценка параметров автоиндукции и гетероиндукции; индивидуализация дозирования.

11. Обоснован выбор структуры и рассчитаны статистические характеристики популяционных параметров и плотности их распределения для моделей фармакокинетики основных ПП: карбамазепинов, вальпроатов, фенитоина, фенобарбитала и некоторых их сочетаний при политерапии. Для этого реализованы не только линейные модели, но и модель с нелинейным выведением (типа Михаэлиса-Ментена) и линейным всасыванием для описания

348 фармакокинетики фенитоина после перорального приема доз препарата (разовая доза меньше 400 мг) и однокамерной моделью с линейным всасыванием, скорость выведения которой меняется от своего прединдукционного до постиндукционного значения по экспоненциальному закону для описания процесса автоиндукции карбамазепина.

12. На основе разработанной методики оценки точности прогноза продемонстрирована возможность использования предложенных моделей для индивидуализации дозирования в клинической практике.

13. Проведен сравнительный анализ различных стратегий мониторинга (полный ФК-профиль, Б-оптимальная стратегия, стратегия "пик-спад") концентрации препарата в крови с точки зрения точности идентификации параметров ФК-модели по полученным данным.

14. Оптимизирована процедура проведения ТЛМ основных ПП (частота проведения, минимально необходимое число проб крови, выбор наиболее информативных моментов времени взятия проб крови для каждого мониторируемого препарата), что позволяет сделать ее более удобной для пациентов и персонала, а главное улучшить точность прогноза с помощью популяционного моделирования изменений уровня препарата в крови в ответ на изменение режима дозирования.

15. Проведен сравнительный анализ основных статистических процедур, применяемых при исследовании биоэквивалентности лекарственных препаратов. Показаны дополнительные возможности камерного подхода и популяционного моделирования при решении вопроса о биоэквивалентности "в среднем".

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Бондарева, Ирина Борисовна, 2001 год

1. Айвазян С.А., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. "Основы моделирования и первичная обработка данных" // Москва, Финансы и статистика, 1983.

2. Базара М., Шетти К. "Нелинейное программирование" // Москва, Мир, 1982.

3. Балакирев B.C., Лекаи A.B. "Регуляризация проблемы определения коэффициентов дифференциальных уравнений" // Автоматика и телемеханика, N3 : 173-176,1976.

4. Беленький М.Л. "Элементы количественной оценки фармакологического эффекта" // Л. "Гос из-во мед литературы". - 1963.

5. Беллман Р. "Математические методы в медицине" // Москва, Мир, 1987.

6. Белоусов Ю.Б., Бондарева И.Б., Соколов A.B. Доклад "Индивидуальное дозирование антиконвульсантов на основе популяционного моделирования" // VI Российский национальный Конгресс "Человек и лекарство", Москва, 19-23 апреля 1999г, стр. 541.

7. Бондарева И.Б. «Оптимизация дозирования лекарственных препаратов на основе принципов фармакокинетики". // Научно-практический журнал "Детская больница", 1 : 82-84,2000.

8. Бондарева И.Б., Белоусов Ю.Б., Меликян Э.Г., Гехт А.Б. "ИЗУЧЕНИЕ С ПОМОЩЬЮ ПОПУЛЯЦИОННОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ АНТИКОНВУЛЬСАНТОВ" //Доклад, VIII сьезд неврологов, Казань, 22-26 мая 2001, стр. 378-379 .

9. Бондарева И.Б., Карлов В.А., Андреева О.В. «Современные аспекты применения антиконвульсантов (на примере финлепсина и финлепсина-ретард)» // VIII съезд неврологов, Казань, 22-26 мая 2001 г., стр. 378.

10. Бондарева И.Б., Карлов В.А., Андреева О.В. «Фармакокинетические аспекты применения депакина» // "Лечение нервных болезней", N2: 27-29, 2001.

11. Бондарева И.Б., Маевский Е.И. Доклад "Роль математической статистики в медицинских исследованиях и клинических испытаниях" // VI Российский национальный Конгресс "Человек и лекарство", Москва, 19-23 апреля 1999г.

12. Бондарева И.Б., Наркевич Б.Я. "Идентификация моделей транспорта радиофармпрепарата в функциональной радиоизотопной диагностике" // "Медицинская радиология", N5: 36-38,1991.

13. Бондарева И.Б., Наркевич Б.Я., Фишман Л.Я., и др. "Автоматизированная система сбора и обработки данных радионуклидной диагностики СЦИНТИПРО на базе ПК типа IBM PC/AT" // "Медицинская радиология и радиационная безопасность", N6: 53-56, 1995.

14. Бондарева И.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. "Сравнение фармакокинетики АЭП обычного и пролонгированного действия" // VIII Российский национальный Конгресс "Человек и лекарство", Москва, 2-6 апреля 2001 г, стр. 505.

15. Бондарева И.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Доклад "Индивидуализация дозирования антиконвульсантов" // VII Российский национальный Конгресс "Человек и лекарство", Москва, 10-14 апреля 2000г., стр. 393.

16. Васильев Ф.П. "Численные методы решения экстремальных задач" /ГМосква, Наука, 1988.

17. Воробьев Ф.П., Голобородько Н.К., Мануйлова A.M. "Математическое планирование эксперимента в биохимии и медицине" // Харьков, Из-во Харьковского Университета, 1977.

18. Вучков И., Бояджиева Л., Солаков Е. "Прикладной линейный регрессионный анализ" // М. "Финансы и статистика". - 1987.

19. Гилл Ф., Мюррей У., Райт М. "Практическая оптимизация" // Москва, Мир, 1985.

20. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Бондарева И.Б., и др. «Лечение эпилепсии : рациональное дозирование антиконвульсантов. Стандартные схемы, терапевтический лекарственный мониторинг, популяционное моделирование». // "Речь", Санкт-Петербург, 2000.

21. Дрейпер Н., Смит Г. "Прикладной регрессионный анализ" // Москва, Финансы и статистика, 1986.

22. Ермаков С.М. "Математическая теория планирования эксперимента" // Москва, Наука, 1983.

23. Карелин В.В. "Алгоритм для оценки вектора параметров линейных динамических систем с дискретно-измеряемыми функциями" // "Вопросы механики и процессов управления", Вып. 5, Л., Ленинградский Университет, 1982.

24. Карлов В.А. Современная концепция лечения эпилепсии. // Журн. неврол. и психиатр. 1999; 99(5): 4-7.

25. Ковалев A.M. "Нелинейные задачи управления и наблюдения »в теории динамических систем" // Киев, Наукова Думка, 1980.

26. Леваков A.A. "Идентификация нелинейных систем" // "Дифференциальные уравнения", 19(6): 1074-1078,1983.

27. Мостелер Ф., Тьюкки Дж. "Анализ данных и регрессия" // Москва, Финансы и статистика, 1982.

28. Новосельцев В.Н. "Теория управления и биосистемы" // Москва, Наука, 1978.

29. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. "Математическое моделирование в биофизике" // М., "Наука", 1975.

30. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. «Математическая статистика в клинических исследованиях» // «Гэотар Медицина», Москва, 2000.

31. Сергиенко В.И., Маевский Е.И., Бондарева И.Б., Аксенова О.Г., доклад на пленарном заседании конференции "Фармация в XXI веке: инновации и традиции". Санкт-Петербург, 7-8 апреля, 1999 г.

32. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. "Фармакокинетика (руководство)" // Москва, "Медицина", 1980.43. "Справочник по прикладной статистике" под ред. Э. Лойда, У. Ледермана, М., "Финансы и статистика", 1989.

33. Тихонов А.Н. "О решении некорректно поставленных задач оптимального управления" // Докл. АН СССР, т. 151, N3 : 501-504, 1963.

34. Федоров В.В. (под редакцией) "Вычислительные аспекты метода наименьших квадратов при анализе и планировании регрессионных экспериментов" // Москва, Моск. Госуд, Университет им.М.В.Ломоносова, 1975.

35. Федоров В.В. "Теория оптимального эксперимента" // Москва, Наука, 1971.

36. Химмельблау Д. "Прикладное нелинейное программирование" // Москва, Мир, 1975.

37. Щербак В.Ф. "Условия идентифицируемости динамических систем" // "Математическая физика", N34: 105-108,1983.

38. Aarons L "Assessment of Rate of Absorption in Bioequivalence Studies" // J Pharm Sei 76(10): 853-855, 1987.

39. Albani F., Riva R., Baruzzi A. "Carbamazepine Clinical Pharmacology: A Review" // Pharmacopsychiat 28:235-244,1995.

40. Al-Banna MK., Kelman AW., Whiting B. "Experimental Design and Efficient Parameter Estimation in Population Pharmacokinetics" // J Pharmacokin Biopharm 18(4): 347-359, 1990.

