Препараты класса актиномицетов и фуллеренов, подавляющие репродукцию вируса иммунодефицита человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, кандидат биологических наук Лобач, Ольга Александровна

• Лобач, Ольга Александровна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лобач, Ольга Александровна

Введение

Часть 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. История открытия

Глава 2. Происхождение и генетическое разнообразие ВИЧ

Глава 3. Характеристика вируса иммунодефицита.

Репликативный цикл ВИЧ

Глава 4. Патогенез ВИЧ-инфекции

Глава 5. Клиническое течение ВИЧ-инфекции

Глава.6. Лечение

6.1. Химиотерапия вирусных инфекций

6.2. Лекарственная терапия ВИЧ-инфекции и СПИДа

Часть 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 1. Материалы и методы

Глава 2. Исследование противовирусной активности гиполипидемических соединений

Глава 3. Исследование противовирусной активности препарата

Милайф

3.1. Исследование противовирусной активности препарата Милайф на модели культу клеток

3.2. Исследование антиретровирусной активности препарата Милайф при лечении ВИЧ-инфицированных больных

Глава 4. Исследование противовирусной активности препаратов на основе фуллерена

4.1. Аддукты фуллерена С60 с пиперидинами

4.2. Аддукты фуллерена с полигидрополиаминокапроновой кислотой

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Препараты класса актиномицетов и фуллеренов, подавляющие репродукцию вируса иммунодефицита человека»

Актуальность проблемы

Проблема ВИЧ-инфекции, к огромному нашему сожалению, шагнула с человечеством в XXI век и является одной из наиболее драматичных проблем наших дней. Впервые синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, AIDS) был описан у гомосексуалистов в США в 1981 году. Два года спустя L.Montagnier и соавторы идентифицировали возбудитель СПИДа - ретровирус человека, первоначально названный LAV (Lymphoadenopathy-associated virus). Сейчас он известен как вирус иммунодефицита I типа (ВИЧ-1). С тех пор десятки миллионов человек стали жертвами этого смертельного заболевания, которое быстро приобрело характер пандемии.

Железный занавес», отделявший Россию от Запада и Востока, на некоторое время задержал развитие эпидемии ВИЧ-инфекции у нас в стране. Первый ВИЧ-инфицированный гражданин СССР был обнаружен в 1987 году, но до середины 90-х годов абсолютное количество зараженных было относительно невелико - в начале 1994 г. зарегистрировано 717 человек. Однако с этого момента начался бурный рост заболеваемости. Этому значительно способствовало ухудшение экономической ситуации в России и странах СНГ, разрушение системы здравоохранения, рост наркомании, проституции, а также новые миграционные потоки. В 2000 году в России было зарегистрировано 68,5 тыс. человек, в 2004 г. более <262 тысяч, в 2007 г. уже 410 тысяч, в 2008 г. более 450 тысяч, и , на- 31 мая 2009 г. около 490 тыс. ВИЧ-инфицированных граждан РФ. Однако эти цифры недостаточно точно отражают реальную картину, так как, по данным ВОЗ, на каждого зарегистрированного приходится несколько незарегистрированных людей. Лидирующее место заняли жители крупнейших городов страны: Москвы и Московской области, Санкт-Петербурга, Екатеринбурга, Калининграда и других. Через несколько лет возникнет еще одна проблема -сотни тысяч человек перейдут в терминальную стадию заболевания и из разряда медицинских данная проблема окончательно станет социальной.

Несмотря на значительный прогресс в изучении СПИДа этиотропная терапия ВИЧ-инфекции пока далека от совершенства. За короткий срок были созданы новые препараты активные в отношении ВИЧ, однако сложная природа вируса, позволяет ему различными способами адаптироваться к действию лекарств. Появляются резистентные штаммы вируса, что приводит к необходимости изменения доз препаратов или применения их комбинаций. И даже несмотря на это во многих случаях эффект оказывается только временным.

Поэтому актуален поиск новых противовирусных средств, эффективных в отношении различных штаммов ВИЧ, а также новых вариантов комбинированного применения лекарственных препаратов, позволяющих повысить их противовирусный эффект и снизить их токсичность.

Настоящая работа выполнена в плане научно-исследовательских разработок НИИ вирусологии имени Д.И.Ивановского РАМН и является частью заданий выполненных в рамках Государственной научно-технической программы «Борьба с наиболее распространенными болезнями».

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования было изучение препаратов, эффективных в отношении вируса иммунодефицита человека на модели культур клеток человека, инфицированных ВИЧ.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

- исследовать противовирусную активность препаратов продуцентов актиномицетов и грибов в отношении ВИЧ,

- исследовать противовирусную активность препаратов класса фуллеренов в отношении ВИЧ.

Научная новизна работы

При выполнении настоящей работы был получен ряд новых данных, имеющих, как теоретическое, так и практическое значение.

Установлено, что природные продукты метаболизма актиномицетов обладают противовирусным действием в отношении вируса иммунодефицита человека.

Показано, что применение препарата Милайф «in vitro» защищает вирус-инфицированные клетки от цитопатического действия ВИЧ-1.

Обнаружено снижение на определенный период (4-5 месяцев) количества РНК ВИЧ-1 и инфекционного титра вируса в периферической крови двух ВИЧ-инфицированных больных, принимавших препарат Милайф.

Установлено, что препараты на основе различных производных фуллеренов обладают противовирусным действием в отношении вируса иммунодефицита человека.

Впервые обнаружено, что комбинированное применение препаратов фуллевир и ретровир вызывает аддитивный антиретровирусный эффект.

Практическая ценность работы

Показано, что препарат фуллевир обладает антиретровирусным эффектом, как при индивидуальном, так и при сочетанном применении с ретровиром (азидотимидином) и перспективен для клинических испытаний.

Коллекция штаммов ВИЧ дополнена новыми изолятами вируса иммунодефицита человека, выделенными от ВИЧ-инфицированных лиц РФ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Природные гиполипидемические соединения, получаемые микробиологическим синтезом из актиномицетов (рода стрептомицетов), обладают противовирусным действием в отношении вируса иммунодефицита человека.

