Хемо- и стереоселективное окисление бетулина и его производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Хисамутдинова, Ольга Юрьевна

• Хисамутдинова, Ольга Юрьевна
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Хисамутдинова, Ольга Юрьевна

1 ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР «Окисление лупановых тритерпеноидов»

1.1. Окисление реагентами Cr(VI)

1.2. Окисление реагентами Ru04, Hg(OAc)2, Se02, Pb(OAc)

1.3. Окисление озоном и кислородом воздуха

1.4. Окисление перекисью водорода и надкислотами 22 1.4.1. Стереоспецифичность окисления изопропенильной группы

1.5. Микробиологическое окисление

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Озонирование ацетатов бетулина в жидкой фазе и на поверхности Si

2.2. Взаимодействие диметилдиоксирана с производными тритерпеноидов ряда 41, 20,29-лупена

2.2.1. Кинетические закономерности окисления 3(3,28-ди-0-ацетилбетулина, 43 аллобетулина, 3 р-0-ацетил-20,29-дигидробетулина диметилдиоксираном

2.2.2. Стереоспецифичность эпоксидирования двойной связи и хемоселективность 48 окисления гидроксигрупп тритерпеноидов ряда 20,29-лупена диметилдиоксираном < 2.3. Тушение люминесценции синглетного кислорода тритерпеноидами ряда 55 20.29-лупена г' 2.4. Окисление бетулина и моноацетатов бетулина «активированным» диметилсульфоксидом

2.5. Хемоселективное окисление тритерпеновых спиртов гипохлоритом натрия

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хемо- и стереоселективное окисление бетулина и его производных»

Актуальность развития методов селективного окисления тритерпеноидов обусловлена, прежде всего, их высокой биологической активностью и возможностью использования в медицине. Применение таких широко известных реагентов, как перекиси, соединения, содержащие Cr, Hg, Se, Ru, как правило, не позволяет проводить окисление тритерпеноидов с высокими конверсией, выходом и селективностью. В то же время, перспективным подходом оксифункционализации тритерпеноидов является использование ряда других реагентов - диметилдиоксирана, озона, гипохлорита натрия. Знание количественных закономерностей реакций окисления в ряде случаев позволит проводить целенаправленный синтез практически важных тритерпеновых производных.

Перспективным объектом для проведения оксифункционализации является тритерпеноид лупановой группы - бетулин, имеющий надежную сырьевую базу в России. Так, содержание бетулина в бересте березы, в зависимости от условий, достигает 35%. Ряд производных бетулина образовали группу соединений с новым механизмом анти-ВИЧ действия. Бетулиновая кислота проходит предклинические испытания в качестве антимеланомного агента. Обнаружено, что бетулоновый альдегид обладает выраженной антилейкемийной активностью, а продукты микробиологического окисления бетулина являются активными ингибиторами репродукции вируса Эпштейна-Барра. Поэтому разработка методов селективного окисления бетулина и его производных, а также синтез новых оксифункционализированных тритерпеноидов актуальны.

Целью данной работы является изучение кинетических закономерностей реакций окисления бетулина и его производных, разработка методов стерео- и хемоселективного окисления тритерпеноидов.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Окисление лупановых тритерпеноидов

Бетулин (1), имеющий в своей структуре две гидроксигруппы и двойную связь, претерпевает различные окислительные превращения с образованием карбонильных, карбоксильных, эпокси-, гидрокси- и др. соединений. В основном для окисления использовались традиционные реагенты (соединения хрома (VI), озон, перекиси и др.), в последние годы появились работы с использованием некоторых нетрадиционных окислителей (микроорганизмы, оксоаммониевая соль ТЕМПО).

Первые публикации по окислению бетулина (1) и его производных датируются 30-ми годами прошлого века. Так, в работах Ружички сообщается об образовании 20,29-эпоксида бетулина (2) при действии на бетулин (1) мононадфталевой кислоты [1]; 3|3,28-дигидроксилуп-20(29)-ен-30-аля (3) - при окислении диоксидом селена; 20,29-дигидроксибетулина (4) -при действии четырехокиси осмия [2]:

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Хисамутдинова, Ольга Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Изучены кинетические закономерности взаимодействия диметилдиоксирана с 3(3,28-ди-0-ацетилбетулином, аллобетулином и 3(3-0-ацетил-20,29-дигидробетулином. Определены константы скорости и рассчитаны активационные параметры реакции. Установлено, что при окислении производных бетулина диметилдиоксираном в первую очередь реагирует двойная связь, последовательно вторичная и первичная спиртовые группы.

2. Установлена стереоспецифичность эпоксидирования двойной связи тритерпеноидов ряда 20,29-лупена с образованием 20Я(29)-эпоксидов и соответствующих 3-кето- и 28-карбокси-производных бетулина.