41. Albert KS., Sakmar E., Hallmark NMR., et al."Boiavailability of Diphenylhydantoin" // Clin Pharmacol Ther 16(4): 727-735, 1974.

42. Anderson S., Hauck WW. "Consideration of Individual Bioequivalence" // J Pharmacokin Biopharm 18(3): 259-273.

43. Ariens EJ., Simonis AM/ "A Molecular Basis for Drug Action" // J Pharm Pharmac 16: 137-257, 1964a.

44. Atkinson AC., Cox DR. "Planning Experiments for Discriminating Between Models" // J R Statist Soc B36: 321-348,1974.

45. Audoly S., D'Angio L. "On the Identifiability of Linear Compartmental System: a Revisited Transfer Function Approach Based on Topological Properties" // Math Biosci 66: 201-228,1983.

46. Balant LP., Gex-Febry M. "Physiological Pharmacokinetic Modelling" // Xenobiotica, 20(11): 1241-1257,1990.

47. Bartels H. "Rational Usage of Therapeutic Drug Monitoring in Antiepileptic Treatment". // Eur. J. Pediatr; 133, 193-199,1980.

48. Battino D, Bossi L, Croci D, et al. "Carbamazepine Plasma Levels in Children and Adults: Influence of Age, Dose and Assosiated Therapy." // Ther Drug Monit; 2, 315327,1980.

49. Bauer LA., Blouin RA. "Age and Phenytoin Kinetics in Adult Epileptics" // Clin Pharmacol Ther 31(3): 301-304, 1981.

50. Bayard DS., Schumitzky A., Milman MH. "Design of Dosage Regimens: a Multiple Model Stochastic Control Approach" // Internat J Bio-Med Comput 36: 103-115,1994.

51. Bayer AS., Don Crowell ECCP, Nast CC., Norman DC., Borrelli RI. "Intravegetation Antimicrobial Disrtibution in Aortic Endocarditis Analyzed by Computer-Generated Model. Implications for Treatment" // Chest 97(3): 611-617, 1990.

52. Bayes T. "An Essay Toward Solving a Problem in the Doctrine of Chances" // Phil Trans Roy Soc 53: 370-418,1783.

53. Beal S., Sheiner L., NONMEM User's Guide Part 1. Technical Report of the Division of Clinical Pharmacology, University of California, San Francisco, 1980.

54. Bellman R., Astrom KJ. «On Strucural Identifiability» // Math Biosci 7: 329 339, 1970.

55. Benet LZ., Goyan JE. «Bioequivalence and Narrow Therapeutic Index Drugs» // Pharmacotherapy 15(4): 433-440, 1995.

56. Berdsley RS., Freeman JM., Appel FA. «Anticonvulsant Serum Levels Are Useful Only If the Physician Appropriately Uses Them: An Assessment of the Impact of Providing Serum Level Data to Physician» // Epilepsia 24: 330-335, 1983.

57. Berger J.O. "Statistical Decision Theory and Bayesian Analysis" Springer series in Statistics, Second Edition, Springer, 1985.

58. Berman M., Schoenfield R. "Invariants in Experimental Data on Linear Kinetics and the Formulation of Models" // J Appl Phys 27: 1361-1370,1956.

59. Bernus I, Dickinson RG, Hooper WD, Eadie MJ. "Early Stage Autoinduction of Carbamazepine Metabolism in Humans." // Eur J Clin Pharmacol; 47, 355-360, 1994.

60. Berry D.A. "Decision Analysis and Bayesian Methods in Clinical Trials" // Cancer Treat Res 75: 125-154, 1995.

61. Berry D.A. "Interim Analyses in Clinical Trials: Classical vs. Bayesian Approaches" // Stat Med 4: 521-526,1985.

62. Bertilsson-L, Hojer B, Tybring G, et al. "Autoinduction of Carbamazepine Metabolism in Children Examined by a Stable Isotope Technique". // Clin Pharmacol Ther, 27, 8388,1980.

63. Beydoun A., Sackellares J.C., Shu V. "Safety and efficacy of divalproex sodium monotherapy in partial epilepsy: A double-blind, concentration-response design clinical trial". //Neurology. 1997. - Vol.48, No.l - P. 182-188.

64. Bezeau M., Endrenyi L. "Design of Experiments for the Precise Estimation of Dose-Response Parameters: the Hill Equation" // J Ther Biol 67: 245-256, 1987.

65. Bialer M., Arcavi L., Sussan S., et al. "Existing and New Criteria for Bioequivalence Evaluation of New Controlled Release (CR) Products of Carbamazepine" // Epilepsy Research 32: 371-378,1998.

66. Birchall A., James AC. "A Microcomputer Algorithm for Solving First-order Compartmental Models Involving Recycling" // Health Physics 56(6): 857-868, 1989.

67. Boggs J., Waterhouse E., et al // The Use of Antiepileptic Medications in Renal and Liver Disease. In The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, pp. 753 763,1997.

68. Bondareva I.B., Narkevich B.Ya., Fishman L. Ya. "Original techniques for quantitatively gamma-chronogramms processing" // MEDINFO'98 9th World Congress on Medical Informatics, Seoul, Korea, August 17-18,1998, p.671.

69. Bourgeois B. F. D. // Phenobarbital and Primidone. In The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, pp. 845 856, 1997.

70. Bourgeois B.F.D. "Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Clinical Practice" in Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, 1997.

71. Box GEP, Lucas HL. "Design of Experiments in Nonlinear Situations" // Biometrika 46: 77-90, 1959.

72. Boxenbaum H.G., Riegelman S., Elashoff R.M. "Statistical Examinations in Pharmacokinetics" // J Pharmacokin Biopharm 2(2): 123-148, 1974.

73. Brown RF. "Identifiability: Its Role in Design of Pharmacokinetic Experiments" // IEEE Trans Biomed Engng 29: 49-54,1982.

74. Browne TR., LeDucB. ""Phenytoin, Chemistry and Biotransformation" .// In Levy RH., Mattson RH., Meldram BS. (eds) Antiepileptic Drugs. 4th ed., NY: Raven Press; : 283-300,1995.

75. Buchthal F., Svensmark O. «Serum Concentrations of Phenytoin and Phenobarbital and Their Relation to Therapeutic and Toxic Effects» // Psychiat, Neurol, Neurochir 74: 117-136,1971.

76. Buchthal F., Svensmark O., Schiller PJ. «Clinical and Electroencephalographic Correlations With Serum Levels of Diphenylhydantoin» // Arch Neurol 2: 624-630, 1960.

77. Buell J., Jelliffe RW., Kalaba R., Sridhar R. «Modern Control Theory and Optimal Drug Regimens, I: The Plateau Effect» // Math Biosci 5: 285-296, 1969.

78. Buell J., Jelliffe RW., Kalaba R., Sridhar R. «Modern Control Theory and Optimal Drug Regimens, II: Combination Therapy» // Math Biosci 6: 67-74, 1970.

79. Burton M.E., Brather D.C., Chen P.S., et al "A Bayesian Feedback Method for Aminoglycoside Dosing" // Clin Pharmacol Therap 37: 349-357, 1985.

80. Callaghan N, O'Callaghan M, Duggan B, et al. "Carbamazepine as a Single Drug in the Treatment of Epilepsy. A Prospective Study of Serum Levels and Seizure Control." // J Neurol Neurosurg Psychiatry; 41, 907-912, 1978.

81. Carlin C., Louis T. "Bayes and Empirical Bayes Methods for Data Analysis", London: Charman and Hall, 1996.

82. Cereghino JJ, Brock JT, Van Meter JC, et al. "Preliminary Observations of Serum Carbamazepine Concentration in Epileptic Patients." // Neurology; 23, 357-366, 1973.

83. Chabolla DR., Cascino GR. "Interpretation of Extracranial EEG" // In «The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice.» Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, pp. 264-279,1997.

84. Chan E., Ti TY., Lee HS. "Population Pharmacokinetics of Phenytoin in Singapore Chinese" // Eur J Clin Pharmacol 39: 177-181,1990.

85. Chen M-L, Patnaik R, Hauck WW, et al "An Individual Bioequivalence Criterion: Regulatory Consideration" // Statistics in Medicine 19(20): 2821-2842, 2000.

86. Chiba K., Suganuma T., Ishizaki T., et al. "Comparison of Steady-State Pharmacokinetics of Valproic Acid in Children Between Monotherapy and Multiple Antiepileptic Drug Treatment" // The Journal of Pediatrics, April 1985: 653-658.

