Иммуномодулирующее и противовирусное действие растительных полиизопреноидов при экспериментальных вирусных инфекциях. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Кожевникова, Татьяна Николаевна

• Кожевникова, Татьяна Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кожевникова, Татьяна Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Изменения в иммунной системе при некоторых вирусных инфекциях.

1.1.1 .Иммунология клещевого энцефалита.

1.1.2.0бщие представления о структурных белках флавивирусов.

1.1.3.Особенности иммунных реакций при клещевом энцефалите и проблема поиска высокоэффективных лечебно-профилактических препаратов для его лечения.

1.2.Полиизопреноиды растительного происхождения и их иммунобиологические свойства.

1.2.1.Особенности и механизмы противовирусной активности полиизопреноидов.

1.3.Цитокины и их роль при вирусных инфекциях.

1.3.1.Активность цитокинов при вирусных инфекциях.

1.3.2.Фактор ингибиции миграции и его роль в патогенезе инфекционного процесса различнойэтиологи.

1.3.3.Применение цитокинов и их индукторов при вирусных инфекциях.

1 ^.Использование адъювантов для противовирусных вакцин и при получении гипериммунных сывороток.

1.4.1 .Проблема усовершенствования современной вакцины против

1.4.2.Проблема получения гипериммунных диагностических сывороток и необходимость использования адъювантов при их получении.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуномодулирующее и противовирусное действие растительных полиизопреноидов при экспериментальных вирусных инфекциях.»

Интенсивность противовирусного иммунитета определяется сложной системой межклеточных и медиаторных отношений, зависящей от иммунного статуса организма и особенностей конкретного возбудителя. Несмотря на то, что в настоящее время для лечения и профилактики социально значимых вирусных инфекций используется достаточно большое количество иммуномодуляторов и противовирусных препаратов (циклоферон, виферон, кагоцел, ридостин и др.), разработка и изучение новых препаратов (особенно - природного происхождения), обладающих противовирусными свойствами и повышающих резистентность к вирусным инфекциям, по-прежнему является актуальной задачей /29/.

Это связано с целым рядом обстоятельств, к важнейшим из которых следует отнести: недостаточную изученность механизмов действия многих известных препаратов на гуморальное и клеточное звено противовирусного иммунитета, на репродукцию и инфекционность вирусов, а также отсутствие у многих препаратов антивирусной активности непосредственно на этапах взаимодействия вирус-клетка.

В предыдущих исследованиях было показано, что фосфорилированные полиизопреноиды хвои сосны обладают противовирусной активностью в отношении вирусов иммунодефицита человека, гепатита А, клещевого энцефалита (ВКЭ), чумы плотоядных, гриппа и др. /48,50,129,149/. Показана также способность природных полиизопреноидов подавлять размножение вирусов жёлтой лихорадки, диареи и инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота (ВИРТ КРС) в чувствительных культурах клеток /68/ В настоящее время препараты фоспренил (ФП) и гамапрен (ГП), разработанные и внедренные в практику в НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи РАМН, широко и успешно используются для профилактики и лечения вирусных инфекций в ветеринарии. В то же время механизмы противовирусной активности этих препаратов остаются недостаточно изученными.

Полиизопреноиды - интегральные компоненты прокариотических и эукариотических клеток; входя в филогенетически древнюю систему изопреноидов, они участвуют во многих важнейших процессах, происходящих в клетках /48/. Препараты на основе фосфорилированных полиизопреноидов не являются ксенобиотиками, нетоксичны, нетератогенны. В то же время для внедрения таких препаратов в медицину необходимо более детальное исследование механизмов их активности, в том числе при противовирусном иммунитете.

Известно, что формирование адекватного противовирусного иммунитета зависит от баланса иммунорегуляторных цитокинов (в частности, ИФН, ИЛ-4,ИН-12, фактора ингибирующего миграцию (МИФ) роль которых остается малоизученной; недостаточно и данных о возможности применения иммуномодулирующих препаратов в качестве регуляторов продукции тех цитокинов, которые могут играть как защитную, так и повреждающую роль (развитие аутоиммунных, аллергических и других иммунопатологических реакций). /47/

Инфекция, вызываемая ВКЭ, остаётся одной из социально значимых вирусных инфекций в России и ряде зарубежных стран. Несмотря на проводимую вакцинопрофилактику, тенденция к увеличению заболеваемости клещевым энцефалитом (КЭ) в РФ по-прежнему сохраняется. При этом продолжается поиск и внедрение лечебно-профилактических препаратов против КЭ. Некоторые из них (йодантипирин, панавир) достаточно успешно зарекомендовали себя в медицинской практике. В то же время вышеуказанные препараты являются преимущественно интерфероногенами и применяются лишь для профилактики, но не лечения КЭ. /27,50/

Вирус энцефаломиелита Тейлера (ВЭМТ) вызывает у мышей тяжёлую инфекцию, которая служит экспериментальной моделью рассеянного склероза за счет сходной патологии тканей ЦНС и вовлечения иммунной системы в развитие процесса димиелинизации Поскольку основными клетками для размножения вируса являются клетки макрофагального ряда (астроциты, клетки микроглии), изучение размножения ВЭМТ в клеточных макрофагальных культурах(РЗ 8 8D1) представляет значительный интерес, как с точки зрения развития иммунного ответа, так и с точки зрения формирования персистенции./142/.

