Препаративный синтез бетулоновой кислоты и бетулонового альдегида высокоселективным окислением бетулина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Бурлова, Ирина Викторовна

• Бурлова, Ирина Викторовна
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Бурлова, Ирина Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1 Литературный обзор. Окисление бетулина как путь препаративного синтеза его производных

1.1 Особенности химического строения и физико-химических свойств

тритерпеноидов лупанового ряда

1.1.1 Структура и конформационная лабильность структуры бетулина

1.1.2 Растворимость и комплексообразование бетулина и его производных

1.1.3 Биологическая активность бетулина и его окисленных производных

1.2 Реакционная способность бетулина по изопропенильному фрагменту

1.2.1 Изомеризация бетулина

1.2.2 Реакции окисления по кратной связи с сохранением углеродного скелета

1.2.3 Реакции окисления бетулина и его производных по изопропенильному фрагменту

1.3 Окисление вторичных и первичных спиртов

1.3.1 Общие подходы и теория окисления первичных спиртовых гидроксилов

1.3.2 Влияние кислот Льюиса на окисление спиртовых групп

1.3.3 Окислительные превращения в присутствии твердой подложки - «носителя»

1.3.4 Окислительные превращения в присутствии гетерополикислот

1.4 Приемы окисления первичной и вторичной спиртовой группы в

молекуле бетулина

ГЛАВА 2 Результаты работы и их обсуждение

2.1 Окисление бетулина твердыми пероксидами никеля и кобальта

2.2 Влияние кислот Льюиса на окисление бетулина системой К2Сг207 -Н2804 в водно-ацетоновой среде

2.2.1 Селективное окисление бетулина системой К2Сг207 - Н2804 в водно-ацетоновой среде в присутствии кислот Льюиса (гетерополикислоты, А13+, Zn2+)

2.2.2 Особенности окисления бетулина в присутствии кислот Льюиса до бетулоновой кислоты

2.3 Окисление бетулина системой К2Сг207 - Н2804 в водно-ацетоновой

среде на твердых сорбентах кислотного

характера

2.3.1 Особенности окисления бетулина на гранулах силикагеля, цеолитов и оксида алюминия до бетулонового альдегида

2.3.2 Селективное окисление бетулина до бетулоновой кислоты на гранулах оксида алюминия

2.3.3 Изучение механизма окисления бетулина К2Сг207 - Н2804 до бетулоновой кислоты

2.4 Препаративные возможности синтеза производных бетулина его

окислением на твердой подложке

ГЛАВА 3 Экспериментальная часть

3.1 Объекты и реактивы

3.2 Очистка растворителей и реагентов

3.3 Спектрофотометрические измерения

3.4 Выделение бетулина из бересты

3.5 Синтез стандартов для ВЭЖХ и ТСХ анализа

3.5.1 Синтез ал л обетулина

3.5.2 Синтез бетулонового альдегида

3.5.3 Синтез бетулоновой кислоты

3.5.4 Синтез бетулинового альдегида

3.5.5 Синтез бетулиновой кислоты

3.5.6 Синтез эпоксида бетулина

3.6 Окисление бетулина смесью гипохлорита натрия и хлорида никеля

(II) в присутствии твердой подложки (А120з, цеолит)

3.7 Окисление бетулина пероксидом никеля в отсутствие твердой подложки

3.8 Окисление бетулина пероксидом никеля в присутствии гетерополикислот

3.9 Окисление бетулина дихроматом калия К2Сг207 на А1203. Общая методика препаративного синтеза бетулоновой кислоты

3.10 Окисление бетулина оксидом хрома (VI) СЮ3 на оксиде алюминия

3.11 Окисление бетулина системой К2Сг207 - Н2804 на силикагеле. Общая методика препаративного синтеза бетулонового альдегида

3.12 Окисление бетулина системой К2Сг207 - Н2804 на цеолите

3.13 Окисление бетулина системой К2Сг207 - Н2804 в присутствии сульфата алюминия А12(804)з

3.14 Окисление бетулина системой К2Сг207 - Н2804 в присутствии гетерополикислот

3.15 Восстановление бетулоновой кислоты борогидридом натрия в щелочной среде

3.16 Определение карбонильного числа

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ ТРУДОВ

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДМДО - диметилдиоксиран ПХХ - пиридиний хлорхромат ПДХ - пиридиний дихромат ГПК - гетерополикислота ТБАБ - тетрабутиламмонийбромид УЗ - ультразвук

МТБЭ - метил - трет - бутиловый эфир

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Препаративный синтез бетулоновой кислоты и бетулонового альдегида высокоселективным окислением бетулина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Тритерпеноиды лупанового ряда, представителями которых является бетулин (3(3,28 - дигидрокси - 20(29) - лупен) и его оксо - производные, обладают ценными биологически активными свойствами (иммуностимулирующими, антиоксидантными, гепатопротекторными, противоспалительными и антивирусными) и представляют исключительный интерес для фармацевтической, косметической и пищевой промышленности.

Важным приёмом синтеза оксо - производных бетулина - бетулоновой (луп - 20(29) - ен - 3 - он - 28 - овой), бетулиновой кислот, их амидов, оксимов, эфиров, альдегидов и др. является его окисление. Сложность окисления бетулина обусловлена наличием в молекуле трех реакционных центров: первичной гидроксильной группы при С-28, вторичной спиртовой группы при С-3 и кратной связи в положении С-20 - С-29, трудностью регулирования глубины протекания окисления и лабильностью структуры бетулина.

Наиболее часто используемыми окислителями являются соединения

Сг(У1) в сильно кислой среде, например, реактив Джонса. Несмотря на

многочисленные исследования окисления бетулина реактивом Джонса,

получение оксо - производных является достаточно сложным и

малорентабельным процессом, характеризующимся низким выходом

целевых продуктов (50 - 65 %), низкой температурой (-5 °С - +10 °С) и

длительностью синтеза (до 24 ч), низкой селективностью окисления,

приводящего к смеси продуктов: бетулону, бетулоновому альдегиду,

бетулоновой кислоте, продуктам окисления по изопропенильному

фрагменту, а также сложностью утилизации токсичного Сг(Ш).

Соответственно, выделение чистого продукта - бетулоновой кислоты,

требует сложной очистки (многочисленные перекристаллизации, экстракции,

колоночная хроматография), использования большого количества разных

/

видов органических растворителей и различных приемов для удаления Сг(Ш). Примерами экологического синтеза оксо-производных являются получение бетулинового альдегида как прекурсора бетулиновой кислоты с использованием щелочного окисления бетулина в условиях межфазного катализа (Сзик Я., 2006) или твердого носителя с импрегнированным окислителем (Р1сЬеи1 А., 2001), которые являются неприемлемыми для получения бетулонового альдегида и бетулоновой кислоты.

По этим причинам оксо - производные бетулина до сих пор не имеют статус лекарственного вещества, а используются в виде биологически активных добавок к пище (например, «Согпе1оп», Ш РЬ - смесь бетулина, бетулона, бетулонового альдегида и бетулоновой кислоты).

Цель работы. Изучение возможности высокоселективного окисления бетулина в присутствии кислот Льюиса для создания препаративной методики синтеза бетулоновой кислоты и бетулонового альдегида.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Исследование селективности окисления бетулина твердым окислителем таким как пероксидом никеля в слабощелочной среде.

