Синтез бетулиновой кислоты и разработка ее липосомальной формы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Ле Банг Шон

• Ле Банг Шон
• кандидат химических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат химических наук Ле Банг Шон

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Список сокращений

1. Введение

2. Обзор литературы. Биологическая активность бетулиновой кислоты 12 и структурно-близких соединений

2.1. Противоопухолевая активность

2.1.1. Взаимосвязь структура-активность бетулиновой кислоты и 12 родственных соединений

2.1.1.1. Активность бетулиновой кислоты и близких соединений на 2-х 13 стадийных моделях опухолей

Ряд урсолевой кислоты

о

Олеановыйряд s

Ряд тараксастана

Ряд мултифлорайа

Ряд бетулиновой кислоты

2.1.1.2. Цитотоксичность ВА и близких соединений in vitro 21 Цитотоксичность бетулиновой кислоты и винбластина in vitro для разных 21 опухолевых линии

Цитотоксичность В А и близких соединений на клеточной линии L1210 в 23 фазах роста и покоя

Цитотоксичность пулсатилловой кислоты

Цитотоксичность ВА и производных цеантиновой кислоты

Цитотоксичность различных терпеноидов, структурно близких к 27 бетулиновой кислоте.

Цитотоксичность некоторых лимоноидов сенданинового типа на линии

Р388 (мышиный лифоцитарный лейкоз) in vitro

Цитотоксичность циютоартаноидов

Цитотоксичность кукурбитацина Е и кумижианозидов

Цитотоксичность виргауреасапонина и продуктов гидролиза

Цитотоксичность юлиброзидов и продуктов их гидролиза

Цитотоксичность производных бетулиновой кислоты

Противоопухолевая активность соединений, выделенных из Маргоипеа africana

Цитотоксичность производных урсолевой кислоты на клеточной линии

гепатомы PLC/PRF/5

2.1.1.3. Анализ соотношения «структура - противоопухолевая активность»

ВА и близких соединений

Цитотоксичность соединений, различающихся строением в кольцах С, Э

или Е

Цитотоксичность соединений с 3-кето функцией, различающихся

строением в кольцах С, Б или Е

Заместители в Сз положении

Зависимость цитотоксичности от природы заместителя в Сз-положении

для соединений не бетулинового ряда

Зависимость цитотоксичности от природы заместителя в Сз-положении в

рядубетулина

Положение Сгз, С24

Зависимость противоопухолевой активности от заместителей в С23 и С24

Изменение в Сп положении

Цитотоксичность производных бетулиновой кислоты в зависимости от

природы заместителя С17 положении

Цитотоксичность терпеноидов в зависимости от природы заместителя в

С17 положении

Другие положения нижней части структуры

Цитотоксичность терпеноидов в зависимости от природы заместителя в

нижней части структуры

Цитотоксичность терпеноидов в зависимости от природы заместителя в Сг

положении

Цитотоксичность терпеноидов в зависимости от природы заместителя в

С12 положении

Цитотоксичность терпеноидов в зависимости от природы заместителя в С19 положении

Цитотоксичность производных бетулиновой кислоты в зависимости от

заместителя в С19 положении

Цитотоксичность производных охрацеолидов

2.1.2. Возможные механизмы противоопухолевого действия бетулиновой 75 кислоты

2.2. Противовирусная активность тритерпеноидов

2.3. Противовоспалительная активность

2.4. Противомикробная активность

2.5. Другие активности

3. Результаты работы и их обсуждение

3.1. Отработка метода выделения бетулина (I) из коры березы

3.2. Разработка метода синтеза бетулиновой кислоты из бетулина (I). Препаративная наработка В А

3.2.1 Биологическое окисление

3.2.2 Химическое превращение 91 3.2.2.а Региоселективное окисление бетулина. Получение бетулинальдегида (IV). 1С

3.3. Синтез сульфатов бетулина

3.4. Получение и исследование физико-химических свойств липосомальной формы ВА

3.4.1. Определение максимальной степени включения В А в липосомы из еРС. 1С о

3.4.2. Оптимизация состава липосом 10?

3.5. Исследование биологической активности ВА, её производных, и 112. липосомальной формы

Соотношение "структура-активность" 1124. Экспериментальная часть

4.1. Выделение бетулина из коры березы

4.2. Биологическое окисление бетулина

4.3. Химическое окисление бетулина 118" Получение бетулоновой кислоты 11$ Получение бетулиновой кислоты 11? А.. Восстановление бетулоновой кислоты в метаноле

Б. Восстановление бетулоновой кислоты в тетрагидрофуране

Получение бетулинальдегида 12

4.4. Синтез сульфатов бетулина 124 А. Получение MSB ГУ) 124 Б. Получение DSB ГУЛ

4.5. Получение липосомальной формы ВА и исследование ее физико-химических свойств 122. Приготовление липосом. 12£

Исследование эффективности включения NaBA в липосомы из еРС 122.

Исследование влияния состава липосом на их агрегационную 123.

устойчивость

Исследование способности солюбилизации NaBA полимерами

4.6. / Определение цитотоксичности ВА, её производных, и липосомальной

формы

5. Выводы

6. Литература 12<?

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

н.а. - не активно.

AIF - (Apoptosis-inducing factor) апоптоз-индуцирующий фактор.

ВА -бетулиновая кислота

Casp-З - каспаза-3

Casp-8 - каспаза-8

Choi - холестерин

CholS - холестерин сульфат

Cyt С - цитохром С

DMBA - 7, 12-диметилбенз [а]антрацен DSB - дисульфат бетулина

DTIC - 5-(3, 3-dimethyl-l-triazeno)-imidazole-4-carboxamide, дакарбазин EBV - вирус Эпштейна-Барра еРС - яичный фосфатидилхолин

ICE (interleukin-converting enzyme) - интерлейкин-конвертирующий фермент.

MSB - моносульфат бетулина

NaBA - натриевая соль бетулиновой кислоты

PARP (polyadenosine diphosphate ribose polymerase) - полиаденозин-дифосфат-рибозо-

полимераза.

PC - фосфатидилхолин

PVP - поливинилпирролидон

SA - стеариламин

SHO - (sterically hindered oxidant) пространственно затрудненный окислитель SM - сфингомиелин

TP A - 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат Z.VAD.fmk (Z-Val-Ala-Asp-fluoromethylketone)

I

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез бетулиновой кислоты и разработка ее липосомальной формы»

1. Введение

В настоящее время меланома становится серьезной проблемой для здравоохранения. Ожидается, что в США к концу этого десятилетия в среднем 1 из 75 человека подвергается риску развития меланомы. В России в 1995 году находились под наблюдением на конец года 33200 больных меланомой [1]. Летальность на первом году с момента установления диагноза составляет 16.4 %.[1]. На 100 вновь выявленных больных приходятся 50.3 умерших [1]. Если в 1985 году абсолютное число вновь выявленных заболеваний составляло 3.4 тыс. человека то на 1995 - уже 5.0 тысяч [1]. Хотя хирургическое удаление с применением интерферона в качестве адъюванта или без него может быть эффективным на I, II и III, стадиях, у многих пациентов с глубокой первичной опухолью или в случае вовлечения лимфатических узлов развиваются дистальные метастазы.

Прогноз развития метастатической меланомы у пациентов неутешителен. Средний срок выживаемости - от 6 до 10 месяцев. Пятилетняя выживаемость наблюдается не более чем у 4% больных [2].

Для лечения меланомы самым эффективным химиотерапевтическим агентом является дакарбазин (БТЮ); он вызывает улучшение состояния у 24% пациентов. Комбинированная терапия с другими синтетическими и иммунологическими агентами, такие как кармустин, цисплатин, тамоксифен, интерферон-альфа, интерлейкин-2 дает улучшение у 30-50% больных в некоторых клинических протоколах, но полного излечения не достигается, а токсичность комбинаций увеличивается.

Основанная на революционных достижениях в биотехнологии в течение последних 25 лет, генетическая инженерия проявляется как новая дисциплина с многообещающим потенциалом для клинического применения. В частности, большой интерес представляет

использование генной терапии для лечения злокачественной меланомы. Эти усилия преследуют две цели. В первых, как адъювантное лечение у пациентов на стадии полной клинической ремиссии для уничтожения микрометастазов. Во вторых, как альтернативная терапия для поздних стадий неудаляемых метастазов, когда обычные схемы лечения, включая химиотерапию, радиотерапию, а также системное применение цитокина (интерлейкина-2) не очень эффективны и не предотвращают фатальный исход. Исследования по генно-иммунологической терапии проводятся и в России, в НИИ Онкологии им. Петрова (Санкт-Петербург). Результаты достаточно обещающие, но пока малочисленные. Подробный обзор по генно-иммунологической терапии меланомы можно найти в обзоре [3].

Разные вещества природного происхождения, такие как доксорубицин, блеомицин, этопозид, винкристин и их производные были опробованы для лечения меланомы в виде монотерапии, а также в комбинации. Эти вещества также как и перечисленные выше, показывают низкую эффективность, неустойчивую полную ремиссию и высокую токсичность. В связи с этим поиск новых более эффективных противомеланомных соединений остается актуальной проблемой. У некоторых исследователей появлялись сомнения о целесообразности проведения тотального скрининга выделенных из природных источников соединений из-за низкой вероятности нахождения эффективных соединений и дороговизны этой процедуры. Взамен тотального скрининга в настоящее время предлагают новые подходы, в частности метод комбинаторной химии, а также компьютерное конструирование (QSAR подход), которые уже дали определенные успехи.

