Клиническое значение ингибиторов апоптоза у больных серозными новообразованиями яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Бахоева, Комета Авалиевна

• Бахоева, Комета Авалиевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бахоева, Комета Авалиевна

Список условных сокращений.2-2.

Введение.5-14.

ГЛАВА I. Опухоли яичников и ингибиторы Еав-опосредованного апоптоза (обзор литературы).15-36.

1.1. Роль ИЛ-6 при опухолях яичников.17-27.

1.2. Значение 8Гав в патогенезе новообразований яичников.27-36.

ГЛАВА П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.37-51.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.34-39.

2.2. Характеристика больных серозными доброкачественными новообразованиями яичников.39-45.

2.3. Характеристика больных серозными злокачественными новообразованиями яичников.45-50.

2.4. Специальные лабораторные биохимические методы исследования.50-54.

2.5. Статистический анализ данных.54-55.

ГЛАВА Ш. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ АПОПТОЗА У БОЛЬНЫХ СЕРОЗНЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ЯИЧНИКОВ (результаты собственных исследований).56-100.

3.1. Содержание ИЛ-6 в сыворотке крови больных серозными доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников, а также в контроле.56-59.

3.2. Уровни ИЛ-6 в сыворотке крови обследованных групп больных серозными новообразованиями яичников с учетом клинических признаков болезни.59-73.

3.3. Содержание вРав в сыворотке крови больных серозными доброкачественными, злокачественными новообразованиями яичников и в контроле.73-76.

3.4. Связь содержания вЖав в сыворотке крови больных серозными новообразованиями яичников с учетом клинических признаков болезни.76-87.

3.5. Содержание РавЬ в сыворотке крови больных серозными доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников, а также в контроле.87-90.

3.6. Связь содержания ЖавЬ в сыворотке крови обследованных групр больных с клиническими признаками.90-98.

3.7. Содержание ИЛ-6, вГав и ГавЬ в сыворотке крови больных серозными новообразованиями яичников и в контроле.99-100.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение ингибиторов апоптоза у больных серозными новообразованиями яичников»

Актуальность проблемы. Злокачественные и доброкачественные новообразования яичников считаются наиболее распространенными онкологическими патологиями среди женского населения (М.М.Высоцкий, 2006; О.Г.Фролова и соавт., 2005; Ж.А.Мартынова и соавт., 2008; А.Ф.Урманчеева, 2009). Так, например, ежегодно в мире регистрируется 192,4 тыс. новых наблюдений злокачественных новообразований яичников и более 114,2 тыс. смертей от этой патологии (К.И.Жордания, 2005; Е.М.Аксель и соавт., 2009). По данным Европейского общества медицинской онкологии (Е8МО) ежегодная заболеваемость раком яичников в Европе составляет 18, а смертность — 12 случаев на 100 тыс. женщин в год (АеЫ 8. е! а1., 2008). Средний возраст заболевших составляет 63 года. При этом заболеваемость увеличивается с возрастом, пик ее приходится на восьмую декаду жизни. Для женщин в возрасте 70-74 года заболеваемость составляет 57 случаев на 100 тыс. человек в год (В.П.Козаченко, 1999; В.Л.Винокуров, 2004; Л.А.Ашрафян и соавт., 2009).

Повышенный интерес исследователей к проблеме доброкачественных и злокачественных новообразований яичников объясняется трудностями диагностики, а при раке яичников рецидивами заболевания и неудовлетворительными результатами лечения (В.А.Горбунова и соавт., 2003, 2004; Т.В.Харитонова, 2004; Л.А.Ашрафян и соавт., 2007; Е.Г.Новикова и соавт., 2007; А.И.Мелько и соавт., 2009). Кроме того, следует отметить множество гистологических форм злокачественных и доброкачественных новообразований яичников, которые обусловливают особенности их клинического течения и прогноз (А.И.Карселадзе, 2000; Я.В.Бохман, 2007; И.А.Горелова, 2008). Если же принять во внимание еще и переходные формы (С.А.Тюляндин и соавт., 2009), а также опухоли, которые представлены сочетанием двух и более гистологических типов, то количество вариантов этих новообразований значительно возрастает

В.П.Козаченко, 1999; К.КЖорданиа, 2005). Однако, подавляющее большинство опухолей яичников (80-90%) являются эпителиальными (К.И.Жорданиа, 2000; Н.М.Подзолкова и соавт., 2003; Е.СЛЗакурова, 2005).