3. Найдено, что гипохлорит натрия является хемоселективным окислителем гидроксигрупп тритерпеноидов до 3-кето-производных, образующихся с количественным выходом.

4. Впервые определены константы скорости тушения синглетного кислорода тритерпеноидами ряда 20,29-лупена.

5. Показана возможность эффективного синтеза бетулонового и 3(3-0-ацетилбетулинового альдегидов окислением бетулина и 3(3-0-ацетилбетулина диметилсульфоксидом, активированным оксалилхлоридом. Реакции окисления производных бетулина диметилсульфоксидом, активированным уксусным и трифторуксусным ангидридами, осложняются ацилированием спиртовых групп в положениях СЗ и С28 с образованием смеси продуктов.

6. Впервые изучено «сухое» озонирование ацетатов бетулина 1 эквивалентом озона, которое, так же как и жидкофазное, протекает с образованием 29-норлуп-20-кетонов с выходами 80-90%. Озонирование на силикагеле позволяет повысить температуру и значительно сократить время реакции. Обнаружено, что на скорость озонирования оказывает влияние структура тритерпеноида.

96

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Хисамутдинова, Ольга Юрьевна, 2005 год

1. Elseviers Encyclopaedia of Organic Chemistry. - 1952. - Series 1.I. - V. 14. - Suppl. Elseviers Publishing Company. - London. - 1133 P.

2. Ruzicka L., Brenner M. Oxidation products of betulinol and betulinyl diacetate. //Helv. Chim. Acta. 1940. - P. 1325-1337.

3. Sun I.-C., Wang H.-K., Kashiwada Y., Shen J.-K., Cosertino L. M., Chen C.-H., Yang L.-M., Lee K.-H. Synthesis and structure-activity relationships of betulin derivatives as anti-HIV agents. //J. Med. Chem. 1998. - V. 41. -P. 4648-4657.

4. Kim D. S. H. L., Pezzuto J. M., Pisha E. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - V. 8. - No 13. - P. 1707-1712.

5. Комиссарова H. Г., Беленкова H. К., Спирихин JI. В., Шитикова О. В., Юнусов М. С. Селективное окисление бетулина реагентами Cr(VI). // Химия природ, соедин. 2002. - № 1. - С. 46-49.

6. Pezutto J. М., Kim D. S. Н. L. Methods of manufacturing betulinic acid. // US Pat. 5804575. 1998.

7. Hata K., Hori K., Takahashi S. Differentitation and apoptosis-inducing activities by pentacyclic triterpenes on a mouse melanoma cell line. // J. Nat. Prod. 2002. - V. 65. - P. 645-648.

8. Wrzeciono U., Dembczynska H. Azotowe pochodne trojterpenow. I. Pochodne lupanu. // Rocz. Chem. 1969. - V. 43. - No 7-8. - P. 1407-1412.

9. Ludwiczak R.S., Wrzeciono U., Szczawinska K., Mroczkiewicz A. Azotowe pochodne trojterpenow. III. Pochodne lupanu. II. // Rocz. Chem. -1971. V. 45. - No 6. - P. 1009-1015.

10. Lugemwa F.N., Huang F.-Y., Bentley M.D., Mendel MJ., Alford A.R. A heliothis zea antifeedant from the abundant birch-bark triterpene betulin. // J. Agric. Food Chem. 1990. - V. 38. - No 2. - P. 493-496.

11. Sejbal J., Klinot J., Budesinsky M., Protiva J. Triterpenes. 97. Functionalization of 3-beta,28-lupanediol diacetate with chromium (VI) oxide. // Collect. Czech. Chem. Commun. -1991. V. 56. - P. 2936-2949.

12. Sejbal J., Klinot J., Budesinsky M., Protiva J. Functionalization of lupane 30,28-diyl diacetate with chromium (VI) oxide. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1997. - V. 62. - P. 1905-1918.

13. Vystrcil A., Pouzar V., Krecek V. Absolute configuration at С(2о) in 29-substituted lupane derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1973. -V. 38.-No 12.-P. 3902-3911.

14. Nair M. R., Hilgard S., Klinot J., Waisser K., Vystrcil A. Oxidation rates ofVtriterpenoid secondary alcohols with chromic acid; // Collect. Czech. Chem. Commun. 1976. - V. 41. - P. 770-790.

15. Sejbal J., Homolova M., Ti§lerova I., Krecek V. Preparation and conformational analysis of 1,2-seco derivatives of 193,28-epoxy-18a-oleanane. // Collect. Czech. Chem. Commun. 2000. - V. 65. - No 8. - P. 1339-1356.