87. Chinchilli VM., Elswick RK. "The Multivariate Assessment of Bioequivalence" // J Biopharm Stat 7(1): 113-123, 1997.

88. Choi K., Bulgren WG. "An Estimation Procedure for Mixtures of Distributions" // J Royal Stat Soc, Ser. B, 30: 444-460, 1968.

89. Choonara IA, Rane A. "Therapeutic Drug Monitoring of Anticonvulsants. State of the Art." // Clin. Pharmacokinet, 18(4), 318-328,1990.

90. Chow AT., Jusko WJ. "Michaelis-Menten Metabolite Formation Kinetics: Equations Relating Area Under the Curve and Metabolite Recovery to the Administered Dose" // J Pharm Sci 79(1): 902-906,1990.

91. Cloyd J.C. «Clinical Pharmacology of Antiepileptic Drugs in the Elderly: Practical Applications.» // Consultant Pharmacist.; 10: 9-15,1995.

92. Cloyd J.C. «Commonly Used Antiepileptic Drugs: Age-Related Pharmacokinetics.» In: Seizures and Epilepsy in the Elderly. Rowan A.J. and Ramsay R.E. (eds) Butterworth-Heinemann, Boston.; p. 219-228. 1997.

93. Cloyd J.C., Birnbaum A.K., Kreil R.L. // Pharmacokinetics in Infancy, Childhood, and Adolescence. In The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, pp. 737 747,1997.

94. Cobelli C, DiStefano III, JJ. "Parameter and Structural Identifiability Concepts and ambiguities: a Critical Review and Analysis" // Am J Physiol 239: 7-24, 1980.

95. Cobelli C., Lepschy A., Jacur GR. "Identifiability of Compartmental Systems and Related Structural Properties" // Math Biosci 48: 1-18,1979b.

96. Cobelli C., Saccomani MP., Tessari P., et al. "Compartmental Modal of Leucine Kinetics in Humans" // Am J Physiol, 261, Endocrinol Metab 24: E539-550,1991.

97. D'Argenio DZ, Schumitzky A. (1992) ADAPT II users guide. Biomedical Simulations Resource, University of Southern California, Los Angeles.

98. D' Argenio DZ, Schumitzky A. "A Program Package for Simulation and Parameter Estimation in Pharmacokinetic Systems" // Comput Progr Biomed 9: 115-134, 1979.

99. D'Argenio DZ, Schumitzky A., Wolf W. "Simulation of Linear Compartmental Models with Application to Nuclear Medicine Kinetic Modeling" // Comput Methods and Programs in Biomed 27: 47-54,1988.

100. D'Argenio DZ. "Optimal Sampling Times for Pharmacokinetic Experiments" // J Pharmacokinet Biopharm; 9, 739-756,1981.

101. D'Argenio DZ., Khahmahd K. "Adaptive Control of Theophylline Therapy: Importance of Blood Sampling Times" //J Pharmacokin Biopharm 11(5): 547-559, 1983.

102. Davidian M., Giltinan D.M. "Nonlinear Models for Repeated Measurement Data", Charman & Hall, 1995.

103. Dean J. Ch. "Valproate". In The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, pp. 824 832, 1997.

104. Deely J J., Kruse RL "Construction of Sequences Estimating the Mixing Distribution" // Ann Math Stat 39(1): 286-288, 1968.

105. Diletti E., Hauschke D., Steinijans V.W. "Sample Size Determination for Bioequivalence Assessment by Means of Confidence Intervals" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 29(1): 1-8 , 1991.

106. Diletti E., Hauschke D., Steinijans V.W. "Sample Size Determination: Extended Tables for the Multiplicative-Model and Bioequivalence Ranges of 0.9 to 1.11 and 0:7 to 1.43" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 30(8):287-290,1992.

107. Dingemanse J., Danhof M., Briemer DD. "Pharmacokinetic-pharmacodynamic Modeling of CNS Drug Effects: An Overview." // Pharmacol Ther 38: 1-52,1988.

108. Dingemanse J., Hameter BM., Danhof M. "Pharmacodynamics of Tolerance Development to the Anesthetic and Anticonvulsant Effects on Phenobarbital in Rats" // J PharmSci 79(3): 207-211,1990.

109. DiSalle E, Pacific GM, Morselli PL. "Studies on Plasma Protein Binding of Carbamazepine."//Pharmacol Res Commun.; 6, 193-202, 1974.

110. DiStefano III JJ. "Algorithms, Software and Sequential Optimal Sampling Schedule Design for Pharmacokinetic and Physiology Experiments" // Math Comput Simulat 24: 531-534,1982.

111. DiStefano III JJ. "Design and Optimization of Tracer Experiments in Physiology and Medicine" // Fed Proc 39(1): 84-90,1980.

112. DiStefano III JJ. "Optimized Blood Sampling Protocols and Sequential Design of Kinetic Experiments" // Am J Physiol 9: 259-265, 1981.

113. DiStefano III JJ. "Tracer Experiment Design for Unique Identification of Nonlinear Physiological Systems" // Am J Physiol 230: 476-485,1976.

114. Dodge WF, Jelliffe RW, Richardson CJ, et al. "Population Pharmacokinetic Models. Measures of Central Tendency." // Drug Invest; 5(4), 206-211,1993.

115. Dreyfus S., Law AM. "The Art and Theory of Dynamic Programming", Academic Press, Inc., New York, 1977.

116. Drusano G., Forrest A., Snyder M., Reed M., Blummer J. "An Evaluation of Optimal Sampling Strategy and Adaptive Study Design" // Clin Pharmacol Ther 44: 232-288,1988.

117. Duncan JS., Patsalos PN, Shorvon SD. "Effects of Discontinuation of Phenytoin, Carbamazepine, and Valproate on Concomitant Antiepileptic Medication" // Epilepsia 32(1): 101-115, 1991.

118. Edwards A.W.F. "The History of Likelihood" // Int Statist Rev 42: 9-15, 1974.

119. Eichelbaum M, Ekbom K, Bertilsson VA. (1975) Plasma Kinetics of Carbamazepine and Its Epoxide Metabolite in Man after Single and Multiple Doses. Eur J Clin Pharmacol, 8, 337-341.

120. Eichelbaum M, Kothe KW., Hoffman F., et al. "Use of Stable Labelled Carbamazepine to Study Its Kinetics During Chronic Carbamazepine Treatment" // Eur J Clin Pharmacol 23: 241-244,1982.

121. Endrenyi L., Fritsch S, Yan W. "Cmax/AUC Is a Clearer Measure Than Cmax for Absorption Rates in Investigations of Bioequivalence" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 29(10): 394-399, 1991.

122. Endrenyi L., Taback N., Tothfalusi L. "Properties of the Estimated Variance Component for Subject-by-formulation Interaction in Studies of Individual Bioequivalence" // Statistics in Medicine 19(20): 2867-2878, 2000.

123. Esinhart J.D., Chinchilli V.M. "Sample Size Considerations for Assessing Individual Bioequivalence Based on the Method of Tolerance Intervals" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 32(1): 26-32 , 1994.

124. Etzioni R.D., Kadane J.B. "Bayesian Statistical Methods in Public Health and Medicine" // Annu Rev Public Health 16: 23-41, 1995.

125. Evans W.E., Schentag J.J., Jusko WJL (eds): Applied Pharmacokinetics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring. 2nd Ed., Spokane, Applied Therapeutics, 1986.

126. Evans W. «Clinical Pharmacodynamics of Anticancer Drugs: A Basis for Extending the Concept of Dose-Intensity» // Blut 56: 241-248,1988.

127. Evans OB., Gay H., Swisher A., Parks B. "Hematologic Monitoring in Children with Epilepsy Treated with Carbamazepine" // J Child Neurol 4: 286-290,1989.

128. Ezzet F., Spiegelhalter D.J. "Pharmacokinetic Dose Proportionality: Practical Issues on Design, Sample Size amd Analysis" // Presented at the 2nd International Meeting on Statistical Methods in Bioharmacy, Paris, 1993.

129. Faed E.M. "Protein Binding of Drug in Plasma, Interstitial Fluids and Tissues: Effect on Pharmacokinetics" // Eur J Clin Pharmacol 21: 77-81,1981.

130. Faigle JW, Feldman KF. "Pharmacokinetic Data of Carbamazepine and its Major Metabolites in Man". In: Schneider H, Janz D, Gardner Thorpe C, et al, eds. Clinical Pharmacology of Antiepileptic Drugs. Berlin, Germany: Springer - Verlag. 1975.