Понимание природы опухолевого роста стало принимать более очерченные формы только в течение двух последних десятилетий прошлого века, благодаря взрывоподобному развитию молекулярной онкологии (Е.Н.Имянитов, 2008; А.М.Гранов и соавт., 2008; Г.И.Абелев и Т.Л.Эрайзер, 2008; Hanahan D. et al., 2000). Особое внимание в последние годы исследователи уделяют изучению механизмов апоптоза (программируемой гибели клетки) с характерными морфологическими и биохимическими признаками (Г.Т.Сухих и соавт., 1999; Н.Н.Белушкина и соавт., 2004; М.А.Пальцев, 2004; Thompson С.В., 1995). Известно, что апоптоз -исключительно важный механизм поддержания гомеостаза многоклеточного организма. Благодаря программированной гибели удаляются поврежденные, завершившие свой жизненный путь, а также «нежелательные» клетки, без повреждения клеточного микроокружения (Н.Н.Белушкина и соавт., 2004; И.Н.Полушкина и соавт., 2004; С.Г.Аббасова и соавт., 2007). Нарушение процессов клеточной гибели может приводить к возникновению патологических состояний, к числу которых относятся онкологические заболевания, в том числе и рак яичников (С.Г.Аббасова и соавт., 1999; В.С.Симонова и соавт., 2005; Е.Н.Имянитов и соавт., 2007; Hefler L. et al., 2000). Известно, что одной из ключевых молекул, участвующих в развитии Fas-опосредуемого апоптоза, является Fas-рецептор - трансмембранный гликопротеин 1 типа (синонимы АРО-1, CD-95), который индуцирует апоптоз в клетке после взаимодействия с Fas-лигандом (FasL) или агонистическими моноклональными антителами (МА) против Fas (С.Г.Аббасова и соавт., 2007; А.М.Гранов и соавт., 2009; К.М.Пожарисский и соавт., 2009). Причиной устойчивости опухолевых клеток к Fas-зависимому апоптозу может быть повышенная продукция растворимого Fas (sFas) этими клетками, который является продуктом альтернативного сплайсинга полноразмерной молекулы Fas (Cheng J. et al., 1994; Cascino I. et al., 1995) и способен ингибировать Fas-опосредуемый апоптоз. Повышенная концентрация sFas была выявлена при синдроме поликистозных яичников (И.Б.Манухин и соавт., 2007) и новообразованиях молочных желез (Н.Л.Вищипанова и соавт., 2005, 2006). Определение концентрации sFas в сыворотке крови больных злокачественными опухолями яичников позволит выявить его взаимосвязь с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания и прогнозом. L.Hefler et al. (2000) на основании предварительных исследований предлагают использовать этот маркер в дифференциальной диагностике рака и доброкачественных новообразований яичников, а высокая концентрация sFas до проведения химиотерапии может служит самостоятельным фактором прогноза общей и безрецидивной выживаемости больных.

В последние годы большой интерес онкологов привлекает мультифункциональный цитокин интерлейкин-6 (IL-6/BSF-2/1FN beta 2, ИЛ-6), который регулирует рост и дифференцировку клеток различных тканей, играет важную роль в иммунном ответе в острой фазе воспалительного процесса и считается ингибитором апоптоза, в том числе и Fas-зависимого (З.Г.Кадагидзе, 2003; Yamasaki К. et al., 1988; Jilka R.L. et al., 1998; Kim T.-H. et al., 2008). Известно, что биологическая активность ИЛ-6 начинается после его связывания с высокоаффинным рецепторным комплексом, состоящим из двух компонентов, один из них - гликопротеид 80 kDa, собственно рецептор ИЛ-6, способен связывать ИЛ-6 с низкой аффинностью, второй - 130 kDa — сигнал-трансдуцирующий компонент (gpl30). Gpl30 непосредственно не связывается с ИЛ-6, но необходим для высокоаффинного связывания ИЛ-6 в рецепторном комплексе. Оба компонента рецепторного комплекса клонированы, изучена их белковая структура и экспрессия (Л.А.Грачева, 1996). В литературе имеются данные о том, что при заболеваниях, характеризующихся повышением уровней ИЛ-6 в крови, отмечено и увеличение экспрессии IL-6Rs.

Экспериментальных работ по определению роли ИЛ-6 в процессах пролиферации клеток и апоптоза при опухолях немало, однако клинических исследований значительно меньше. Так, например, ранее проведенное изучение концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови больных меланомой показало, что при увеличении уровней ИЛ-6 в 11 раз и более, отмечено снижение экспрессии рецептора Fas (Mouawad R. et al., 2000). Кроме того, изучали содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных хроническими обструктивными заболеваниями легких и обнаружили, что увеличение его концентрации в динамике является фактором плохого прогноза заболевания. В исследованиях M.D.Barber et al. (1999) обнаружено значительное повышение ИЛ-6, амилоида А, СРБ и TNF в сыворотке крови больных опухолями поджелудочной железы. В работе Н.Л.Вищипановой (2006) убедительно доказано значительное увеличение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови больных РМЖ по сравнению с практически здоровыми женщинами, показана связь цитокина с распространенностью опухолевого процесса, а повышенный уровень ИЛ-6 у больных РМЖ служил фактором неблагоприятного прогноза 5-летней безрецидивной выживаемости.

Следовательно, сравнительный анализ основных клинико-морфологических факторов прогноза при раке яичников с уровнями ингибиторов Fas-зависимого апоптоза sFas и ИЛ-6, а также FasL в сыворотке крови этих пациенток может иметь значение в практической онкогинекологии.

Сравнительно недавно с использованием методов молекулярной биологии был открыт целый ряд ингибиторов апоптоза и среди них sFas, Bcl-2, ИЛ-6. Углубленное изучение молекул, связанных с регуляцией апоптоза, в частности, sFas и ИЛ-6, их связь с основными клинико-морфологическими характеристиками серозных опухолей яичников, позволит разработать более эффективные методы патогенетического лечения заболевания и, возможно, использовать некоторые показатели, характеризующие эти процессы, в оценке прогноза заболевания.