2. Выявление условий высокоселективного мягкого окисления бетулина системой Сг (VI) - Н2804 до бетулоновой кислоты в присутствии кислот Льюиса, содержащих элемент в конфигурации.

3. Разработка препаративного способа получения бетулоновой кислоты и бетулонового альдегида на твердой подложке окислением бетулина соединениями Сг (VI), приводящего к снижению токсичности промывных вод.

Научная новизна:

1) Впервые разработан препаративный синтез бетулонового альдегида с выходом 97 % окислением бетулина на силикагеле системой К2Сг207 -Н2804 в водно-ацетоновой среде при комнатной температуре.

2) Разработан высокоселективный синтез бетулоновой кислоты с выходом 93 - 98 % окислением бетулина К2Сг207 - Н2804 на влажном оксиде алюминия, позволяющий выделять сырец бетулоновой кислоты, который можно использовать без дополнительной очистки для получения бетулиновой кислоты.

3) Впервые предложено использовать гетерополикислоты, такие как Н3Р\¥1204о, Н7[Р(Мо207)6], Н4[81Мо12О40] и А12(804)3, гп804 для высокоселективного окисления соединениями Сг (VI) спиртовых групп бетулина до бетулоновой кислоты.

4) Установлено, что взаимодействие бетулина с пероксидом никеля в среде основного характера (щелочная водно-ацетоновая, пиридиновая) приводит к продуктам окисления по кратной связи.

Практическая значимость

Разработанные препаративные методики высокоселективных синтезов бетулонового альдегида и бетулоновой кислоты с количественными выходами могут быть использованы как для широкомасштабного получения этих веществ, так и для синтеза других производных на их основе.

Бетулоновый альдегид и бетулоновая кислота могут быть использованы как фармацевтические субстанции для изготовления лекарственных средств и как компоненты биологически активных добавок к пище для профилактики и лечения заболеваний печени, желудочно-кишечного тракта, коррекции метаболических процессов.

На защиту выносятся положения, сформулированные в выводах.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на Межвузовской студенческой научно-практической конференции» (Нижний Новгород, 2010), IX юбилейной сессии молодых ученых и студентов, посвященной 90-летию Нижегородской медицинской академии (Нижний Новгород, 2010), XV Нижегородской сессии молодых ученых (естественнонаучные дисциплины)

(Нижний Новгород, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи (Казань, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 1 патент, 3 статьи в ведущих рецензируемых журналах и тезисы 4 докладов на всероссийских научных конференциях.

Личный вклад автора

Автор участвовал в постановке задач исследования; сборе и анализе литературных данных; выполнении эксперимента; анализе, обработке и интерпретации полученных данных; написании материалов для публикаций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав (литературный обзор, результаты работы и их обсуждение, экспериментальная часть). Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу, 26 рисунков, 6 схем. Список цитируемой литературы включает 141 работу отечественных и зарубежных авторов.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Диссертационная работа по своим целям, задачам, содержанию, научной новизне и методам исследования соответствует п.З «Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул» паспорта специальности 02.00.03 - органическая химия и решает основную задачу органической химии - направленный синтез соединений с полезными свойствами, а именно лекарственных веществ.

Автор выражает искреннюю признательность и благодарность научному руководителю, доктору химических наук Мельниковой Нине Борисовне и коллективу кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии Нижегородской медицинской академии за поддержку и помощь при выполнении работы.

ю

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Бурлова, Ирина Викторовна

выводы

1) Разработан практический синтез бетулоновой кислоты селективным окислением бетулина системой K2Cr207 - H2S04 (трёхкратный мольный избыток окислителя к субстрату) в водно-ацетоновой среде (соотношение ацетона и воды 6 : 1) в присутствии кислот Льюиса: AI и Zn или H3PW1204o, Н7[Р(Мо207)6], H4[SiMo,2O40] (5 10~9 - 5 10"8 моль-л^1) при температуре 15-25 °С. Выход бетулоновой кислоты 93 - 98 % в течение 1.5 -Зч.

2) Выявлены условия высокоселективного (100 %) окисления бетулина К2Сг?07 - H2S04 до бетулонового альдегида на силикагеле: молярный избыток окислителя по отношению к субстрату не должен превышать 1.5; процесс необходимо проводить на влажном силикагеле в водно-ацетоновой (1:2) среде при комнатной температуре в течение 10-30 мин.

3) Впервые предложен экологичный высокоселективный синтез бетулоновой кислоты с выходом 93 - 98 % окислением бетулина К2Сг207 -H2S04 на влажном оксиде алюминия, позволяющий утилизировать токсичный Cr (III).

4) Окисление бетулина порошкообразным пероксидом никеля в щелочной среде протекает преимущественно по кратной связи в положении С-20 - С-29 с последующим гидролизом продуктов окисления.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Бурлова, Ирина Викторовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Физер, Л. Химия природных соединений фенантренового ряда / Л. Физер, М. Физер; по ред. В.М. Родионова. - ГХИ. Москва - Ленинград, 1953.-656 с.

2. Тафт, Р.У. Пространственные эффекты в органической химии / Р.У. Тафт; под ред. М.С. Ныомена. - Москва: ИЛ, 1960. - 562 с.

3. Племенков, В.В. Химия изопреноидов / В.В. Племенков. -Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2007. - 322 с.

4. A bicentennial of betulin / E.W.H. Hayek, U. Jordis, W. Moche, F. Sauter // Phytochemistry. - 1989. - Vol. 28, N 9. - P. 2229 - 2242.

5. Похилло, Н.Д. Изопреноиды различных видов рода Betula / Н.Д. Похилло, Н.И. Уварова // Химия природных соединений. - 1988. - № 3. -С. 325-341.

6. Monaco, P. Isoprenoids from the leaves of Quercus suber / P. Monaco, L. Previtera // J. of Nat. Prod. - 1984. - Vol. 47, N 4. - P. 673 - 676.

7. Fujioka, T. Anti-aids agents. Betulinic acid and platanic acid as anti-hiv principles from Syzigium Claviflorum, and the anti-hiv activity of structurally related triterpenoids / T. Fujioka, Y. Kashiwada // J. of Nat. Prod. - 1994. -Vol. 57, N 2. - P. 243 - 247.

8. Кислицын, A.H. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение / А.Н. Кислицын // Химия древесины. - 1994. -№3,-С. 3-28.

9. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность / Г.А. Толстиков, О.Б. Флехтер, Э.Э. Шульц, Л.А. Балтина, А.Г. Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития. - 2005. - № 13. - С. 1-30.

10. Пат. 2184120 Российская Федерация, МПК C07J53/00, C07J63/00. Способ получения бетулина / В.И. Рощин ; заявитель и патентообладатель. В.И. Рощин, H.IO. Шабанова, Д.Н. Ведерников ; авторы. - № 2001103062/04 ; заяв. 02.02.01 ; опубл. 27.06.02, Бюл. №18.-3 е.: ил.

11. Пат. 2074867 Российская Федерация, МПК С08Н5/04, C07J53/00, C07J63/00. Способ получения бетулина / Институт химии природного органического сырья СО РАН ; заявитель и патентообладатель. В.Н. Кузнецов, В.А. Левданский, Т.А. Шилкина, С.М. Репях ; авторы. -№ 5047999/04 ; заяв. 16.06.92 ; опубл. 10.03.97, Бюл. № 29. - 4 е.: ил.