16. Денисенко M.B., Одинокова Л.Э., Уварова Н.И. Окисление тритерпеноидов производных 18-лупена и 18,19-секолупана тетраоксидом рутения по улучшенной методике. // Химия природ, соедин. - 1989. - № 5. - С. 655-664.

17. Денисенко М.В., Одинокова Л.Э., Денисенко В.А., Уварова Н.И. Окисление бетулина, дигидробетулина и Зр, 28дигидрокси-18-лупена тетраоксидом рутения. // Химия природ, соедин. 1991. - № 3. - С. 128129.

18. Denisenko M.V., Pokhilo N.D., Odinokova L.E., Denisenko V.A., Uvarova N.I. Ruthenium tetroxide oxidation of 3|3-acetoxy-28-hydroxy-18-lupene totricyclic products. I I Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. - No 29. - P. 51875190.

19. Dinda В., Hajra A. K., Das S. K., Chel G., Chakraborty R., Ranu В. C. Reactions on naturally occuring triterpene: Part 1. // Indian J. Ghem. 1995. -V. 34B.-P. 624-628.

20. Dutta G., Bose S. N. Preparation and circular dichroism studies of triterpene lactones of lupane series. // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - No 45. - P. 5807-5810.

21. Pradhan B. P., Chakraborty S., Weyerstahl P. Studies on oxidation of triterpenoids. 6. Oxidation of methyl dihydro-betulonate with selenium dioxide in trans-butanol. // Indian J. Chem. 1987. -V. 26B. - P. 465-466.

22. Толстиков Г. А., Флехтер О. Б., Шульц Э. Э., Балтина JI. А., Толстиков А. Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность. // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. - №. 1. - С. 1-30.

23. Dutta S. R., Pradhan В. P. Oxidation of friedelin with hydrogen peroxide in presence of selenium dioxide. // Indian J. Chem. 1983. - V. 22B. - P. 680682.

24. Baddeley G. V., Simes J. J. H., Watson T. G. The oxidation of lupenyl acetate by mercuric acetate. // Tetrahedron. 1970. - V. 26. - P. 3799-3804.

25. Vystrcil A., Protiva J. Photo-oxidation of 28-lupanol and its derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1974. - Vol. 39. - P. 1382-1390.

26. Li Т., Li H., Li J. A re-investigation of the oxidation of 28-lupanol and 24-nor-28-lupanol with lead tetraacetate. // Indian J. Chem. 1996. - V. 35B. -P. 900-903.

27. Nag S. К., Bose S. N. Organic-photochemistry. Part II. Photochemical-synthesis of the naturally-occuring triterpene lactone, 3-p-hydroxy lupan-28,13-P-olide. И Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - No 21. - P. 2855-2856.

28. Беленкова H. Г., Комиссарова H. К., Шитикова О. В., Юнусов М. С. Окислительное декарбоксилирование бетулоновой дигидробетулоновой и 3-оксоплатановой кислот. // Материалы II Всеросс. конф. «Химия и технология растительных веществ». Казань. -2002.-С. 39.

29. Deng Y., Shyder J. К. Preparation of a 24-nor-l,4-dien-3-one triterpene derivative from betulin: a new route to 24-nortriterpene analogues. // J. Org. Chem. 2002. - V. 67. - No 9. - P. 2864-2873.

30. Vystrcil A., Blecha Z. A revised structure for the product of oxidation of betulin with mercuric acetate. // Chem. Ind. 1969. - No 13. - P. 418-419.

31. Vystrcil A., Blecha Z. Triterpenes. XIX. Dehydrogenation of derivatives of 20(29)-lupene with mercuric acetate. // Collect. Czech. Chem. Commun. -1970. V. 35. - No 11. - P. 3309-3319.

32. Vystrcil A., Blecha Z. Triterpenes. XXII. Dehydrogenation of derivatives of 20(29)-lupene with mercuric acetate. II. Degradation of the side chain. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1972. - V. 37. - No 2. - P. 610-623.

33. Allison J.M., Lawrie W., McLean J., Taylor A.M. Dehydrogenation with mercuric acetate in the lupane series. 1. Betulin and betulinic acid. // J. Chem. Soc. 1961. - P. 3353-3361.

34. Baddeley G. V., Eade R. A., Ellis J., Harper P., Simes J.J.H. Oxidation by mercuric acetate in the lup-20(29)-ene and related series. // Tetrahedron. -1969.-V. 25. -P. 1643-1650.

35. Macias F. A., Simonet A. M., Esteban M. D. Potential allelopathic lupane ^кефепез from bioactive fractions of melilotus-messanensis. // Phytochemistry. 1994. - V. 36. - No 6. - P. 1369-1379.

36. Aplin R. Т., Rosalind С. P. К., Halsall Т. G. The chemistry of triterpenes and related compounds. Part XLVI. Some novel products from the ozonolysis of methyl acetylbetulinate. // J. Chem. Soc. 1969. - V. 17. - P. 2322-2327.