Вирус группы герпесвирусов ВИРТ КРС является возбудителем распространённого и опасного заболевания КРС, для профилактики и лечения которого лекарственных средств до сих пор практически нет. /50/

По-прежнему остаётся актуальной проблема поиска и внедрения высокоэффективных адъювантов для противовирусных вакцин и для приготовления гипериммунных диагностических сывороток, используемых для диагностики высокоактуальных для человека вирусных инфекций, например, целого ряда энтеровирусов (полиомиелита, ECHO и др.)

Цель работы : изучение механизмов противовирусного действия полиизопреноидов растительного происхождения при экспериментальных вирусных инфекциях in vivo и in vitro, вызванных как безоболочечными ( ВЭМТ), так и оболочечными РНК-( ВКЭ) и ДНК-( ВИРТ)-содержащими вирусами.

Задачи исследования:

1. Исследовать влияние препаратов ФП и ГП на течение экспериментальных инфекций, для отработки оптимальной лечебно-профилактической схемы применения препаратов.

2. Изучить механизмы противовирусного действия ФП и ГП на различных этапах взаимодействия вирус-клетка, включая созревание вирусных белков при экспериментальных инфекциях,

3. Изучить влияние ФП и ГП на синтез ряда иммунорегуляторных цитокинов in vivo и in vitro, как в норме, так и при экспериментальной вирусной инфекции.

4. Исследовать возможность применения ФП в качестве адъюванта для вакцин и при изготовлении гипериммунных диагностических сывороток. Научная новизна

Выявлена протективная активность исследуемых препаратов при экспериментальных инфекциях. ГП в два раза удлиняет показатель средней продолжительности жизни (СПЖ) у мышей, зараженных ВЭМТ (штамм GD VII), ФП вызывает защиту 60% животных от высокопатогенного ВКЭ (штамм Абсеттаров).

Установлено, что препараты ФП и ГП значительно снижают инфекционность вирусов ВКЭ и ВЭМТ в чувствительных культурах клеток P388D1 и ВНК-21, соответственно.

Впервые показано, что ФП и ГП проявляют противовирусную активность на этапе созревания вирусных белков в клетке. Установлено, что ГП снижает эффективность синтеза структурного белка YP3 ВЭМТ на ранних стадиях репродукции в клетках ВНК-21 и P388D1. Получены данные о значительном снижении накопления структурных белков ВКЭ и ВИРТ КРС in vitro в присутствии ФП или ГП.

Впервые исследована роль МИФ при экспериментальном КЭ в опытах in vivo и in vitro. Показано, что введение мышам, инфицированным ВКЭ, МИФ в дозе 40 нг/мышь приводит к значительному снижению показателя СПЖ. Введение антител к МИФ, напротив, защищает животных от высоколетального КЭ: показатель летальности у мышей, которым вводили AT к МИФ, был в 2 раза ниже, а показатель СПЖ - в 3 раза выше, чем у контрольных. Показано, что ФП подавляет вирусиндуцированную продукцию МИФ in vivo и in vitro.

Установлено, что включение ФП в технологический цикл промышленного изготовления диагностических энтеровирусных сывороток, стимулирует продукцию специфических нейтрализующих антител к вирусам полиомиелита, ECHO. При этом нейтрализующая активность сывороток к полиовирусу возрастала в 3 раза, а активность сывороток к вирусу ECHO 5 — в 2,5 раза. Показано, что ФП при однократном введении совместно с инактивированной коммерческой вакциной против клещевого энцефалита (производства ФГУП «ПИПВЭ им. М.П.Чумакова» РАМН) увеличивает ее протективную активность. Практическая значимость

Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования ФП в качестве высоэффективного адъюванта для вакцин и при промышленном получении диагностических энтеровирусных сывороток. Механизмы противовирусного и иммуномодулирующего действия ФП и ГП, изученные в ходе данной работы, не только значительно расширяют спектр их использования в ветеринарной практике, но и создают базу для создания лекарственных форм препаратов для лечения и профилактики некоторых вирусных инфекций, играющих важную роль в инфекционной патологии человека.

Внедрение полученных результатов

Подготовлены методические рекомендации « Использование фоспренила в качестве адъюванта при получении диагностических гипериммунных сывороток к некоторым энтеровирусам», утвержденные на Совете по внедрению научных достижений в практику в ГУ НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи РАМН( протокол №3 от 7февраля 2008г).

Апробация работы:

Материалы исследований были доложены на: межлабораторном семинаре молодых ученых ГУ Научно-исследовательского института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН (Москва, 2006 г), в свободной сессии научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно - медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт- Петербург 2006).

Апробация диссертации состоялась на научной конференции отдела иммунологии ГУ НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи РАМН 27 июня 2007 года.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Кожевникова, Татьяна Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Исследовано защитное действие препаратов ФП и ГП при экспериментальных инфекциях, вызываемых ВКЭ и ВЭМТ у мышей. Отработана лечебно-профилактическая схема при которой введение ФП защищает до 60% животных. При введении ГП одновременно с ВЭМТ увеличивался показатель СПЖ инфицированных животных более, чем в 2 раза по сравнению с контролем.