12. Пат. 2270202 Российская Федерация, МПК C07J53/00, C07J63/00. Способ получения бетулина и лупеола / Институт органической химии Уфимского научного центра РАН (RU) ; заявитель и патентообладатель. М.С. Юнусов, Н.Г. Комиссарова, Н.Г. Беленкова ; авторы. - № 2004122279/04 ; заяв. 19.07.04 ; опубл. 20.02.06, Бюл. № 25. -7с.: ил.

13. Кузнецов, Б.Н. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях «взрывного автогидролиза» / Б.Н. Кузнецов,

B.А. Левданский, А.П. Еськин, Н.И. Полежаева // Химия растительного сырья, - 1998.-№ 1.-С. 5-9.

14. Кузнецов, Б.Н. Экстракция бетулина низшими алифатическими спиртами из внешней коры березы betula pendula roth., активированной перегретым паром в присутствии щелочи / Б.Н. Кузнецов, В.А. Левданский, Н.И. Полежаева // Химия растительного сырья. - 2004. - № 2. - С. 21 - 24.

15. Влияние условий ацетилирования и предварительной обработки бересты коры березы на выход и состав тритрпеновых продуктов /

C.А. Кузнецова, Б.Н. Кузнецов, Г.П. Скворцова, Е.С. Скурыдина, Г.С. Калачева // J. of Siberian federal university Chemistry. - 2010 3. - № 2. -С. 174- 182.

16. Кузнецов, Б.Н. Новые методы получения химических продуктов из биомассы деревьев сибирских пород / Б.Н. Кузнецов, С.А. Кузнецова, В.Е. Тарабанько // Рос.хим. ж. (Ж.Рос. хим. Об-ва им. Д.И. Менделеева). -2004. - Т. XLVIII, № 3. - С. 4 - 20.

17. Синтез биологически активных тритерпеновых соединений на

основе бетулина / Б.Н. Кузнецов, В.А. Левданский, С.А. Кузнецова,

116

Т.И. Когай // Journal of Siberian Federal University. Chemistry. - 2011 4. - № 4. -C. 408-423.

18. Shamma, M. The Nuclear Magnetic Resonance Spectra of Pentacyclic Triterpenes / M. Shamma, R.E. Glick, R.O. Mumma // Pennsylvania State University, University Park, Pennsylvania. - 1962. - Vol. 27. - P. 4512 - 4517.

19. Identification and isolation of pharmacologically active triterpenes in Betuale cortex, Betula pendula Roth., Betulaceae / E.E. Kovac-Besovic, K. Duric, Z. Kalodera, E. Sofic // Bosnian journal of basic medical sciences. - 2009. -Vol. 9, N 1. - P. 31-38.

' 20. Budzikiewicz, H. Mass Spectrometry in Structural and Stereochemical Problems. XXXII. Pentacyclic Triterpenes / H. Budzikiewicz, J.M. Wilson, C. Dj eras si // Srandfor university. - 1963. - Vol. 85. - P. 3688 - 3699.

21. Кузнецов, M.A. Облик молекулы. Очерк современной стереохимии / M.A. Кузнецов, Б.Л. Мильман, С.М. Шевченко. - Ленинград: Химия. Ленинградское отделение, 1989. - 128 с. - (Вопросы современной химии).

22. Lupane and oleanane triterpenoids from the cones of Liquidamber styraciflua / Y. Fukuda, T. Yamada, S. Wada, K. Sakai, S. Matsunaga, R. Tanaka // J. Nat. Prod. - 2006. - Vol. 69. - P. 142 - 144.

23. Lupane derivatives from Lophopetalum wallichii with Farnesyl Protein transferase inhibitory activity / S. Sturm, R.R. Gil, H. Chai, O.D. Ngassapa, T. Santisuk, V. Reutrakul, A. Howe, M. Moss, J.M. Besterman, S. Yang, J.E. Farthing, R.M. Tait, J. Lewis, M.J. O'Neill, N.R. Farnsworth, G.A. Cordell, J.M. Pezzuto, A.D. Kinghorn // J. Nat. Prod. - 1996. - Vol. 59. -P. 658-663.

24. Lupane triterpenoids from Acacia mellifera with cytotoxic activity / C. Mutai, D. Abatis, C. Vagias, D. Moreau, C. Roussakis, V. Roussis // Molecules. -2007.-Vol. 12.-P. 1035 - 1044.

25. Lupane triterpenoids from Maytenus Species / M.J. Nunez, C.P. Reyes, I.A. Jimenez, L. Moujir, I.L. Bazzocchi // J. Nat. Prod. - 2005. -Vol. 68.-P. 1018-1021.

26. Lupane-type triterpenoids from Microtropis Fokienensis and Perrottetia arisanensis and the apoptotic effect of 28-hydroxy-3-oxo-lup-20(29)-en-30-al / I. Chen, Y. Du, M. Lu, A. Lin, P. Hseeh, C. Wu, S. Chen, H. Yen, F. Chang, Y. Wu // J. Nat. Prod. - 2008. - Vol. 71. - P. 1352 - 1357.

27. Nadendla, R.R. Priciples of organic medicinal chemistry / R.R.Nadendla. - New age international limited. - 2005. - 322 p.

28. Cao, D. Solubilities of betulin in forteen organic solvents at different temperatures / D. Cao, G. Zhao, W. Yan // J. of Chemical and Engineering Data. -2007.-Vol. 52.-P. 1366- 1368.

29. Zhao, G. Experimental determination of solubilities of betulin in acetone + water and ethanol + water mixed solvents at T = (278.2, 288.2, 298.2, 308.2, and 318.2) К / G. Zhao, W. Yan // J. Chem. Eng. Data. - 2007. - Vol. 52. -P. 2365-2367.

30. Фёгтле, Ф. Химия комплексов «гость - хозяин» / Ф. Фёгтле, Э. Вебер. -М. : Мир, 1988.-513 с.

31. Получение и исследование физико-химических свойств сольватов бетулина / М.А. Михайленко, Т.П. Шахтшнейдер, М.Е. Брезгунова, В.А. Дребущак, С.А. Кузнецова, В.В. Болдырев // Химия растительного сырья. - 2010. - № 2. - С. 63 - 70.

32. Spectroscopic investigations of newly fomed betulin-cyclodextrin quest-host type complexes as potential anti skin cancer candidates / A. Falamas, S.C. Pinzaru, V. Chis, C. Dehelean // J. of Molecular Structure. - 2011. - Vol. 993. -P. 297-301.

33. Complexation with hydroxypropyl - у - cyclodextrin of some pentacyclic triterpenes. Characterisation of their binary products / C.M. Soica,

C.A. Dehelean, C.I. Peev, G. Coneac, A.T. Gruia // Farmacia. - 2008. - Vol. LVI. -P. 182- 190.

34. Gusakov, V.N. The inclusion complexes of the betulin derivatives / V.N. Gusakov, V.N. Maystrenko, I.E. Alekhina, T.I. Godomsky. - New Orleans: The Pithesburgh Conf. on Analytical Chemistry and Applied spectroscopy, 2002. -246 p.

35. Комплексообразование тритерпеноидов лупанового ряда с метамизолом натрия в растворе / Н.Б. Мельникова, Г.А. Домрачеев,

0.Е. Жильцова, Т.И. Шую, Л.Г. Домрачева-Львова // Химия и химическая технология.-2008.-Т. 51, Вып.Ю. - С. 69-72.