37. Huang F.-Y., Chung В. Y., Bentley M. D., Alford A. R. Colorado potato beetle antifeendants by simple modification of the birchbark triterpene betulin. // J. Agric. Food Chem 1995. - V. 43. - P. 2513-2516.

38. Aplin R. Т., Halsall T. G., Norin T. The chemistry of triterpenes and related compounds. Part XLIII. The constituents of the bark of Platanus x hybrida Brot. and the structure of platanic acid. // J. Chem. Soc. - 1963. - P. 32693273.

39. Suokas E., Hase T. Dry ozonation of 3-(3,28-diacetoxylupane. A comment on the structure of a pentacyclic triterpenoid lactone from Dillenia indica (Linn). // Acta Chem. Scand. 1978. - V. 32B. - No 8. - P. 623-624.

40. Klinot J., Hovorkova N., Vystrcil A. Oxidation of the isopropenyl group with peracids. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1970. - V. 35. - No 4. -P. 1105-1109.

41. Patra A., Chaudhuri S. K. Studies on triterpenoids: treatment of 3-acetylbetulinic acid with m-chloroperbenzoic and sulfuric acid. // Ind. J. Chem. 1988. - V. 27B. - No 2. - P. 170-172.

42. Pradhan В. P., Roy A., Patra A. Oxidation of triterpenoids. Part XIII. Oxidation of acetyl methyl betulinate with m-chloroperbenzoic acid. // Indian J. Chem. -1992. V. 31B. - No 9. - P. 633-635.

43. Pradhan B. P., Chakraborty S., Sinha R. P. Oxidation of triterpenoids. Part XVII. Oxidation of isopropenyl double-bond of lupane skeleton with m-chloroperbenzoic acid in a molar proportion. // Indian J. Chem. 1995. -V. 34B.-P. 540-542.

44. Talapatra S. К., Bhar D. S., Talapatra B. Terpenoids and related compounds. Part XIII. Epoxylupeol, a new triterpenoid from eupatorium-odoratum. // Indian J. Chem. 1977. - V. 15. - No 9. - P. 806-807.

45. Roy K., Bhaduri A. P. Side-chain oxidation of lupeol a reinvestigation. // Indian J. Chem. - 1995. - V. 34B. - P. 823-824.

46. Tori M., Maisuda R., Sono M., Kohama Y., Asakawa Y. The reaction of lupane and friedo-oleanane type triterpenes with m-chloroperbenzoic acid. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1988. - V. 61. - No 6. - P. 2103-2108.

47. Klinotova E., Bosak S., Vystrcil A. The preparation of 19aH-lupeol acetate and its derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1987. - V. 43. - No 8.-P. 2204-2216.

48. Sejbal J., Klinot J., Hrncirova D., Vystrcil A. Oxidation of 19P,28-epoxy-18a-oleanan-3-one and 1-one with peracids. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1985. - V. 50. - No 12. - P. 2753-2759.

49. Sejbal J., Klinot J., Vystrcil A. Oxidation of 3f3,28-lupanediol diacetate and lupane with peroxyacetic acid. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1987. -V. 52.-P. 487-492.

50. Okamoto I., Takeya Y., Kagawa Y., Kotani E. Iron(III)picolinate-induced oxygenation and subsequent rearrangement of triterpenoid derivatives with hydrogen peroxide. // Chem. Pharm. Bull. 2000. - V. 48. - No 1. - P. 120125.

51. Hui W.-H., Li M.-M. Further triterpenoids from the stems of lithocarpus polystachya. // Phytochemistry. 1977. - V.16. - P. 111-112.

52. Pradhan В. P., Ghosh P., Chakraborty S., Patra A. Oxidation of triterpenoids: Part X Oxidation of lupenyl acetate and methyl acetylbetulenate with selenium dioxide and hydrogen peroxide in t-butanol. // Indian J. Chem. - 1991. - V. ЗОВ. - P. 549-553.

53. Banerji A., Sur K. R. Reaction of lupenyl acetate with w-chloroperbenzoic acid: Transformation of lupeol to naturally occuring triterpenoids. // Indian J. Chem. 1995. - V. 34B. - P. 338-341.

54. Vystrcil A., Rozenkranz G. // Helv. Chim. Acta. 1939. - V. 22. - P. 778.

55. Park S.-Y., Choi H.-S., Yook C.-S., Nohara T. A new lupane glycoside from the leaves of Acanthopanax koreanum. II Chem. Pharm. Bull. 2005. -V. 53. - No 1.-P. 97-99.