2. Изучены механизмы противовирусного действия ФП и ГП на различных этапах взаимодействия вирус-клетка. Показано, что препараты ФП и ГП значительно подавляют инфекционность ВКЭ и ВЭМТ в культурах клеток и снижают количество структурного белка Е ВКЭ. Установлено, что ГП и ФП снижает синтез структурных белков ВКЭ, ВЭМТ, ВИРТ КРС в культурах клеток.

3. Изучена динамика накопления некоторых цитокинов в сыворотках крови мышей в норме и при экспериментальном КЭ под влиянием ФП и ГП. Установлено, что в сыворотках крови животных, заражённых ВКЭ, при введении ФП регистрируется поочерёдное увеличение продукции ИЛ-12 и ИЛ-4 , баланс которых играет важную роль при дифференцировке хелперов Th О в Th 1 и Th 2, соответственно.

4. Впервые исследована роль МИФ при экспериментальном КЭ в опытах in vivo и in vitro. Показано, что введение МИФ животным, инфицированным ВКЭ, приводит к утяжелению инфекционного процесса, тогда как введение антител к МИФ мышам, зараженным ВКЭ, увеличивает СПЖ и снижает показатели летальности. ФП подавляет вирус-индуцированную продукцию м-РНК МИФ в клетках P388D1 и снижает уровень МИФ в сыворотках крови мышей через 24 часа после инфицирования ВКЭ.

5. Показано, что ФП при однократном введении совместно с инактивированной коммерческой вакциной против клещевого энцефалита производства ГУ Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН, существенно повышает ее протективную активность. Установлено, что включение ФП в технологический цикл промышленного изготовления энтеровирусных сывороток стимулирует продукцию специфических нейтрализующих антител к вирусам полиомиелита и ECHO.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кожевникова, Татьяна Николаевна, 2008 год

1. Анализ заболеваемости клещевым энцефалитом в Приморском Крае за период с 1990 по 2000 годы. Клещевой энцефалит (к 65-летию открытия). Павленко Е.В., Леонова Г.Н., Яковлев A.A., Борисова О.Н. Владивосток, 2002, стр. 15-25;

2. Анджапаридзе О.Г., Степанова Л.Г. Изучение изменчивости вируса клещевого энцефалита. Сообщение 3. Выделение из вирусных популяций клонов со сниженной нейропатогенностью. Вопр. вирусологии, 1967, № 5, стр. 604-607;

3. Анджапаридзе О.Г., Степанова Л.Г., Розина Э.Э. Изучение изменчивости вируса клещевого энцефалита. Сообщение 4. Патогенные свойства некоторых штаммов вирусов группы клещевого энцефалита и их вариантов. Вопр. вирусологии, 1967, № 6, стр. 691-697;

4. Анджапаридзе О.Г., Степанова Л.Г. Изучение изменчивости вируса клещевого энцефалита. Сообщение 5. Генетическая характеристика штаммов с разной вирулентностью. Вопр. вирусологии, 1969, № 6, стр. 687-691;

5. Баринский И.Ф. Иммуностимуляторы в лечении и профилактикеарбовирусных инфекций. В Сб.: Тез. докл. Международного Симпозиума «Арбовирусы и арбовирусные инфекции».- Москва.-3-4 октября.- 1989. С. 34-35;

6. Баркова Э.А., Иерусалимский А.П. Динамика накопления вируснейтрализующих антител у больных с различными клиническими формами клещевого энцефалита. Вопр. вирусологии, 1963, № 2, стр. 189-193;

7. Ван дер Ваден Б.Л. Математическая статистика. М. - I960 - С. 23-38;

8. Варгин В.В., Семенов Б.Ф. Изменение активности естественных киллеров у мышей разных линий на фоне острой и бессимптомной флавивирусной инфекции. Acta virol., 1986, № 30, стр. 303-308;

9. Вирусы комплекса клещевого энцефалита. Левкович E.H., Погодина В.В., Засухина Г.Д., Карпович Л.Г. Издательство Медицина, 1967, Ленинградское отделение;

10. Влияние индуктора ИФН амиксина на продукцию ИЛ-6 клетками периферической крови человека в системе in vitro. Паршина О.В., Гусева Т.С., Тазулахова Э.Б., Ершов Ф.И. - Мед.иммунол., 2000. - Т.2, № 2- С. 230;

11. Волкова Л.И., Образцова Р.Г. Клиническая картина острого клещевого энцефалита на Среднем Урале. Клещевой энцефалит (к 65-летию открытия), -Владивосток, 2002, стр. 88-98;

12. Волкова Л.И., Образцова Р.Г. Эпидемиологические особенности клещевого энцефалита в Свердловской области. В сб. «Эпидемиологическая обстановка и стратегия борьбы с клещевым энцефалитом на современном этапе». М, 2003, стр. 31-32;

13. Воробьёв A.A. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине. ЖМЭИ. 2002. №4. С. 93-98;

14. Воробьева М.С. 2002. Современное состояние вакцинопрофилактики клещевого энцефалита. Клещевой энцефалит (к 65-летию открытия). -Владивосток, стр. 166-169;

15. Выгодчиков Г.В. Стафилококковые инфекции. Москва, 1963, с.155-157;

16. Грачёва JI.A. Цитокины в онкогематологии М., «Алтус», 1996. - 168 С;

17. Годунов P.C. Иммуномодулирующая и противовирусная активность полипренолов природного происхождения. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук . Москва, 2006;