36. Физер, Л. Стероиды / Л. Физер, М. Физер. - М. : Мир, 1964. -

982 с.

37. Cichewicz, R.H. Chemistry, Biological Activity, and Chemotherapeutic Potential of Betulinic Acid for the Prevention andTreatment of Cancer and HIV Infection / R.H. Cichewicz, S.A. Kouzi // Medicinal Research Reviews. - 2004. - Vol. 24, N 1. - P. 90 - 114.

38. Biotransformation of triterpenes / K. Muffler, D. Leipold, M. Scheller, C. Haas, J. Steingroewer, T. Bley, H.E. Neuhaus, M.A. Mirata, J. Schrader, R. Ulber//Process Biochemistry. - 2011. - Vol. 46. - P. 1 - 15.

39. Biotransformation of the antimelanoma agent betulinic acid by Bacillus megaterium ATCC 13368 / P. Chatterjee, S.A. Kouzi, J.M. Pezzuto, M.T. Hamann // Applied and environmental microbiology. - 2000. - Vol. 66, N 9. -P. 3850- 3855.

40. Biotransformation of betulinic acid by fungi / D.Z.L. Bastos,

1.C. Pimentel, D.A. Jesus, B.H. Oliveira // Phytochemistry. - 2007. - Vol. 68. -P. 834-839.

41. Liu, J. Biotransformation optimization of betulin into betulinic acid production catalysed by cultured Armillaria luteo-virens Sacc ZJUQH100 - 6 cells

/ J. Liu, M.L. Fu, Q.H. Chen 11 Journal of Applied Microbiology. - 2010. -Vol. 110.-P. 90-97.

42. Pat. 5658947 US, Int. CI6 A61K 31/22. Method and composition for selectively inhibiting melanoma using betulinic acid / Board of Trustees of University of Illinois ; assignee ; DasGupta Т.К., Pezzuto J.M. ; inventors. -N 407,756 ; date of patent 19.08.97, 6 p.

43. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов / О.Б. Флехтер, Л.Р. Нигматуллина, JI.A. Балтина, JI.T. Карачурина, Ф.З. Галин, Ф.С. Зарудий, Г.А. Толстиков, Е.И. Бореко, Н.И. Павлова, С.Н. Николаева, О.В. Савинова // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36, № 9. - С. 26 - 28.

44. Синтез и противовирусные свойства производных лупановых тритерпеноидов / О.Б. Флехтер, Е.И. Бореко, Л.Р. Нигматулина, Н.И. Павлова, Н.И. Медведева, С.Н. Николаева, Г.А. Толстиков // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 38, № 7. - С. 10-13.

45. Birch tree outer bark, a natural source of bioactive pentacyclic triterpenes with an antitumor activity / S. Ciurlea, C. Soica, D. Ionescu, R. Ambrus, S. Fefle, C.A. Dehelean // Journal of Agroalimentary Processes and Technologies. - 2010. - Vol. 16, N 3. - P. 328 - 332.

46. Нефропротективный эффект производных бетулоновой кислоты при экспериментальном цитостатическом повреждении почек у крыс / С.В. Позднякова, О.Р. Грек, А.С. Фунтиков, Т.В. Данильчева, Н.А. Жукова, И.В. Сорокина, Т.Г. Толстикова // Бюллетень СО РАМН. - 2007. - № 5. -С. 117-121.

47. Dehaen, W. Allobetulin and Its Derivatives: Synthesis and Biological Activity / W. Dehaen, A.A. Mashentseva, T.S. Seitembetov // Molecules. - 2011. -Vol. 16.-P. 2443-2466.

48. Errington, S.G. The chemistry of the Euphorbiaceae. XXIV. Lup-

120

20(09)-ene-3p,16[3, 28-triol from beyeria brevifolia var. Brevifolia / S.G. Errington, E.L. Chisalberti, P.R. Jefferies // Austr.J.Chem. - 1976. - Vol. 29, N8.-P. 1809- 1814.

49. Synthesis of betulin derivatives with solid supported reagents / S. Lavoie, A. Pichette, F.-X. Garneau, M. Girard, D. Gaudet // Synth. Commun. -

2001. - Vol. 31, N 10. - P. 1565 - 1571.

50. Isolation of betulin and rearrangement to allobetulin. A biomimetic natural product synthesis / B. Green, M.D. Bentley, B.Y. Chung, N.G. Lynch, B.L. Jensen // J. Chem. Ed. - 2007. - Vol. 84. - P. 1985 - 1987.

51. Synthesis and anti-inflammatory activity of new acylated betulin derivatives / O.B. Flekhter, N.I. Medvedeva, L.T. Karachurina, L.A. Baltina, F.S. Zarudi, F.Z. Galin, N.N. Kabal'nova, G.A. Tolstikov // Pharm. Chem. J. -

2002,- Vol. 36. - P.488 - 491.

52. Synthesis and Pharmacological Activity of Betulin, Betulinic Acid, and Allobetulin Esters / O.B. Flekhter, N.I. Medvedeva, L.T. Karachurina, L.A. Baltina, F.Z. Galin, F.S. Zarudii, G.A. Tolstikov // Pharm. Chem. J. - 2005. -Vol. 39.-P. 401 -404.

53. Пат. 2174126 Российская Федерация, МПК C07J053/00 C07J063/00. Способ получения аллобетулина ' Государственное унитарное предприятие Центральный научно-исследовательский и проектный институт лесохимической промышленности ; заявитель и патентообладатель. А.Н. Кислицын, А.Н. Трофимов ; авторы. - № 2000114281/04 ; опубл. 27.09.01.-6 с. : ил.

54. Barton, D.H.R. Triterpenoids. Part V. Some Relative Configuration in rings C.D. and E. of the (3-amyrin and the lupeol group of Triterpenoids / D.H.R. Barton, N.J. Holness // J.Chem. Soc. - 1952. - P. 78 - 92

55. Левданский, В. А. Влияние ортофосфорной кислоты на химические превращения бетулинола в бутаноле, изобутаноле и уксусной

кислоте / В.А. Левданский, А.В. Левданский, Б.Н. Кузнецов // J. Of Siberian Federl University. Chemistry. - 2008 1. - № 4. - С. 369 - 375.

56. Левданский, В.А. Новые способы одностадийного синтеза аллобетулина, бензоата и фталата аллобетулина / В.А. Левданский, А.В. Левданский, Б.Н. Кузнецов // Химия растительного сырья. - 2010. - № 1. -С. 75 -80.

57. Хейнс, А. Методы окисления органических соединений. Алканы, алкены, алкины и арены / А. Хейнс. - М. : Мир, 1988. - 200 с.

58. Губен, И. Методы органической химии. Т.З. Вып.1. / И. Губен. -ОНТИ. Госхимиздат. Москва - Ленинград, 1934. - 245 с.

59. Tsuji, J. Palladium catalysis in natural product synthesis / J. Tsuji // Pure and appl. Chem. - 1981. - Vol. 53. - P. 2371 - 2378.

60. Colorado potato beetle antifeedants by simple modification of the birch bark triterpene betulin / F.-Y. Huang, B.Y. Chung, M.D. Bentley, A.R. Alford // J. Agric. Food Chem. - 1995. - Vol. 43. - P. 2513 - 2516.