Однако, в последнее время интерес к природным соединениям вновь возрастает в связи с обнаружением новых эффективных лекарственных веществ среди этих соединений. Два таких активных соединений - паклитаксел (Taxol) и камптотецин. Паклитаксел, выделенный из коры тисса Тихого океана Taxus brevifolia Nutt. (Тахасеае) одобрен для применения в декабре 1992 г. в

США и сейчас используется для лечения рака яичников устойчивого к другим противоопухолевым препаратам. Недавно были проведены клинические испытания для выяснения возможности использования паклитаксела в лечении метастатической меланомы. Паклитаксел показывал активность, сравнимую с цисплатином и интерлейкином-2. Механизм его действия связан с влиянием на полимеризацию тубулина, что приводит к остановке деления клеток в фазе митоза. Второе лекарственное вещество, камптотецин, было выделено из коры Китайского растения Camptotheca acuminata Decaisne (Nyssaceae). Механизм действия камптотецина иной, чем у паклитаксела - он ингибирует топоизомеразу 1.

Бетулиновая кислота (1, В А) известна еще с начала нашего века. Родственное соединение - бетулин содержится в коре березы в количестве до 25% по массе и обусловливает её белый цвет. Первое упоминание о противоопухолевой активности В А относится к 1972 г. [4]. После этого появилось несколько работ, посвященных фитохимии растений, где также зафиксировано это свойство В А. Однако авторы ограничились только первичными исследованиями. Конкретный механизм действия ВА не был установлен.

* Здесь и дальше приводятся русские названия соединений вместе с английскими в связи с не устоявшимися переводами английских названий на русский язык. Многие названия переводятся автором впервые.

"У—21 / \ 12 18

•ОН

(1) Бетулиновая кислота (луп-20(29)-ен-3-ол-28-овая кислота), betulinic acid

В 1995 году, ученые из Иллинойского университета (США), при проведении скрининга среди 2500 экстрактов растений, установили, что ВА обладает уникальным свойством селективно ингибировать рост меланомы путем включения механизма апоптоза [5]. В опыте на бестимусных мышах, несущих человеческую меланому, ВА в 3 раза эффективнее уменьшала рост опухоли по сравнению с дакарбазином. Современные противоопухолевые препараты, такие как камптотецин, таксол, винбластин и др. высоко токсичны для организма. В отличие от этих веществ ВА не оказывает токсического действия в терапевтических дозах.

Недавно (ноябрь 1997 г.) установлено, что В А эффективна не только в отношении меланомы, но также и других опухолей нейроэктодермального происхождения (нейробластома, меддулобластома и др.) [6].

Одна из больших проблем в лечении опухолевых заболеваний является способность опухолевых клеток быстро приобретать устойчивость к действиям противоопухолевых агентов. Поэтому тот факт, что ВА действует даже на опухолевые клетки, резистентные к доксорубицину или к анти-Рав-антителам [6], представляет повышенный интерес.

Выделение ВА из растительного сырья малорентабельно из-за низкого содержания (около 0.1% от сухого веса), в то время как кора березы содержит до 25% бетулина (26), биосинтетического предшественника бетулиновой кислоты. Таким образом, является весьма актуальной разработка схемы синтеза ВА из бетулина.

Важным фактором, во многом определяющим эффективность действия гидрофобных лекарственных веществ, является возможность получения их водо-растворимых форм. Одним из подходов может служить включение таких соединений в состав липосом (бислойных липидных везикул). Липосомы имеют тенденцию накапливаться в опухолях [7], что приводит к желательному повышению локальной концентрации лекарственных веществ, включенных в их состав.

ВА можно рассматривать как новое родоначальное соединение (lead compound) с противомеланомной активностью. Весь опыт химии лекарственных соединений говорит о том, что первое родоначальное соединение чрезвычайно редко проявляет оптимальный комплекс терапевтических свойств. В частности, для ВА характерна довольно большая терапевтическая доза (-250 мг/кг). Таким образом, актуальной проблемой является получение производных ВА и выявление соотношения структура-функция для поиска более эффективных производных.

Настоящая работа посвящена разработке методов синтеза ВА, ее производных и исследованию закономерностей «структура-активность» в ряду этих производных ВА, и разработке липосомальной формы ВА, как возможной лекарственной формы.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Биологическая активность бетулиновой кислоты и структурно-близких соединений 2.1. Противоопухолевая активность 2.1.1. Взаимосвязь структура-активность

Много внимания было уделено исследованию биологической активности сапонинов -гликозидов тритерпенов и стеринов [8]. Однако, публикации, посвященные цитотоксичности тритерпенов природного происхождения крайне малочисленны [9-12].

До недавнего времени сведения о противоопухолевой активности пентациклического тритерпена бетулиновой кислоты и ее аналогов скудны и противоречивы. Эту активность впервые описали Sheth К. и сотрудники (университет Аризоны, США) в 1972 в работе, посвященной исследованию фитохимии Hyptis emoryi (Labiatae) [4]. Тест проводился в системе 5WA16 (Walker256) in vivo. Теми же авторами сообщено об активности лупеола (32)* и бетулина (26) в этой же тестовой системе в 1973 году [13]. Также зафиксирована активность бетулина (26) против эпидермоидного рака носоглотки in vitro[14]. В 1976 году появилось сообщение о противоопухолевой активности бетулиновой кислоты и родственных соединений на клетках Р388 лимфоцитарного лейкоза (3PS) in vivo [15]. Активность оценивалась как увеличение продолжительности жизни подопытных животных по сравнению с контролем. В этой системе бетулиновая кислота демонстрировала 140% увеличение продолжительности жизни в диапазоне доз 50-100 мг/кг. Уваол (3) показал эффективность 125% при дозах 100 и 200 мг/кг, а урсолевая кислота (4) 125% активность при 50 мг/кг. Но активность бетулиновой и урсолевой кислот (4) не обнаружена на клеточной культуре 9КВ рака носоглотки [16]. Также не наблюдалось активности бетулиновой кислоты и лупеола (32) на клеточной линии КВ [17]. Многие растительные экстракты, основными компонентами которых являются бетулин (26),

* Нумерацию соединений см. в нижеследующих таблицах.

бетулиновая кислота, лупеол (32) обладают противоопухолевыми свойствами [18, 19]. Противоопухолевая активность наблюдалась для лупеола (32) [20], бетулинового альдегида [21]. Choi YH и др. показали, что З-О-ацетат бетулиновой кислоты, метиловый эфир бетулиновой кислоты (218) обладают 1С ¡о 10.5 и 6.8 мкг/мл, соответственно, против мышиного лейкоза Р388 in vitro [22]. Тем не менее бетулиновая кислота по критериям Национального Института Рака (США) признана в 1989 г. не эффективной субстанцш [23,24].

2.1.1.1. Активность бетулиновой кислоты и близких соединений на 2-х стадийных моделях опухолей

В 1991 г. К. Yasukawa и сотр. установили, что бетулиновая кислота, многие тритерпены и стерины ингибируют эффект активатора роста опухолей 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетата (TPА) [25].

Процесс химического канцерогенеза состоит из двух стадии, инициации и активации. Инициация вызывается инициатором, например 7,12-диметилбенз [а]антраценом (DMBA), который индуцирует необратимые повреждения ДНК. Большинство инициаторов - мутагены. Активация - это более медленный процесс, ассоциированный с обратимыми и необратимыми изменениями после инициации. Соединения, активизирующие рост опухолей в инициированных клетках называют активаторами роста опухолей (опухолевый промотор). Одно из таких соединений - TP А. Некоторые тритерпены и стерины показали себя как ингибиторы активации опухолевого роста: глицирретиновая кислота (6) [26], олеановая кислота (11), урсолевая кислота (4) [27], и глициризин [28]. Эти соединения ингибируют также и ТРА-индуцируемое воспаление.

Имеется несколько методов для скрининга ингибиторов активации опухолевого роста путем определения: уменьшения ТРА-вызываемого отека глаз [29, 30], ТРА-индуцируемой

активности орнитин-декарбоксилазы [31, 32], ТРА-индуцируемую активацию вируса Эпштейна Барра [33], и ТРА-усиливаеммого 32Р-фосфорилирования в НеЬа клетках [34].

Исследование форболовых эфиров показало, что раздражающий эффект ТРА хорошо коррелирует со степенью активации роста опухолей [35, 36]. Индукция эпидермальной орнитин-декарбоксилазы является характерным биологическим изменением, вызываемым ТРА и может объяснять эффект активации роста опухолей. Активность ингибиторов ТРА-вызываемого воспаления коррелирует с их активностью как ингибиторов роста опухолей [37].

Уаэикалуа К и сотр. провели исследования противовоспалительных и противоопухолевых свойств ряда тритерпенов и стеринов [25, 38, 39]. Часть результатов представлена в следующих таблицах.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Ле Банг Шон

5. Выводы

1. Отработана схема препаративного выделения хроматографически чистого бетулина (I) из коры березы с выходом 7-8 % от массы исходного сырья - коры березы.

2. Разработаны малостадийная схема синтеза бетулиновой кислоты окислением бетулина (I) хромовым ангидридом с последующим восстановлением кето-группы в бетулоновой кислоте. Выявлены факторы, влияющие на выход окисления бетулина (I), а также условия повышения стереоселективности восстановления кето-группы.

3. Разработан способ региоселективного окисления первичной гидроксильной группы бетулина (I) до альдегидной при сохранении вторичного гидроксила.

4. Исследованы возможности солюбилизации бетулиновой кислоты включением ее в липосомы и образованием комплексов с амфифильными полимерами (поливинилпирролидон и проксанол). Подобран состав (яичный фосфатидилхолин/холестерин сульфат), который позволяет включать до 6.6 % массовой доли бетулиновой кислоты; приблизительно такая же эффективность (6.7% массовая доля) наблюдается для некоторых композиций с полимерами.