18. Динамика уровня интерлейкина-6 у септических больных, получавших глюкокортикоиды. Лазанович В.А., Маркелова Е.В., Силич Е.В., Силаев A.A. -Мед. иммунол. 2000. - Т.2, № 2.- С. 224;

19. Дингл Дж. Лизосомы: Методы исследования. М., 1980. -С.332-333;

20. Дубов A.B., Ильенко В.И., Смородинцев A.A. В кн. «Актуальные проблемы вирусных инфекций», М., 1965, стр. 171-172;

21. Деева A.B., Ожерелков C.B., Жукова С.Л., Данилов Л.Л., Мальцев С.Д., Сосновская О.Ю., Санин A.B., Наровлянский А.Н., Пронин A.B. Фоспренил -противовирусный препарат широкого спектра действия. «Ветеринарная практика», 1998.-№1 (4).- С.12-22.

22. Ершов Ф.И. Изменение выработки интерлейкина-4 у больных рассеянным склерозом. Мед. иммунол — 2000 - Т.2, № 2.- С. 180-181;

23. Ершов Ф.И., Новохатский A.C. Интерферон и его индукторы. М., «Медицина», 1980 - 176 С;

24. Ершов Ф.И., Носик H.H. Использование индукторов интерферона для профилактики и лечения арбовирусных инфекций. В Сб.: Тез. докл. Международного Симпозиума «Арбовирусы и арбовирусные инфекции». -Москва, 3-4 октября, 1989, С. 33;

25. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Талазухова Н.Б. Противовирусные средства-Санкт-Петербург, 1993 176 С;

26. Ершов И.Ф., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях. — Журн. Цитокины и воспаление, том 3, №1, стр. 3-6, 2004;

27. Ершов Ф.И. В кн.: Антивирусные препараты, М., 2006, 188 с.

28. Защитное действие нового противовирусного препарата Фоспренил приэкспериментальном клещевом энцефалите. Ожерелков C.B., Тимофеев A.B., Новикова Г.П. и др. Вопр. Вирусол. - 2000. - Т.45. -№1. - С. 33-37;

29. Земсков A.M., Караулов A.B., Земсков В.М. Комбинированная иммунокоррекция. М., «Наука», 1994. - 260 С;

30. Игнатов П.Е. Очерки об инфекционных болезнях у собак. М., 1995.- С. 19-39,91-92;

31. Изучение вирусемии и динамики формирования иммунитета при клинически выраженных и инаппарантных формах клещевого энцефалита. Бычкова М.В., Сарманова Е.С., Мартсон М.А., Коваленко В.Н. 1964

32. Иммунологический статус людей, привитых различными типами инактивированной вакцины против клещевого энцефалита. Первиков Ю.В., Эльберт Л.Б., Крутянская Г.Л. и др. Вопр. вирусологии, 1982, № 6, стр. 56-61;

33. Исследование механизмов резистентности мышей к вирусу гриппа А/Аичи/2/68 при профилактическом введении полипренолов. Шишкина Л.Н., Сафатов A.C., Сергеев А.Н. и др. Antiviral Chem. and Chemiotherapy, 1991,V.ll, № 3.-P. 239-247;

34. Кетлинский C.A., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб., «Гиппократ», 1992. - 256 С;

35. Клиника двухволнового вирусного менингоэнцефалита. Нейровирусные инфекции. Давиденков С.Н., Кулькова Е.Ф., Покровская O.A., Штильбанс И.И.-Л., 1954, стр. 35-77;

36. Кондратенко И.В. и др. Интерлейкин-2 и его роль в развитии иммунодефицитов и других иммунопатологических состояний Иммунология - 1992-№1, стр. 6-10;

37. Кондратьева Я.Ю. Особенности экспериментальной инфекции, вызванной вариантами вируса клещевого энцефалита с высокой и низкой нейроинвазивностью. Автореферат диссертации, 2005;

38. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Л., «Наука», 1988.-250 С;

39. Левина JI.C., Погодина В.В. Персистенция вируса клещевого энцефалита в вакцинированном организме. Вопр. вирусологии, 1988, №4,стр.485-490;

40. Левкович E.H. В кн. "Биология вирусов комплекса клещевого энцефалита". Прага, 1962, стр. 317;

41. Лезина М.Н., Воробьева М.С. Изучение штаммов вируса клещевого энцефалита, выделенных из различных эндемических очагов инфекции. В сб. "Этиология, эпидемиология и меры профилактики клещевого энцефалита на Дальнем Востоке". Хабаровск, 1978, стр. 61-64;

42. Леннета Э., Шмидта Н. Лабораторная диагностика вирусных и риккетсиозных заболеваний М., «Медицина», 1974 - С. 42-46;

43. Минаков С.Д., Хованова A.M., Козлов О.Ю. Взаимодействие вируса клещевого энцефалита с перитонеальными макрофагами. В сб. «Диагностика и профилактика вирусных инфекций», Свердловск, 1974, стр. 164-168;

44. Носик H.H. Цитокины при вирусных инфекциях. Вопр. вирусол., 2000 г.-№ 1.-С. 6-12;

45. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М., 1987;

46. Ожерелков C.B. Роль естественных иммуномодулирующих факторов в патогенезе экспериментальных вирусных инфекций. Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора биологических наук.1. Москва, 2003;