2. Препарат Милайф, получаемый на основе биомассы мицелия монокультуры гриба Fusarium sambucinum, обладает противовирусным действием в отношении вируса иммунодефицита человека.

3. Производные фуллеренов обладают противовирусной активностью в отношении вируса иммунодефицита человека, которая зависит от структуры функциональных групп, соединенных с молекулой фуллерена.

4. Комбинированное применение препаратов фуллевир и ретровир вызывает аддитивный антиретровирусный эффект.

Апробация работы

Основные экспериментальные материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на XIII международной конференции по проблемам СПИДа (Дурбан, 2000), на научно-практической конференции "Клеточная биология на пороге XXI века" (Санкт-Петербург, 2000), на заседаниях Ученого Совета

НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН (Москва, 2007, 2008).

Диссертация апробирована 9 декабря 2009 г. на заседании Экспертного Совета по предварительной экспертизе диссертационных работ при НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН.

Публикация результатов исследования

Основные положения диссертации отражены в 9 научных работах, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем исследования

Диссертационная работа изложена на 143 стр. машинописи и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 9 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Лобач, Ольга Александровна

Выводы:

1. Установлено, что природные гиполипидемические соединения, получаемые микробиологическим синтезом из актиномицетов и грибов, обладают противовирусным действием в отношении вируса иммунодефицита человека.

2. Показано, что препарат Милайф обладает противовирусным действием в отношении вируса иммунодефицита человека в системе «in vitro» при профилактической схеме внесения.

3. Установлено, что аддукты фуллеренов на основе производных транс-4-амино-З-гидроксипиперидинов и 3,4-дигидроксипиперидинов снижали уровень репродукции ВИЧ-1 в культуре клеток.

4. Показано, что препарат фуллевир (натриевая соль фуллеренполигидрополиаминокапроновой кислоты) обладает противовирусным действием в отношении вируса иммунодефицита человека.

5. Впервые обнаружено, что комбинированное применение препаратов фуллевир и ретровир вызывает аддитивный антиретровирусный эффект.

Работа выполнена в плане исследований НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН (Директор - Академик РАМН Д.К.Львов) на базе лаборатории вирусов иммунодефицита с испытательным Центром по экспертной оценке противовирусных и дезинфекционных средств. Некоторые разделы исследований были выполнены в соавторстве с сотрудниками Института вирусологии Л.Б.Калниной, И.А.Киселевой, М.С.Бочковой, М.С.Чатаевой, Л.М.Селимовой, которым выражаю глубокую благодарность. Отдельные фрагменты работы выполнены совместно с сотрудниками ГНЦ по антибиотикам д.б.н. М.В.Бибиковой, Российского Центра профилактики и борьбы со СПИДом: академиком РАМН В.В.Покровским, д.м.н. А.В.Кравченко, химфака МГУ им.М.В.Ломоносова профессором Г.В.Гришиной, доцентом И.В.Трушковым, к.х.н, И. С. Веселовым, которым выражаю искреннюю признательность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лобач, Ольга Александровна, 2010 год

1. Анджапаридзе О.Г., Мацевич Г.Р., Маренникова С.С. Иммуноферментный анализ для выявления антигенов ВИЧ (применение, возможности, ограничения) // Вопр. вирусол.-М.-1 991 .-N3.-C. 180-1 82

2. Антимикробная терапия. Дж. Сэнфорд, Д.Гилберт, Дж. Гербердинг, М.Сэнде // М., Практика, 1996, 224 с.

3. Белозеров Е.С. Принципы терапии больных ВИЧ/СПИД // Военно-медицинские аспекты ВИЧ-инфекции СПб,-1999.-С.8-11

4. Бобков А.Ф., Селимова Л.М., Покровский А.Ф. и др. Генотипирование и филогенетический анализ изолятов ВИЧ-1, циркулирующих в России // Вопр. вирусол.-М.-1997.-N1,-С.13-16

5. Бобков А.Ф., Казеннова Е.В., Селимова Л.М. и др. Субтипы ВИЧ-1 в России //Журн. микробиол. 1999. - № 1. - С.43-45.

6. Бобков А.Ф., Казеннова Е.В., Селимова Л.М., и др. Молекулярно-вирусологические особенности эпидемии ВИЧ-инфекции в России и других странах СНГ // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 2003. - № 12. - С. 83-85.

7. Богословская Е.В., Шипулин Г.А., Башкирова Л.Ю. и др. Определение лекарственной устойчивости ВИЧ у пациентов, получавших противоретровирусную терапию // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2004 - № 4 - С. 38-42

8. Борисов Л.Б., Смирнова A.M., Фрейдлин И.С. и др. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология: Учебник/ М.-Медицина, 1994.-528 с.

9. Букринская А.Г. Вирусология. М.-Медицина, 1986.-336 с.

10. Власов Н.Н. и др. ВИЧ-инфекция. Основы комбинированной противовирусной терапии // СПб.-1998.-С.1-40

11. Волянский Ю.Л., Телепнева Л.Г., Васильев Н.В. ВИЧ-инфекция. Факты и гипотезы // Харьков.-1993

12. Вудли М., Уэлан А. Терапевтический справочник Вашингтонского университета // Практика.-М.-1995.-С.832

13. Галегов Г.А. Лекарственная устойчивость и ее значение в процессе лечения ВИЧ-инфекции // Consilium medicum. 2001.- Экстра выпуск, ВИЧ-инфекция. - С. 11-13.

14. Галегов Г.А. Синтетические ингибиторы протеиназы ВИЧ и новые возможности лекарственной терапии ВИЧ-инфекции и СПИДа // Вопросы вирусологии, 1997, № 6, с.284-286

15. Галегов Г.А., Корнеева М.Н., Носик Д.Н. и др. Действие З'-азидо-З'-дезоксинуклеозидов на репродукцию вируса СПИД в культуре клеток // Вопр. вирусол.-М-1988.-Т.22.-N 3.-С.802-806.