5. Изучена агрегационная стабильность липосом различного состава. Показано, что холестерин уменьшает, а холестерин сульфат повышает стабильность липосом, содержащих бетулиновую кислоту. Обнаружено, что липосомы, приготовленные с добавлением поливинилпирролидона и проксанола, обладают большей агрегационной устойчивостью и поэтому более стабильны при хранении.

6. Исследована цитотоксичность бетулиновой кислоты и её производных in vitro для разных клеточных линий опухолей человека. Обнаружено, что одно из производных по Сз -бетулоновая кислота проявляет цитотоксичность в концентрациях 18 раз меньших, чем ВАпо отношению к клеткам меланомы MS.

7. Включение ВА в липосомы может как снижать ее цитотоксичность (например, в два раза для клеток меланомы МБ), так и повышать (в 2 и 19 раз для клеток карциномы яичников БКОУЗ и миеломы 1ш9 соответственно).

Автор выражает глубокую благодарность сотрудникам Центра "Биоинженерия" РАН (Москва), к.х.н. Андрюшиной В. А. за помощь в проведение поиска микроорганизмов для биологического окисления, ст. н. сотр. Григорьеву В.Б. (НИИ Вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН) за сделанные электронные микрофотографии липосомальных дисперсий, вед. н. сотр., к.х.н. Посыпановой Г. А. и к.б.н. Колибабой Л.Г (Московский Научно-исследовательский Институт Медицинской Экологии) за исследование цитотоксичности полученных веществ и липосомальных дисперсии. Автор также выражет признательность фирме «Биолек» (Харьков, Украина), «Низар» (Москва), «Lipoid» (Германия, Московское представительство), ВА8Г(Германия, Московское представительство) за любезное предоставление материалов и реагентов в нашем исследований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Ле Банг Шон, 1999 год

Литература

1. Двойрин В.В., Михайловский А.В. Статистика злокачественных новообразований кожи в России // Вопросы онкологии 1997. Т. 43. N. 3. С. 263-268.

2. Michael В., Atkins. The treatment of metastatic melanoma with chemotherapy and biologies // Current Opinion in Oncology. 1997. N. 9. P. 205-213.

3. Bonnekoh В., Bickenbach J.R., Roop D.R. Immunological gene therapy approaches for malignant melanoma // Skin Pharmcol. 1997. N. 10. P. 49-62.

4. Sheth K., Jolad S., Wiedhopf R., Cole J.R. Tumor inhibitory agents from Hyptis emoryl (Lablatac) // J. Pharm. Sci. 1972. V. 61 (Nov) P. 1819.

5. Pisha E., Chai H., Lee I.S., Chagwedera Т.Е., Farnsworth N.R., Cordell G.A., Beecher C.W., Fong H.H., Kinghom A.D., Brown D.M., et al. Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis // Nat. Med. 1995. N1. P. 1046-1051.

6. Fulda S., Friesen C., Los M., Scaffidi C., Mier W., Benedict M., Nunez G., Krammer P.H., Peter M.E., Debatin K.M. Betulinic acid triggers CD95 (APO 1/Fas) and p53 indepedent apoptosis via activation of Caspases in Neuroectodermal Tumors // Can. Res. 1997. V. 57. P. 4956-4964.

7. Huang S.K., Mayhew E., Gilani S., Lasic D.D., Martin F.J., Papahadjopoulos D. Pharmacokinetics and therapeutics of sterically stabilized liposomes in mice bearing C-26 colon carcinoma // Cancer Res. 1992. V. 52. N. 24. P. 6774-6781.

8. Rouhi A.M. Researchers unlocking potential of diverse, widely distributed saponins // Chem. Engineering News 1995. V. 73. N. 37. P. 28.

9. Es Saady D., Simon A., Jayat Vignoles C., Chulia A.J., Delage C. MCF-7 cell cycle arrested at G1 through ursolic acid, and increased reduction of tetrazolium salts // Anticancer Res. 1996. V. 16. N. l.P. 481-486.

10. Kitanaka S., Yasuda I., Kashiwada Y., Hu C.Q. Antitumor agents, 162. Cell-based assays for identifying novel DNA topoisomerase inhibitors: studies on the constituents of Fatsia japonica // J. Nat. Prod. 1995. V. 58. N. 11. P. 1647-1654.

11. Witkowski A., Konopa J. Binding of the cytotoxic and antitumor triterpenes, cucurbitacins, to glucocorticoid receptors of HeLa cells // Biochim. Biophys. Acta. 1981. V. 674. N. 2. P. 246255.

12. Wong S.M., Oshima Y., Pezzuto J.M., Fong H.H.S., Farnsworth N.R. Plant anticancer agents XXXIX: Triterpenes from Iris missouriensis (Iridaceae) // J. Pharm. Sei. 1986. V. 75. N. 3. P. 317-320.

13. Sheth K., Bianchi E., Wiedhopf R., Cole J.R. Antitumor agents from Alnus oregona (Betulaceae) // J. Pharm. Sei. 1973. V. 62(Jan). P. 139-140.

14. Miles D.H., Kokpol U., Zalkow L.H., Steindel S.J., Nabors J.B. Tumor inhibitors. 1. Preliminary investigation of antitumor activity of Sarracenia flava // J. Pharm. Sei. 1974. V. 63(Apr). P. 613-615.

15. Trumbull E.R., Bianchi E., Eckert D.J., Wiedhopf R.M., Cole J.R. Tumor inhibitory agents from Vauquelinia corymbosa (Rosaceae) // J. Pharm. Sei. 1976. V. 65. N. 9. P. 1407-1408.

16. Ogura M., Cordeil G.A., Fransworth N.R. Potential anticancer agents. 4. Constituents of Jacaranda caucana Pittier (Bignoniaceae) // Lloydia 1977. V. 40(Mar Apr) P. 157-168.

17. Kingston D.G.I., Munjal R.C. Plant anticancer agents. 8. Constituents of Inga punctata // Lloydia 1978. V. 41 (Sep Oct) P. 499-500.

18. Семенов Ф.Ф. Природные противоопухолевые средства. Новосибирск, 1979.

19. Kariyone Т., Ishimasa S., Shiomi Т. Triterpenoids. VIII. Triterpenoids contained in Sophora japonica//J. Pharm. Soc. Jap. 1956. V. 76. P. 1210-1211.

20. Miles D., Kokpol U.T. Tumor inhibitors II: constituents and antitumor activity of Sarracenia flava//J. Pharm. Sei. 1976. V. 65. N. 2. P. 284-285.

21. Pathak N.K., Neogi P., Biswas M., Tripathi Y.C., Pandey V.B. Betulin aldehyde, an antitumor agent from the bark of Tectona grandis // Indian J. Pharm. Sci. 1988. V. 50(Mar Apr) P. 124125.

22. Choi Y.H., Pezzuto J.M., Kinghorn A.D., Farnsworth N.R. Ellagic acid derivatives of Agrostistachys hookeri // Planta Med. 1988. V. 54. N. 6. P. 511-513.

23. Boyd M.R. // Principles and Practice of Oncology. 1989. N. 3. P. 1-12.

24. Monks A., Scudiero D., Skehan P., Shoemaker R., Paull K., Vistica D., Hose C., Langley J., Cronise P., Vaigro Wolff A., et al. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines // J. Natl. Cancer Inst. 1991. V. 83. N. 11. P. 757-766.

25. Yasukawa K., Takido M., Matsumoto T., Takeuchi M., Nakagawa S. Sterol and triterpene derivatives from plants inhibit the effects of a tumor promoter, and sitosterol and betulinic acid inhibit tumor formation in mouse skin two stage carcinogenesis // Oncology. 1991. V. 48. N. 1. P. 72-76.

26. Nishino H., Yoshioka K., Iwashima A., et al. Glycyrrhetic acid inhibit tumor promoting activity of teleocidin and 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate in two stage mouse skin carcinogenesis. // Jpn. J. Cancer Res. 1986. V. 77. P. 33-38.

27. Tokuda H., Ohigashi H., Koshimizu K., et al. Inhibitory effect of ursolic and oleanoic acid on skin tumor promotion by 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate // Cancer Lett. 1986. V. 33. P. 279-285.

28. Yasukawa K., Takido M., Takeuchi M., et al. Inhibitory effect of glycyrrhizin and caffeine on two stage carcinogenesis in mice // J. Pharm. Soc. Japan. 1988. V. 108. P. 794-796.

29. Young J.M., Wagner B.M., Spires D.A. Tachyphylaxis in 12-O-tetradecanoylphorbol acetate-and arachidonic acid-induced ear edema // J. Invest. Dermatol. 1983. V. 80. N. l.P. 48-52.

30. Gschwendt M., Kittstein W., Furstenberger G., Marks F. The mouse ear edema: a quantitatively available assay for tumor promoting compounds and for inhibitors of tumor promotion // Cancer Lett. 1984. V. 25. N. 2. P. 177-185.

31. Yoshizawa S., Horiuchi T., Fujiki H., Yoshida T., Okuda T., Sugimura T. Antitumor promoting activity of (-)-epigallocatechin gallate, the main constituent of "tannin" in green tea // Phytother. Res. 1987. V. l.N.l.P. 44-47.

32. Yoshizawa S., Fujiki H., Fukai T., Nomura T., Suganuma M., Sugimura T. Morusin, isolated from root bark of Morus-Alba L, inhibits tumor promotion of teleocidin // Phytother. Res. 1989. V.3.N. 5. P. 193-195.