47. Онищенко Г.Г. Заболеваемость клещевым энцефалитом в Российской Федерации. В сб. «Эпидемиологическая обстановка и стратегия борьбы с клещевым энцефалитом на современном этапе», М, 2003, стр. 5;

48. О роли макрофагов в патогенезе экспериментальной инфекции, вызванной вирусом клещевого энцефалита. Козлов О.Ю., Минаков С.Д., Хованова A.M., Чукреев Е.Ф. ЖМЭИ, 1974, № 8, стр. 20-24;

49. Персистенция вируса и вирусной РНК у больных клещевым энцефалитом. В сб. «Современные проблемы эпидемиологии, диагностики и профилактики клещевого энцефалита». Пиценко Н.Д., Кветкова Э.А., Илюшенко Л.П., Шаманин В.А. Иркутск, 1990, стр. 121-122;

50. Петров Р.В. и др. Иммунология. М., «Медицина», 1987. - 414 С;

51. Петров Р.В. Роль гормонов и медиаторов в функционировании иммунной системы. Вестник АМН СССР. - 1980. - №8. - С. 3-9;

52. Погодина В.В. Персистенция вируса клещевого энцефалита и её последствия. Вестник АМН СССР.- 1983 - № 5 - С.67-73;

53. Погодина В.В., Фролова М.П., Ерман Б.А. Хронический клещевой энцефалит. Новосибирск. «Наука», 1985 - С. 167-183;

54. Погодина B.B. Об устойчивости вируса клещевого энцефалита к действию желудочного сока. Вопр. вирусологии, 1958, №5, стр. 271-275;

55. Потапнев М.П. B-лимфоциты. Цитокинообразующая функция. Иммунология 1994 - №4, стр. 4-7;

56. Применение твёрдофазного иммуноферментного анализа для оценки иммунологической активности вакцины против клещевого энцефалита. Тимофеев A.B., Эльберт Л.Б., Терлецкая E.H. и др. Вопр. вирусол., 1987, № 9, С. 89-93;

57. Рашкес A.M. Докл. АН УзбССР, 1989, №5, с.54-55;

58. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами. Щепеткин И.А. и др. Иммунология, 1994 - №1, стр.4-6;

59. Роль цитокинов в иммуномодулирующих эффектах фосфатов полипренолов противовирусных препаратов нового поколения. Пронин A.B., Ожерелков C.B., Наровлянский А.Н. и др. - Russian J. Immunol. 2000. С. 5, 2, 155-164;

60. Ожерелков C.B., Козлов В.В., Парфенова Т.М., Пронин A.B., Санин A.B., Изместьева A.B., Степанова Т.Н., Наровлянский А.Н.

61. Экспериментальное изучение противовирусной активности препарата гамапрен при инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1 типа у мышей. Интерферону 50 лет. Сборник трудов, 19-20.11.2007. Москва, 2007. С. 192-201;

62. Роль эйкозаноидов в регуляции фагоцитарной функции макрофагов фактором активации тромбоцитов при эндотоксическом шоке. Зайцева Л.Г., Вайсбург М.Ю., Шапошникова Г.М. и др. Бюл. экспер. биол. мед. 2000, 9: 309-312;

63. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, изд. второе, Москва 2005, стр.553-554;

64. Садыков A.C., Ершов Ф.И., Новохатский A.C. Индукторы интерферона. — Ташкент: Фаню, 1978.-305 с;

65. Санин A.B. Применение иммуномодуляторов при вирусных заболеваниях мелких домашних животных. РВЖ, МЖД. №1 - 2005. С. 38-41;

66. Санин А., Липин А., Зинченко Е. Современные подходы к лечению вирусных заболеваний;

67. Санин A.B., Туманян М.А. Иммуномодуляторы и гемопоэз. Экспер. онкол., 1988, №10, С. 8-15;

68. Семёнов Б.Ф. Иммунология флавивирусных инфекций. В Сб.: Тез. докл. Международного Симпозиума «Арбовирусы и арбовирусные инфекции». — Москва.-3-4 октября 1989. С.33-34;

69. Семёнов Б.Ф., Варгин В.В. Иммуномодуляторы при вирусных инфекциях и вакцинации. Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Вирусология— М., 1989.-С. 1-48;

70. Сочетанное применение препаратов Фоспренил и Максидин для терапии вирусных инфекций мелких домашних животных. Санин A.B., Васильев И.К., Годунов P.C. и др. Вет. клиника, март, 2004, с.23-25;

71. Специфическая и неспецифическая иммунокоррекция. Земсков A.M., Земсков В.М., Золоедов В.И., Бжозовский Е. Успехи Соврем, биол. - 1997

72. Т. 117, Вып.З. С. 261-268;

73. Средство для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и коррекции патологических состояний живого организма. Данилов Л.Л., Деева A.B., Мальцев С.Д. и др. Патент на изобретение № 2129867. 10 мая 1999, RU 2129867.-С1;

74. Судаков К.В. Психоэмоциональный стресс М., НИИ им. П.К. Анохина РАМН. - 1992. - 125 С;

75. Фоспренил противовирусный препарат широкого спектра действия. Деева A.B., Ожерелков С.В., Новиков А.Ю. и др. - Журн. Ветеринар. - 1998. -№3. - С. 15-21;