131. Falcao AC, Almeida AM, Santos J, et al. "Predictive Capacity of Carbamazepine Pharmacokinetic Parameters in a Portuguese Outpatient Population" // Ther Drug Monit21: 224-230, 1999.

132. Fedorov VV. "Theory of Optimal Experiments", Academic Press, New York, 1972.

133. Feldman RG., Pippenger CE. "The Relation of Anticonvulsant Drug Levels to

134. Complete seizure Control" // J Clin Pharmacol, January, 1976, 51-59.

135. Ferrante L., Bompadre S., Cingolani ML., Leone L. "A Bayesian Approach to Drug Disposition Evaluation: Application to Teicoplanin" // Internat J Clin Pharmac Ther 33(7): 410-414, 1995.

136. Fieller E.C. "A Fundamental Formula in the Statistics of Biological Assay, and Some Application " // Quarterly Journal of Pharmacology 17: 117-123, 1944.

137. Fisher L.D. "Comments on Bayesian and Frequentist Analysis and Interpretation of Clinical Trials" // Control Clin Trials, 17: 423-434,1996.

138. Fluehler H., Hirtz J., Moser H.A. "An Aid to Decision Making in Bioequivalence Assessment" // J Pharmacokin Biopharm 9(2): 235-243,1981.

139. Forrester W., Lewis RP., Wiessler AM., Wilke TA. "The Onset and Magnitude of the Contractile Response to Commonly Used Digitalis Glycosides in Normal Subjects" // Circulation 49: 517-521, 1974.

140. Gannaway DJ, Mawer GE. «Serum Phenytoin Concentration and Clinical Response in Patients with Epilepsy» // Br J Clin Parmac 12»: 833-839,1981.

141. Gerlowski LE., Jain RK. «Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling: Principles and Applications» // J Pharm Sei 72(10): 1103-1127,1983.

142. Gibaldi M. // Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics, 4th ed., Lea and Febiger, Philadelphia, London, 1991.

143. Gillette JR. «Sequential Organ First-Pass Effects: Simple Methods for Constructing Compartmental Pharmacokinetic Models from Physiological Models of Drug Disposition by Several Organs» // J Pharm Sei 71(6): 673-677,1982.

144. Glauser TA., Pippenger CE. «Controversies in Blood-level Monitoring: Reexamining Its Role in the Treatment of Epilepsy» // Epilepsia 41 (Suppl. 8): S6-S15, 2000.

145. Goldberg MA., Todoroff T. "Brain Binding of Anticonvulsants: Carbamazepine and Valproic Acid".//Neurology 30: 1980 626-831.

146. Gonzalez ACA, Sanchez MJG, Hurle AD. "Intra and Interindividual Relationship Between Serum Level and Dose in Epileptic Patients Treated with Carbamazepine Monotherapy."//Ther Drug Monit; 10, 501-503,1988.

147. Grewal MS., Glover K. "Identifiability of Linear and Nonlinear Dynamical Systems " // IEEE Trans Autom Control XIII: 833-837,1976.

148. Goodwin GC., Payne RL. "Dynamic System Identification: Experiment Design and Data Analysis", Academic Press, New York, 1977.

149. Gotman J., Ives J. "Computer-Assisted Data Collection and Analysis" In «The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice.» Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins,pp. 280-291, 1997.

150. Gould AL "A Practical Approach for Evaluating Population and Individual Bioequavalence" // Statistics in Medicine 19(20): 2721 -2740, 2000.

151. Gould AL "Discussion of Individual Bioequivalence by M.-L. Chen" // J Biopharm Stat 7(1): 23-29,1997.

152. Grasela TH, Antal EJ, Ereshefsky L, et al. "An Evaluation of Population Pharmacokinetics in Therapeutic Trials. Part II. Detection of a Drug-Drug Interaction" // Clin Pharmacol Ther 42(4): 433-441, 1987.

153. Graves D.A., Chang Ih. "Application ofNONMEM to Routine Bioavailability Data" // J pharmacokin Biopharm 18(2), p. 145-159, 1990.

154. Graves N.H., Ramsay R.E. // Phenytoin and Fosphenytoin. In The Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, pp. 833 -844, 1997.

155. Graves N.M., Brundage R.C., Wen Y., et al "Population Pharmacokinetics of Carbamazepine in Adults with Epilepsy" // Pharmacotherapy 18(2): p. 273-281,1998.

156. Gray MR., Tarn YK. «Pharmacokinetics of Drugs That Inactivate Metabolic Enzymes» //J Pharm Sei 80(2): 121-127, 1991.

157. Grieve A.P. "Evaluation of Bioequivalence Studies" // Eur J Clin Pharmacol 40: 201-203, 1991.

158. Greenblatt DJ., Ehrenberg BL., Gunderman J., et al «Pharmacokinetic and EEG Study of Intravenous Diazepam, Midazolam and Placebo» // Clin Pharmacol Ther 45: 356-365, 1989.

159. Gregory TK., Pettus DC. «An EEG Processing Algorithm Specifically Intended for Analysis of Cerebral Activity» // J Clin Monit 2: 190-197, 1986.

160. Grieve A.P. «A Bayesian Analysis of the Two-Period Crossover Design for Clinical Trials» // Biometrics 41: 979-990,1985.

161. Grizzle JE. «The Two-Period Change-over Design and its Usee in Clinical Trials» //Biometrics, June 1965.

162. Guardabasso V., Munson PJ., Rodbard D. «EXPFIT: a Program for Simultaneous Analysis of Families of Exponential Decay Curves» // Comput Methods and Programs in Biomed 27: 55-63, 1988.

163. Gulder R., Schell A., Eichelbaum M., et al. "Disposition of Valproic Acid in Man". Europ J Clin Pharmacol. 12: 125-132, 1977.

164. Hager WD., Fenster P., Mayersohn M., et al "Digoxin-quinidine Interaction" // New Engl J Med 302: 1238-1241, 1979.

165. Hammarlund MM., Paalzow LK., Odlind B. "Pharmacokinetics of Furosemide in Man After Intravenous and Oral Administration. Application of Moment Analysis" // J Clin Pharmacol 26: 197-207, 1984.

166. Hauck W.W., Anderson S. "Types of Bioequivalence and Related Statistical Considerations" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 30(5): 181-187, 1992.

167. Hauschke D., Steinijans V.W. «The U.S. Draft Guidance Regarding Population and Individual Bioequivalence Approaches: Comments by Research-based Pharmaceutical Company» // Statistics in Medicine 19(20): 2769-2774, 2000.

168. Hauschke D., Steinijans V.W., Diletti E. «A Distribution-Free Procedure for the Statistical Analysis of Bioequivalence Studies» // Internat J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 28(2): 72-78, 1990.

169. Hauschke D., Steinijans V.W., Diletti E., et al "Presentation of the Intrasubject Coefficient of Variation for Sample Size Planning in Bioequivalence Studies" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 32(7): 376 378, 1994.

170. Henriksen O., Johannessen SI. "Clinical and Pharmacokinetic Observations on Sodium Valproate a 5-year Follow-up Study in 100 Children with Epilepsy". Acta Neurol Scandinav. 1982; 65: 504-523.

171. Herrmann WM., Irrgang U. "An Absolute Must in Clinicopharmacological Research: Pharmaco-electroencephalography, its possibilities and limitations" // Pharmacopsychiatry 16: 134-142, 1983.

172. Hill A.V. "The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Haemoglobin on its Dissociation Curves" // Proceeding of the Physiological Society 40,iv-vii, 1910.

173. Hills M., Armitage P. "The Two-Period Cross-Over Clinical Trial" // Br J Clin Pharmac 8: 7-20, 1979.

174. Holford N.H.G., Sheiner L.B. "Understanding the Dose-Effect Relationship: Clinical Application of PK/PD Models" // Clinical Pharmacology 6: 429-453,1981.

175. Holford N.H.G., Sheiner L.B. «Kinetics of Pharmacologic Response» // Pharmac Ther 16: 143-166,1982.

176. Hoogerkamp A., Vis PW., Danhof M., Voskuyl RA. «Characterization of the Pharmacodynamics of Several Antiepileptic Drugs in a Direct Cortical Stimulation Model of Anticonvulsant Effect in the Rat» // J Pharmacol Exp Ther 269(2): 521-528, 1994.

177. Hsuan FC «Some Statistical Considerations on the FDA Draft Guidance for Individual Bioequivalence» // Statistics in Medicine 19(20): 2879-2884, 2000.