33. Koshimizu K., Ohigashi H., Tokuda H., Kondo A., Yamaguchi K. Screening of edible plants against possible anti-tumor promoting activity // Cancer Lett. 1988. V. 39. N. 3. P. 247-257.

34. Yu L.3 Ma R., Wang Y., Nishino H. Potent anti-tumor activity and low toxicity of tubeimoside 1 isolated from Bolbostemma paniculatum // Planta Med. 1994. V. 60. N. 3. P. 204-208.

35. Hecker E. Cocarcinogenesis principles from the seed oil of Croton tiglium and from other Euphorbiaceae // Cancer Res. 1968. V. 28. P. 2338-2349.

36. VanDuuren B.L. Tumor promoting agent in two stage carcinogenesis // Prog. Exp. Tumor Res. 1969. N. 11. P. 31-68.

37. Yasukawa K., Takido M., Takeuchi M., Nakagawa S. Effect of chemical constituents from plants on 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced inflammation in mice // Chem. Pharm. Bull. 1989. V. 37. N. 4. P. 1071-1073.

38. Yasukawa K., Yu Sy, Yamanouchi S., Takido M., Akihisa T., Tamura T. Some lupane type triterpenes inhibit tumor promotion by 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate in two stage carcinogenesis in mouse skin // Phytomedicine. 1995. V. 4. P. 309-313.

39. Yasukawa K., Akihisa T. Anti inflammatory and antitumor promoting activities of sterols, triterpene alcohols and their derivatives. // Recent. Res. Devel. in Oil Chem. 1997. N. l.P. 115125.

40. Yasukawa K., Akihisa T., Tamura T., Takido M. Inhibitory effect of karounidiol on 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced tumor promotion // Bio. Pharm. Bull. 1994. V. 17. N. 3. P. 460-462.

41. Yasukawa K., Akihisa T., Oinuma H., Kaminaga T., Kanno H., Kasahara Y., Kumaki K., Tamura T., Yamanouchi S., Takido M. Inhibitory effect of taraxastane-type triterpenes on tumor promotion by 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate in two-stage carcinogenesis in mouse skin // Oncology. 1996. V. 53. N. 4. P. 341-344.

42. Yasukawa K., Takido M., Takeuchi M., Nakagawa S. [Inhibitory effect of glycyrrhizin and caffeine on two-stage carcinogenesis in mice] // Yakugaku Zasshi. 1988. V. 108. N. 8. P. 794.

43. Pegg A.E., McCann P.P. Polyamine metabolism and function // Am. J. Physiol. 1982. V. 243. P. 212-221.

44. Russell D.H. Ornithin decarboxylase: a key regulatory enzyme in normal and neoplastic growth // Drug. Metab. Rev. 1985. V. 16. P. 1-88.

45. O'Brien T.G. The induction of ornithine decarboxylase as an early, possibly obligatory, event in mouse skin carcinogenesis // Cancer Res. 1976. V. 36. P. 2644-2653.

46. Kingsnorth A.N., King W.W.K., Diekema K.A., McCann P.P., Ross J.S., Malt R.A. Inhibition of ornithine decarboxylase with 2-difluoromethylornithine: reduced incidence of dimethylhydrazine induced colon tumors in mice // Cancer Res. 1983. V. 43. P. 2545-2549.

47. Konoshima T., Takasaki M., Tatsumoto T., Kozuka M., Kasai R., Tanaka O., Nie R.L., Tokuda H., Nishino H., Iwashima A. Inhibitory effects of cucurbitane triterpenoids on Epstein-Barr virus activation and two-stage carcinogenesis of skin tumors // Biol. Pharm. Bull. 1994. V. 17. N. 5. P. 668-671.

48. Takaishi Y., Ujita K., Tokuda H., Nishino H., Iwashima A., Fujita T. Inhibitory effects of dihydroagarofuran sesquiterpenes on Epstein-Barr virus activation [published erratum appears in Cancer Lett 1992 Dec 24;67(2-3):215]//Cancer Letters 1992. V. 65. N. 1. P. 19-26.

49. Ohigashi H., Takamura H., Koshimizu K., Tokuda H., Ito Y. Search for possible antitumor promoters by inhibition of 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate induced Epstein-Barr virus activation; Ursolic acid and oleanolic acid from an anti inflammatory Chinese medicinal plant, Glechoma hederaceae L. // Cancer Letters. 1986. V. 30. P. 143-151.

50. Takaishi Y., Wariishi N., Tateishi H., Kawazoe K., Nakano K., Ono Y., Nokuda H., Nishino H., Iwashima A. Triterpenoid inhibitors of interleukin-1 secretion and tumour promotion from Tripterygium wilfordii var. Regelii //Phytochemistry 1997. V. 45. N. 5. P. 969-974.

51. Konoshima T., Takasaki M., Tokuda H., Nasuda K., Arai Y., Shiojima K., Ageta H. Antitumor promoting activities of triterpenoids from Ferns. I // Biol. Pharm. Bull. 1996. V. 19. N. 7. P. 962-965.

52. Konoshima T., Kozuka M., Haruna M., Ito K. Constituents of Leguminous plants, XIII. New triterpenoid saponins from Wistaria brachybotrys // J. Nat. Prod. 1991. V. 54. N. 3. P. 830-836.

53. Dasgupta T K., Pezzuto J M. Use of betulinic acid and it derivatives for inhibiting malignant melanoma growth and a method of monitoring this: PCT W096/29068.

54. Shoei Sheng Lee, Wen Chuan Chen, Chin Fen Hoang, Yeu Su. Preparation and cytotoxic effect of Ceanothic acid derivatives //J. Nat. Prod. 1998. V. 61. N. 11. P. 1343-1347.

55. Yasuhiro N., Toyo K., Kohfuku K., Yutaka K. Enhanced cytotoxicity of some triterpenes toward leukemia L1210 cells in low pH media: possibility of new mode of cell killing // Chem. Pharm. Bull. 1997. V. 45. N. 10. P. 1665-1670.

56. Delporte C.L., Backhouse C.N., Erazo S., Negrete R.E., Silva C., Hess A., Munoz O., Garciagravalos M.D., Sanfeliciano A. Biological Activities and Metabolites from Trevoa Trinervis Miers // Phytotherapy Research 1997. V. 11. N. 7. _P. 504-507.

57. Wen Cai Ye, Nine Ning Ji, Shou Xun Zhao, Jing Han Liu, Tao Ye, McKervey M.A., Stevenson P. Triterpenoids from Pulsatilla Chinensis // Phytochemistry. 1996. V. 42. N. 3. P. 799-802.

58. Tomas Barberan F.A., Hostettmann K. A cytotoxic triterpenoid and flavonoids from Crossopteryx febrifuga // Planta Med. 1988. N. 54. Y. 3. P. 266-267.

59. Mebe P.P, Cordell G.A., Pezzuto J.M. Pentacyclic Triterpenes and Naphthoquinones from Euclea Divinorum // Phytochemistry 1998. V. 47. N. 2. P. 311-313.

60. Sturm S., Gil R.R., Chai H.B., Ngassapa O.D., Santisuk T., Reutrakul V., Howe A., Moss M., Besterman J.M., Yang S.L., Farthing J.E., Tait R.M., Lewis J.A., O'Neill M.J., Farnsworth N.R., Cordell G.A., Pezzuto J.M., Kinghorn A.D. Lupane derivatives from Lophopetalum wallichii with farnesyl protein transferase inhibitory activity // J. Nat. Prod. 1996. V. 59. N. 7. P. 658-63.

61. Ngassapa O.D., Soejarto D.D., Che C.T., Pezzuto J.M., Farnsworth N.R. New cytotoxic lupane lactones from Kokoona ochracea// J. Nat. Prod. 1991. V. 54. N. 5. P. 1353-1359.

62. Ngassapa 0., Soejarto D.D., Pezzuto J.M., Farnsworth N.R. Further Lupane Lactones from Kokoona Ochracea//J. Nat. Prod. 1993. V. 56. N. 10. P. 1676-1681.

63. Montagnac A., Provost J.P., Litaudon M., Pais M. Antimitotic and Cytotoxic Constituents of Myodocarpus Gracilis // Planta Med. 1997. V. 63. N. 4. P. 365-366.

64. Takashi Yamagishi, De Cheng Zhang, Jer Jang Chang, McPhail D.R., McPhail A.T., Kuo Hsiung Lee. The cytotoxic principles of Hyptis Capitata and the structures of the new triterpenes hyptatic acid A and B // Phytochemistry. 1988. V., 27. N. 10. P. 3213-3216.

65. Kuo Hsiung Lee, Yuh Meei Lin, Tian Shung Wu, De Cheng Zhang, Takashi Yamagishi, Toshimitsu Hayashi, Iris H Hall, Jer Jang Chang, McPhail D.R., Rong Yang Wu, Tsang Hsiung Yang. The cytotoxic principles of Prunella vulgaris, Psychotria serpens, and Hyptis capitata: Ursolic acid and related derivatives // Planta Med. 1988. V., 54. P. 308-311.

66. Chun Nan Lin, Chai Ming Lu, Ming Kung Cheng, Kim Hong Gan. The cytotoxic principles of Solanum incanum // J. Nat. Prod. 1990. V. 53. N. 2. P. 513-516.

67. Atsushi Numata, Peiming Yang, Chika Takahashi, Ryoko Fujiki, Michiko Nabae, Eiichi Fujita. Cytitixic triterpenes from a Chinese Medicine, Goreishi // Chem. Pharm. Bull. 1989. V. 37. N. 3.P. 648-651.

68. Kaneda N., Pezzuto J.M., Kinghorn A.D., Farnsworth N.R. Plant anticancer agents, L. Cytotoxic triterpenes from Sandoricum Koetjape Stems // J. Nat. Prod. 1992. V. 55. N. 5. P. 654-659.