76. Хозинский В.В., Семенов Б.В. Защитное и повреждающее действие цитотоксических Т-лимфоцитов при экспериментальном клещевом энцефалите. ЖМЭИ, 1980, № 4, стр. 56-59;

77. Чекнев С.Б. Недостаточность системы интерферона как механизм развития иммунодефицита по естественным киллерам. Иммунология, 1993, №6, стр. 8-11;

78. Чумаков М.П., Кусов Ю.Ю., Рубин С,Г., Семашко И.В., Сальников Я.А., Рейнгольд В.Н., Прессман Е.К., Цехановская H.A. 1984. Вопр. вирусол., 6, 6957

79. Шаповал А.Н. Стертые формы клещевого энцефалита. В кн. "Клещевой энцефалит". Минск, 1965, стр. 322-328;

80. Экспериментальное обоснование применения Гамавита при дегельминтизации животных четырёххлористым углеродом. Санин A.B., Васильев И.К., Годунов P.C., Ожерелков C.B. Вет. мед. дом. жив., Сб. статей, Вып. 1, Казань, 2004 г., С. 27-30;

81. Экспериментальный клещевой энцефалит как модель для изучения эффективности новых химиопрепаратов. Баринский И.Ф., Попова О.М., Галегов Г.А., Ершов Ф.И. Антивирусные вещества, Рига, 1982. — С. 7-8;

82. Эльберт Л.Б., Ворович М.Ф., Тимофеев A.B. Сравнительный анализ тестов in vitro и in vivo количественной оценки иммуногенности вакцины клещевого энцефалита. Вопр. вирусол., 1998, Т.43, №5, С. 236-238;

83. Янко Я. Математико-статистические таблицы. — M., 1961, С. 1-34;

84. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. — М.: Медицина, 1999. — 608 с. Balkwill F.R. Understanding and exploiting the cytokine network. Cytokines in cancer therapy. Oxford University Press, Oxford, 1989, p.207;

85. Bendtzen K. Cytokines and natural regulators of cytokines. Immunology letters, 1994, №43, pp. 111-123;

86. Bhakdi S, Tranum Jensen J. Alpha-toxin of Staphylococcus aureus. -Microbiol Rev 1991;55:733-51;

87. Bacher M., Eickmann M., Schrader J., Gemsa D., Heiske A. Human cytomegalovirus-mediated induction of MIF in fibroblasts. Virology. 2002;299:32-37;

88. Bernhagen J, Calandra T, Bucala R.Regulation of the immune response by macrophage migration inhibitory factor: biological and structural features. : J Mol Med. 1998 Mar;76(3-4):151-61;

89. Bucala R. MIF rediscovered: cytokine, pituitary hormone, and glucocorticoid-induced regulator of the immune response.FASEB J. 1996 Dec;10(14):1607-13

90. Cardosa MJ. Br Med Bull 1998;54;395-407.

91. Colonna M., Krug A., Cella M. Interferon-producing cells: on the front line in immune responses against pathogens. Curr. Opin. Immunol., 2002, 14, 373-379;

92. Chambers TJ, McCourt DW, Rice CM. Production of yellow fever virus proteins in infected cells: Identification of discrete polyprotein species and analysis of cleavage kinetics using region-specific polyclonal antisera. Virology 1990;177:159-174.

93. Cytokines regulate proteolysis in major histocompatibility complex class II-dependent antigen presentation by dendritic cells. Fierbiger E., Meraner P., Weber E. et. al. J. Exp. Med., 2001, 193 (8): 881-892;

94. Calandra T., Spiegel L.A., Metz C.N., Bucala R. Macrophage migration inhibitory factor is a critical mediator of the activation of immune cells by exotoxins of Gram-positive bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998;95:11383-11388;

95. Calandra T., et al. Protection from septic shock by neutralization of macrophage migration inhibitory factor. Nat. Med. 2000;6:164-170

96. Calandra T., Roger T. Macrophage migration inhibitory factor: a regulator of innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2003;3:791-800

97. Chen L.C., et al. Correlation of serum levels of macrophage migration inhibitory factor with disease severity and clinical outcome in dengue patients. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2006;74:142-147

98. Cvetkovic I., et al. Critical role of macrophage migration inhibitory factor activity in experimental autoimmune diabetes. Endocrinology. 2005; 146:29422951.

99. Depot-form of phosphopolyprenols as protective remedy for influenza. Pronin A.V., Sanin A.V., Deyeva A.V. et al. Conf. Cairns, North Queensland, Australia 4-9 May 1996. - P. 1-11;

100. Distribution, metabolism and faction of dolicchol and polyprenils. Rip J.V., Rupar C.A., Ravi K., Caroll K.K. Prog. Lipid Res., 1985, V.24, P. 269-309;

101. Fas (CD 95) Fas ligand interactions are responsible for monocyte apoptosis occurring as a result of phagocitosis and killing of Staphylococcus aureus. Baran J., Weglarczyk K., Mysiak M. et. al. - Infect. Immun. 2001, 69 (3): 1287-1297;

102. Emonts M., et al. Association between high levels of blood macrophage migration inhibitory factor, inappropriate adrenal response, and early death in patients with severe sepsis. Clin. Infect. Dis. 2007;44:1321-1328