178. Hurst A., Yoshinaga M., Mitani G., Foo K., Jelliffe R., et al "Application of Bayesian Method to Monitor and Adjust Vancomycin Dosage Regimens" // Antimicrobial Agents and Chemotherapy 34: 165-171,1990.

179. Igari Y., Sugiyama S., Awazu S., Hanano M. "Comparative Physiologically Based Pharmacokinetics of Hexobarbital, Phenobarbital and thiopental in the Rat" // J Pharmacokinet Biopharm 10: 53-75,1982.

180. Iliadis A., BarbolOsi D. "Optimizing Drug Regimens in Cancer Chemotherapy by an Efficacy-Toxicity Mathematical Model" // Comp Biomed Res 33:211 -226,2000.

181. Iliadis A., Bruno R, Cano J-P "Dynamical Dosage regimen Calculations in Linear Pharmacokinetics"//. Comp Biomed Res 21: 203-220,1988.

182. In vivo bioequivalence guidances // U.S. Pharmacopeia 24-NF 19, National Formulary, Supplement 1090,2000.

183. Iribarnegaray MFD., Buelga DS., Sanchez MJG, et al. "Capbamazepine Population Pharmacokinetics in Children: Mixed-Effect Models" // Ther Drug Monit 19: 132-139, 1997.

184. Ismail R., Abd Fatah Abd.Rahman "Estimation of Population Pharmacokinetics for Carbamazepine in Malaysian Patients Using the OPT Computer Program" // J Clin Pharmacy and Therap 18: 55-58, 1993.

185. Jacquez JA., Greif P. "Numerical Parameter Identifiability and Estimability: Integrating Identifiability, Estimability and Optimal Design" // Math Biosci 77: 201227, 1985.

186. Jacquez JA., Perry T. "Parameter Estimation: Local Identifiability of Parameters" // Am J Physiol, 258 Endocrinol Metab 21: E727-735, 1990.

187. Jannett TC., Aragula S. "Simulation of Adaptive Control of Theophylline Concentrations" // IEEE Control Systems, N12: 32-37, 1992.

188. Jelliffe RW, Iglesias T., Hurst AK., Foo KA., Rodrigues J. "Individualising Gentamicin Dosage Regimens. A Comparative Review of Selected Models, Data Fitting Methods and Monitoring Strategies" // Clin Pharmacokin 21(6): 461-478, 1991.

189. Jelliffe RW, Jelliffe SM. "A Computer Program for the Estimation of Creatinine Clearance from Unstable Serum Creatinine Concentration" // Math Biosci; 14,17-24, 1972.

190. Jelliffe RW, Schumitzky A, Van Guilder M, et al. "Individualising Drug Dosage Regimens: Roles of Population Pharmacokinetics and Dynamic Models, Bayesian Fitting and Adaptive Control." // Ther Drug Monit; 15, 380-393,1993.

191. Jelliffe RW, Schumitzky A, Van Guilder M, Jiang F. User Manual for Version 10.7 of USC*PACK Collection of PC Programs. Laboratory of Applied Pharmacokinetics, University of Southern California, School of Medicine, Los Angeles, 1996.

192. Jelliffe RW, Schumitzky A, Van Guilder M. "Nonpharmacokinetic Factors Affecting Aminoglycoside Therapeutic Precision: A Simulation Study" // Drug Invest 4: 20-29, 1992.

193. Jelliffe RW, Schumitzky A., Van Guilder M., et al. Individualising drug dosage regimens: roles of population pharmacokinetics and dynamic models, Bayesian fitting and adaptive control. Ther Drug Monit 15: 380-393, 1993.

194. Jelliffe RW., Schumitzky A. "Modeling, Adaptive Control, and Optimal Drug Therapy" // Medical Progress through Technology 16: 96-110, 1990.

195. Ju H.L. "On TIER Method for Assessment of Individual Bioequivalence" // J Biopharm Statist, 7(1): 63-85,1997.

196. Jung D., Powell JR., Walson P, Perrier D. "Effect of Dose on Phenytoin Absorption"//Clin Pharmacol Ther 28(4): 479-485,1980.

197. Jusko WJ., Koup JR., Alvan G. "Nonlinear Assessment of Phenytoin Bioavailability" // J pharmacokin Biopharm 4(4): 327-336,1976.

198. Kasuya Ya., Mamada K., Baba S., Matsukura M. "Stable-Isotope Methodology for the Bioavailability Study of Phenytoin During Multiple-Dosing Regimens" // J Pharm Sci 74(5): 503-507, 1985.

199. Katz D. "Discrete Approximation of Multivariate Densities with Application to Bayesian Estimation" // Comput Stat & Data Analysis 2: 27-36,1984.

200. Katz D., Azen S.P., Schumitzky "Bayesian Approach to Analysis of Nonlinear Models: Implementation and Evaluation" // Biometrics 37: 137-142,1981.

201. Katz D., D'Argenio D.Z. "Discrete Approximation of Multivariate Densities with Application to Bayesian estimation" // Computational Statistics & Data Analysis 2: 2736, 1984.

202. Katz D., Schumitzky A., Azen SP. "Reduction of Dimensionality in Bayesian Nonlinear Regression with a Pharmacokinetic Application" // Math Biosci 59: 47-56, 1982.

203. Kayali A., Tuglular I., Ertas M. "Pharmacokinetics of Carbamazepine. Part I: a New Bioequivalence Parameter Based on a Relative Bioavailability Trial" // Eur J DrugMetabol Pharmacokin 19(4): 319-325, 1994.

204. Kirkwood TBL "Bioequivalence Testing A Need to Rethink" // Biometrics 37: 589-594, 1981.

205. Knapp R.G., Miller M.C. "Clinical Epidemiology and Biostatistics" The National Medical Series for Independent Study Williams &Wilkins.

206. Kodama Y., Kuranari M., Kodama H. et al. "Evaluation of Binding Equation Method for Prediction of Unbound Serum Valproic Acid Concentration in Pediatric Patients with Epilepsy". Intern J Clin Pharmacol and Ther. 33(2): 114-118,1995.

207. Kodama Y., Kuranari M., Teraoka I., et al. "Can the Serum Protein Binding of Valproic Acid Limit the Hepatic Elimination?" // Internat J Clin Pharmac, Ther Toxicology 31(11): 529-532, 1993.

208. Kodama Y., Kuranari M., Tsutsumi K., et al. "In vivo Binding Characteristics of Carbamazepine and Carbamazepine-10,11 -Epoxide to Serum Proteins in Monotherapy Adult Patients" // Internat J Clin Pharmac Ther 32(11): 618-621,1994.

209. Koopmans RP., Dingemanse J, Danhof M., et al "PK/PD Modeling of Midazolam Effects on the Human CNS " // Clin Pharmac Ther 44: 14-23,1988.

210. Kruger Thiemer E. "Continuous Intravenous Infusion and Multicompartment Accumulation" // Eur J Pharmacol 4: 317-324, 1968.

211. Kruger Thiemer E. "Formal Theory of Drug Dosage Regimens." // Part I. J Theoret Biol 13:212-235, 1966.

212. Kruger Thiemer E. "Formal Theory of Drug Dosage Regimens." // Part II. The Exact Plateau Effect. J Theoret Biol 23: 169-190,1969.

213. Lai AA., Levy RH, Culter RE. "Time-course of Interaction between Carbamazepine and Clonazepam in Normal Man". // Clin Pharmacol Ther 24(3): 316323,1978.

214. Laird N. "Nonparametric Maximum Likelihood Estimation of a Mixing Distribution" // J Am Stat Association 73(364): 805-811, 1978.

215. Lanchote VL., Bonato PS., Campos GM., Rodrigues I. "Factors Influencing Plasma Concentrations of Carbamazepine and Carbamazepine-10,11-Epoxide in Epileptic Children and Adults" // Ther Drug Monit 17: 47-52, 1995.

216. Landaw EM. "Optimal Multicompartmenial Sampling Design for Parameter Estimation: Practical Aspects of the Identification Problem" // Math Comput Simul 24: 525-530,1982.

217. Larkin JG, Herric AL, McGuire GMtet al. "Antiepileptic Drug Monitoring at the Epilepsy Clinic: A Prospective Evaluation." // Epilepsia; 32(1), 89-95,1991.

218. Levine M., Chang T. "Therapeutic Drug Monitoring of Phenytoin. Rationale and Current Status" // Clin Pharmacokin 19(5): 341-358,1990.

219. Levy R.H., Thummel K.E. "Basic Principles of Drug Absorption, Distribution, and Elimination" In Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, 1997.