Таким образом, высокая смертность от злокачественных опухолей яичников стимулирует поиск новых биологических маркеров, которые могли бы характеризовать патобиохимические особенности опухолей и отражать звенья патогенеза, а также специфически выявлять опухоли на ранних стадиях развития. Следовательно, проблема ранней диагностики новообразований яичников и поиска биомаркеров, участвующих в патогенезе опухолей яичников и характеризующих этапы развития опухоли, является весьма актуальной и требует активного изучения. Кроме того, выявление биологических маркеров, характеризующих процессы развития новообразований и возможную малигнизацию, позволит оптимизировать процесс выбора доступа и объема операции на основании математически доказательных статистических методов.

Все выше изложенное свидетельствует об актуальности проблемы сравнительного изучения роли sFas, ИЛ-6, FasL в клиническом течении и прогнозе серозных опухолей яичников в репродуктивном периоде и постменопаузе.

Цель исследования — оптимизация выбора доступа и объема операции у больных серозными новообразованиями яичников с учетом анализа содержания ингибиторов Fas-зависимого апоптоза - растворимого Fas (sFas), интерлейкина 6 (ИЛ-6), а также Fas лиганда (FasL) в сыворотке крови пациенток и оценка их взаимосвязи с основными клинико-морфологическими характеристиками опухолей.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительное иммуноферментное определение концентрации ингибиторов апоптоза — sFas, ИЛ-6, а также FasL у больных серозными новообразованиями яичников.

2. Сравнить уровни sFas, ИЛ-6, FasL в сыворотке крови больных серозными новообразованиями яичников с учетом возраста, основных клинических проявлений и морфологических характеристик заболевания.

3. Проанализировать особенности содержания FasL в сыворотке крови больных серозными злокачественными и доброкачественными новообразованиями яичников и сопоставить его уровни с исходными показателями sFas у этой категории пациенток.

4. Провести анализ взаимосвязи содержания sFas, ИЛ-6, FasL в сыворотке крови больных серозными злокачественными и доброкачественными новообразованиями яичников.

5. Выявить роль исследуемых маркеров (sFas, ИЛ-6, FasL) в сыворотке крови в диагностике, выборе объема и доступа при хирургическом лечении новообразований яичников.

6. Обосновать выбор доступа и объема операции у больных опухолями яичников на основании математического анализа уровней sFas, ИЛ-6, FasL в сыворотке крови у разных групп пациенток.

Научная новизна исследования.

Обнаружено достоверно высокое исходное содержание ИЛ-6 в сыворотке крови больных серозным раком яичников по сравнению со здоровыми женщинами и пациентками с серозными доброкачественными новообразованиями яичников, при этом уровень ИЛ-6 < 2 пг/мл с вероятностью 88% указывает на отсутствие злокачественного характера новообразования яичника.

Показано, что содержание ИЛ-6 в сыворотке крови зависело от стадии серозного рака яичника и было достоверно выше у пациенток во II и III стадиях опухолевого процесса по сравнению с IV стадией.

Обнаружено, что в группе больных серозными злокачественными и доброкачественными новообразованиями яичников значения ИЛ-6 в сыворотке крови достоверно повышались с увеличением возраста пациенток, в постменопаузе и при наличии абортов в анамнезе.

Не выявлено различий в частоте выявления и исходных уровнях ингибитора апоптоза sFas в сыворотке крови практически здоровых женщин, больных серозными доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников, однако частота выявления БавЬ в сыворотке крови выше указанных групп достоверно различалась. Наиболее часто РаэЬ выявляли у больных серозными новообразованиями яичников по сравнению со здоровыми женщинами, а средний уровень РаэЬ был достоверно выше у больных серозными новообразованиями яичников в постменопаузе, у больных серозной аденокарциномой яичников по сравнению с практически здоровыми женщинами и больными серозными доброкачественными новообразованиями яичников.

При математическом анализе не выявлено корреляционных зависимостей между уровнями всех изучаемых маркеров в группе практически здоровых женщин, тогда как, у больных серозными доброкачественными новообразованиями яичников обнаружена ■ достоверная отрицательная зависимость между ИЛ-6 и РаэЬ и достоверная прямая связь между РаэЬ и вРав. У больных серозной аденокарциномой яичника зависимость между уровнем ИЛ-6 и эБаз отсутствовала, однако выявлена прямая достоверная зависимость между ИЛ-6 и РаэЬ.

Практическая значимость исследования.

Настоящая работа представляет практический интерес для анализа роли ингибиторов Раз-зависимого апоптоза Брав и ИЛ-6 у больных первичными серозными доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников при оценке клинического течения, прогноза и выбора биологически оправданного объема операции.

Впервые определен исходный пороговый уровень РавЬ в сыворотке крови больных серозными новообразованиями яичников относительно группы контроля (практически здоровые женщины) равный <0,2 нг/мл и показано, показатель РаэЬ >0,2 нг/мл может быть использован как дополнительный маркер в диагностике серозных новообразований яичников.

Дискриминантный анализ показал высокую эффективность использования исходных показателей маркеров (ИЛ-6, sFas) в сыворотке крови больных серозными новообразованиями яичников в дооперационной диагностике: представительность теста составила 93,8%, чувствительность 70%. Применение других клинических признаков — размер опухоли, возраст, наличие болей внизу живота повышало чувствительность теста до 80%, представительность до 100%, а общая эффективность теста составила 95,2%.

Количественное определение ингибиторов апоптоза sFas и ИЛ-6 у больных серозными новообразованиями яичников в сочетании с другими клиническими и биохимическими показателями позволит дифференцированно подходить к выбору доступа и объма операции.