61. Klinotova, E. The preparation of 19aH - lupeol acetate and its derivatives / E. Klinotova, S. Bosak, A. Vystrcil // Coll. Czech. Chem. Commun. -1987. - Vol. 43, N 8. - P. 2204 - 2216.

62. Oxidative double bond cleavage of a-substituted styrenes with molecular oxygen / Y. Hayashi, M. Takeda, Y. Miyamoto, M. Shoji // Chem. Lett. - 2002. - P. 414 - 415.

63. Беленкова, Н.Г. Окислительное декарбоксилирование бетулоновой дигидробетулоновой и 3 - оксоплатановой кислот / Н.Г. Беленкова, Н.К. Комиссарова, О.В. Шитикова, М.С. Юнусов // Химия и технология растительных веществ : материалы II Всеросс. конф. (Казань, 2002 г.). - Казань, 2002. - С. 39.

64. Oxidation of betulin, dihydrobetulin, and 3(3-28-dihydroxy-18-lupene by ruthenium tetraoxide / M.V. Denisenko, L.E. Odinikova, V.A. Denisenko, N.I. Uvarova // Plenum Publ. Corp. - 1991.

65. Oxidation of betulin and its acetates with dimethyldioxirane /

0.Y. Ashavina, N. Kabalnova, O.B. Flekhter, L. Spirikina, F.Z. Galin, L.A. Baltina, Z.A. Starikova, M.Y. Antipin, G.A. Tolstikov // Mendeleev Commun. - 2004. - P. 221 -223.

66. Каталитическое окисление бетулина и диацетата бетулина с использованием экологически безопасных окислителей / Т.Б. Хлебникова, З.П. Пай, Б.Н. Кузнецов, Ю.В. Матцат, С.А. Кузнецова, П.В. Бердникова, Г.П. Скворцова // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. -2008. -№3.~ С. 277-285.

67. Transformation ofbetulone aldehyde by the Prins reaction/ A.V. Rybina, I.S. Shepelevich, R.F. Talipov, F.Z. Galin // Chemistry of Natural Compounds. - 2006. - Vol. 42, Issue 5. - p. 620.

68. Эпимеризация гидроксильной группы в тритерпенах лупанового ряда / А.В. Сымон, А.П. Каплун, Н.К. Власенкова, Г.К. Герасимова, Jle Банг Шон, Е.Ф. Литвин, Л.М. Козлова, Е.Л. Суркова, В.И. Швец // Биоорганическая химия. - 2003. - Т. 29, № 2. - С. 208 - 213.

69. Bis(trimethylsilyl)chromate catalyzed oxidations of alcohols to aldehydes and ketones with periodic acid / K. Asadolah, M.M. Heravi, R. Hekmatshoar, S. Majedi // Molecules. - 2007. - Vol. 12. - P. 958 - 964.

70. Hudlicky, M. Oxidations in Organic Chemistry / M. Hudlicky. -American Chemical Society. Washington. DC, 1990. - 445 p.

71. Mohammadpoor-Baltorg, I. Efficient, solvent-free oxidation of organic compounds with potassium dichromate in the presence of Lewis acids /

1. Mohammadpoor-Baltorg, M.M. Sadeghi, A. Adibi // Molecules. - 2001. -Vol. 6.-P. 900 -908.

72. Mason, T.J. The oxidation of secondary alcohols with Cr (VI). A kinetic investigation of steric strain / T.J. Mason // J. of Chem. Education. - 1982. -Vol. 59, N4.-P. 980-981.

73. Nongkynrih, I. Quinolinium dichromate oxidation of bicyclic alcohols

123

/1. Nongkynrih, M.K. Mahanti 11 Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1995. - Vol. 68. -P. 3323-3329.

74. Shirini, F. Oxidation of Alcohols Using (NH^C^Ov in the Presence of Silica Chloride/Wet Si02 in Solution and under Solvent Free Conditions / F. Shirini, M.A. Zolfigol, M. Khaleghi // Bull. Korean Chem. Soc. - 2003. -Vol. 24, N7.-P. 1021 - 1022.

75. Терней, А. Современная органическая химия. В 2 - x т. T.l. / А. Терней. - Мир, 1981. - 680 с..

76. Henry, J.R. A convenient, mild method for oxidative cleavage of alkenes with Jones reagent/osmium tetraoxide / J.R. Henry, S.M. Weinreb // J. Org. Chem. - 1993. - Vol. 58. - P. 4745.

77. Lee, D.G. Kinetics of the chromic acid oxidation of alcohols in aqueous acetone solutions / D.G. Lee, W.L. Downey, R.M. Maass // Canadian Journal of chemistry. - 1968. - Vol. 46. - P. 441 - 449.

78. Lou, J.-D. An Efficient and Selective Solvent-Free Oxidation of Alcohols / J.-D. Lou, L.-Z. Wang // Chem. Pap. - 2003. - Vol. 57, N 2. - P. 136 -137.

79. Corey, E.J. Pyridinium chlorochromate. An efficient reagent for oxidation of primary and secondary alcohols to carbonyl compounds / E.J. Corey, J.W. Suggs // Tetrahedron Letters. - 1975. - Vol. 16, Is. 31. - P. 2647 - 2650.

80. A Facile Oxidation of Alcohols Using Pyridinium Chlorochromate/Silica Gel / F.A. Luzzio, R.W. Fitch, W.J. Moore, K.J. Mudd // J. Chem. Ed. - 1999. - Vol. 76. - P. 974 - 975.

81. Corey, E.J. Useful procedures for the oxidation of alcohols involving pyridinium dichromate in approtic media / E.J. Corey, G. Schmidt // Tetrahedron Letters. - 1979. - Vol. 20, Is. 5. - P. 399 - 402.

82. Collins, J.C. Dipyridine - chromium(VI) oxide oxidation of alcohols in dichloromethane / J.C. Collins, W.W. Hess, F.J. Frank // Tetrahedron Letters. -1968. - Vol. 9, Is. 30. - P. 3363 - 3366.

83. Guziec, F.S. 4 - Dimethylaminopyridinium chlorochromate - A new selective reagent for the oxidation of allylic and benzylic alcohols /F.S. Guziec, F.A. Luzzio // J. Org.Chem. - 1982. - Vol. 47. - P. 1787 - 1789.

84. Jain, S. Oxidation of some aliphatic alcohols by pyridinium chlorochromate - kinetics and mechanism / S. Jain, B.L. Hiran, C.V. Bhatt // E -journal of chemistry. - 2009. - Vol. 6, N 1. - P. 237 - 246.

85. Santaniello, E. Tetrabutylammonium chlorochromate, A new mild and selective oxidizing agent / E. Santaniello, F. Milani, R. Casati // Synthesis. - 1983. -P. 749.

86. Tetrapropylammonium bromochromate and tetrabytilammonium bromochromate [NR4]Cr03Br, (R = Pr, Bu): two new and efficient reagents for oxidation of alcohols / S. Ghammamy, K. Mehrani, H. Afrand, M. Hajighahramani // African journal of pure and applied chemistry. - 2007. - Vol. 1, N 1. - P. 8-10.

87. Guziec, F.S. The oxidation of alcohols using 2,2'- bipyridinium chlorochromate / F.S. Guziec, F.A. Luzzio // Synthesis. - 1980. - P. 691.