220. Levy RH, Pitlick WH, Troupin AS, et al. "Pharmacokinetics of Carbamazepine in Normal Man." // Clin Pharmacol Ther; 17(6), 657-668, 1975.

221. Levy RH., Dumain MS. "Time-Dependent Kinetics VI: Direct Relationship between Equations for Drug Levels during Induction and Those Involving Constant Clearance" // J Pharm Sei 68(7): 934-936, 1979.

222. Levy RH., Lai AA., Dumain MS. "Time-Dependent Kinetics IV: Pharmacokinetic Theory of Enzyme Induction" // J Pharm Sei 68(3): 398-399,1979.

223. Liu J.P., Chow S-C. «A Two One-Sided Tests Procedure for Assessment of Individual Bioequivalence» //J Biopharm Stat 7(1): 49-61, 1997.

224. Liu J.P., Weng C.S. "Estimation of Direct formulation Effect under log Normal Distribution in Bioavailability/Bioequivalence Studies" // Statistics In Medicine 11: 881-896, 1992.

225. Loiseau P. "Sustained Release Valproate a review. //Valproate in Epilepsy -Present and Future". - A Sanofi Winthrop Sattelite Symposium presented at the Bethel-Cleveland Conference Bielefild, Germany, 10 March 1993.

226. Loscher W. "Valproate: A Reappraisal of its Pharmacodynamic Properties and Mechanisms of Action".// Progress in Neurobiology 58: 31-59, 1999.

227. Ludden TM., Allen JP., Schneider LW., Stavchansky SA "Rate of Phenytoin Accumulation in Man: A Simulation Study" // J Pharmacokin Biopharm 6(5): 399-415, .1978.

228. Ludden TM.,. Allen JP., Valutsky WA., et al. "Individualization of Phenytion Dosage Regimens" // Clin Pharmacol Ther 21(3):287-293,1976.

229. Lund L., Alvan G. "Phenytoin Dosage Nomogram" // The Lancet 27: 1305, 1975.

230. Lund L., Alvan G., Berlin A., Alexanderson B. "Pharmacokinetics of Single and Multiple Doses of Phenytoin in Man" // Eur J Clin Pharm 7: 81-86, 1974.

231. Mallet A. Maximum Likelihood Estimation Method for Random Coefficient Regression Models. Biometrika; 73, 645-656, 1986.

232. Mallet A., Mentre F., Steimer J.L., et al "Nonparametric Maximum Likelihood Estimation for Population Pharmacokinetics, with Application to Cycloporine" // J Pharmacokinet Biopharm 16: 311-327, 1988.

233. Mandallaz D., Mau J. "Comparison of Different Methods for Decision-Making in Bioequivalence Assessment" // Biometrics 37: 213-222, 1981.

234. Mandema JW., Danhof M. «Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling of the Central Nervous System Effects of Hertabarbital Using Aperiodic EEG Analysis» // J Pharmacokin Biopharm 18(5): 459-481, 1990.

235. Manon-Espaillat R., Burnstine TH., Remler B., Reed RC., Osorio I. «Antiepileptic Drug Intoxication: Factors and Their Significance» // Epilepsia 32(1): 96-100, 1991.

236. Martin E., Tozer TN., Sheiner LB., Riegelman S. «The Clinical Pharmacokinetics of Phenytoin» // J Pharmacokin Biopharm 5(6): 579-597,1977.

237. Marzo A. "Open Questions in Bioequivalence" // Pharmacological Research 32(4): 237-240, 1995.

238. Merle Y., Mentre F. «Stochastic Optimization Algorithms of a Bayesian Design Criterion for Bayesian Parameter Estimation of Nonlinear Regression Models: Application in Pharmacokinetics» // Math Biosci 144: 45-70, 1997.

239. Milanese M., Molino GP. "Structural Identifiability of Compartmental Models and Pathophysiological Information from the Kinetics of Drug" // Math Biosci 26: 175-190, 1975.

240. Mirza WU., Rak IW., Thadani VM., et al. «Six-month Evaluation of Carbatrol (extended release carbamazepine) in Complex Partial Seizures» //Neurology 19: 17271729,1998.

241. Monaco F., Piredda S., Mutani R., et al. "The Free Fraction of Valproic Acid in Tears, Saliva, and Cerebrospinal Fluid". Epilepsy. 23: 23-26,1982.

242. Morgan DJ., Smallwood RA. "Clinical Significance of Pharmacokinetic Models of Hepatic Elimination" // Clin Pharmacokin 18(1): 61-76,1990.

243. Mori F., DiStefano III JJ. "Optimal Nonuniform Sampling Interval and Test Input Design for Identification of Physiological Systems from Very Limited Data" // IEEE Trans Aut Control 24: 893-900, 1979.

244. Morselli PL., Frigerio A. "Metabolism and Pharmacokinetics of Carbamazepine." // Drug Metab Rev; 4, 97-113,1975.

245. Mullen PW. "Optimal Phenytoin Therapy: A New Technique for Individualizing Dosage" // Clin Pharmacol Ther 23(2): 228-232, 1978.

246. Mullen PW., Foster RW. "Comparative Evaluation of Six Techniques for Determining the Michaelis-Menten Parameters relating Phenytoin Dose and Steady-State Serum Concentration" // J Pharm Pharmacol 31: 100-104, 1979.

247. Murphy JE., Bruni J., Stewart B. "Clinical Utility of Six Methods of Predicting Phenytoin Doses and Plasma Concentrations" // Am J Hosp Pharm 38: 348-354, 1981.

248. Nation RL., Evans AM., Milne RW. "Pharmacokinetic Drug Interactions with Phenytoin (Part 1)" // Clin Pharmacokin 18(1): 37-60; (Part II) Clin Pharmacokin 18(2): 131-150, 1990.

249. Neider JA., Mead R. "A Simplex Method for Function Minimization" // Computer Journal 7: 308-313, 1965.

250. Niedzwiecki D., Simonoff JS. "Estimation and Inference in Pharmacokinetic Models: The Effectiveness of Model Reformulation and Resampling Methods for Functions of Parameters" // J Pharmacokin Biopharm 18(4): 361-377, 1990.

251. Pabst G., Jaeger H. "Review of Methods and Criteria for the Evaluation of Bioequivalence Studies" // Eur J Clin Pharmacol 38: 5-10,1990.

252. Painter MJ, Pippenger C., MacDonald H, Pitlick W. «Phenobarbital and Diphenylhydantoin Levels in Neonates with Seizures» // The Journal of Pediatrics 92(2): 315-319, 1978.

253. Palmer L, Bertilsson L, Collste P, et al. "Quantitative Determination of Carbamazepine in Plasma by Mass Fragmentography." // Clin Pharmacol Ther; 14(5), 827-832, 1974.

254. Patsalos P. N., Duncan J. S., Shorvon S.D. "Effect of Removal of Individual Antiepileptic Drugs on Antipyrine Kinetics, in Patients Taking Politherapy"// Br. J. Clin. Pharm. 26: p.253-257, 1988.

255. Phillips K.F. "Power of the Two One-Sided Tests Procedure in Bioequivalence" // J pharmacokin Biopharm 18(2): 137-144, 1990.

256. Plusquellec Y., Barre J., et al "Application of a Pharmacokinetic Model with Multiple Enterohepatic Cycles to a New Inotropic Drug after Infusion and Oral Administration" // J Pharm Sei 81(10): 1020-1023,1992.

257. Pitlick WH, Levy RH. "Pharmacokinetical Model to Describe Self ~ Induced Decreases in Steady ~ State Concentrations of Carbamazepine." //J Pharm Sei,. 65(3), 462-463,1976.

258. Pitlick WH, Levy RH. "Time-Dependent Kinetics I: Exponential Autoinduction of Carbamazepine in Monkey" // J Pharm Sei 66(5): 647-649, 1977.

259. Powell R., Fenster P., Wandell M., et al "Quinidine-digoxon Interaction: Multiple-dose Pharmacokinetics" Clin Pharmac Ther 27: 279, 1980.

260. Ratain MJ, Schilsky RL, Conley BA, Egorin MJ "Pharmacodynamics in Cancer Therapy" // J Clin Oncology 8(10): 1739-1753,1990.

261. Rawlins M, Collste P, Bertilsson L, Palmer L. Distribution and Elimination Kinetics of Carbamazepine in Man. Eur J Clin Pharmacol; 8, 91-96, 1975.

262. Reinvang I., Bjartveit S., Johannessen SI., et al. "Cognitive Function and Time-of-Day Variation in Serum Carbamazepine Concentration in Epileptic Patients Treated with Monotherapy" // Epilepsia 32(1): 116-121,1991.