103. Growth of canine distemper virus in cultured satrocytes: relationship in vivo persistance and disease. Pearce-Kelling S., Mitchel W.J., Summers V.A., Appel M.J.G. Microbial Pathogenesis, 1990, V.8, P. 71-82;

104. Heinz FX. Epitope mapping of flavivirus glycoproteins. Adv Virus Res 1986;31:103-168.

105. Halstead S.B. Immune inhancement of viral infection. -Progr. Allerg., 1982, V.31.-P. 301-364;

106. Heterogeneity of infection enhancement of dengue 2 strains by monoclonal antibodies. Halstead S.B., Venkateshaan C.N., Gentry M.K., Larsen L.K. J. Immunol., 1984, V.132.-P. 1539-1532;

107. Holscher C. The power of combinatorial immunology: IL-12 and IL-12-related dimeric cytokines in infectious diseases. Med. Microbiol. Immunol., 2004, 193, 1-17;

108. Iglesias G., Pijoan C., Molitor T. Arch. Virol.-1989-V.104.-P.107-115;

109. Interleukin-10. Moore K.N. et. al. Annu. Rev. Immunol., 1993, vol.11,pp. 165-190;

110. Interleukin-10 inhibits lipopolysaccharide-induced survival and cytokine production by human peripheral blood eosinophils. Takanashi S. et. al. J. Of Exp. Med. - 1994-vol. 180, #2, pp.711 -718;

111. IL-12/T-cell stimulating factor, a cytokine with multiple effects on T helper type 1 (Thl) but not on Th2 cells. Germann T. et. al. Eur. J. Immunol., 1993, vol.23, №8, pp.1762-1770;

112. Jakowski WJ. Uptake and metabolism of exogenous polyprenols by animal cells. Chemica Scripta, 1987, V.27.-P. 5-9;

113. Jankovic D. Liu Z., Gause W.C. Thl- and Th2-cell commitment during infectious disease: asymmetry in divergent pathway. Trends in Immunol., 2001, 22, 8, 1,450-457;

114. Juttner S., et al. Migration inhibitory factor induces killing of Leishmania major by macrophages: dependence on reactive nitrogen intermediates and endogenous TNF-alpha. J. Immunol. 1998;161:2383-2390

115. Kishimoto T. Studies on interleukin-6 (IL-6). Asian. Med. J., 1992, vol.35, №2, pp.61-69;

116. Kimura K., et al. Role of macrophage migration inhibitory factor in hepatitis B virus-specific cytotoxic-T-lymphocyte-induced liver injury. Clin. Vaccine Immunol. 2006;13:415^19.

117. Kopf M., Bachmann M.F. IL-4 and IL-10 antagonize IL-12 -mediated protection against acute vaccinia virus infection. In: Basel Institute for Immunology. Annnual Report, 1999, N 122.- P. 84-85;

118. Kopf M., Scmitz N. The role of type 1 and type 2 cytokines during pulmonary influenza virus infection. In: Basel Institute for Immunology. Annual Report, 1999, N 122.-P. 87-90;

119. Kunz C., Heinz F.X., Hoffman H. 1980. J. Med. Virol., 6, 103-109.1.ibl H, Tomasits R, Eibl MM, Mannhalter JW. Adjuvant/carrier activity of inactivated tick-borne encephalitis virus. Vaccine. 1998 Feb;16(4):340-5.

120. Lyons R.M., Moses H.L. Eur. J. Biochem., 187, №3, p.467-473, 1990;

121. Leibi H, Toraasits R, Brühl P, Kerschbaum A, Eibl MM, Mannhalter JW. Humoral and cellular immunity induced by antigens adjuvanted with colloidal iron hydroxide. Vaccine. 1999 Mar 5;17(9-10):1017-23.

122. Macrophage migration inhibitory factor is a critical mediator of the activation of immune cells by exotoxins of Gram-positive bacteria. Calandra T., Spiegel L.A., Metz C.N., BucalaR. Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1998, 95: 11383-11388;

123. Mathew A, Kurane I, Rothman AL, Zeng LL, Brinton MA, Ennis FA. J Clin Invest 1996;98; 1684-1691.

124. Mason PW. Maturation of Japanese encephalitis virus glycoproteins produced by infected mammalian and mosquito cells. Virology 1989;169:354-364.

125. Membrane insertion: the strategies of toxins. Lesieur C, Vecsey Semjen B, Abrami L et al. Mol. Membr. Biol., 1997;14:45-64;

126. Mogensen T.H., Palludan S.K. Molecular Pathways in Virus-Induced Cytokine Production. Microbiol, and Mollec. Biol. Rew., 2000, Vol.65, N 1. - P. 131-150;

127. Moody D.B. Polyisoprenyl glycolipids as targets of CDl-mediated T-cell responses. Cell. Mol. Life Sei., 2001, V.58, P. 1461-1474;

128. Muotial A., Makela P.H. The role of IFN-7 in murine Salmonella typhimutium infection. Microbial Pathogenesis, 1989, V.8, P. 11-12;

129. Mizue Y., et al. Role for macrophage migration inhibitory factor in asthma. Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2005;102:14410-14415.