56. Wenkert E., Baddeley G. V., Burfitt I. R., Moreno L. N. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy of naturally occurring substances. LVII. Triterpenes related to lupane and hopane. // Org. Magn. Reson. 1978. - V. 11. - No 7. - P. 337-343.

57. Ахрем А. А., Титов Ю. А. Микробиологические трансформации стероидов. 1965. - M. - Наука. - 502 с.

58. Vorob4ev А. V., Grishko V. V., Ivshina J. В., Shmidt Е. N. Pokrovskii L. M., Kuyukina M. S., Tolstikov G. A. Microbial transformations of diterpene acids. // Mend. Comm. 2001. - No 2. - P. 72-73.

59. Kouzi S. A., Chatterjee P., Pezzuto J. M., Hamann M. T. Microbial transformations of the antimelanoma agent betulinic acid. // J. Nat. Prod. -2000.-V. 63.-P. 1653-1657.

60. Chatterjee P., Kouzi S. A., Pezzuto J. M., Hanamm M. T. Biotransformation of the antimelanoma agent betulinic acid by Bacillus megaterium ATGC 13368. // Appl. Environ. Microbiol. 2000. - V. 66. - No. 9. - P. 3850-3855.

61. Митрофанов Д. В., Петухова Н. И., Флехтер О. Б., Галин Ф. 3., Зорин В. В. Скрининг микроорганизмов окислителей бетулина. // Баш. хим. журнал. - 2003. - Т. 10. - № 1. - С. 53-55.

62. Митрофанов Д. В., Петухова Н. И., Флехтер О. Б., Галин Ф. 3., Зорин В. В. Окисление бетулина микроорганизмами в хлороформе и двухфазной системе буфер:хлороформ. // Баш. хим. журнал. - 2004. -Т. 11. -№ 1.-С. 42-45.

63. Калимуллина JI. Я., Петухова Н. И., Флехтер О. Б., Галин Ф. 3., Зорин В. В. Скрининг микроорганизмов для политрансформации бетулина. // Баш. хим. журнал. 2004. - Т. 11. - № 1. - С. 48-50.

64. Сымон А. В. Молекулярная модификация бетулиновой кислоты как антимеланомного средства и подходы к ее солюбилизации. // Автореф. дисс. канд. хим. наук. Московская Государственная Академия тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова. 2004. - 25 с.

65. Hata К., Hori К., Ogasawara H., Takahashi S. Anti-leukemia of lup-28-al-20(29)-en-3-one, a lupane triterpene. I I Toxicology Lett. 2003. - No 143. -P. 1-7.

66. Физер JI., Физер M. Стероиды. // «Мир». 1964. - С. 982.

67. Heyl F. W., Centolella А. P., Herr М. Е. Derivatives of bisnor-5-cholenaldehyde. 1947. - V. 69. - No 8. - P. 1957-1961.

68. Konoike Т., Takahashi K., Araki Y., Horibe I. Practical partial synthesis of myriceric acid A, an endothelin receptor antagonist, from oleanolic acid. // J. Org. Chem. 1997. -V. 62. - P. 960-966.

69. Krstic N. M., Lirenc L. В., Pavlovic V. D., Tinant В., Declercq J. P. An unusual ozonolysis of the delta(8(14))-unsaturated steroids. //J. Chem. Res. (S). 2002. - No 8. - P. 392-394.

70. Peng H. R;, Otterness D. M., Abraham R. Т., Zalkow L. H. Cdc25A Protein phosphase inhibitors from anomalous ozonolysis of 5,6-5eco-5-oxo-3-cholesten-6-oic acid. // Tetrahedron. 2001. - V. 57. - No 10. - P. 18911896.

71. Akiyama E., Tada M., Tsuyuki Т., Takahashi T. Functionalization of a unactivated carbon atom in a triterpene by dry ozonation. A formation of 15-and 16-oxofriedelanes. // Chem. Lett. 1978. - No 3 - P. 305-306.

72. Басюк В. А. Органические реакции на поверхности диоксида кремния: синтетические приложения. // Успехи химии. 1995. - Т. 64. - JSfe 11. -С. 1073-1090.

73. Казаков В. П., Волошин А. И., Казаков Д. В. Диоксираны: от окислительных превращений до хемилюминесценции. // Успехи химии: 1999. - Т. 68. - № 4. - С. 283-317.

74. Казаков Д. В., Волошин А. И., Казаков В. П., Шерешовец В. В., Кабальнова Н. Н. Химия и хемилюминесценция диоксиранов. М. -Наука. - 1999.-С. 165.

75. Грабовский С. А., Суворкина Е. С., Кабальнова Н. Н., Хурсан С. Л., Шерешовец В. В. Окисление спиртов диметилдиоксираном. // Изв. АН., Сер. хим.-2000.-№ 8.-С. 1338-1344.