263. Rescigno A. "Fundamental Concepts in Pharmacokinetics" // Pharmacological Research 35(5): 363-390,1997.

264. Rescigno A. "Pharmacokinetics, Science or Fiction?" // Pharm Res 33(4/5) : 227233, 1996.

265. Rescigno A. "Rate of Absorption" // Pharm Res 35(1): 5-6, 1997.

266. Rescigno A., Powers J.D. "AUC and Cmax Are Not Sufficient to Prove Bioequivalence" // Pharm Res 37(2):93-95, 1998.

267. Reuning RH., Sams RA., Notari RE. «Role of Pharmacokinetics in Drug Dosage Adjustment. I. Pharmacological Effect Kinetics and Apparant Volume of Distribution of Digoxin» // J Clin Pharmac : 127-141, 1973.

268. Reynolds EH., Shorvon SD., Galbraith AW., et al. «Phenytoin Monotherapy for Epilepsy: A Long-Term Prospective Study, Assisted by Serum Level Monitoring, in Previously Untreated Patients» // Epilepsia 22: 475-488, 1981.

269. Riad LE., Chan KKH., Wagner WE., Sawchuk RJ. «Simulation First- and Zero-Order Absorption of Carbamazepine Tablets in Humans» // J Pharm Sei 75(9): 897900, 1986.

270. Richens A., Dunlop A. «Nomogram for Adjusting Phenytoin Dosage»// The Lancet, 27: 1305-1306,1975.

271. Riegelman S., Loo JCK, Rowland M. «Shortcoming in Pharmacokinetic Analysis by Conceiving the Body to Exhibit Properties of a Single Compartment» // J Pharm Sei 57(1): 117-123, 1968.

272. Rimmer EM., Buss DC., Routledge PA., Richens A. «Should we Routinely Measure Free Plasma Phenytoin Concentration» // Br J Clin Parmac 17: 99-102,1984.

273. Rosner G.L., Muller P. «Bayesian Population Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analyses Using Mixture Models» // J Pharmacokin Biopharm 25(2): 209-233, 1997.

274. Rowan AJ., Binnie CD., et al "Sodium Valproate: Serial Monitoring of EEG and Serum Levels" // Neurology 29: 1450-1459, 1979.

275. Rowland M., Tozer T.N. "Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications (third edition), Williams and Wilkins, Baltimore, 1995.

276. Saccomani MP., Cobelli C. «Qualitative Experiment Design in Physiological System Identification» // IEEE Control System N12:18-23, 1992.

277. Sauter R., Steinijans VW., Diletti E., et al. «Presentation of Results from Bioequivalence Studies» // Internat J Clin Pharmacol, Ther and Toxicol 30(7): 233256, 1992.

278. Sawada Y., Harashima H., Hanano M., et al. «Prediction of the Plasma Concentration Time Courses of Various Drugs in Humans Based on Data from Rats» // J Pharmacobio-Dyn 8: 757-766, 1985.

279. Schall R. «Assessment of Individual and Population Bioequivalence Using the Probability That Bioavailabilities Are Similar» // Biometrics 51: 615-626, 1995.

280. Schall R., Hundt HKL, Luus HG «Pharmacokinetic Characteristics for Extent of Absorption and Clearance in Drug/Drug Interaction Studies» // Intern J Clin Pharm and Ther 32(12): 633-637,1994.

281. Schoeman JF, Elays AA., Brett EM., Lascelles PT. «Correlation Between Plasma Carbamazepine-10,11-Epoxide Concentration and Drug Side-Effects in Children with Epilepsy» // Develop Medicine & Child Neurol 26: 756-764,1984.

282. Schuirmann D.J. "A Comparison of the Two One-Sided Tests Procedure and Power Approach for Assessing the Equivalence of Average Bioavailability" // J Pharmacokin Biopharm 15(6): 657-680,1987.

283. Schumitsky A. Nonparametric EM Algorithms for Estimating Prior Distributions. App Math & Computation. 45: 143-157, 1991.

284. Schwilden H., Schuttler J., Stoeckel H. "Quantitation of the EEG and Pharmacodynamic Modelling of Hypnotic Drugs: Etomidate as an Example" // Eur J Anaesthesiol 2: 121-131,1985.

285. Selwyn MR, Dempster AP, Hall NR "A Bayesian Approach to Bioequivalence for 2X2 Changeover Design" // Biometrics 37:11-21,1981.

286. Senn S. "Statistical Issues in Drug Development" // John Wiley & Sons, 1997.

287. Serrano BB., Sanchez MJG., Otero MJ., et al. "Valproate Population Pharmacokinetics in Children" // J Clin Pharm Ther. 24: 73-80,1999.

288. Sheiner L.B. "Bioequivalence revisited" // Statistics In Medicine 11:1777-1788, 1992.

289. Sheiner L.B., Beal S.L., Rosenberg B., Marathe V.V. "Forecasting Individual Pharmacokinetics" // Clin Pharmacol Therap 26: 294-305, 1979.

290. Sheiner L.B., Beal SL. «Evaluation of Methods for Estimating Population Pharmacokinetic Parameters. I. Michaelis-Menten Model: Routine Clinical Pharmacokinetic Data» // J Pharmacokin Biopharm 8(6): 553-571, 1980. ,

291. Sheiner LB, Benet LZ «Premarketing Observational studies of Population Pharmacokinetics of New Drugs» // Clin Pharmacol Ther 38(5): 481-487, 1985.

292. Sheiner LB, Rosenberg B, Marathe VV. "Estimation of Population Characteristics of Pharmacokinetic Parameters from Routine Clinical Data." // J Pharmacokinet Biopharm; 5,445-479,1977.

293. Sillanpaa M. "Carbamazepine." In: The Treatment of Epilepsy. Principles and Practice. (E.Wyllie, ed) Williams & Wilkins, Second Edition, 808-824,1997.

294. Silvey SD., Titterington DH. "A Geometric Approach to Optimal Design Theory" // Biometrika 60(1): 21-32, 1973.

295. Smolen VF. "Theoretical and Computational Basis for Drug Bioavailability Determinations Using Pharmacological Data. I. General Considerations and Procedures" // J Pharmacokin Biopharm 4: 337-353, 1976.

296. Solow EB. "Carbamazepine" In: Methods in Clinical Chemistry (Pesce AJ, Kaplan LA, eds), The C.V.Mosby Company, St Louis, Washington, Toronto, 642-651,1987.

297. Sotaniemi EA, et al "Drug Metabolism in Epileptics: in vivo and in vitro Correlations" // Br J Clin Pharmacol 5: 71, 1978.

298. Spiegelhalter D., Freedman L., Palmar M. «Bayesian Approaches to Randomized Trials» // Journal of the Royal Statistical Society, Series A, 157: 357-387, 1994.

299. Steimer J.L., Vozeh S., Racine A, et al "The Population Approach: Rationale, Methods and Applications in Clinical Pharmacology and Drug Development" In Welling and Balant (eds), "Pharmacokinetics of Drugs", Springer Verlag, New York, 1994.

300. Steimer J.L., Mallet A., Golmard JL., Boisvieux JF. «Alternative Approaches to Estimation of Population Parameters: Comparison with the Nonlinear Mixed Effect Model» // Drug Metabol Rev 15: 265-292,1984.

301. Steinijans V.W, Hauschke D. "International harmonization of Regulatory Requirements" // Clinical Research and Regulatory Affairs 10: 203-220, 1993.

302. Steinijans V.W, Hauschke D., Schall R. "International harmonization of Regulatory Requirements for Average Bioequivalence and current Issue in Individual Bioequivalence"//Drug Information Journal 29: 1055-1062,1995.

303. Steinijans V.W, Hauschke D."Update on Statictical Analysis of Bioequivalence Studies" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 28(3): 105-110,1990.

304. Steinijans V.W., Diletti E. "Generalization of Distribution-Free Confidence Intervals for Bioavailability Ratios" // Eur J Clin Pharmacol 28: 85-88,1985.

305. Steinijans V.W., Diletti E. «Statistical Analysis of Bioavailability Studies: Parametric and Nonparametric Confidence Intervals» // Eur J Clin Pharmacol 24: 127136,1983.

306. Steinijans V.W., Sauter R., Jonkman J.H.G., et al «Bioequivalence Studies: Single vs Multiple Dose» // Internat J Clinic Pharm, Ther Toxicol 27(5): 261-266, 1989.