Личный вклад. Автор лично проводил забор материала для иммуноферментного определения сывороточных маркеров ингибиторов Fas-опосредованного апоптоза (sFas, ИЛ-6, FasL) у 78 первичных больных серозными новообразованиями яичников. В ходе сбора материала для диссертационной работы Бахоевой К.А. были освоены методики иммуноферментного определения выше указанных сывороточных маркеров. После сбора материала проведена статистическая обработка данных и их интерпретация с использованием современных статистических методов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России» (7-9 октября Москва, 2008г.); ХП Российском онкологическом конгрессе (Москва, 18-20 ноября 2008г.); Всероссийской конференции с международным участием «Molecular Oncology» (Новосибирск, 1-3 октября 2008г.); на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля 2009г.); на ХХП Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 8-11 июня 2009г.).

Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 12 апреля 2010 года.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 10 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Общий объем диссертации 141 страница машинописного текста. Указатель литературы содержит 222 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 44 таблицами и 28 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Бахоева, Комета Авалиевна

Выводы

1. Средний уровень ИЛ-6 в сыворотке крови здоровых женщин, больных серозными доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников достоверно различался и составил соответственно 1,4, 2,4 и 6,3 пг/мл, а при концентрации менее 2 пг/мл указывал на отсутствие злокачественного характера опухолевого процесса в яичниках с вероятностью 88%. При этом, показатели ИЛ-6 у больных серозными злокачественными и доброкачественными новообразованиями яичников достоверно повышались с увеличением возраста, в постменопаузе и при наличии абортов в анамнезе.

2. У больных простыми- серозными кистами яичников уровень ИЛ-6 составил 0,9 пг/мл и не отличался от такового в контроле, но был достоверно ниже при серозной цистаденоме яичника (2,6 пг/мл), а при серозной аденокарциноме яичника зависел от стадии опухолевого процесса и был достоверно ниже во П и Ш стадиях (5,5 пг/мл), чем в IV (8,3 пг/мл).

3. Доказательная частота выявление и уровни вРаэ в сыворотке крови здоровых женщин, больных серозными доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников не различались и составили 94,3, 152,1 и 174,5 нг/мл.

4. Показатель РаэЬ >0,2 нг/мл может быть использован,как дополнительный маркер в диагностике серозных новообразований яичников. Информативность этого теста выше у пациенток в постменопаузе, особенно при наличии болей внизу живота.

5. Выбор радикального биологически обоснованного доступа (лапароскопия-лапаротомия) и объем операции (органосохраняющие-радикальные операции) должны базироваться на основании анализа исходных уровней ИЛ-6, Брав и РаэЬ.

6. У больных серозными доброкачественными новообразованиями яичников обнаружена достоверная отрицательная корреляция между показателями ИЛ-6 и БавЬ (г8=-0,41; р=0,02) и достоверная положительная между БаэЬ и ББаБ (г8=0,51; р=0,003), а у больных серозной аденокарциномой яичника обнаружена прямая достоверная зависимость между ИЛ-6 и РаэЬ (г3=0,4; р=0,03).

Практические рекомендации

1. У пациенток с новообразованиями яичников концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови <2 нг/мл достоверно свидетельствует об отсутствии малигнизации и позволяет выбирать лапароскопические доступы операции и ее органосохраняющий объем.

2. У пациенток с уровнем РаэЬ >2,0 нг/мл в сыворотке крови позволяют думать о злокачественном процессе и требует лапаротомического доступа и объема операции, соответствующей таковому при раке яичников, а информативность этого теста выше у больных в постменопаузе, с симптомом болей внизу живота, наличием родов и абортов в анамнезе.

3. Обнаружена высокая эффективность использования исходных показателей маркеров (ИЛ-6, Брав, РавЬ) в сыворотке крови больных новообразованиями яичников в дооперационной диагностике: представительность теста составила 93,8%, чувствительность 70,0%. Применение других клинических признаков — максимального размера первичной опухоли, возраста пациенток, наличия симптома боли внизу живота повышало чувствительность теста до 80,0%, специфичность до 100%, общая эффективность теста составила 95,2%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бахоева, Комета Авалиевна, 2004 год

1. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований - женских половых органов // Опухоли женской репродуктивной системы.-2009.-№1-2.-С.76-85.

2. Абелев Г.И., Эрайзер Т.Л. На пути к пониманию природы рака // Биохимия.-2008.-том 73, №5.-с.605-617.

3. Аббасова С.Г., Кушлинский Н.Е., Мурашев А.Н. и соавт. Растворимый Fas-антиген в сыворотке крови онкологических больных // Бюлл. Экспер. Биол.-1999.-ТОМ 27, №3.-С.375~378.

4. Аббасова С.Г., Щепрова Ж.М., Ламан А.Г., Шепеляковская А.О., Байдакова Л.К., Родионов И.Л., Кушлинский Н.Е. Эпитопное картирование человеческого Fas с помощью пептидного фагового дисплея // Бюлл. Экспер. Биол.-2007.-том 44, №10.-С.395-400.

5. Аббасова С.Г. Растворимый Fas при онкологических заболеваниях // Автореф.дисс.докт.биол.наук.-М.-2009.-51С.