88. Oxidation of D - glocose in the presence of 2,2'- bipyridine by Cr(VI) in aqueous miccellar media: a kinetics study / R. Bayen, M. Islam, B. Saha,

A.K. Das // Carbohydrate research. - 2005. - Vol. 340. - P. 2163 - 2170.

89. Nongkynrih, I. Kinetics of oxidation of cyclic alcohols by Quinolinium dichromate / I. Nongkynrih, M.K. Mahanti // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1996. - Vol. 69. - P. 1403 - 1407.

90. Pyridinium fluorochromate; a new and efficient oxidant for organic substrates / M.N. Bhattacharjee, M.K. Chaudhuri, H.S. Dasgupta, N. Roy // Synthesis. - 1982.-P. 588.

91. Ozgun, B. Oxidation of alcohols with pyridinium bromochromate /

B. Ozgun // Commun. Fac. Sci. Univ. Series. - 1996. - Vol. 42. - P. 33 - 38.

92. Leopold, E.J. Selective hydroboration of a 1,3,7- triene: homogeraniol / E.J Leopold // Organic Syntheses, Coll. - 1990. - Vol. 7. - P. 258.

93. Appell, R.B. New synthesis of a protected ketonucleoside by a non-

125

cryogenic oxidation with TFAA/DMSO / R.B. Appell, R.J. Duguid // Organic Process Res., Dev. - 2000. - Vol. 4, N 3. - P. 172 - 174.

94. A practical improvement of odorless Corey - Kim and Swern oxidations / K. Nishide, P. Patra, M. Matoba, K. Shanmugasundaram, M. Node // Green Chem. - 2004. - Vol. 6. - P. 142 - 146.

95. Oppenauer oxidation of secondary alcohols with 1,1,1-trifluoroacetone as hydride Acceptor / R. Mello, J. Martinze-Ferrer, G. Asensio, M.E. Gonzalez-Nunez // J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 72. - P. 9376 -9378.

96. Несмеянов, A.H. Начала органической химии. Кн. 1,2 / А.Н. Несмеянов. - 1970. - 827 с.

97. Ladziata, U. Hypervalent iodine (V) reagents in organic synthesis / U. Ladziata, V.V. Zhdankin // ARKIVOC. - 2006. - Vol. IX. - P. 26 - 58.

98. Kim, K.S. Oxidaion of alcohols with Ni02 - A1203 / K.S. Kim, S.B. Cho, C.S. Hahn // Bull. Korean Chem. Soc. - 1991. - Vol. 12, N 2. - P. 115 -116.

99. Лялин, Б.В. Окисление органических соединений на NiOOH электроде / Лялин Б.В., В.А. Петросян // Электрохимия. - 2010. - Т. 46, № 11. -С. 1283- 1298.

100. Kooti, М. Mild and efficient oxidation of aromatic alcohols and other substrates using Ni02/CH3C00FI system / M. Kooti, M. Jorfi // E - Journal of Chemistry. - 2008. - Vol. 5, N 2. - P. 365 - 369 (http://www.e - iournals.net.).

101. An Efficient and selective solvent-free oxidation of alcohols by shaking with chromium trioxide supported on aluminium silicate / L. Huang, J. Lou, L. Zhu, L. Ping, Y. Fu // Molecules. - 2005. - Vol. 10. - P. 794 - 797.

102. Hirano, M. Oxidation of aromatic alcohols with chromium (VI) trioxide in the presense of «Wet-Aluminium Oxide» in aprotic solvent / M. Hirano, H. Kuroda, T. Morimoto // Bull. Chem Soc. Jpn. - 1990. - Vol. 63. -P. 2433 - 2432.

103. Chromium (VI) supported and entrapped on silica and zirconia as recyclable materials for oxidation of alcohols / M. Gruttadauria, L. Liotta, G. Deganello, R. Noto // Tetrahedron. - 2003. - Vol. 59. - P. 4997 - 5002.

104. Kiasat, A.R. Cr03/Al203: Rapid oxidation of alcohols to carbonyl compounds in a solvent-free cyctem / A.R. Kiasat, F. Kasemi, K. Nourbakhsh // Indian journal of chemistry. - 2005. - Vol. 44B. - P. 1524 - 1526.

105. Kassaee, M.Z. Synthesis and reactions of N-Methylbenzylammonium fluorochromate (VI) on silica gel, a selective and efficient heterogeneous oxidant / M.Z. Kassaee, S.Z. Sayyed-Alangi, H. Sajjidi-Ghotbabadi // Molecules. - 2004. -Vol. 9.-P. 825 -829.

106. Silica sulfuric acid/KBr03/Wet Si02 as an efficient heterogeneous system for the oxidation of alcohols under mild conditions / B.F. Mirjalili, M.A. Zolfigol, A. Bamoniri, Z. Zaghaghi, A. Hazar // Acta Chim. Slov. - 2003. -Vol. 50.-P. 563 -568.

107. Oxidation of alcohols to carbonyl compounds with Cr03 Si02 in supercritical carbon dioxide / M.E. Gonzalez-Nunez, R. Mello, A. Olmos, R. Acerete, G. Asensio // J. Org. Chem. - 2006. - Vol. 71. - P. 1039 - 1042.

108. Oxidation of primary alcohols to carboxylic acids using silica supported Cr03/H5I06 under microwave irradiation in a solvent-free system / M.M. Heravi, N. Farhangi, K. Bakhtiari, M. Ghassemzadeh // J. of the Chinese Chem. Soc. - 2006. - Vol. 53. - P. 643 - 645.

109. The two tripropilammonium halochromates, (C3H7)3NH[Cr03X], (X=F, CI), reagents for oxidation of alcohols on alumina / S. Ghammamy, Z. Sharifnezhad, Z.S. Aghbolagh, H. Sahebalzamani // Advances in applied science research. - 2010. - Vol. 1, N 2. - P. 119 - 123.

110. Heteropolyacids. Versatile green catalysts usable in a variety of reaction media / M. Misino, I. Ono, G. Koyano, A. Aoshima // Pure Appl. Chem. -2000.-Vol. 72, N7.-P. 1305 - 1311.

111. Tayebee, R. Enviromenmentally benign oxidation of some alcohols

127

with 34 % hydrogen peroxide catalysed by H3PW12040 / R. Tayebee, M.H. Alizadeh // Current Science. - 2007. - Vol. 93, N 2. - P. 133 - 135.

112. Регенерация катализаторов на основе растворов гетерополикислоты под давлением кислорода / Е.Г. Жижина, М.В. Симонова, В.Ф. Одяков, К.И. Матвеев // Химия в интересах устойчивого развития. -2004. -№ 13.-С. 45 - 50.

113. Попова, Н.Р. Каталитическое окисление лигнинных веществ с использованием в качестве катализаторов полиоксометаллатов / Н.Р. Попова, К.Г. Боголицын, Т.В. Поварницкая // Химия растительного сырья. - 2008. -№4.-С. 5- 14.

114. Кожевников, И.В. Успехи в области катализа гетерополикислотами / И.В. Кожевников // Успехи химии. - 1987. - Т. LVI, Вып. 9.-С. 1417- 1443.

115. Firouzabadi, Н. Solvent-free and selective oxidation of hydroxyl groups to their corresponding carbonyl functions with ferric nitrate activated by heteropoly acids / H. Firouzabadi, N. Iranpoour, K. Amani // Synthesis. - 2003. -P. 408-412.