69. Yoshiki Kashiwada, De Cheng Zhang, Yuh Pan Chen, Chang Minh Cheng, Hsien Chang Chang, Jer Jang Chang, Kuo Hsuing Lee. Antitumor agents, 145, Cytotoxic asprellic acids A and C and asprellic acid B., new p coumaroyl triterpenes from Ilex asprella // J. Nat. Prod. 1993. V. 56. N. 12. P. 2077-2082.

70. Siddiqui B.S., Begum S., Siddiqui S., Lichter W. Two cytotoxic pentacyclic triterpenoids from Nerium oleander//Phytochemistry. 1994. V. 39. N. 1. P. 171-174.

71. Chang Yiu Duh, Pezzuto J.M., Kinghorn A.D., Leung S.L., Farnsworth N.R. Plant anticancer agents XLIV. Cytotoxic constituents from Stizophyllum Riparium // J. Nat. Prod. 1987. V. 50. N., LP. 63-74.

72. Hitoshi Hori, Gua Mao Pang, Kenzo Harimaya, Yochi Iitaka, Seiichi Inayama. Isolation and structure of regelin and regelinol, new antitumor ursene type triterpenoids from Tripterygium regelii // Chem. Pharm. Bull. 1987. V. 35. N., 5. P. 2125-2128.

73. Guo Fu Chen, Zhu Lian Li, De Ji Pan, Cheng Zmin Tang, Xiang He, Guang Yi Xu, Ke Chen, Kuo Hsiung Lee. The isolation and structure elucidation of four novel triterpene lactones, pseudolarolides A, B, C, D, from Pseudolarix Kaempferi // J. Nat. Prod. 1993. V. 56. N., 7. P. 1114-1122.

74. Oshamu Shirota, Hiroshi Morita, Koichi Takeya, Hideji Itokawa. Cytotoxic aromatic triterpenes from Maytenus ilicifolia and Maytenus chuchuhuasca // J. Nat. Prod. 1994. V. 57. N., 12. P. 1675-1681.

75. Rapepol Bavovada, Glasko G., Hui Ling Shieh, Pezzuto J.M., Ccordell G.A. Spectral assignment and cytotoxicity of 22-hydroxy tingenone from Glyptopetalum sclerocarpum // Planta Med. 1990. V. 56. P. 390-382.

76. Ngassapa O., Soejarto D.D., Pezzuto J.M., Farnsworth N.R. Quinone methide triterpenes and salaspermic acid from Kokoona ochracea // J. Nat. Prod. 1994. V. 57. N., 1. P. 1-8.

77. Hiroshi Nozaki, Yukinaga Matsuura, Satomi Hirono, Ryoji Kasai, Jer Jang Chang, Kuo Hsiung Lee. Antitimor agents, 116. Cytotoxic triterpenes from Maytenus diversifolia. // J. Nat. Prod. 1990. V. 53. N., 4. P. 1039-1041.

78. Yao Haur Kuo, Li ming Yang Kuo. Antitumor and antiAIDS triterpenes from Celastrus hindsii. //Phytochemistry. 1997. V. 44. N. 7. P. 1275-1281.

79. Chavez H., Estevez Braum A., Ravelo A.G., Gonzalez A.G. Friedelant triterpenoids from Maytenos macrocarpa // J. Nat. Prod. 1998. V. 61. N. 1. P. 82-85.

80. Naoko Tsuchiya, Aiya Sato, Tadashi Hata, Noriko Sato, Kazuhiko Sasagawa, Tomowo Kobayashi. Cytotoxic Scalarane sesterterpenes from a sponge, Hyrtios erecta // J. Nat. Prod. 1998. V. 61. N. 4. P. 468-473.

81. Geonseei Ryu, Shigeki Matsunaga, Nobuhiro Fusetani. Three new cytotoxic sesterterpenes from the marine sponge Hyrtios cf. erectus // J. Nat. Prod. 1996. V. 59. N. 5. P. 515-517.

82. Pettit G.R., Cichacz Z.A., Rui Tan, Hoard M.S., Melody N., Pettit R.K. Antineoplastic agents. 386. Isolation of sesterstatins 1-3 from the marine sponge Hertios erecta // J. Nat. Prod. 1998. V. 61. N., l.P. 13-16.

83.Rueda A., Zubia E., Ortega M.J., Carballo J.L., Salva J. New metabolites from the sponge Spongia agaricina//J. Nat. Prod. 1998. V. 61. N. 2. P. 258-261.

84. Zhansong Chen, Takuo Washio, Masuo Sato, Yasuo Suzuki. Cytotoxic effects of several hopanoids on mouse leukemia L1210 and P388 cells // Biol. Pharm Bull. 1995. V. 18. N. 3. P. 421-423.

85. Fullas F., Hussain R.A., Hee Byung Chai, Pezzuto J.M., Soejarto D.D., Kinghorn A.D. Cytotoxic constituents of Baccharis gaudichaudiana // J. Nat. Prod. 1994. V. 57. N. 6. P. 801807.

86. Su J.Y., Meng Y.H., Zeng L.M. Stellettin A., a new triterpenoid pigment from the marine sponge Stelletta tenuis // J. Nat. Prod. 1994. V. 57. N. 10. P. 1450-1451.

87. Qian Shi, Ke Chen, Toshihiro Fujioka, Yoshiki Kashiwada. Antitumor agents, 135. Structure and stereochemistry of polacandrin, a new cytotoxic triterpene from Polanisia dodecandra // J. Nat. Prod. 1992. V. 55. N. 10. P. 1488-1497.

88. Rogers L.L., LuZeng, Kozlowski J.F., Hiroko Shimada, Alali F.Q., Johnson G., McLaughlin J.L. New bioactive triterpenoids from Melia volkensii // J. Nat. Prod. 1998. V. 61. N. 1. P. 6470.

89. Hidekazu Nagaya, Yoneko Tobita, Toshiki Nagae, Hideji Itokawa, Koichi Takeya, Ahmed F Halim, Osama B., Abdel Halim. Cytotoxic triterpenes from Cleome africana. // Phytochemictry 1997. V. 44. N. 6. P. 1115-1119.

90. Hideji Itokawa, Zhi Sheng Qiao, Chieko Hirobe, Koichi Takeya. Cytotoxic limonoids and tetranortriterpenoisa from Melia azedarach. // Chem. Pharm. Bull. 1995. V. 43. N. 7. P. 11711175.

91. Smith Kielland I., Dornish J.M., Malterud K.E., Hvistendahl G., Romming Chr., Bockman O.C., Kolsaker P., Stenstrom Y., Nordal A. Cytotoxic triterpenoids from the leaves of Euphorbia pulcherrima // Planta Med. 1996. V. 62. P. 322-325.

92. Duncam K.L.K., Duncan M.D., Alley M.C., Sausvillt E.A. Cucurbitacin E induced disruption of the actin and vimentin cytoskeleton in prostate carcinoma cells // Biochemical Pharmacology 1996. V. 52. N. 10. P. 1553-1560.

93. Kashiwada Y., Fujioka T., Chang J.J., Chen I.S., Mihashi K., Lee K.H. Antitumor Agents. 136. Cumingianosides A-F, Potent Antileukemic New Triterpene Glucosides, and Cumindysoside-A

and Cumindysoside-B, Trisnortriterpene and Tetranortriterpene Glucosides with a 14,18-Cycloapoeuphane-Type Skeleton from Dysoxylum-Cumingianum // J. Org. Chem. 1992. V. 57. N. 25. P. 6946-6953.

94. Fujioka T., Sakurai A., Mihashi K., Kashiwada Y., Ih Sheng Chen, Kuo Hsiung Lee. Antitumor agents. 168. Dysoxylum cumingianum. IV The structures of cumingianosides G-O, new triterpene glucosides with a 14., 18-cycloapotirucallane type skeleton from Dysoxylum cumingianum, and their cytotoxicity against human cell lines // Chem. Pharm. Bull. 1997. V. 45. N. l.P. 68-74.

95. Fujioka T., Sakurai A., Mihashi K., Kashiwada Y., Ih Sheng Chen, Kuo Hsiung Lee. Antitumor agents. 169. Dysoxylum cumingianum. V. Cumingianosides P and Q., new cytotoxic triterpene glucosides with an apotirucallane type skeleton from Dysoxylum cumingianum // Chem. Pharm. Bull. 1997. V. 45. N. 1. P. 202-206.

96. Kashiwada Y., Fujioka T., Mihashi K., Ih Sheng Chen, Katayama H., Ikeshiro Y., Kuo Hsiung Lee. Antitumor agents. 180. Chemical studies and cytotoxic evaluation of Cumingianosides and Cumindysoside A., antileukemic triterpene glucosides with 14, 18-cycloapotirucallane skeleton //J.Nat. Prod. 1997. V. 60.N. 11. P. 1105-1114.

97. Bader G., Wray B., Just U., Hiller K. Enzymatic hydrolysis of the cytotoxic triterpenoid glycoside virgaureasapopnin 1 // Phytochemistry. 1998. V. 49. N. l.P. 453-456.

98. Ikeda T., Fujiwara, Araki K., Kinjo J., Nohara T., Miyoshi T. Cytotoxic glycosides from Albizia julibrissin // J. Nat. Prod. 1997. V. 60. N. 2. P. 102-107.

99. Kim D.S., Pezzuto J.M., Pisha E. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. V. 8. N. 13. P. 1707-1712.

100. Wani M.C., Schaumberg J.P. Taylor H.L., Thompson J.B., Wall M.E. Plant antitumor agents. 19. Novel triterpenes from Maprounea Africana // J. Nat. Prod. 1983. V. 46. N. 4. P. 537-543.