76. Dixon J.T., Holzapfel C. W., Van Heerden F.R. Selective oxidation of unactivated 5-beta C-H bonds in steroids by dimethyldioxirane. // Synth. Commun. 1993. - V. 23. - No 2. - P. 135-141.

77. Bovicelli P., Lupattelli P., Mincione E., Prencipe Т., Curci R. Oxidation of natural targets by dioxiranes. Oxyfunctionalization of steroids. // J. Org. Chem. 1992. - V. 57. - P. 2182-2184.

78. Cerre C., Hofmann A.F., Schteingart C.D. Oxyfunctionalization of (5 beta)-bile acids by dimethyldioxirane: Hydroxylation at C-5, C-14, and C-17. // Tetrahedron. 1997. - V. 53. - No 2. - P. 435-436.

79. Bovicelli P., Lupattelli P., Mincione E. Oxidation of natural targets by dioxiranes. 2. Direct hydroxylation at the side-chain C-25 of cholestane derivatives and of vitamin D3 windaus-grundmann ketone. // J. Org. Chem. -1992. V. 57. - P. 5052-5054.

80. Ferras H. M. C., Muzzi R. M., Tiago De О. V., Viertler H. A simple and efficient protocol for epoxidation of olefins using dimethyldioxirane. // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - No 26. - P. 5021-5023.

81. Arterburn J. В. Selective oxidation of secondary alcohols. // Tetrahedron. -2001.-V. 57.-P. 9765-9788.

82. Halcomb R. L., Danishefsky S. J. On the direct epoxidation of glycals: application of a reiterative strategy for the synthesis ofbeta.-linked oligosaccharides. // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111. - No 17. - P. 66616666.

83. Liu К. K.-C., Danishefsky S. J. A striking example of the interfacing of glycal chemistry with enzymatically mediated sialylation: a concise synthesis of ganglioside GM3. // J. Am. Chem. Soc. 1993. - V. 115. - No 11.-P. 4933-4934.

84. Bhattacharya S. K., Danishefsky S. J. A total synthesis of the methyl glycoside of ganglioside GM1. // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - No 1. - P. 144-151.

85. Zheng G. S., Seeberger P. H., Danishefsky S. J. Solid support oligosaccharide synthesis: construction of linked oligosaccharides by coupling of glycal derived thioethyl glycosyl donors. // J. Org; Chem. -1998. -V. 63. No 4. - P. 1126-1130.

86. Wang Z.-G., Zhang X. F., Live D., Danishefsky S. J. From glycals to glycopeptides: a convergent and stereoselective total synthesis of a high mannose n-linked glycopeptide. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl.- 2000. V. 39.-No 20.-P. 3652-3656.

87. Horiguchi Т., Cheng Q., Oritani T. Highly regio- and stereospecific hydroxylation of C-l position of 2- deacetoxytaxinine J derivative with DMDO. // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - No 20. - P. 3907-3910.

88. Зинурова Э. Г., Кабальнова H. Н., Шерешовец В. В., Иванова Е. В., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А., Юнусов М. С. Окисление дитерпеновых алкалоидов ДМДО. // Изв. АН., Сер. хим. 2001. - Т. 4. - С. 691-694.

89. Tohru H., Qian С., Takayuki О. Highly regio- and streospecific hydroxylation of C-l position of 2-deacetoxytaxinine J derivative with DMDO. // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - No 20. - P. 3907-3910.

90. Giovanni A., Giancarlo G., Tomas J., Olov S. Epoxidation studies on lathyra-6(17),12-dienes revised structure of the Euphorbia factor Lb // Eur. J. Org. Ghem. - 2000. - No 16. - P. 2933-2938.

91. Baumstark A. L., Vasquez P. C. Epoxidation by dimethyldioxirane: electronic and steric effects. // J. Org. Chem. 1988. - V. 53. - No 15. - P. 3437-3439.

92. Eiznhamer D. A., Xu Z-Q. Betulinic acid: a promising anticancer candidate. // IDrugs. 2004. - V. 7. - No 4. - P. 359-373.

93. Pavlova N. I., Savinova О. V., Nikolaeva S. N., Boreko E. I., Flekhter О. B. Antiviral activity of betulin, betulinic and betulonic acids against some enveloped and non-enveloped viruses. // Fitoterapia. 2003. - V. 74. - P. 489-492.

94. Шинкаренко H. В., Алексовский В. Б. Синглетный кислород, методы получения и обнаружения. // Успехи химии. 1981. - № 3. - С. 406-428.

95. Кабальнова Н. Н. Органические гидротриоксиды как источники синглетного кислорода. // Дисс. канд. хим. наук. 1986. - Уфа. - 166 с.