16. ГОСТ Р ИСО 5479-2002. Статистические методы. Проверка отклонения распределения вероятностей от нормального распределения. М.: Изд-во стандартов.2002. 30 с.

17. Гришина Г.В., Карамов Э.В., Корнилаева Г.В., Чумаков Т.И., Зефиров Н.С. //Патент РФ № 2198658, бюл. № 5,2003.

18. Гришина Г.В., Борисенко А.А., Носань З.Г., Ашкинадзе Л.Д., Веселов И.С., Зефиров Н.С., Карамов Э.В., Корнилаева Г.В Л ДАН РАН, 2003, 391, 4, 487-491.

19. Гришина Г.В., Веселов И.С., Даванков В.А., Ильин М.М., Зефиров Н.С. Направленный синтез наноструктур на основе двух фармакофорных фрагментов высоко функционализованных производных фуллерена и пиперидина ЖОрХ, 2008, 44, с. 287.

20. Денисов Б. П. (редактор-составитель,) Демография ВИЧ. — МГУ. — Москва: МАКС Пресс, 2009. — Т. вып. 2. — 130 с. — ISBN 978-5-317-02956-2

21. Жданов В.М., Гайдамович С.Я. Общая и частная вирусология.- М.-Медицина, 1982, 520 с.

22. Казеннова Е.В., Бобков А.Ф. Подтипы вируса иммунодефицита человека 1 типа: классификация, происхождение и распространение в Европе // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2003. №1. - С.90-96.

23. Казеннова Е.В., Бобков А.Ф., Селимова Л.М. и др. Анализ субтипов гена gag вариантов ВИЧ-1, выделенных в России, методом сравнительной оценки электрофоретической подвижности гетеродуплексов // Вопр. Вирусол. 2001. - Т.46. - С.12-16.

24. Калнина Л.Б. Поиск и изучение препаратов, активных в отношении ВИЧ, на модели изолятов ВИЧ // Автореферат дисс. канд. биол. наук. М.-1999.-С.1-30

25. Кузнецова Н.В. Консервация вирусов иммунодефицита человека и чувствительность к антивирусным препаратам // Автореферат дисс. канд. наук.- М.-1994.-С.1-30

26. Ладная Н.Н. Распространение различных субтипов ВИЧ на территории Российской Федерации.: Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 2000. 24 с.

27. Ладная Н. Н. Презентация от 28.02.2008 "Национальный доклад о ходе работы для ССГА ООН";

28. Лакин Г.Ф. "Биометрия" //Москва, изд-во "Высшая школа", 1990. 352с.

29. Лысенко А.Я., Турьянов М.Х., Лавдовская М.В., Подольский В.М. ВИЧ-инфекция СПИД-ассоциируемые заболевания // ТОО »Рарогъ».-М.-1996.-С.624.

30. Малый В.П. ВИЧ. СПИД. Новейший медицинский справочник. — М.: Эксмо, 2009. — 672 с. — ISBN 978-5699-31017-3

31. Маренникова С.С., Степанова Л.Г., Носик М.Н., Рытик П.Г. и др. О штаммовых особенностях, циркулирующего в СССР ВИЧ-1, по данным изучения его свойств в клеточных культурах // Вопр. Вирусол.-М.-1991 .-N5.-С.356-360

32. Медицинская вирусология: руководство. // Под ред. Д.К.Львова.-М.ООО «Медицинское информационное агетство», 2008.-656с.:ил.

33. Новохатский А.С., Хлябич Н.Г. Теория и практика лабораторной диагностики синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) // ВИНИТИ.- М.-1 992.-С.1-221

34. Носик Д.Н., Иваницкая Л.П., Сато Ш. // Современные представления о ВИЧ-инфекции и СПИДе. М., Центр по биотехнологии, медицине и фармации, 1999, 59 с.

35. Носик Д.Н., Калнина Л.Б., Злобин А.Ю., и др.//, Характеристика штаммов вируса иммунодефицита человека, выделенных от ВИЧ-инфицированных лиц натерритории СССР// Вопр. Вирусологии, 1992, №1, с.24-47

36. Носик Д.Н., Носик Н.Н. ВИЧ-инфекция: профессиональный риск и экстренная профилактика. М.-Издательство НЦССХ им.А.Н.Бакулева РАМН, 2004,- 55 с.

37. Носик Д.Н. Вирусы иммунодефицита человека и животных // Инфекционные и паразитарные болезни. -М.-1989.-Вып.10.-С.1-15.

38. Носик Д.Н. Создание коллекции вирусов иммунодефицита человека, циркулирующих на территории Российской Федерации // Автореферат дисс. докт. мед. наук. М.-1992.-С.1-79.

39. Носик Н.Н. Цитокины при вирусных инфекциях // Вопр. вирусологии, 2000.-31 .-с.4-10

40. Персина И.С. Клетки Ларгенганса-структура, функция, роль в патологии // Архив патол.-1985.-N47.-Вып.2.-С.86-93

41. Пиот П. Доклад UNAIDS в рамках Всемирной кампании борьбы со СПИДом,23 апреля 1998г.

42. Пиотровский Л.Б., Киселев О.И. Фуллерены в биологии. С.Петербург.- Издательство «Росток», 2006.- 335 С.

43. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение // М., ГЭОТАР Медицина, 2000, 496 с.

44. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Буравцова Е.В. ВИЧ-инфекция // Информационный бюллетень. 1999. - № 15. - 36 с.

45. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В., Буравцова Е.В. ВИЧ-инфекция; // Информационный бюллетень. -2004.-№ 26. 36 с.

46. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В., Буравцова Е.В. ВИЧ-инфекция // Информационный бюллетень. -2005. № 27. - 36 с.