101. Schmidt M.L., Kuzmanoff K.L., Ling-Indeck L., Pezzuto J.M., Betulinic acid induces apoptosis in human neuroblastoma cell lines // Eur. J. Cancer. 1997. V. 33. N. 12. P. 2007-2010.

102. Fulda S., Scaffidi C., Susin S.A., Krammer P. H., Kroemer G., Peter M.E., Debatin K.M. Activation of mitochondria and release of mitochondrial apoptogenic factors by betulinic acid // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. N. 51. P. 33942-33948.

103. Wyllie A.H. Apoptosis and carcinogenesis // Eur. J. Cell Biology 1997. V. 73. P. 189-197.

104. Kroemer G., Zamzami N., Susin S.A. Mitochondrial control of apoptosis // Immunol. Today. 1997. V. 18. P. 44-51.

105. Hirsch T., Marzo I., Kroemer G. Role of the mitochondrial permeability transition pore in apoptosis // Bioscience Reports 1997. V. 17. N. 1. P. 67-76.

106. Meterissian S.H. Apoptosis: its role in the progression of and chemotherapy for carcinoma // J. Amer. College of Surgeons 1997. V. 184. P. 658-666.

107. Rieber M., Rieber S.M. Induction of p53 without increase in p21WAFl in betulinic acid-mediated cell death is preferential for human metastatic melanoma // DNA. Cell. Biol. 1998. V. 17. N. 5. P. 399-406.

108. El Deiry W.S., Tokino T., Velcusecu V. E, Levy D.B., Parsons R., Trent J.M., Lind D., Mercer W.R., Kinzler K.W., Vogekstein B. WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression// Cell. 1993. V. 75. P. 817-825.

109. Harper J.W., Adami Gr., Wei N.. Keyomarsi K., Elledge S.J. The p21-CDK interacting protein CIKpl is inhibitor of Gl-dependent cyclin-dependent kinases // Cell. 1993. V. 75. P. 805-816.

110. Xiong Y., Hanjin G.J., Beach D. p21 is a universal inhibitor of cyclin kinases // Nature 1993. V. 366. P. 701-704.

111. Weinberg R.A. The retinoblastoma protein and cell check control // Cell 1995. V. 81. P. 323-330.

112. Melzig M.F., Bormann H. Betulinic acid inhibits aminopeptidase N activity // Planta Med. 1998. V. 64. N. 7. P. 655-657.

113. PCT WO 95/04526. Lupane triterpenoid derivatives.

114. Moriarity D.M., Huang J., Yancey C.A., Zhang P., Setzer W. N., Lawton R.O., Bates R.B., Caldera S. Lupeol is the cytotoxic principle in the leaf extract of Dendropanax cf. querceti // Planta Med. 1998. V. 64. N. 4. P. 370-372.

115. Kohl N. E., Mosser S.D., deSolms S.J., Giuliani E.A., Pompliano D.L., Graham S.L., Smith R.L., Scolnick E.M., Oliff A., Gibbs J.B. Selective inhibition of ras-dependent transformation by a farnesyltransferase inhibitor // Science 1993. V. 260. N. 5116. P. 1934-1937.

116. James G.L., Goldstein J.L., Brown M.S., Rawson T.E., Somers T.C., McDowell R.S., Crowley C.W., Lucas B.K., Levinson A.D., Marsters J.C. Benzodiazepine peptidomimetics: Potent inhibitors of Ras farnesylation in animal cells // Science 1993. V. 260. N. 5116. P. 19371942.

117. Guevara A.P., Amor E., Russell G. Antimutagens from Plumeria acuminata Ait // Mutation Res. 1996. V. 361. P. 67-72.

118. Fujioka T., Kashiwada Y., Kilkuskie R.E., Cosentino L.M., Ballas L.M., Jiang J.B., Janzen W.P., Chen I.S., Lee K.H. Anti AIDS agents, 11. Betulinic acid and platanic acid as anti HIV principles from Syzigium claviflorum, and the anti HIV activity of structurally related «terpenoids // J. Nat. Prod. 1994. V. 57. N. 2. P. 243-247.

119. Mayaux J.F., Bousseau A., Pauwels R., Huet T., Henin Y., Dereu N., Evers M., Soler F., Poujade C., De Clercq E., LePecq J.B. Triterpene derivatives that block entry of human immunodeficiency virus type 1 into cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. N. 9. P. 3564-3568.

120. Evers M., Poujade C., Soler F., Ribeill Y., James C., Lelievre Y., Gueguen J.C., Reisdorf D., Morize I., Pauwels R., De Clercq E., Henin Y., Bousseau A., Mayaux J.F., Le Pecq J.B., Dereu

N. Betulinic acid derivatives: a new class of human immunodeficiency virus type 1 specific inhibitors with a new mode of action //J. Med. Chem. 1996. V. 39. N. 5. P. 1056-1068.

121. Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M., Chen C.H., Garrett P.E., Lee K.H. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives as potent anti HIV agents // J. Med. Chem. 1996. V. 39. N. 5. P. 1016-1017.

122. Soler F., Poujade C., Evers M., Carry J.C., Henin Y., Bousseau A., Huet T., Pauwels R., De Clercq E., Mayaux J.F., Le Pecq J.B., Dereu N. Betulinic acid derivatives: a new class of specific inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 entry // J. Med. Chem. 1996. V. 39. N. 5. P. 1069-1083.

123. Hashimoto F., Kashiwada Y., Cosentino L.M., Chen C.H., Garrett P.E., Lee K.H. AntiAIDS agents—XXVII. Synthesis and anti-HIV activity of betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives // Bioorg. Med. Chem. 1997. V. 5. N. 12. P. 2133-2143.

124. Sun I.C., Wang H.K., Kashiwada Y., Shen J.K., Cosentino L.M., Chen C.H., Yang L.M., Lee K.H. Anti-AIDS agents. 34. Synthesis and structure-activity relationships of betulin derivatives as anti-HIV agents // J. Med. Chem. 1998. V. 41. N. 23. P. 4648-4657.

125. Sun I.C., Shen J.K., Wang H.K., Cosentino L.M., Lee K.H. Anti-AIDS agents. 32. Synthesis and anti-HIV activity of betulin derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. V. 8. N. 10. P. 1267-1272.

126. Labrosse B., Pleskoff O., Sol N., Jones C., Henin Y., Alizon M. Resistance to a drug blocking human immunodeficiency virus type 1 entry (RPR 103 611) is conferred by mutations in gp41 //J. Virol. 1997. V. 71. N. 11. P. 8230-82366.

127. Kashiwada Y., Wang H.K., Nagao T., Kitanaka S., Yasuda I., Fujioka T., Yamagishi T., Cosentino L.M., Kozuka M„ Okabe H., Ikeshiro Y„ Hu C.Q., Yeh E., Lee K.H. Anti-AIDS agents. 30. Anti-HIV activity of oleanolic acid, pomolic acid, and structurally related triterpenoids // J. Nat. Prod. 1998. V. 61. N. 9. P. 1090-1095.

128. Pengsuparp T., Cai L., Constant H., Fong H.H., Lin L.Z., Kinghorn A.D., Pezzuto J.M., Cordell G.A., Ingolfsdottir K., Wagner H., Hughes S.H. Mechanistic evaluation of new plant-derived compounds that inhibit HIV-1 reverse transcriptase // J. Nat. Prod. 1995. V. 58. N. 7. P. 1024-1031.

129. E Chen, Qian Shji, Rashiwada Y., De Cheng Zhang, Chang Qi Hu, Ji Qin Jin, Nozaki H., Kilkuskie R.E., Tramontano E., Yung Chi Cheng, McPhail D.R., McPhail A.T., Kuo Hsiung Lee. Anti-AIDS agents, 6, Salaspermic acid, an anti-HIV principle from Tripterygium Wilfordii, and the structure-activity correlation with its related compounds // J. Nat. Prod. 1992. V. 55. N. 3. P. 340-346.

130. Ma C., Nakamura N., Miyashiro H., Hattori M., Shimotohno K. Inhibitory effects of constituents from Cynomorium songaricum and related triterpene derivatives on HIV-1 protease // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 1999. V. 47. N. 2. P. 141-145.

131. Yao Haur Kuo, Li ming Yang Kuo. Antitumor and antiAIDS triterpenes from Celastrus hindsii // Phytochemistry. 1997. V. 44. -N. 7. P. 1275-1281.

132. US patent. 5750578. Use of betulin and analogs thereof to treat Herpes virus infection.

133. Sindambiwe J.B., Caljmme M., Geerts S., Pieters L., Vlietinck A.J., Vanden Breghe D.A. Evaluation of biological activities of triterpenoids saponins from Maesa lanceolata // J. Nat. Prod. 1998. V. 61. N. 5. P. 585-590.

134. Safayhi H., Saeler E.R. Anti-inflammatory actions of pentacyclic triterpenes // Planta. Med. 1997. V. 63. P. 487-493.

135. Recio M.C., Giner R.M., Manez S., Rios Jl. Structural requirements for the antiinflammatory activity of natural triterpenoids // Planta Med. 1995. V. 61. N. 2. P. 182-185.

136. Buhler H., Perschel F.H., Hierholzer K. Inhibition of rat renal 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase by steroidal compounds and triterpenoids; structure/function relationship // Biochim. Biophys. Acta 1991. V. 1075. N. 3. P. 206-212.

137. Кожевников В.П. Возможности использования препаратов из древесного сырья при лечении кожных болезней // Труды ленинградской лесотехнической академмии 1955. №. 72. С.147-148.