116. Keggin-type Heteropolyacids-catalysts one-pot oxidation-trimerazation of alcohols into 2,4,6-trisubstituted-l,3,5-trioxanes / M.M. Heravi, S. Sadjadi, R. Flekmatshoar, H.A. Oskooie // Iran. J. Chem. Chem. Eng. - 2009. -Vol. 28, N2.-P. 131 - 136.

117. Csuk, R. A practical synthesis of betulinic acid / R. Csuk, K. Schmuck, R. Schafer // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - P. 8769 - 8770.

118. Selective oxidation of betulin for the preparation of betulinic acid, an antitumoral compound / A. Pichette, H. Liu, C. Roy, S. Tanguay, F. Simard, S. Lavoie // Synthetic Comm. - 2004. - Vol. 34. - P. 3925 - 3937.

119. Беленкова, Н.Г. Получение бетулинового альдегида селективным

окислением бетулина реагентами Cr(VI) / Н.Г. Беленкова, Н.Г. Комиссарова,

О.В. Шитикова, Л.В. Спирихин, М.С. Юнусов // Тез. докл. Молодежной

128

научной школы-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002 г.). - Екатеринбург, 2002. - С. 247.

120. A concise semo-synthetic approach to betulinic acid from betulin / S.H.L. Darrick Kim, Z. Chen, T. Van Nguyen, J.M. Pezzuto, S. Qui, Z.-Z. Lu // Synthetic Commun. - 1997. - Vol. 27. - P. 1607 - 1612.

121. US Patent 5804575Pezzuto J.M., Darrick S.H.L. Kim. Methods of manufacturing betulinic acid // 1998.

122. Пат. 2190622 Российская Федерация, МПК C07J053/00 C07J063/00 Способ получения бетулиновой кислоты / В.И. Рощин ; заявитель и патентообладатель. Рощин В.П., Шабанова Н.Ю., Ведерников Д.Н. ; авторы. -№ 2001135138/04.

123. Пат. 2269541 Российская Федерация, МПК C07J53/00, C07J63/00. Способ получения бетулиновой кислоты / Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) ; заявитель и патентообладатель; Левданский В.А., Полежаева Н.И., Кузнецов Б.Н. ; авторы // № 2004137442/04 ; заяв. 21.12.2004 ; опубл. 10.02.06, Бюл. № 23. -5с.: ил.

124. Синтез бетулиновой кислоты из бетулина и исследование ее солюбилизации с помощью липосом / Ле Банг Шон, А.П. Каплун,

A.А. Шпилевский, Ю.Э. Андия-Правдивый, С.Г. Алексеева, В.Б. Григорьев,

B.И. Швец // Биоорганическая химия. - 1998. - Т. 24, № 10. - С. 787 - 793.

125. Oxidation with nickel peroxide. I. Oxidation of alcohols / K. Nakagawa, R. Konaka, T. Nakata // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27. - N 5. -P. 1597- 1601.

126. Mayo, P.de Terpenoids: I. The constitution and stereochemistry of ceanothic acid / P.de Mayo, A.N. Starratt // Canadian Journal of Chemistry. -1962. - Vol. 40, N 4. - P. 788 - 795.

127. Lee, C.-K. A New Norlupene from the Leaves of Malaleuca Leucadendron / C.-K. Lee // J. Nat. Prod. - 1998. - Vol. 61. - P. 375 - 376.

128. Кристаллическая структура сольвата бетулина с этанолом / Т.Н. Дребущак, М.А. Михайленко, М.Е. Брезгунова, Т.П. Шахтшнейдер, С.А. Кузнецова // Журнал структурной химии. - 2010. - Т. 51, № 4. - С. 823 -826.

129. Greenwood, N.N. Chemistry of Elements. Vol. 1 / N.N. Greenwood, A. Ernshaw. - Binom : Moscow. Russia, 2008. - 601 p.

130. Larkworthy, L.F. Chromium. In Comprehensive Coordination Chemistry. Vol. 3 / L.F. Larkworthy, K.B. Nolan, P. O'Brien; Wilkinson, G., Gillard, R.D., McCleverty J.A., Eds. - Pergamon Press : Oxford, UK, 1987. -699 p.

131. Oxidation of aliphatic primary alcohols by tetrakis(pyridine) silver dichromate - a kinetic and mechanistic approach / A. Daiya, D. Sharma, M. Baghmar, P. Mishra, S. Sharma, V. Sharma // Eur. Chem. Bull. - 2012. - 1(3 -4). P. 75 -80.

132. Kinetic and mechanistic study of oxidation of ester by K2Cr207 / S. Hussaina, B.R. Agrawalb, S.B. Pakharec, M. Farooquic // International Journal of Chemistry Research. - 2011. - Vol 2. - Issue 2. - P. 810 - 816.

133. Ruzicka, L. Synthetic Approach to Betulinic Acid / L. Ruzicka, A.H. Lamberton, C.W. Ruzicka // Helv. Chim. Acta. - 1938. - Vol. 21. - P. 1706 -1717.

134. Patent 6271405 US, Int. CI.7 CI 1С 3/00. Method for manufacturing betulinic acid / Regents of the University of Minnesota, Minneapolis ; assignees ; Krasutsky P.A., Carlson R.M., Nesterenko V.V ; inventors. - N 09/761,351. - filed 16.01.01 ; date of patent 7.08.01. - 5 p.

135. Selective oxidation of betulin by Cr (VI) reagents / N.G. Komissarova, N.G. Belenkova, L.V. Spirikhin, O.V. Shitikova, M.S. Yunusov // Chemistry of Natural Compounds. - 2002. Vol. 38, N 1. - P. 58 -61.

136. Синтез производных бетулоновой кислоты, содержащих

130

аминокислотные фрагменты / Н.И. Петренко, Н.В. Еланцева, В.З. Петухова, М.М. Шакиров, Э.Э. Щульц, Г.А. Толстиков // Химия природных соединений. - 2002. - № 4. - С. 276 - 283.

137. Физер, Л. Реагенты для органического синтеза. Т.2. / Л. Физер, М. Физер; под ред. И. Л. Кнунянца, Р. Г. Костяновского. - М. : Мир, 1970. -407 с.

138. Государственная фармакопея СССР - XI изд. - Вып. 1. Общие методы анализа. - М.: Медицина, 1987. - 334 е.; Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. - М. : Медицина, 1990. - 400 с.

139. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. - М. : Мир, 1976.-541 с.

140. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки / А. Вайсберег, Э. Проскауэер, Дж. Риддик, Э. Тупс. - Москва. : Изд-во ин. лит - ры, 1958. - 518 с.

141. Бауер, К. Анализ органических соединений / К. Бауер; под ред. А.Д. Петрова. - Москва : Изд-во иностр. лит - ры, 1953. - 488 с.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ ТРУДОВ

1. Контролируемый синтез бетулонового альдегида окислением бетулина на силикагеле / И.В. Бурлова, Н.Б. Мельникова, И.Н. Клабукова, А.Н. Кислицын // Известия вузов. Химия и Химическая технология. — 2011.— Т. 54, № 11.-С. 46-49.