47. Покровский В.В., Янкина З.К. Эпидемиологическое расследование первого случая СПИД, выявленного у гражданина СССР II Журнал микробиологии.- 1987.-№12.- С.8-11.

48. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред Л.С.Страчуновского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова // М., 2002, 381 с.

49. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение прикладных программ STATISTICA. М., Медиа Сфера 2003. - 306 с.

50. Ройт А., БростоффДж., Мейл Д. Иммунология. М.- Мир, 2000.-592 с.

51. Руководство по доклиническому испытанию препаратов, Издание Фармкомитета РФ, Москва, 2000, 359 с.

52. Сапин М.Р., Энтиген Л.Е. // Иммунная система чел овека.-М.-Мир.-1996.-С. 1-304

53. Смолли Р.Е. Открывая фуллерены//УФН, т.168 (3), с.323, 1998.

54. Соколов В. И., Станкевич И. В. Фуллерены-новые аллотропные формы углерода: структура, электронное строение и химические свойства//Успехи химии, т.62 (5), с.455, 1993.

55. Статистические данные // СПИД Инфосвязь.-2000.-Ы6,-С.46-4756. "Статистический словарь". Гл. ред. М.А. Королев, 2-е изд., перераб. и доп. -// М.: Финансы и статистика. -1989. - 623с.

56. Суханова А.Л., Казеннова Е.В., Бобкова М.Р. и др. Варианты вируса иммунодефицита человека типа 1, обнаруживаемые в России среди инфицированных половым путем // Вопросы вирусологии.- 2004. № 49. -С. 4-7.

57. Тамм И. //Стратегия химиотерапии. Пер. с англ. М.-1996.-С.210-245

58. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А. СПИД // Издание Народной академии культурных и общечеловеческих ценностей.-М.-1992.-С.1-352

59. Чекановская Л.А. Гамма-плант как новый нетоксичный индуктор интерферона // Вопр.вирусологии.-М.-1997.-N 3.-С.123-126

60. Чекановская Л.А., Генералов А.В. Выделение и характеристика препарата гамма-плант из растения Solanum tuberosum // Химико-фармацевтический журнал.-2000.-N 3.-С.51-56

61. Шипулин Г. А., Богословская Е. В., Цыганова Г. М., Большаков Ю. В., Покровский В. В. // Отечественная ПЦР-тест-система для количественного определения РНК ВИЧ в плазме крови. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2001. — №1. — с. 40-43

62. Abrams D.I., Goldman A.i., Launer С. et al. Comparative trial of didanozine or zalcitabine after treatment with zidovudine in patients with Human Immunodeficiency Virus Infection // J.N.Engl.Med.-1994.-330.-P.657-662

63. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) among blacks and Hispanics United States // JAMA.-1986.-V.261 .-N 20,-P.2799-2800.

64. AIDSinfo.nih.gov Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1 -Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States October 12, 2006

65. Albert J., Fenyo E. Simple, sensitive and specific detection of human immunodeficiency virus type 1 in clinical specimens by polymerasechain reactions with nested primers // J. of Clin. Microb.-1990.-Vol.28.-N7.-P.1560-1564

66. Ammaranond P., Cunningham P., Oelrichs R. et al. Rates of transmission of antiretroviral drug resistant strains of HIV-1 II J. Clin. Virol. 2003. - Vol.26. - P.153-161.

67. Asjo В., Albert J., Karlsson A. Replicative capacity of human immnodeficiency virus from patients with varying severity of HIV infection // Lancet.-1986.-Vol.2.-P.660-662

68. Barre-Sinoussi F., Mugeyre M., Dauguet C. Isolation of a T-lymphotropic retroviruses from a patient at risk for AIDS // Science.-1983.-Vol.220.-P. 868-871

69. Bayles E., Gao F., Bibollet-Ruche F. et al. Hibrid origin of SIV in chimpanzees // Science. 2003. - P. 1713.

70. Beerenwinkel N., Daumer M., Sing T. et al. Estimating HIV evolutionary pathways and the genetic barrier to drug resistance II J Infect Dis. 2005. - Vol. 191(11). P.1953-1960.

71. Briones C, Perez-Olmeda M, Rodriguez С et al. Primary genotypic and phenotypic HIV-1 drug resistance in recent seroconverters in Madrid // J Acquir Immune Defic Syndr. -2001. Vol. 26(2). - P: 145-150.

72. Carpenter C.C., Fischl M.A., Hammer S.M. et al. Antiretroviral Therapy for HIV infection in 1997: updated recommendations of the International AIDS Sosaity II USA Panel.-JAMA.-1997. v. 227:p.1962-1969

73. Carr JK, Nadai Y, Eyzaguirre L et al. Outbreak of a West African recombinant of HIV-1 in Tashkent, Uzbekistan // JAIDS. 2005. - Vol. 39(5). - P.570-575.

74. Centers for Desease Control. Pneumocystis pneumonia // Centers for desease control. Pneumocystis pneumonia. -Los Angelos. Morb.Mortal Wkly Rep.(MMWR).-1981 .-30.-P.250-252

75. Cheng-Mayer C., Shiodo t., Levy J.A. Host range, replicative and cytopathic properties of human immunodeficiency virus type 1 are determined by very few aminoacid change in tat and gp 120 // J.Virol.-1991 .-65.-P.6931-6941

76. Clavel F. Mechanisms of HIV drug resistance. In HIV Infection / Antiviral resistance-scientufic basis and recommendations for management // Bash Medical Publishing. 2004. - P. 17-47.

77. Clerici M., Sarin A., Coffman R.L. et al. Type1/type2 cytokine modulation of T-cell programmed cell deth as a model for human immunodeficiency virus pathogenesis // Proc. Nat. Acad. Sci.-USA.-1994.-91.-P. 11811-11815

78. Coffin J.M., Haase A., Levy J.A., Montagnier L., Oroszlan L., Teich N. Human immunodeficiency viruses // Science.-1982.-Vol.232.-P.697-700

79. Coffin J.M. Structure and classification of retroviruses // In the retroviridae. Levy J.A.(Ed.) Plenum Press.-1992.-P.19-49

80. Coffin J.M. HIV population dynamics in vivo: implications for genetic variation, pathogenesis, and therapy // Science. -1995. Vol. 267(5197). - P.483-489.