6. Алиев М.Д., Соловьев Ю.Н., Харатишвили Т.К. и соавт. Хондросаркома кости // М.-Инфра-М.-2006.-С.6-43.

7. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) // М.-Издательство «Династия».-2007.-208С.

8. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Ивашина C.B., Люстик A.B., Ульянова A.B., Вашакмадзе С.Л. Ранняя диагностика рака эндометрия и яичников // Практическая онкология.-2009.-том 10, №2.-С.71-75.

9. Бабкина И.В., Осипов Д.А., Соловьев Ю.Н. и соавт. Эндостатин, плацентарный фактор роста и факторы роста фибробластов первого и второготипа в сыворотке крови больных первичными опухолями костей // Бюлл. Экспер. Биол.-2009.-том 148, №8.-С.218-222.

10. Белушкина H.H., Белецкий И.П. Молекулярно-медицинские аспекты клеточной гибели / В книге «Введение в молекулярную медицину» (под ред. М.А.Пальцева) // М.-Медицина.-2004.-С.414-445.

11. Белушкина H.H. Особенности регуляции апоптоза опухолевых клеток // Вестник Российской АМН.-2008.-№10.-С. 15-20.

12. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Система интерлейкинов и рак // Киев.-Издательство «Диа».-2000.-224С.

13. Берштейн JI.M. Онкоэндокринология (традиции, современность и перспективы) // Санкт-Петербург.-Наука.-2004.-342С.

14. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии // М.-Медицинское информационное агенство.-2007.-304С.

15. Вакурова Е.С. Лапароскопия в комплексной диагностике и оценке эффективности лечения рака яичников // Автор.дисс.канд.мед.наук.-М.-2005.-26С.

16. Винокуров В. Л. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных // Санкт-Петербург.-Издательство «Фолиант».-2004.-336С.

17. Виттекинд К., Грин Ф.Л., Хаттер Р.В.П., Климпфингер М., Собин Л.Х. TNM Атлас (5-е издание). Иллюстрированное руководство по TNM классификации злокачественных опухолей // М.-Медицинское информационное агенство.-2007.-408С.

18. Вищипанова Н.Л., Ермилова В.Д., Блохин С.Н., Карабекова З.К., Тагиева Т.Т., Лякина Л.Т. Новообразования молочной железы и интерлейкин-6 (ИЛ-6) // В материалах IX Российского онкологического конгресса (Москва, 2224 ноября 2005г.).-М.-2005.-С.136.

19. Вищипанова H.JI. Интерлейкин-6 у больных новообразованиями молочной железы и его связь с гормоночувствительностью опухоли и прогнозом // Автореф.дисс.канд.мед.наук.-М.-2006.-29С.

20. Воробьев A.A., Быкова, A.C., Караулов A.B. Иммунология и аллергология // М.-«Практическая медицина».-2006.-278С.

21. Высоцкий М.М. Молекулярно-биологические факторы в патогенезе опухолей яичников и их роль в выборе объема операции // Автореф.дисс.докт.мед.наук.-М.-2005.-62С.

22. Галактионов В.Г. Иммунология // М.-«Академия».-2004.-520С.

23. Гарин A.M. Эндокринная терапия и гормонозависимые опухоли // М.-Издательство «Триада».-2005.-238С.

24. Гейн C.B., Горшкова К.Г., Тендрякова С.П. Роль ß-эндорфина в регуляции продукции провоспалительных цитокинов моноцитами периферической крови in vitro II Бюлл. Экспер. Биол.-2007.-том 143, №2.-С.175-178.

25. Георгиев Г.П. Молекулярные подходы к терапии рака / Материалы I Международной Конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 26-28 октября 2004г.) // М1-2004.-С.52-53.

26. Герштейн Е.С., Костылева О.И., Кушлинский Н.Е. Рецепторы эпидермального фактора роста как потенциальная мишень противоопухолевой терапии // Вестник РОНЦ РАМН.-1995.-№2.-С.51-59.

27. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы // Практическая онкология.-2002.-том 3, №1.-С.38-44.

28. Головизин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии // Иммунология.-2001 .-№6.-С.4-10.

29. Горбунова В.А., Кузнецов В.В., Козаченко В.П. и соавт. Комбинированное и комплексное лечение больных раком яичников.-М.-Издательство ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина PAMH.-2003.-40c.

30. Горелова И.А. Муцинозные опухоли яичников различного потенциала злокачественности // Автореф.дисс. .канд.мед.наук.-М.-2008.-24С.

31. Грачева JI.A. Цитокины в онкогематологии // М.-Издательство «Алтус».-996.-168С.

32. Жордания К.И., Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е., Козаченко В.П., Блюменберг А.Г., Никогосян, С.О., , Губина Г.И. Опухоли яичников / В руководстве для врачей «Клиническая онкогинекология» (под ред. В.П.Козаченко) // М.-Медицина.-2005.-С.220-269.

33. Жуков Н.В., Тюляндин С.А. Целевая терапия в лечении солидных опухолей: практика противоречит теории // Биохимия.-2008.-том 73, №5.-С.751-768.

34. Зборовская И.Б., Татосян А.Г. Молекулярно-генетические исследования при раке молочной железы / В кн. «Рак молочной железы» (ред. Н.Е.Кушлинский, С.М.Портной, К.П.Лактионов) // М.-Редакционно-издательский совет при Президиуме РАМН.-2005.-С.27-38.