96. Красновский А. А. Синглетный кислород в фотосинтезирующих организмах. // Журнал ВХО им. Д.И. Менделеева. 1986. - Т. 31. - № 6. - С. 562(82)-567(87).

97. Frimer A. A. Synglet 02. // Reaction modes and products. Part 1. -1985.-V. 2.-P. 206-209.

98. Хализов А. Ф., Хурсан С. Л., Шерешовец В. В. Диалкилтриоксиды. // Кинетика и катализ. 1999. - Т. 4. - № 2. - С. 216-218.

99. Kurumada Т., Ohsawa Н., Oda О., Fujita Т., Toda Т., Yoshioka Т. Photostabilizing activity of tertiary hindered amines. // J. Polym. Sci., Polym. Chem. Ed. 1985. - V. 23. - P. 1477-1491.

100. Tidwell Т. T. Oxidation of alcohols by activated dimethyl sulfoxide and related reactions: an update. // Synthesis. 1990. - P. 857-869.

101. Tidwell Т. T. Oxidation of alcohols by activated dimethyl sulfoxide and related reactions: an update. // Synthesis. 1990. - P. 857-869.

102. Sushil S R., Vinod K. Reaction of epoxides with activated DMSO reagent. General method for synthesis of a-chlorocarbonyl compounds: Application in assymetric synthesis of (35)-2,3-oxidosqualene. // Tetrahedron. 1995. - V. 51. - No 8. - P. 2467-2476.

103. Krasutsky P. A., Carlson R. M., Nesterenko V. V. Method for manufacturing betulinic acid. // US Pat. 2001. - No 6271405.

104. Albright J. D., Goldman L. Dimethyl sulfoxide-acid anhydride mixtures for the oxidation of alcohols. // J. Am. Chem. Soc. 1967. - V. 89. -No 10.-P.2416-2423.

105. Epstein W. W., Sweat F. W. Dimethyl sulfoxide oxidations. // Chem.• Rev. 1967. - V. 67. - No 3. - P. 247-260.

106. Amon С. M., Banwell M. G., Gravatt G. L. Oxidation of vicinal diols to a-dicarbonyl compounds by trifluoroacetic anhydride "activated" dimethyl sulfoxide. // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - P. 4851-4855.

107. Taber D. F., Amedio J. C., Jung K.-Y. P205/DMS0/Triethylamine (PDT): a convenient procedure for oxidation of alcohols to ketones and aldehydes. // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - P. 5621-5622.

108. Boreko E. I., Pavlova N. I., Savinova О. V., Nikolaeva S. N., Flekhter О. В., Phyzhova N. S., Nikandrov V. N. Inhibition of virus reproduction and proteinase activity by lupane and some other terpenes. // News Biomed. Sci.- 2002. No 3.-P. 86-91.

109. Карачурина JI. Т. Биохимические механизмы гепатопротекторного действия тритерпеноидов группы лупана и их фармакологическая активность. // Автореферат дисс. канд. биол. наук.- 2004. Уфа. - 23 с.

110. De Poorter В., Ricci М., Bortolini О., Meunier В. Catalytic hydroxylation of saturated hydrocarbons with the sodium hypochlorite/Manganese porphyrin system. // J. Molec. Catalisis. 1985. -V. 31.-No2.-P. 221-224.

111. Сорокин А. Б., Хенкин A. M. Гидроксилирование насыщенных углеводородов в системе NaOCl-железопорфирин в условиях межфазного катализа. // Кинетика и катализ. 1989. - Т. 30. - № 2. - G. 368-375.

112. Yamazaki Sh., Yamazaki Y. Nickel-catalyzed epoxidation of olefin with NaOCl. // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1991. V. 64. - P. 3185-3187.

113. Огибин Ю. Н., Иловайский А. И., Никишин Г. И. Катализированное соединениями рутения окисление первичных спиртов в альдегиды гипохлоритом натрия. // Изв. АН СССР, Сер. Хим. 1991. - № 1. - С. 115-121.

114. Foucaud Е. R. One-pot preparation of 1-acyl-l-methoxy-carbonyloxiranes and 1-acyl-l-cyanooxiranes from methyl-3-hydroxy-2-methylenalkanoates or 3-aryl-3-hydroxy-2-methylenepropanenitri-les. // Synthesis. 1990. - No 9. - P. 787.

115. Lee G. A., Freedman H. H. Phase transfer catalysed oxidations of alcohols and amines by aqueous hypochlorite. // Tetrahedron Lett. 1976. -V. 17.-No20.-P. 1641-1644.

116. Stevens R. V., Chapman К. Т., Weller H. N. Convenient and inexpensive procedure for oxidation of secondary alcohols to ketones. // J. Org. Chem. 1980. - V. 45. - P. 2030-2032.