2. A Practical Synthesis of Betulonic Acid Using Selective Oxidation of Betulin on Aluminium Solid Support / N. Melnikova, I. Burlova, T. Kiseleva, I. Klabukova, M. Gulenova, A. Kislitsin, V. Vasin, B. Tanaseichuk // Molecules. -2012. - Vol. 17. - P. 11849 - 11863.

3. Роль кислот Льюиса в регулировании селективности окисления бетулина в кислой и щелочной водно-ацетоновой среде / И.В. Бурлова, Т.М. Киселева, И.Н. Клабукова, М.В. Гуленова, Н.Б. Мельникова // Известия вузов. Химия и Химическая технология - 2012. - Т. 55, № 12. - С. 28-32.

4. Способ получения бетулиновой кислоты: пат. 2428426 Рос. Федерация: МПК51 С 07 J 53/00 / С 07 J 63/00 / Н.Б. Мельникова, И.В. Бурлова, А.Н. Кислицын, И.Н. Клабукова; заявитель и патентообладатель Н.Б. Мельникова, И.В. Бурлова, А.Н. Кислицын, И.Н. Клабукова. -№ 2010109112/04; заявл. 11.03.2010; опубл. 10.09.2011, Бюл. № 25. - 9 с.

5. Бурлова, И.В. Особенности синтеза новых эффективных Б АД пищевого назначения на основе бетулина и его производных / И.В. Бурлова, Н.Б. Мельникова // Труды IV Межвузовской студенческой научно-практической конференции «Актуальные проблемы инновационного развития промышленности: перспективы, стратегии, задачи». - Нижний Новгород. - 2010. - 272 с.

6. Жильцова, O.E. Синтез и оценка проницаемости через липидную мембраны гиполипидемического и гепатопротекторного вещества -бетулоновой кислоты / O.E. Жильцова, И.В. Бурлова // Тезисы докладов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине. IX

Юбилейная сессия молодых ученых и студентов, посвященная 90 - летию Нижегородской медицинской академии». - Нижний Новгород. - 2010. - 284с.

7. Бурлова, И.В. Синтез производных бетулина на твердой подложке и прогнозирование их биодоступности / И.В. Бурлова, O.E. Жильцова // Труды молодых ученых по естественнонаучным дисциплинам «Нижегородская сессия молодых ученых». - Нижний Новгород. - 2010. - 153 с.

8. Бурлова, И.В. Синтез производных бетулина гетерогенным окислением на оксиде алюминия / И.В. Бурлова// Сборник материалов Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии». - Казань. - 2010. - 276 с.

ИК - спектр бетулина

ИК - спектр продукта, выделенного из водно-ацетоновой суспензии бетулина (1 %) и №ОС1

ИК - спектр продукта, выделенного из водно-ацетоновой суспензии бетулина (1%) и пероксида никеля, полученного in situ (NiCl2'6H20+Na0H+ NaOCl)

ПК - спектр бетулина в серной кислоте

ИК - спектр бетулина в серной кислоте в присутствии сульфата алюминия

О /е1шчк> Ьшпшс оГОгуашс СЬепичпл Мо5сои Игики 01*.\500 Ы =500 13 МНг |1М| Б1= !6К 10000 01=4024 Р\У=120 АО=1 618 (Ш=0 00 N5=1 1 22 ТЕ=295к 24 ОсссшЬег 2009 Орт БтНепко \ и Л Р.ср 1.-7761, СОС13

^ NN411/19307400 'Н ЯМР спектр бетулонового альдегида

2 I

_л

10.0 9.5 9.0 815 8.0

_СУС1>__

^ . 5 -> . 6"

6.5 6.0 5.5 5.' 0 л . 5 4.0 3: 5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 орт

и>

NMR/19307400

© Zelmskv Institute ofOtgamc Chemistry, Moscow. Biuke. DRX500 SF=125 76 MHz. < I3C| SI=32K SW=32676 01 = 13894 PW=6 3 AQ=0 501 RD=I 00 NS=944 SR=57 31 FF.=295k 24 Decembe. 2009 Opi Strelenko Yu A . Ptep I.

13

NMR/19307400 C >IMP cneKTp 6eTyjioHC>Boro ajibflera^a

^(NO^Lnfn^^OSr-^r-^^VDr-^r-r^OOrj^^vO^TOrHOOC^rnO^incvjO^O ODI^r^V^OCn^OO^COr^r^r^r^COOO^ODOO^^^rOrOCTC^, CNODr^r-r^VOLn«—ti—lO\<J\

I L___L L^ . L_ k L s.. k I v. k I .J , J J J J -J-J-

\

jjl_ij

210

90

60

111

50

'v-^J'J1

A

lA U

JLJv

40

"T'"

30

20

10

ppm

UJ

oo

NMR/19307400

30

© Zclinskv Institute of Organic Chemistry Moscow, Bruker DRX500 SI =500 13 Mil/ {IH[ SI=I6K SW=10000 01=4006 PW=120 AQ=1 638 RD=0 00 NS=1 SR=8 72 TE=298K 11 January 2011 Opr Strelcnko Yu A, Prep L-8008, Solv CDC13,

9 ,

* NMR/20297245 H ЯМР спектр бетулиновой кислоты

|

«4.

I

AJl

6 5

I

Water

tW-

12

11

10

-D -O

ppm

uj чо

NMR/20297245

i Zchnsky Institute of Organic Chemistry, Moscow, Brukcr DRX500 SI =125 76 Mlli {130} SI=64K SW-31443 01 = 13309 PW=8 0 AQ=0 521 RD=0 50 NS=748 SR=104 53 IE=298K 11 January 2011 Opr Strclenko Yu A, Prep L-

13

Solv CDCI3,

NMR/20297245 C ^MP cneKTp setyjihhoboh khcjtotbi

CO^^O^O^UlvDOfOOCOODr^^OLnMCNOiriM^Or^MtTil HCNHCNirHLnO^OC^CTi

w

aXAJUi (JJu. iiLlJ

T'

T

210

200

190 180

170

160

150

140 130

120

110

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

ppm

o

NMR/20297245

i Zclmsky Institute of Organic Chemistry, Moscow, Broker DRX500 Sl"=500 13 Mil/ {!H| SI=16K SW=IOOOO 01=4006 PW=120 AQ=I 638 RD=0 00 NS=1 SR=8 03 TE=298K 1! January 2011 Opr Strelenko Yu A, Prep L-

1

s. NMR/20297247 H 5IMP cneKTp getynohoboh khcjiotm

I

2 5

JL.

12,

11

~r

10 ,

NMR/20297247

J

Ф Zelinsk) iiislltulc of Oiganic Chemistry Moscow Biuker DRXJÔÔ SF=I 25 76 МН/ !l3C¡ Sl=Ó4k SW=>I443 01 = 1^09 PW=8 О AO=0 52I Kü=0 50 NS=65 SR=104 5 î I h=298 К II January 2011 Opr Stielenko Yu Л Prep L-K

Sol\ CDCn

NMR/20297247 ЯМР спектр бетулоновой кислоты

•С О1 СО Н if! VO i—Ii—I O CD I— 1Л ft (N| O iTi I ij ЛТ ф г- Щ -i f] T "-H О Г"- Г] о г^ ^ППСЛЮ^чО^ООСЛО^^^^^СОГ-^^ПП-НОСП^ЮНОО^СГ)^

Л- к

^tei г'г^п'fr'

«lA-AL.

_А.

210 2 0 19 0 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 pprv

NJ

NMR/20297247