35. Зезеров Е.Г., Северин Е.С. «Простатические» калликреины, половые гормоны, инсулиноподобные факторы роста — комплекс регуляторных элементов у мужчин и женщин при физиологических процессах и канцерогенезе // Вестник РАМН.-1999.-№3.-С.49-56.

36. Имянитов E.H., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты // Санкт-Петербург.-Издательство «Дом СПбМАГ10».-2007.-211С.

37. Имянитов E.H. Молекулярная диагностика в онкологии // Мол. Биол.-2008.-том 42, №4.-С.772-785.

38. Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практическая онкология.-2003.-том 4, №3 .-С. 131-139.

39. Кадагидзе З.Г., Шелепова В.М. Основные опухолевые маркеры // Проблемы клинической медицины.-2008.-том 14, №2.-С. 10-17.

40. Карселадзе А.И. Некоторые проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей яичников // Практическая онкология. 2000.-№4.-С.14-18.

41. Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практическая онкология.-2003.-том 4, №4.-С.131-139.

42. Кадагидзе З.Г. Модификаторы биологических реакций. / Глава в «Руководстве по химиотерапии опухолевых заболеваний» (Под ред. Н.И.Переводчиковой) // М.-Практическая медицина.-2005.-С.66-75.

43. Киселевский М.В., Казанова Г.В., Варфоломеева С.Р., Доброньков К.В., Тимаков A.M. Опыт применения интерлейкина-2- и лимфокинактивированных клеток-киллеров в терапии онкогематологических заболеваний у детей // Иммунология.-2002.-№1.-С.56-59.

44. Козаченко В.П. Диагностика и лечение рака яичников // Гинекология.-1999.-№2.-С.39-42.

45. Козаченко В.П. (под ред.) / Руководство «Клиническая онкогинекология» // М.-Медицина.-2005.-356С.

46. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии // М.-Практическая медицина.-2006.-512С.

47. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия.-2000.-том 65, №1.-С.5-33.

48. Костылева О.И., Герштейн Е.С., Радченко A.A. и соавт. Клиническое значение рецепторов эпидермального фактора роста и их лигандов при остеогенной саркоме // Вопр. Биол. Мед. Фарм. Химии.-1998.-№1.-С.30-34.

49. Кушлинский Н.Е. Гормоны и аутопаракринные регуляторы опухолевого роста при остеогенной саркоме // Вестник РАМН.-1998.-№12.-С.54-58.

50. Кушлинский Н.Е., Нечушкин М.И., Швецова Г.Н. Интерлейкин-6 в сыворотке крови больных новообразованиями молочной железы // Бюлл. Экспер. Биол. -2001.-том 137, №5.-С.340-346.

51. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Роль фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы // Бюлл. Экспер. Биол. -2002.-том 133, №6.-С.604-612.

52. Кушлинский Н.Е., Тарасова Т.А., Соловьев Ю.Н., Борисов Д.А.,

53. Кузнецов И.Н., Булычева И.В. Особенности продукции интерлейкина-6 убольных злокачественными и доброкачественными опухолями костей //1

54. Материалы I Международной Конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 20-21 октября 2005г.).-М.-2005.-С. 172-173.

55. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Овчинникова JI.K., Дигаева М.А. Молекулярные маркеры опухолей //БЭБМ.-2009.-том 148, №8.-С. 199-208.

56. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность // М.-Медицина.-2003.-С.81 -83.

57. Лихтенштейн A.B., Потапова Г.И. Генетические дефекты как маркеры опухолевого роста// Мол. Биология.-2003.-том 37, №2.-С.181-193.

58. Лихтенштейн A.B. Рак как программируемая гибель организма // Биохимия.-2005.-том 70, №9.-С.1277-1288.

59. Луд А.Н. Значение молекулярно-биологических маркеров при раке желудка и пищевода // Российский биотерапевтический журнал.-2007.-том 6, №3.-С.38-42.

60. Луценко C.B., Киселев С.М., Северин С.Е. Опухолевый ангиогенез / В книге «Рак молочной железы» (под ред. Н.Е.Кушлинского, С^М.Портного, К.П.Лактионова) // М.-Редакционно-издательский совет при Президиуме РАМН.-2005.-С.110-162.

61. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз)// М.-Медицина.-2001 .-192С.

62. Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Кушлинский Н.Е. Молекулярно-биологические факторы в патогенезе и хирургическом лечении опухолей яичников // М.-Издательство «Династия».-2007.-208С.

63. Мартынова Ж.А., Харитонова» Т.В., Бокин И.И., Горелова И.А., Поддубная И.В. Оптимизация лечения распространенного рака яичников // Врач.-2008.-№8.-С.35-36.

64. Мелько А.И., Брюсов П.Г., Названцев И.В., Титова В.В., Чау З.А. Оценка эффективности повторных циторедуктивных операций при рецидиве рака яичников // Вестник РОН им. Н.Н.Блохина РАМН.-2009.-том 20, №3.-С.61-67.

65. Моисеенко А.Б., Берштейн Л.М. Инсулиноподобный фактор роста-1, связывающий его белок (ВР-3) и инсулин при колоректальном раке // Вопр. Онкол.-2001.-том 47, №4.-С.383-387.

66. Молчанов O.E. Цитокинотерапия злокачественных опухолей интерлейкином-2 // Санкт-Петербург.-2002.-39С.