307. StJohn RC., Draper NR. "D-Optimality for Regression Designs: a Review" // Technometrics 17(1): 15-23,1975.

308. Strandjord RE, Johannessen SI. Single ~ Drug Therapy with Carbamazepine in Patients with Epilepsy: Serum Levels and Clinical Effect. Epilepsia; 21, 655-662, 1980.

309. Szabo Z., Vorberg H., Soudhaus CA, et al "Model Identification and Estimation of Organ-Function Parameters Using Radioactive Tracers and Impulse-Response Function" // Eur J nucl Med 11: 265-273,1985.

310. Temple F. «Food and Drug Administration's Guidelines for Clinical Testing of Drug in Elderly» // Drug Inform J 19: 491-496, 1985.

311. Thomas AB., Mathews GC., Ferrendelli JA. "Mechanisms of Action of Antiepileptic Drugs". In The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, pp. 700 711, 1997.

312. Troupin AS., Green JR, Levy RH. Carbamazepine as an Anticonvulsant. Neurology, 24, 863-869,1974. '

313. Tunali ET., Tarn T-J. "New Results for Identifiability of Nonlinear Systems" // IEEE Trans Autom Control Vol. AC-32, N2: 146-154,1987.

314. Upton RA., Thiercelin J-F., Moore JK, Riegelman S. "A Method for Estimating Within-Individual Variability in Clearance and in Volume of Distribution from Standard Bioavailability Studies" // J Pharmacokin Biopharm 10(2): 135-146, 1982.

315. Vajda F., Williams FM., Davidson S., Falconer MA., Breckenridge A. "Human Brain, Cerebrospinal Fluid, and Plasma Concentrations of Diphenylhydantoin and Phenobarbital" // Clin Pharmacol Ther 15(6): 597-603,1974.

316. Vestal R.E., Parker B.M. // Pharmacokinetics of Anticonvulsant Drugs in the Elderly. In The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, pp. 747 752, 1997.

317. Vozeh S., Koelz A., Martin E., et al. "Predictability of Phenytoin Serum Levels by Nomograms and Clinicians" // Eur Neurol 19: 345-352, 1980.

318. Vozeh S., Maitre PO., Stanski DR. "Evaluation of Population (NONMEM) Pharmacokinetic Parameter Estimates" // J Pharmacokin Biopharm 18(2): 161-173, 1989.

319. Vozeh S., Muir KT, Sheiner LB., Follath F. "Predicting Individual Phenytoin Dosage"//J Pharmacokin Biopharm 9(2): 1981.

320. Vozen S. "Therapeutic Drug Monitoring" // Clin Pharmacol Ther 44: 713-714, 1988.

321. Wagner JG., Nelson E. "Per Cent Absorbed Time Plots Derived from Blood Level and/or Urinary Excretion Data" // 52(6): 610-611, 1963.

322. Wakefield J., Walker s. «Bayesian Nonparametric Population Models: Formulation and Comparison with Likelihood Approaches» // J Pharmacokin Biopharm 25(2): 235253, 1997.

323. Walter E., Lecourtier Y., Happel J. "On the Structural Output Distinguishability of Parametric Models, and Its Relation with Structural Identifiability" // IEEE Trans Aut Control 29: 56-57, 1984.

324. Walter E., Pronzato L. «Qualitative and Quantitative Experiment Design for Phenomenological Models A Survey» // Automatica 26(2): 195-213,1990.

325. Weiss SRB. «Development and Reversal of Contingent Inefficacy and Toleranse to the Anticonvulsant Effects of Carbamazepine»//Epilepsy 32(1): 140-145, 1991.

326. Wellek S. «A Comment on So-Called Individual Criteria of Bioequivalence» // J Biopharm Stat 7(1): 17-21, 1997.

327. Westlake W.J. "Response to Bioequivalence Testing: a need to rethink" // Biometrics 37: 591-993, 1981.

328. Westlake W.J. "Statistical Aspects of Comparative Bioavailability Trials» // Biometrics 35: 273-280, 1979.

329. Westlake W.J. "Symmetrical Confidence Intervals for Bioequivalence Trials" // Biometrics, 32: 741-744, 1976.

330. Westlake W.J. «Use of Confidence Intervals in Analysis of Comparative Bioavailability Trials» // J Pharm Sci 61(8): 1340-1341, 1972.

331. White DB, Walawander CA, Tung Y., Grasela TH. «An Evaluation of Point and Interval Estimates in Population Pharmacokinetics Using NONMEM Analysis» // J Pharmacokin Biopharm 19(1): 87-112,1991.

332. Wilensky AJ., Friel PN., Levy RH., et al. «Kinetics of Phenobarbital in Normal Subjects and Epileptic Patients» // Eur J Clin Pharmacol 23: 87-92,1982. '

333. Wynn HP. "Results in the Theory and Construction of D-Optimal Experimental Design" // J R Statist Soc B34: 133-147,1972.

334. Yafune A., Ishiguro M «Bootstrap Approach for Constructing Confidence Intervals for Population Pharmacokinetic Parameters. I: a Use of Bootstrap Standard Error» // Statistics in Medicine 18(5): 581-599, 1999.

335. Yamaoka K., Nakagawa T, Uno T. "Statistical Moments in Pharmacokinetics" // J Pharmacokin Biopharm 6(6): 547 558,1978.

336. Yerby M.S. // Treatment of Epilepsy During Pregnancy. In The Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Willians & Wilkins, pp. 785 -799, 1997.

337. Yuen GJ., Latimer PT., Littlefield LC., Mackey RW. «Phenytoin Dosage Predictions in Paediatric Patients» // Clin Pharmacokin 16: 254-260, 1989.

338. Yukawa E., Higuchi S., Aoyama T. "Evaluation of Single-Point Phenytoin Dosage Prediction Methods in Pediatric Patients" // J Pharmacobio-Dyn 11: 736-743, 1988.

339. Yukawa E., Honda T., Ohdo S., et al "Detection of Carbamazepine-induced Changes in Valproic Acid Relative Clearance in Man by Simple Pharmacokinetic Screening" // J Pharm Pharmacol 49: p.751-756, 1997.

340. Yukawa E., To H, Ohdo S, et al "Population-Based Investigation of Valproic Acid Relative Clearance Using Nonlinear Mixed Effects Modeling: Influence of Drug-Drug Interaction and Patient Characteristics" // J Clin Pharm 37: p. 1160-1167, 1997.

341. Yukawa E., To H., Ohdo S., et al "Detection of a drug -drug interaction on population-based phenobarbitone clearance using nonlinear mixed-effects modeling" // Eur J Clin Pharm 54: p. 69-74,1998.

342. Yukawa E., Higuchi S., Aoyama T. "Phenobarbitone Population Pharmacokinetics from Routine Clinical Data: Role of Patient Characteristics for Estimating Dosing Regimans ". J Pharm Pharmacol 44: 755-760, 1992. '

343. Zhi J, Nightingale CH., Quintiliani R. "A Pharmacodynamic Model for the Activity of Antibiotics Againt Microorganisms under Nonsaturable Conditions" // J Pharm Sei 75(11): 1063-1067, 1986.

344. Zhi J, Nightingale CH., Quintiliani R: "Microbial Pharmacodynamics of Piperacillin in Neutropenic Mice of Systematic Infection Due to Pseudomonas aeruginosa" // J Pharmacokin Biopharm 16(4), 1988.

345. Zhi J. "Unique Pharmacokinetic Characteristics of the One-Compartment First Order Absorption Model with Equal Absorption and Elimination Rate Constants" //J Pharm Sei 79(7): 652-654, 1990.

346. Zini R., Riant P., Barre J., Tillement J-P. "Disease-Induced Variations in Plasma Protein Levels. Implications for Drug Dosage Regimens." // Clin Pharmacokin Part I: 19(2): 147-159, Part II: 19(3): 218-229,1990.

347. АЭП антиэпилептические препараты;

348. ПП противосудорожные препараты;

349. ТЛМ терапевтический лекарственный мониторинг;

350. ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография;1. CBZ карбамазепин;

351. CBZ-EPX основной метаболит карбамазепина. PHN - фенитоин; РНВ - фенобарбатал; VAL - вальпроат.ж1. ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

352. ADAPT II программа для расчета D-оптимальной стратегии проведения процедуры мониторинга лекарственных препаратов (разработана в Университете Южной Калифорнии, США).

353. POLIN программа для оценки параметров полинома ошибки измерений концентрации препарата в крови по результатам калибровки (автор Бондарева И.Б.).

354. BIOEQV программа для проведения статистического анализа данных исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов на основе некамерного подхода в соответствии с правилами проведения таких исследований (автор Бондарева И.Б.).