130. New immunomodulators of natural origin for therapy of acute viral infections. Sanin A.V., Danilov L.L., Maltsev S.D. et al. Abstr. International Immunol. Congr., Budapest, Hungary, 1992. - P. 214;

131. Oldstone M.B.A., Rail I.B. Intervirology. -1993.-V.35.-P.116-121;

132. Oleszak E L., J. Robert Chang et al. Theiler's Virus Infection: a Model for Multiple Sclerosis. Clin Microbiol Rev. 2004 January; 17(1): 174-207.

133. Ollinger K. Inhibition of cathepsin D prevents free-radical-induced apoptosisin rat cardiomyocytes. Arch. Biochem. Biophys. 2000, 373 (2): 346-351;

134. Parant F., Navernier J. Comparative activity of human and murine tumor necrosis factor in toxicity and anti-infectious assays in mice. Macrobiol. Pathogenesis, 1990, V.8, P. 143-149;

135. Pakozdi A., et al. Macrophage migration inhibitory factor: a mediator of matrix metalloproteinase-2 production in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 2006;8:R132.

136. Peiris J.S.M., Porterfield J.S. Antibody-dependent enhancement of plaque formation on cell lines of macrophage origin a sensitive assay for antiviral antibody. - J. Gen. Virol., 1981, V.57, P. 119-155;

137. Peiris J.S.M., Porterfield J.S. Antibody-dependent plaque enhancement : its antigenic specificity in relation to Togaviridae. J. Gen. Virol., 1982, V.58, P. 291-296;

138. Phillipots R.J., Stephenson J.R., Porterfield J.S. Antibody-dependent enhancement of tick—borne encephalitis virus infectivity. J. Gen. Virol., 1985, V. 1831-1837;

139. Phosprenyl : A Novel Drug with Antiviral and Immunomodulatory Activity. Danilov L.L., Maltsev S.D., Deeva A.V. et al. Arch. Immunol. Ther. Exp., 1997, Vol.44.-p.395-400;

140. Polyprenols as a possible factors that determine an instructive role of the innate immunity in the acquired immune response. Pronin A.V., Grigorieva E.A., Sanin A.V. et al. Russ. J. Immunol., 2002, V.7, № 2, P. 135-142;

141. Prophylactic activity of dihydroheptaprenol, a synthetic polyprenol derivate, against Sendai virus infection in mice. Iida J., Ishihara C, Mizukoshi N. et al. -Vaccine, 1990 -Vol. 8, N 4.- P. 376-380;

142. Protection from septic shock by neutralization of macrophage migration inhibitory factor. Calandra T., Echtenacher B., Le Roy D., et al. Nature Medicine. 2000,6(2): 164-170;

143. Regulation of a novel pathway for cell death by lysosomal aspartic,and cysteineproteinases. Isahara K., Ohsama Y., Kanamori S. et.al. Neuroscience. 1999,91(1): 233-249;

144. Role of cytokines in immunomodulating effects of polyprenol phosphate, new generation of antiviral drugs. Pronin A.V., Ozherelkov S.V., Narovlyansky A.N. et al. Russ. J. Immunol, 2000, 5. P. 156-164;

145. Radstake T.R., et al. Correlation of rheumatoid arthritis severity with the genetic functional variants and circulating levels of macrophage migration inhibitory factor. Arthritis Rheum. 2005;52:3020-3029.

146. Rice CM, Aebersold R, Teplow DB, et al. Partial N-terminal amino acid sequences of three nonstructural proteins of two flaviviruses. Virology 1986; 151:19.

147. Stephenson JR, Lee JM, Bailey N, Shepherd AG, Meiling J. Adjuvant effect of human growth hormone with an inactivated flavivirus vaccine. J Infect Dis. 1991 Jul; 164(1): 188-91.

148. Study of phosphorilated isoprenoids as novel anti HIV—1 compounds with potent antiviral activity. Sanin A.V., Danilov L.L., Maltsev S.D. et al. Abstr. IX International Conference on AIDS, Berlin, June 1993;

149. Suzuki T., et al. Japanese encephalitis virus up-regulates expression of macrophage migration inhibitory factor (MIF) mRNA in the mouse brain. Biochim. Biophys. Acta. 2000;1517:100-10

150. Timofeev AV, Ozherelkov SV, Pronin AV, et al. Immunological basis for protection in a murine model of tick-borne encephalitis by a recombinant adenovirus carrying the gene encoding the NS1 non-structural protein. J Gen Virol 1998;79:689-695.

151. The medicine for prevention and treatment of infectious diseases and correction of pathologic conditions of living organism. Danilov L.L., Deeva A.V., Maltsev S.D. et al. Russ. Pat. Appl., 1997 - RU 2129867 CI;

152. The role of IL-10 in human B-cell activation, proliferation and différenciation. Itoh K. et. al. The j. of Immunology, 1995, vol.154, №9, p.4341;

153. Tick-borne encephalitis in primates, pathology, immune response and efficasy of vaccination. Hableton P., Stephenson J.R., Baskerville A., Wiblin C.N. -Infect. Immun., 1983, V.40 P. 995-1003;

154. Winkler G, Heinz FX, Kunz C. Studies on the glycosylation of flavivirus E proteins and the role of carbohydrate in antigenic structure. Virology 1987; 159:237243.

155. Wu HC, Huang YL, Chao TT, Jan JT, Huang JL, Chiang HY, King CC, Shaio MF. Identification of B-cell epitope of dengue virus type 1 and its application in diagnosis of patients. J Clin Microbiol. 2001 Mar;39(3):977-82.