81. Collier A.C. Coombs R.W., Schoenfeld D.A. et al. Treatment of human immunodeficiency virus infection with saquinavir,zidovudine and zalcitabine // N.Engl.J.Med.-1996.-334.-P.1011-1017

82. Condra, J. H., Holder D. J., Schleif W. A. et al. Genetic correlates of in vivo viral resistance to indinavir, a human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor //J. Virol. -1996. Vol.70. - P.8270-8276.

83. Daniel M.D., Naidu Y.M., Lii Y. Simian immunodeficiency virus from African green monkeys // J.Virology.-1988.-Vol.62.-N 11.-P.4123-4128

84. De Clercq E. Chemotherapeutic approach to the treatment of the acquired immunodeficiency syndrome AIDS // J.Med.Chem.-1986.-29.-P. 1561-1569

85. Deeks S.G. International perspectives on antiretroviral resistance. Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. 2001. - Vol. 26. - P.S25-33.

86. Descamps D, Collin G, Letourneur F et al., Susceptibility of human immunodeficiency virus type 1 group О isolates to antiretroviral agents: in vitro phenotypic and genotypic analyses. J Virol. 1997. Vol. 71(11). - P.8893-8898.

87. Domingo E. Quasispecies theory in virology // J. Virol. -2002. Vol. 76. - P. 463-465.

88. Duwe S., Brunn M., Altmann D. et al. Frequency of genotypic and phenotypic. drug-resistant HIV-1 amongtherapy-naive patients of the German seroconverter study. // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2001. - Vol.26. -P.266-273

89. Emery S, Neuhaus JA, Phillips AN et al. Major clinical outcomes in antiretroviral therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART Study. J Infect Dis 2008; 197: 1133-1144.

90. Esnouf R., Ren J., Ross C. et al. Mechanism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by non-nucleoside inhibitors // Nat. Struct. Biol. 1995. - Vol. 2(4). - P.303-308.

91. Fauci A.S. Host factors and the pathogenesis of HIV-induced deseases // Nature.-1996.-Vol.384.-P.529-534

92. Ferdats A, Konicheva V, Dievberna I et al. An HIV type 1 subtype A outbreak among injecting drug users in Latvia // AIDS Res Hum Retroviruses. 1999. - Vol. 15(16). -P.1487-1490.

93. Flint S.J., Enquist L.W., Krug R.M. et al. Principles of Virology: Molecular Biology, Pathogenesis, and Control. -ASM Press, Washington, USA, 2000. 804 p.

94. Fonjungo P.N., Mpoudi E.N., Torimoro J.N. et al. Human immunodeficiency virus type 1 group M protease in Cameroon: genetic diversity and protease inhibitor mutational features // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40. -P.837-845.

95. Gallo R.C. The AIDS virus // Scientifics American.-1987.-Vol.256.-N 1.-P.39-48

96. Gallo R.C., Montagnier L. AIDS in 1988 // J. of Scien. America.-1988.-Vol.259.-P.41-48

97. Gallo R.C. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patient with AIDS and at risk for AIDS // Science. 1984. - Vol.224. - P.500-503.

98. Gao F., Vidal N., Li Y., et al. Evidence of two distinct subsubtypes within the HIV-1 subtype A radiation// AIDS Res Hum Retroviruses. -2001. -V.17. -P.675-688.

99. Gessani S., Borghi P., Fantuzzi L. et al. Induction of cytokines by HIV-1 and its gp 120 protein in human peropheral blood monocyte/macrophages and modulation of cytokine response during differentiation // J.Leukoc. Biol.-1997.-Vol.62.-P.49-53.

100. Gifford R.J., de Olivera Т., Rambaut A. et. al. Phylogenetic surveillance of viral genetic diversity and the evolving molecular epidemiology of human immunodeficiency virus tupel J. of Virology, 2007, 81, 13050-13056.

101. Haynes B.F., Pantaleo G., Fauci A. Towards an Understsnding of the Correlates of Protective Immunity to HIV Infection // Science.-1996.-271.-P.324-327

102. Haas G., Samri A., Gomard E. et al. Cytotoxic T-cell responses to HIV-1 reverse transcriptase, integrase and protease // AIDS. 1998. - Vol. 12(12). - P. 1427-1436.

103. Haase A.T. Population biology of HIV-1 infection: viral and CD4+ T cell demographics and dynamics in lymphatic tissues // Annu. Rev. Immunol. -1999. Vol. 17. - P.625-656.

104. Harada S., Koyaanagi Y., Yamamoto N. Infection of HTLV-IIl/LAV in HTLV-1 earring cells MT-2 and MT-4 application in piaque assay // Science.-1986.-Vol.229.-P.563-566

105. Ho D.D., Neumann A.U., Perlson A.S. et al. Rapid turover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection // Nature.-1995.-373.-P. 123-126

106. Johnson V.A., Brun-Vezinet F., Clotet B. et al. Update of the drug resistance mutations in HIV-1: 2005 // International AIDS Society USA. - Topics in HIV Medicine. - Special Contribution. - 2005. - Vol. 13 (1). - P. 51-57.

107. Kageyama S., Hoekzema D.T., Murakava Y. et al. A C2 symmetry-based HIV protease inhibitor, A77003, irreversibly infectivity of HIV-1 in vitro // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1994. - Vol.10. - P.735-743.

108. Kaldor S. W., Kalish V. J., Davies J. F.ll, et al. VIRACEPT (Nelfinavir Mesylate, AG1343): a potent, orally bioavailable inhibitor of HIV-1 protease // J. Med. Chem. 1997. - Vol. 40. - P.3979-3985

109. Kantor R, Katzenstein DA, Efron B, et al., Impact of HIV-1 subtype and antiretroviral therapy on protease and reverse transcriptase genotype: results of a global collaboration II PLoS Med. 2005. - Vol. 2(4). - P. 0325-0337.