117. Mirafzal G. A., Lozeva A. M. Phase transfer catalysed oxidation of alcohols with sodium hypochlorite. // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 7263-7266.

118. Moreno-Dorado F. J., Guerra F. M., Manzano F. L., Aladro F. J., Jorge Z. D., Massanet G. M. CeCl3/NaC10: a safe and efficient reagent for the allylic chlorination of terminal olefins. // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44.-P. 6691-6693.

119. Lluch A. M„ Sancherbaeza F., Messeguer A., Fusco C., Curci R. Regioselective and chemoselective epoxydation of fluorinated monoterpenes and sesquiterpenes by dioxiranes. // Tetrahedron. 1993. - V. 49. - No 28. -P. 6299-6308.1.l

120. Jursic В. Organic synthesis in micellar media. Oxidation of alcohols and their conversion into alkyl chlorides. // Synthesis. 1988. - P. 868-871.

121. Толстиков Г. А., Горяев М. И., Ким Хя Ок, Хегай Р. А. О случае аномально высокого содержания лупеола в коре белой березы. // Ж. прикл. химии. 1967. - Т. 40. - № 4. с. 920-921.

122. Vesterberg К. A., Vesterberg R. Betulin. I. // Arkiv. Kem. Mineral. Geol. 1926. - V. 9. - No 27. - P. 17.

123. Флехтер О. Б., Балтина Л. А., Спирихин Л. В., Байкова И. П., Толстиков Г. А. Гликозилирование ацетатов бетулина гликалями. // Изв. АН, Сер. хим. 1998. - № 3. - С. 531-534.

124. Li Т. S., Wang J.-X., Zheng X.-J. Simple synthesis of allobetulin, 28-oxoallobetulin and related biomarkers from betulin and betulinic acid catalysed solid acids. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. - 1998. - No 1. - P. 3949-3956.

125. Нигматуллина Л. P. Синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупанового ряда. // Дисс. канд. хим. наук. -2002. -Уфа. -171 с.

126. Флехтер О. Б., Карачурина Л. Т., Поройков В. В., Нигматуллина Л. Р., Балтина Л. А, Зарудий Ф. С., Давыдова В. А., Спирихин Л. В.,

127. Байкова И. П., Галин Ф. 3., Толстиков Г. А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность. // Биоорган, химия. 2000. - Т.26. -№ 3. - С. 215-223.

128. Флехтер О. Б. Стереоселективный синтез тритерпеновых и стероидных З-О-2-дезокси-гликозидов на основе гликалей. // Дисс. канд. хим. наук. 1996. - Уфа. - 184 с.

129. Вендилло В. П., Емельянов Ю. М., Филлипов Ю. В. Лабораторная установка для получения озона // Заводская лаборатория. 1959.-№25.-С. 1401.

130. Гордон А., Форд Р. Спутник химика // М. Мир. - 1976. - С. 541.

131. Беккер Г., Бергер В., Домшке Г., Фангхенель Э., Фауст Ю.-М. Органикум. Практикум по органической химии. //"Мир". 1979. - Кн. 2-С. 370.

132. Bruker SMART. Bruker Molecular Analysis Research Tool. 1998. — V. 5.059. - Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA.

133. Sheldrick G. M. SHELXTL. V. 5.10. - Structure Determination Software Suite, Bruker AXS. - 1998. - Madison, Wisconsin, USA.

134. Das P. K., Mukherjee M., Ray S. Crystal and molecular structure of betulin diacetate C34H54O4. // Ind. J. Phys. 1983. - V. 57A. - P. 182-189.

135. Kircher H. W. Triterpenes in organ pipe cactus. // Phytochemistry. -1980.-V. 19.-P. 2707-2712.

136. Ruzicka L., Brenner M., Rey E. Two new ways of converting dihydrobetulonic acid, as well as the degradation of the latter in ring A. // Helv. Chim, Acta. 1941. - V. 24. - P. 515-529.

137. Коровин А. В., Ткачев А. В. Синтез хиноксалинов, конденсированных с тритерпенами, производных урсуловой кислоты и бетулина. // Изв. АН, Сер. хим. 2001. - № 2. - С. 292-297.

138. Jaaskelainen P. Betulinol and its utilization. // Pap. ja puu. 1981. -No 10. - P. 599-603.

139. Tietze L. F., Heinzen H., Moyna P., Rischer M., Neunaber H. Synthesis of 13C.- and [2H] Betulin for Biological Transformations. // Liebigs Ann. Chem. -1991. P. 1245-1249.

140. Толстикова JI. Ф., Толстиков Г. А. Тритерпеноиды. XXIII. Синтез и реакции ацетиленовых производных тритерпеноидов. // Изв. АН Каз. ССР, Сер. Хим. 1971. - V. 21. - № 1. С. 65-71.