138. Recio М.С., Giner R.M., Manez S., Gueho J., Julien H.R., Hostettmann K., Rios J.L. Investigations on the steroidal anti-inflammatory activity of triterpenoids from Diospyros leucomelas // Planta Med. 1995. V. 61. N. 1. P. 9-12.

139. Mukheijee P.K., Saha K., Das J., Pal M., Saha B.P. Studies on the anti-inflammatory activity of rhizomes of Nelumbo nucifera // Planta Med. 1997. V. 63. N. 4. P. 367-369.

140. Sotomatsu, et al // Skin and Urology 1959. V. 21. P. 138.

141. Inoue H., Koshihara Y.3 Murota S., Saito H. Inhibitory Effect of Glycyrrhetinic Acid-Derivatives on Lipoxygenase and Prostaglandin Synthetase // Chem. Pharm. Bull. 1986. V. 34. N. 2. P. 897-901.

142. Geetha Т., Varalakshmi P., Latha R.M. Effect of triterpenes from Crataeva nurvala stem bark on lipid peroxidation in adjuvant induced arthritis in rats // Pharmacol. Res. 1998. V. 37. N. 3.P. 191-195.

143. Otsuka H., Fujioka S., Kimiya Т., Goto M., Hiramatsu Y., Fujimura H. Studies on antiinflammatory agents. B, A new anti-inflammatory constituent of Pyracantha crenulata // Chem. Pharm. Bull. 1981. V. 29. N. 11. P. 3099-3104.

144. Just M.J., Recio M.C., Giner R.M., Cuellar M.J., Manez S., Bilia A.R., Rios J.L. Antiinflammatory activity of unusual lupane saponins from Bupleurum fraticescens // Planta Med. 1998. V. 64. N. 5. P. 404-407.

145. Cutkkar M.J., Giner R.M., Recio M.C., JustM.J., Manez S., Cerda M., Hostettmann K., Rios J.L. Zanhasaponins A and B, antiphospholipase A2 saponins from am antiinflammatory extract of Zanha africana root bark // J. Nat. Prod. 1997. V. 60. N. 11. P. 1158-1160.

146. Mukherjee A.B., Cordella-Miele E., Miele L. Regulation of extracellular phospholipase A2 activity: implications for inflammatory diseases // DNA Cell Biol. 1992. V. 11. N. 3. P. 233243.

147. Ringbom T., Segura K., Noreen Y., Perera P., Bohlin L. Ursolic acid from Plantago major, a selective inhibitor of cycIooxygenase-2 catalyzed prostaglandin biosynthesis // J. Nat. Prod. 1998. V. 61. N. 10. P. 1212-1215.

148. Vane J.R., Botting R.M. In New Targets in Inflammation, Inhibitors of COX-2 or Adhesion Molecules; BazanN., Botting J., Vane J., Ed; Kluwer Academid: Dordrecht, 1996; Chapter 1, P. 1-12.

149. Bringmann G., Saeb W., Assi L.A., Francois G., Sankara Narayanan A.S., Peters K., Peters E.M. Betulinic acid: isolation from Triphyophyllum peltatum and Ancistrocladus heyneanus, antimalarial activity, and crystal structure of the benzyl ester // Planta Med. 1997. V. 63. N. 3. P. 255-257.

150. Alves T.M., Nagem T.J., de Carvalho L.H., Krettli A.U. Antiplasmodial triterpene from Vernonia brasiliana // Planta Med. 1997. V. 63. N. 6. P. 554-555.

151. Mac Kinnon S., Durst T., Arnason J.T., Angerhofer, Pezzuto J., Sanchez-Vindas P., Poveda L.J. Antimalarial activity of tropical Maliaceae extracts and gedunin derivatives // J. Nat. Prod. 1997. V. 60. N. 4. P. 336-341.

152. Khalid S.A., Farouk A., Geary T.G., Jensen J.B. Potential antimalarial candidates from African plants: and in vitro approach using Plasmodium falciparum // J. Ethnopharmacol. 1986. V. 15. N. 2. P. 201-209.

153. Khalid S.A., Duddeck H., Gonzalez-Sierra M. Isolation and characterization of an antimalarial agent of the neem tree Azadirachta indica // J. Nat. Prod. 1989. V. 52. N. 5. P. 922926.

154. Bray D.H., Warhurst D.C., Connolly J.D., O'Neill M.J., Phillipson J.D. Plants As Sources of Antimalarial-Drugs. 7. Activity of Some Species of Meliaceae Plants and Their Constituent Limonoids // Phytother. Res. 1990. V. 4. N. 1. P. 29-35.

155. Nick A., Wright A.D., Rali T., Sticher O. Antibacterial triterpenoids from Dillenia papuana and their structure-activity relationships // Phytochemistry 1995. V. 40. N. 6. P. 1691-1695.

156. Nick A., Wright A.D., Sticher 0., Rali T. Antibacterial triterpenoid acids from Dillenia papuana // J. Nat. Prod. 1994. V. 57. N. 9. P. 1245-1250.

157. Xing Cong Li, Lining Cai, Wu C.D. Antimicrobial compounds from Ceanothus anericanus against oral pathogens // Phytochemistry 1997. V. 46. N. 1. P. 97-102.

158. Barre J.T., Bowden B.F., Coll J.C., De Jesus J., De La Fuente V.E., Janairo G.C., Ragasa C.Y. A bioactive triterpene from Lantana camara // Phytochemistry 1997. V. 45. N. 2. P. 321324.

159. M Claudia M Young, Araujo A.R., da Silva C.A., Lipes M.N., Trevisan L.M.V., Bolzani V.S. Triterpenes and saponins from Rudgea viburnioides // J. Nat. Prod. 1998. V. 61. N. 7. P.

" 936-938.

160. Anisimov M.M., Shcheglov V.V., Strigina L.I., Chetyrina N.S., Uvarova N.I., Oshitok G.I., Alad'inaN.G., Vecherko L.P., Zorina A.D., Matyukhina L.G., Saltykova I.A. Chemical structure and antifungal activity of a number of triterpenoids // Biol. Bull. Acad. Sci. USSR 1979. V. 6. N. 4. P. 464-468.

161. Sauvain M., Kunesch N., Poisson J., Gantier J.C., Gayral P., Dedet J.P. Isolation of Leishmanicidal Triterpenes and Lignans from the Amazonian Liana Doliocarpus-Dentatus (Dilleniaceae) // Phytotherapy research 1996. V. 10. N. 1. P. 1-4.

162. Alarcon J., Becerra J., Silva M. Further Information on the Chemistry of Chilean Celastraceae // Boletin de la sociedad Chilena de quimica 1998. V. 43. N. 1. P. 65-71.

163. Jagadeesh S.G., Krupadanam G.L.D., Srimannarayana G., Murthy S.S., Kaur A., Raja S.S. Tobacco Caterpillar Antifeedent from the Gotti Stem Wood. Triterpene Betulinic Acid // Journal of Agricultural and Food Chemistry 1998. V. 46. N. 7. P. 2797-2799.

164. Huang F.Y., Chung B.Y., Bentley M.D., Alford A.R. Colorado Potato Beetle Antifeedants by Simple Modification of the Birchbark Triterpene Betulin // Journal of Agricultural and Food Chemistry 1995. V. 43. N. 9. P. 2513-2516.

165. Miles D.H., Tunsuwan K., Chittawong V., Hedin P.A., Kokpol U. Boll-Weevil Antifeedants from Eleocharis-Dulcis Trin // Journal of Agricultural and Food Chemistry 1994. V. 42. N. 7. P. 1561-1562.

166. Lugemwa F.N., Huang F.Y., Bentley M.D., Mendel M.J., Alford A.R. A Heliothis-Zea Antifeedant from the Abundant Birchbark Triterpene Betulin // Journal of Agricultural and Food Chemistry 1990. V. 38. N. 2. P. 493-496.

167. Anisimov M.M., Shentsova E.B., Shcheglov V.V., Strigina L.I., Uvarova N.I., Levina E.V., Oshitok G.I., Elyakov G.B. A comparative study of the cytotoxic effect of dammaran row triterpenoids and betulin on early embryogenesis of the sea urchin // Toxicon 1978. V. 16. N. 1. P. 31-36.

168. Anisimov M.M., Shentsova E.B., Shcheglov V.V., Strigina L.I., Uvarova N.I., Levina E.V., Oshitok G.I., Elyakov G.B. Mechanism of cytotoxic action of some triterpene glycosides // Toxicon 1978. V. 16. P. 207-218.

169. Anisimov M.M., Prokofieva N.G., Korotkikh L.Y., Kapustina I.I., Stonik V.A. Comparative study of cytotoxic activity of triterpene glycosides from marine organisms // Toxicon 1980. V. 18. P. 221-223.

170. Papendorf 0., Konig G.M., Wright A.D., Chorus I. Mueggelone, a novel inhibitor of fish development from the fresh water cyanobacterium Aphanizomenon flos-aquae // J. Nat. Prod. 1997. V. 60. N. 12. P. 1298-1300.

171. Василенко Ю.К., Семенченко В.Ф, Фролова Л.М, Коноплева Г.Е., Парфентьева Е.П., Скульте И.В. Фармакологические свойства тритерпеноидов коры березы // Эксперим. и клин, фармакол. 1993.Т. 56. №. 4. С.53-55.

172. Иванов А.С., Захарова Т.С., Одинокова Л.Э., Уварова Н.И. Гиполипидемические свойства гликозидов бетулина // Хим. Фарм. Журн. 1987. Т. 21. №. 9. С. 1091-1094.