110. Kantor R., D. Katzenstein. Polymorphism in HIV-1 non-subtype В protease and reverse transcriptase and its potential impact on drug susceptibility and drug resistance evolution // AIDS Rev. 2003. - Vol. 5. - P.25-35.

111. Karlsson A.C., Deeks S.G., Barbour J.D. et al. Dual pressure from antiretroviral therapy and cell-mediated immune response on the human immunodeficiency virustype 1 protease gene 11 J. Virol. 2003. - Vol. 77(12). - P. 6743-6752.

112. Keele B.F., Van Heuverswyn F., Li Y.et. al. Chimpanzee reservoirs of pandemic fnd nonpndemic HIV-1 .Science, 2006, 313, 523-526.

113. Kiguchi Т., Yuumoto Y., Ninomiya I., Naito Т., Deki K., Ishibashi M., Kobayashi J. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7389.

114. Klatzmann D., Barre-Sinoussi F., Nugeyre M.T., Montangnier L. Selective tropism of lymphadenopathy associated virus (LAV) for helper-inducer T lymphocytes // Science.-1984.-Vol.225.-P. 59-63

115. Kohlstaedt L.A., Wang J., Friedman J.M. et al. Crystal structure at 3.5 A resolution of HIV-1 reverse transcriptase complexed with an inhibitor // Science. 1992. - Vol. 256(5065). - P.1783-1790.

116. Korber В., Muldon M., Theiler J. et al. Timing the ancestor of the HIV-1 pandemic strains // Science. 2000. - Vol. 288. - P. 1789-1796.

117. Kraevsky A., Galegov G.A, Tarusova N. Khorlin A., Korneyeva M., Nosik D. et al. // Europaisches patentamt. N 901341.1. Prioritat 20.12.1988.

118. Krayevsky A, Arzumanov A, Shirokova E et al. dNTP modified at triphosphate residues: substrate properties towards DNApolymerases and stability in human serum // Nucleosides Nucleotides. 1998. - Vol. 17(1-3). - P. 681693

119. Krebs R, Immendorfer U, Thrall SH et al. Single-step kinetics of HIV-1 reverse transcriptase mutants responsible for virus resistance to nucleoside inhibitors zidovudine and

120. ТС и Biochemistry. 1997. - Vol. 36(33). - P.10292-10300.

121. Kuritzkes D.R. HIV Pathogenesis and Viral Markers // HIV Clinical Management, Medscape, Inc.-1999.- v.2

122. Kurbanov F, Kondo M, Tanaka Y, et al. Human immunodeficiency virus in Uzbekistan: epidemiological and genetic analyses // AIDS Res Hum Retroviruses. 2003. -Vol. 19(9). P.731-738.

123. Larder B.A., Darby C., Richman D.D. HIV with reduced sensivity to zidovudine (AZT) isolated during prolong therapy // Science.-1989.-243.-P.1731-1734.

124. Leinikki P., Liitsola K., Laukkanen T. et al. The identification of the genetic subtypes of HIV-1 circulating on the territory of Russia // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 1996. - Vol. (6). - P. 25-28.

125. Leitner Т., Korovina G., Marquina S. et al. Molecular and biological characterization of Russian HIV-1 strains // AIDS Res. Hum. retroviruses.- 1996. Vol.12. - P.1595-1603.

126. Levy J.A., Hoffman A.D., Kramer S.M. Isolation of lymphocytopathic retroviruses from San Francisco patients with AIDS // Science.-1984.-Vol.225.-P.840-842.

127. Levy J.A., Mackewicz C.E., Barker E. et al. Controlling HIV pathogenesis: the role of the noncytoxic anti-HIV response of Cd8+ T-cells // Immunol.Today.-1996.-17.-P.217-224.

128. Lifson J.D., Engleman E.G. Role of CD4 in normal immunity and HIV infection // Nature.-1989.-Vol.323.-P.93-117.

129. Liles W.C., Van Voorhis W.C. Review: Nomenclature and Biolgical Significance of Cytokines Involved in Inflammation and the Host Immune Response // J.lnfec.Dis.-1995.-Vol.172.-P.1573-1580.

130. Little SJ, Holte S, Routy JP et al. Antiretroviral-drug resistance among patients recently infected with HIV II N Engl J Med. 2002. - Vol. 347(6). - P. 385-394.

131. Lohse A., Jensen H., Bach P., Bols M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 2000, 659.

132. Loveday C., Hill A. Prediction of progression to AIDS with serum HIV-1 RNA and CD4 count // Lancet. 1995. - Vol. 345(8952). - P.790-791.

133. Lukashov V., Karamov E., Eremin V., et al. Extreme founder effect in an HIV type 1 subtype A epidemic among drug users in Svetlogorsk, Belarus // AIDS Res. Hum. Retroviruses.-1998.-V.14.-P. 1299-1302.

134. Lukashov V.V., de Ronde A., de Jong J. et al. 2000 Epidemiology of HIV-1 and emerging problems // International Journal of Antimicob. Agents. 2000. - Vol. 16. - P. 463-466.

135. Lvov D.K., Pokrovsky V.V., Nosik D.N., Stachanova V.M., Sato S., Kavana R. HIV-infection in Russia // Clinical Virology.(Japan).-1994.-Vol.22.-N 2.-P.41.

136. Mackewicz C.E., Ortega H., Levy J. Effect of Cytokines on HIV Replication in CD4+ Lymphocytes: Lack of Identity with the CD8+ Cell Antiviral Factor // Cell Immunol.-1993.-153.-P.329-343.

137. Masharsky A.E., Klimov N.A., Kozlov A.P. 2003. Molecular cloning and analysis of full-length genome of HIV type 1 strains prevalent in countries of the former Soviet Union // AIDS Res. Hum. Retroviruses. -2003. Vol. 19. - P. 933939.

138. Mason R.D., Bowmer M.I., Howley C.M. et al. Antiretroviral drug resistance mutations sustain or enhance CTL recognition of common HIV-1 Pol epitopes // J. Immunol. -2004. Vol. 172. - P. 7212-7219.

139. Mellors R.C. Pathogenesis of HIV Infection and AIDS // Data on file, Medline, Cornell Univ.Med. College.-1997.

140. Menendez-Arias L., Martinez M.A., Quinones-Mateu M.E., Martinez-Picado J. Fitness variations and their impact on the evolution of antiretroviral drug resistance // Curr. Drug. Targets. Infect. Disord. 2003. - Vol. 3(4). - P.355-371.

141. Menzo S., Monachetti A., Balotta C. et al. Processivity and drug-dependence of HIV-1 protease: determinants of viral fitness in variants resistant to protease inhibitors // AIDS. -2003. Vol. 17(5). - P. 663-671.

142. Miller V, Larder BA. Mutational patterns in the HIV genome and cross-resistance following nucleoside and nucleotide analogue drug exposure // Antivir Ther. 2001. - Vol. 6. -P.25-44.

143. Miller V. International perspectives on antiretroviral resistance. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2001. - Vol. 26. - P. S34-S50.

144. Montagnier L., Gruest J., Chamaref S. Adaption of lymphadenopathy-associated virus (LAV) to replication in EBV-transformed B-lymphoblastoid cell lines // Science.-1984.-Vol.225.-P.63-66.

145. Montefiori D.S., Robinson W.E., Mitchell W.M. In vitro evaluation of mismatched double-stranded RNA (ampligen) for combination therapy in the treatment of AIDS // AIDS Res. Human Retroviral989.-Vol.5.-N.2.-P. 1 93-203

146. Mulish J.M., Reeves J.D., Gordon S.N., et. al. Virally induced CD4+T cells depletion is not sufficient to induce AIDS in a natural host. J.Immunol., 2007, 179, 3047-3056.

147. Murphy R.L., Montaner J. Nevirapine: a review of its development, pharmacological profile and potential for clinical use // Exp.Opin.Invest.Drugs.-1996.-N 5.-P.1183-1199.

148. Naganawa S, Sato S, Nossik D et al. First report of CRF03AB recombinant HIV type 1 in injecting drug users in Ukraine // AIDS Res Hum Retroviruses. 2002. - Vol. 18(15). P.1145-1149.

149. Nossik D.N., Lvov D.K. Human immunodeficiency viruses circulating in Russian territory // Sov.Sci.Rev.E.Virology.-1994.-Vol.5.-P.113-140.

150. Novitsky V.A., Montano M.A., Essex M. Molecular epidemiology of an HIV-1 subtype A subcluster among injection drug users in the Southern Ukraine // 1998 Aug 10;14(12):1079-85 from 1996, Odessa, no recomb.

151. Pandrea, I., D. Descamps, G. Collin, D.L. Robertson, F. Damond, V. Dimitrienco, S. Gheorghita; M. Pecec, F.

152. Simon, F. Brun-Vezinet, and C. Apetrei. HIV type 1 genetic diversity and genotypic drug susceptibility in the Republic of Moldova // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2001. - Vol. 17. - P.1297-1304.

153. Pantaleo G., Graziosi C., Fauci A. The Immunopathogenesis of Human Immunodeficiency Virus Infection // N. Engl. J. Med. -1995. -Vol.328.-N 5.-P.327-335.

154. Parker M.M., Wade N., Lloyd R.M. et al. Prevalence of genotypic drug resistance among a cohort of HIV-infected newborns // JAIDS. 2003. - Vol. 32. - P.292-297.

155. Patick A.K., Potts K.E. Protease inhibitors as antiviral agents // Clin. Microbiol. Rev. 1998. - Vol.11(4). - P.614-627.

156. Pauwels R., De Clercq E., Desmyter J. et al. Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for detectionof antiviral compaunds against of the AIDS virus // J.Virol.Methods.-1987.-16.-P.171-185.

157. Piantadosi A., Chohan В., Chohan V. et. al. Chronic HIV-1 infection frequently fails to protect against superinfection. PLOS pathogens, 2007, 3, 1745-1760.

158. Picker L.J. Immunopathogenesis of acute AIDS virus infection. Current Opinion in immunology, 2006, 18, 1-7.

159. Plosker G.L., Figgitt D.P. Tipranavir // Drugs. 2003. - Vol. 63(15). - P.1611-1618.

160. Popovic M., Saragadharan M.G., Gallo R.C. Detection, isolation and continuous production cytopathic retroviruses (HTLV -III) from patients with AIDS and pre AIDS // Science.-1984.-Vol.244.-P.497-500.

161. Puro V., Ranchino M., Profili F. Ocupationals exposures to blood and risk of HIV transmission in a general hospital (1986-1988) // Eur.J.Epidemiol.-1990.-Vol.6.-N 1.-P.67-70.

162. Quinones-Mateu M.E., Arts E.J. Fitness of drug resistant HIV-1: methodology and clinical implications // Drug Resist Updat. 2002. - Vol. 5(6). - P. 224-233.

163. Race E., Meynard J.-L., Soriano V., Zolopa A.R. Recomendations for management. In HIV Infection/Antiviral resistance -scientufic basis and recommendations for management. Bash Medical Publishing. - 2004. - p. 110123.

164. Rhee SY, Kantor R, Katzenstein DA, HIV-1 pol mutation frequency by subtype and treatment experience: extension of the HIVseq program to seven non-B subtypes // AIDS. -2006. Vol. 20. - P. 643-651.

165. Richman DD. Susceptibility to nucleoside analogues of zidovudine-resistant isolates of human immunodeficiency virus // Am. J. Med. 1990. - Vol.88. - P. 8S-10S.