173. Zhu М., Phillipson J.D., Greengrass P.M., Bowery N.G. Chemical and biological investigation of the root bark of Clerodendrum mandarinorum // Planta Med. 1996. V. 62. N. 5. P. 393-396.

174. Wang B.H., Polya G.M. Selective inhibition of cyclic AMP-dependent protein kinase by amphiphilic triterpenoids and related compounds // Phytochemistry 1996. V. 41. N. 1. P. 55-63.

175. Lacaille-Dubois M.A., Hanquet В., Zhen Hua Cui, Zhi Cen Lou, Wagner H. Jenisseensosides С and D, biologically active acylated triterpene saponins from Silene jenissensis // Phytochemistry 1997. V. 45. N. 5. P. 985-990.

176. Lacaille-Dubois M.A., Hanquet В., Zhen Hua Cui, Zhi Cen Lou, Wagner H. A new biologically active acylated triterpene saponin rfom Silene fortunei // J. Nat. Prod. 1999. V. 62. N. LP. 133-136.

177. Bejar E., Amarquaye A., Che C.T., Malone M.H., Fong H.H.S. // Int. J. Pharmacognosy

1995. V. 33. P. 25-32.

178. US Patent 5529769. Cosmetic composition containing betulinic acid.

179. Sun H.H., Kaplita P.V., Houck D.R., Stawicki M.B., Mcgarry R., Wahl R.C., Gillum A.M., Cooper R. A Metalloproteinase Inhibitor from Doliocarpus-Verruculosus // Phytotherapy Res.

1996. V. 10. N. 3.P. 194197.

180. Malini M.M., Baskar R., Varalakshmi P. Effect of lupeol, a pentacyclic triterpene, on urinary enzymes in hyperoxaluric rats // Jpn. J. Med. Sci. Biol. 1995. V. 48. N. 5-6. P. 211-220.

181. Jaaskelainen P. Betulinol and its utilisation // Paperi ja Puu 1981. N. 10. P. 599-603.

182. Hayek E.W.H., Jordis U., Moehe W., Sauter F. A bicentennial of betulin // Phytochemistry 1989. V. 28. N. 9. P. 2229-2242.

183. Erä V., Jääskeläin P., Ukkonen K. Polyurethanes from Betulinol // Angew. Makromol. Chem. 1980. V. 88. P. 79.

184. Ахрем A.A., Титов Ю.А. Микробиологические трансформации стероидов. М.: Наука. 1965.

185. Ахрем A.A., Титов Ю.А. Стероиды и микроорганизмы. М.: Наука. 1970.

186. Charney W., Herzog H.L. Microbial transformations of steroids. New York and London: Acacemic Press. 1967.

187. Ruzicka L., Rey E. Oxidation of the alcohol groups of betulin // Helv. Chim. Acta 1941. V. 24. P. 529-536.

188. Shoppee C.W., Summers G.R. Steroids and the Waiden inversion. VI. Reduction of 5-cholesten-3-one with lithium aluminum hydride // J. Chem. Soc. 1950. P. 687-689

189. Общая органическая химия. Ред. Бартон Д., Оллис У. Д. М: Химия. 1984. Т. 6. С. 324328.

190. Shoolery J. N., Rogers Т. M. Nuclear magnetic resonance spectra of steroids // J. Am. Chem. Soc. 1958. V. 80. P. 5121-5135

191. Kim D.S.H.L., Chen Z.D., Nguyen V.T., Pezzuto J.M., Qiu S.X.., Lu Z.Z. A Concise Semisynthetic Approach to Betulinic Acid from Betulin // Synthetic Communications 1997. V. 27. N. 9. P. 1607-1612.

192. Беккер X., и др. Органикум: в 2-х т. Т. 2. С. 24. М.: Мир. 1992.

193. Tassignon Patrick S.G., Wit Dick de, Rijk Theo C. De, Buyck Laurent F. De. Selective Oxidation of Primary-Secondary Diols with Methyl Hypochlorite in Acid Buffered Medium // Tetrahedron 1995. V. 51. N. 43. P. 11863-11872.

194. Corey E.J., Kim C.U. Methods for oxidation of sec, tert-l,2-diols to alpha-hydroxy ketones without carbon-carbon cleavage //Tetrahedron Lett. 1974. N. 3. P. 287.

195. Bastard J., Fetizon M., Gramain J.C. Oxidation by silver carbonate on Celite. VII. Oxidation of a-diols // Tetrahedron 1973. V.29. N. 18. P. 2867.

196. Djerassi C. Organic Reaction. 1951. V. 6. P.207.

197. Jung M.E., Speltz L.M. Oxidation of ethers via hydride abstraction: a new procedure for selective oxidation of primary, secondary diols at the secondary position // J. Am. Chem. Soc. 1976. V. 98. N. 24. P. 7882-7884.

198. Jung M.E., Brown R.W. Direct oxidation of alcohols and diols via hydride abstraction // Tetrahedron Lett. 1978. N. 31. P. 2771-2774.

199. Posner G.H., Perfetti R.B., Runquist A.W. Organic reaction at alumina surfaces. V. Highly selective alcohol and diol oxidation reaction on alumina // Tetrahedron Lett. 1976. N. 39. P. 3499-3452.

200. AI Neirabeyeh M.A., Ziegler J.C., Gross B. Halogen/HMPT, a new selective oxidizing agent // Synthesis 1976. V. 39. P. 811-813.

201. Ueno Y., Okawara M. Oxidation using distannoxane // Tetrahedron Lett. 1976. N. 50. P. 4959-4960.

202. Heyns K., Blazejewicz L. Katalytische oxydation von primären und sekundären hydroxylverbindungen mit sauerstoff am platinkontakt in flüssiger phase // Tetrahedron 1960. V. 9. P. 67-75.

203. Lansbury P.T., Hangauer D.G., Vacca J.P. Total synthesis of pseudoguaianolides: (+)-aromaticin and (±)-aromatin//J. Am. Chem. Soc. 1980. V. 102. N. 11. P. 3964-3965.

204. Kretchmer R.A., Thompson W.J. The total synthesis of (±)-damsin // J. Am. Chem. Soc. 1976. V. 98. P. 3379.

205. Fried. J, Sih J.C. Total synthesis of prostagladins. Control of regiospecifieity in the alane -epoxide reaction and catalytic oxidation of alkylnylation products // Tetrahedron Lett. 1973. N. 40. P. 3899-3902.

206. Kaneda Kiyotomi, Kawanishi Yasuyuki, Teranishi Shiichiro. Zr-catalyzed oxidation of alcohols to aldehydes in the presence of t-BuOOH. high reactivity for primary and allylic hydroxyl functions // Chem. Lett. 1984. P. 1481-1482.

207. Tomioka Hiroki; Takai Kazuhiko, Oshima Koichiro, Nozaki Hitosi. Selective oxidation of a primary hydroxyl in the presence of secondary one // Tetrahedron Lett. 1981. V. 22. N. 17. P. 1605-1608.

208. Corey E.J., Suggs J.W. Pyridinium chlorochromate - efficient reagent for oxidation of primary and secondary alcohols to carbonyl compounds // Tetrahedron Lett. 1975. N. 31. P. 2647-2650.

209. Takai K., Oshima K., Nozaki H. Selective oxidation with tert-butyl hydroperoxide and aluminum reagents // Tetrahedron Lett. 1980. V. 21. N. 17. P. 1657-1660.

210. Ishii Y., Nakano T., Inada A., Ogawa M. Meerwein-Ponndorf-Verley type reduction of ketones and Oppenauer type oxidation of alcohols under the influence of bis(cyclopentadienyl) zirconium dihydride // J. Org. Chem. 1986. V. 51. N. 2. P. 240-242.

211. Sobel A.E., Spoerri P.E. Steryl Sulfates. I. Preparation and Properties // J. Am. Chem. Soc. 1941.V. 63. P. 1259-1261.

212. Sobel A.E., Spoerri P.E. Steryl Sulfates. I.I. Isolation and separation of sterols // J. Am. Chem. Soc. 1942. V. 64. P. 361 - 363.

213. Kritchevsky D., Martak D.S., Rothblat G.H. Detection of bile acids in thin-layer chromatography// Anal. Biochem. 1963. V. 5. P. 388-392.

214. Drechsler M., Banchmann D., Brandl M. // Abstracts of Fourth Liposome Research Days Conference. (Freiburg, Germany). 1995. P. 80.

215. Pakrashi S.C., Bhattacharyya J., Mookerjee. S., Samanta T.B. Indian medicinal plants. XVIII. The nonalkaloidal constituents from the seeds of Alangium lamarckii // Phytochemystry

1968. V. 7. N. 3.P. 461-466.

216. Krajniak E., Ritchie E., Taylor W.C. Some constituents of Akania lucens // Aust. J. Chem.

*

1969. V. 22. N. 6. P. 1331-1332.

217. Fujioka T., Kashiwada Y., Kilkuskie R.E., Cosentino L.M., Ballas L.M., Jiang J.B., Janzen W.P., Chen I.S., Lee K.H. Anti AIDS agents, 11. Betulinic acid and platanic acid as anti HIV principles from Syzigium claviflorum, and the anti HIV activity of structurally related triterpenoids // J. Nat. Prod. 1994. V. 57. N. 2. P. 243-247.

218. Batzri S., Korn E. D. Single bilayer liposomes prepared without sonication // Biochim. Biophys. Acta 1973. V. 298. P. 1015-1019.

219. Bangham A. D., Standish M. M., Watkins J. C. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids // J. Mol. Biol. 1965. V. 13. P. 238-252.

<- 220. Mossman T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and cytotoxicity assays // J.

Immunol. Meth. 1983. V. 65. P. 55-63.

v