166. Ruiz-Jarabo C.M., Arias A., Baranowski E. et al. Memory in viral quasispecies // J. Virol. 2000. - Vol. 74(8). - P. 3543-3547.

167. Saag M.S. Evolving Understanding of the Immunopathogenesis of HIV // AIDS Res.Hum.Retrovirus.-1994.-Vol.10.-N 8.-P.887-892.

168. Salomon H, Wainberg MA, Brenner В et al. Prevalence of HIV-1 resistant to antiretroviral drugs in 81 individuals newly infected by sexual contact or injecting drug use // AIDS. 2000. - Vol. 14(2). P.F17-23.

169. Shafer R.W. Genotypic testing for human immunodeficiency virus type 1 drug resistance // Clin. Microbiol. Rev. 2002. - Vol. 15(2). - P.247-277.

170. Sharp P.M., Bailes E., Chaudhuri R.R. et al. The origins of acquired immune deficiency syndrome viruses: where and when? // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. 2001. -Vol. 356. P. 867-876.

171. Schneider J., Hunsmann G. Simian lentiviruses the SIV group // J. of AIDS.-1988.-Vol.2.-P.1-9.

172. Simon V., Padte N., Murray D. et al. Infectivity and replication capacity of drug-resistant human immunodeficiency virus type 1 variants isolated during primary infection // J. Virol. 2003. - Vol. 77. - P.7736-7745.

173. Smith S.M. HIV CTL escape: at what cost? // Retrovirology. 2004. - Vol. 1. - P. 8-12.

174. Soares MA, De Oliveira T, Brindeiro RM et al. A specific subtype С of human immunodeficiency virus type 1 circulates in Brazil // AIDS. 2003. - Vol. 17. - P. 11-21.

175. Soriano V., de Mendoza, Zolopa A., Kiazand A. Epidemiology of HIV drug resistance. In HIV Infection/ Antiviral resistance scientufic basis and recommendations for management/ Bash Medical Publishing. - 2004. - p. 1747.

176. Sundstrom C., Nilsson K. Establishment and characterization of a human histiocytie lymphome cell lines (U-937) // Int.J.Cancer.-1976.-17.-P.565-577.

177. Takahashi I., Takama M., Ladnoff A.M. Envelope structure model of human immunodeficiency virus type 1 // J. of AIDS.-1989.-Vol.2.-P. 136-140.

178. Taylor S, Cane P, Hue S, et al., Identification of a transmission chain of HIV type 1 containing drug resistance-associated mutations // AIDS Res Hum Retroviruses. 2003. -Vol 19(5). - P.353-361.

179. Taylor B.S., Sobieszezyk M.E., McCutchan F.E. et. al. The challenge of HIV-1 subtype diversity. N.engl.J.Med., 2008, 358, 1590-1602

180. Tateno M., Lavy-J.A. MT-4 plaque formation can distinguish cytopatic subtypes of the HIV // Virology.-1988.-Vol.299.-P.299-301.

181. Ustina V, Zilmer K, Tammai L, et al., Epidemiology of HIV in Estonia // AIDS Res Hum Retroviruses. 2001. - Vol. 17(1). - P. 81-85.

182. Walker B.D. and Korber B.T. Immune control of HIV: the obstacles of HLA and viral diversity // Nature Immunology. -2001. Vol. 2(6): 473-475.

183. Walker B.D., Burton D.R. Toward an AIDS Vaccine. Science, 2008, 320, 760-764.

184. Walsh, J.C., A.L. Pozniak, M.R. Nelson, et al. Virologic rebound on HAART in the context of low treatment adherence with a low prevalence of antiretroviral drug resistance // J Acquir. Immune Defic. Syndr. 2002. - Vol. 30. - P.278-287.

185. Weber J. The story of AIDS // Adelphi Communic.Ltd.-Bollington.UK.-1993.-P.24.

186. Weber J., Rangel H.R., Chakraborty B. et al. Role of baseline pol genotype in HIV-1 fitness evolution // J. Aquir. Immune Defic. Syndr. 2003. - Vol. 33. - P. 448-460.

187. Wegner SA, Brodine SK, Mascola JR, et al., Prevalence ofgenotypic and phenotypic resistance to anti-retroviral drugsiin a cohort of therapy-naive' HIV-1' infected US military personnel // AIDS. 2000. - Vol. 14(8). - P.1009-1015.

188. Wei X, Ghosh SK, Taylor ME, et al. Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection. Nature. -1995.- v. 373: p.117-122.

189. Willberg C.B., McConnell J.J., Eriksson E.M. et. al. Immunity to HIV-1 is influenced by continued natural exposure to exogenous virus. PLOS pathogens, 2008, 4, 113.

190. Wong Staal F., Shaw G.M., Hahn B.H., Salahuddin S.Z., Popovic M., Markham P., Redfield R., Gallo R.C. Genomic diversity of human T-lymphotropic virus type III (HTLV-III) // Science.-1985.-229.-P.759-762.

191. World Health Organization (WHO) // The HIV/AIDS Pandemic.Overview.-Copengagen.-1993.-P. 1-10.

192. Yeni P.G., Hammer S.M., Hirsch M.S. et al. Treatment for adult HIV infection: 2004 recommendations of the International AIDS Society-USA Panel // JAMA. 2004. -Vol. 292(2). - P.251-265.

193. Zhang L, Dailey PJ, He T, et al. Rapid clearance of simian immunodeficiency virus particles from plasma of rhesus macaques. J Virol. -1999,- v. 73.-p.855-860

194. Zhang Y.M., Imamichi H., Imamichi T. et al. Drug resistance during indinavir therapy is caused by mutations in the protease gene and in its Gag substrate cleavage sites // J. Virol. 1997. - Vol. 71(9). - P. 6662-6670.

195. Ziermann R., Limoli K., Das K. et al. A mutation in human immunodeficiency virus type 1 protease, N88S, that causes in vitro hypersensitivity to amprenavir // J. Virol. 2000. -Vol. 74(9). - P.4414-4419.