67. Мясшцева Н.В. Факторы роста и цитокины как модуляторы канцерогенеза // В кн.: Канцерогенез (Ред. Д.Г.Заридзе).-М.-Научный мир.-2000.-С.287-289.

68. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса // М.-Издательская группа «ГЕОТАР-Медиа».-376С.

69. Новик A.A., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза (Ред. акад. РАМН Шевченко Ю.Л.) // М.-Издательский дом «ГОЭТАР-МЕД».-2004.-222С.

70. Новикова Е.Г., Баталова Г.Ю. Пограничные опухоли яичников // М.-Медицинское информационное агенство.-2007.-152С.

71. Орлова Р.В. Современное стандартное лечение больных раком яичников // Практическая онкология.-2000.-№4.-С.42-45.

72. Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия // М.-Медицина.-2003.-288С.

73. Пальцев М.А. Введение в молекулярную медицину // М.-Медицина.-2004.-496С.

74. Переводчикова Н.И. (под ред.) Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний // М.-Практическая медицина.-2005.-704С.

75. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика (2-е издание) // М.-Издательская группа «ГЕОТАР-Медиа».-2009.-168С.

76. Пичугина Л.В., Пинегин Б.В. Внутриклеточные цитокины: проблемы детекции и клиническое значение // Иммунология.-2008.-том 29, №1.-С.55-63.

77. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. Симптом, синдром, диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии // М.-ГЭОТАР-МЕД.-2003.-447С.

78. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Архив патологии.-2000.-№5.-С.З-11.

79. Пожарисский K.M., Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Болдарян H.A., Кузнецова М.Е., Гаспарян H.A., Самсонова Е.А. Иммуногистохимические маркеры в качестве прогностических критериев в онкогинекологии // Вопросы онкологии.-2009.-том 55, №4.-С.463-470.

80. Проценко С.А. Поиски путей индивидуализации противоопухолевой терапии // Практическая онкология.-2007.-том 8, №4.-С.173-181.

81. Полушкина И.Н., Степанова Е.В., Дбар Ж.Н. Молекулярно-биологические маркеры, характеризующие апоптоз, пролиферацию и ангиогенез при раке яичников // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.-2004.-№4.-С.60-64.

82. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии // М.-Мир.-2006.-302С.

83. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология // М.-Мир.-2000.-С.376-392.

84. Семенов H.H., Зейналова K.P., Вахабова Ю.И. и соавт. Опыт изучения комбинации оксатеры (оксалиплатин) и абитаксела (паклитаксел) при раке яичников и молочной железы // Фарматека.-2007.-№18 (152).-С.81-83.

85. Сергеева Н.С., Марпгутина Н.В. Серологические маркеры, ассоциированные с опухолями. Глава 3 «Лабораторные методы» в национальном руководстве по онкологии (Под ред. В.И.Чиссова и соавт.) // М.-Издательская группа «ГЕОТАР-Медиа».-2008.-С.41-59.

86. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление.-2004.-том 3, №2.-С. 16-22.

87. Синицина М.Е. Роль ультразвуковой томографии в предоперационном стадировании и оценке эффективности лечения рака яичников // Автор.дисс.канд.мед.наук.-М.-2007.-24С.

88. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции // М.-Издательская группа «ГЕОТАР-Медиа».-2006.-352С.

89. Стахеева М.Н., Бабышкина H.H., Чердынцева Н.В. Цитокины и злокачественный рост // Сибирский онкологический журнал.-2003.-№2.-С.79.

90. Сухих Г.Т., Дементьева М.М., Серов В.Н. и соавт. Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы // Акуш. Гинекол.-1999.-№3.-С. 12-22.

91. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика.-2003.-№12.-С.З-12.

92. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы // Санкт-Петербург.-Наука.-2000.-231С.

93. Тупицын H.H. Иммунофенотип рака молочной железы / В книге «Рак молочной железы» (под ред. Н.Е.Кушлинского, С.М.Портного, К.П.Лактионова) // М.-Редакционно-издательский совет при Президиуме РАМН.-2005 .-480С.

94. Тупицын H.H. Иммунология гемопоэза (Сб.ст. РАМН РОНЦ им Н.Н.Блохина).-2005.-Вып.2.-С. 154-181.

95. Тюляндин С.А., Жуков H.B. Ahth-VEGE терапия, клиническая эффективность, возможные механизмы противоопухолевого эффекта и резистентности // Вопросы онкологии.-2009.-том 55, №3.-С.375-381.

96. Тюляндин С.А., Кержковская Н.С., Стрельцова О.Н. Герминогенные и гранулезоклеточные опухоли яичников // Практическая онкологии.-2009.-том 10, №2.-С.1И-116.

97. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология.-2001.-№5.-С.4-7.

98. Фролова О.Г., Токова 3.3. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы и репродуктивного здоровья // Акушерство и гинекология.-2005.-№1.-С.З-6.

99. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы // М.-ВИНИТИ РАН.-2001.-224С.

100. Харитонова Т.В. Опухоли яичников: клинические проблемы // Гинеколог.-2004.-№3 .-С.9-13.

101. Шелепова В.М., Кадагидзе З.Г., Шевченко В.Е., Лихтенштейн A.B. Молекулярные маркеры злокачественных опухолей // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-2008.-№4.-С.2-5.

102. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы // Мол. Биол.-1996.-том 30, №3.-С.487-502.

103. Урманчеева А.Ф. Лекарственная терапия рака яичника // Практическая онкология.-2009.-том 10, №2.-С. 101-110.

104. Явишева Т.М., Щербаков С.Д., Голубева И.С., Савлучинская Л.А. Сравнительный анализ работы морфофункциональных зон в нормальном эпителии, фиброаденоме и раке молочной железы // Бюлл. Экспер. Биол.-2005.-том 140, №8.-С.201-205.

105. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы // М.-ВИНИТИ РАН.-2001.-224С.

106. Akira S., Isshiki H., Nakajima T. et al. A nuclear factor for the IL-6 gene (NF-IL6) // Chem. Immunol.-1992.-Vol.51.-P.299-322.

107. Amaar Y.G., Thompson G.R., Linkhart T.A. et al. Insulin-like growth factor-binding protein 5 (IGFBP-5) interacts with a four and half LIM protein 2 (FHL2) // J. Biol. Chem.-2002.-Vol.277.-P. 12053-12060.

108. Ancrile B., Lim K.-H., Counter C.M. Oncogenic Ras-induced secretion of IL6 is required for tumorigenesis // Genes Dev.-2007.-Vol.21.-P.1714-1719.

109. Aragane Y., Metze D:, Wilkes J. Ultraviolet light induced apoptosis with direct activation of CD95 (Fas/APO-1) independently of its ligand CD95L // J. Cell Biol.-1998.-Vol.140.-P. 171-182.

110. Bast R. C. Early detection of ovarian cancer: new technologies in pursuit of a disease that is neither common nor rare // Trans. Am.Clin.Climatol.Assoc.-2004.-Vol.ll5.-P.233-248.

111. Bauer J., Strauss S., Schreiter-Gasser U., Ganter U., Schlegel P., Witt I. et al. Interleukin-6 and alpha-2-macroglobulin indicate an acute-phase state in Aizheimer's disease cortices // FEBS Lett.-1991.-Vol.285.-P. 111-114.

112. Bellamy W.T., Richter L., Frutiger Y., Grogan T. Expression of vascular endothelial growth factor and receptor in hematopoetic malignancies // Cancer Res.-1999.-Vol.59.-P.728-733.

113. Bellgrau D., Gold D., Selawry H. et al. A role for CD95 ligand in preventing graft rejection // Nature.-1995.-Vol.377.-P.630-632.

114. Bennett M., Macdonald K., Chan S.W. Cell surface trafficking of Fas: a rapid mechanism of p53-mediated apoptosis // Science.-1998.-Vol.282.-P.290-293.

115. Bhowmick N.A., Moses H. Tumor-stroma interactions // Curr. Opin. Genet. Devel.-2005.-Vol.15.-P.97-101.

116. Bonome T., Lee J.Y., Park D.C. et al. Expression profiling of serous low malignant potential, low-grade tumors of the ovaiy // Cancer Res.-2005.-Vol.65.-P.10602-10612.

117. Boockfor F.R., Wang D., Lin T. et al. Interleukin-6 secretion from rat Leydig cells in culture // Endocrinology.-1994.-Vol.l34:-P.2150-2155.

118. Brojatsch J., Naughton J., Rolls M.M. et al. CAR1, a TNFR-related protein, is a cellular receptor for cytopathic avian leukosis-sarcoma viruses and mediates apoptosis // Cell.-1996.-Vol.8.-P:845-855.

119. Burrow S., Andrulis I.L., Pollak M., Bell R.S. Expression of insulin-like growth factor receptor, IGF-1, and IGF-2 in primary and metastatic osteosarcoma // J. Surg. Oncol.-1998.-Vol.69.-P.21-27.

120. Cascino I., Papoff G., Eramo A., Ruberti G. Soluble Fas/APO-1 splicing variants and apoptosis // Frontiers Biosci.-1996.-Vol.l.-P.12-18.

121. Cheng J., Zhou T., Liu C. et al. Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble form of the Fas molecule // Science.-1994.-Vol.263.-P. 1759-1762.

122. Deal C., Ma J., Wilkin F., Paquette J. et al. Novel promoter polymorphism in insulin-like growth'factor-binding protein-3: correlation with serum levels and interaction with known regulators // J. Clin. Endocr. Metab.-2001.-Vol.86.-P. 1274-1280.

123. DeLeo F.R. Chemokines. Attractive shedding // Blood.-2007.-Vol.l 10.-P.1711-1712.

124. Duggan B.D., Dubean L. Genetics and biology of gynecologic cancer // Curr. Opin. Oncol.-1998.-Vol.lO, N.5.-P:439-446.

125. Elson P.J., Witte R.S., Trump D.L. Prognostic factors for survival in patients with reccurent or metastatic renal cell carcinoma // Cancer Res.-1998.-Vol .48.-P.7310-7313.

126. Fader A.N., Rose P.G. Роль хирургии в лечении рака яичников // J. Clin. Oncol.-2007.-Vol.25, N.20.-P.331-341.

127. French L.E., Hahne М., Viard I. et al. Fas and Fas ligand in adult mice: ligand expression in several immune privileged tissues and coexpression in adult tissues characterized by apoptotic cell turnover // J. Cell. Biol.-1996.-Vol.133.-P.335-343.

128. Д35. Fuhrmann-Benzakein E., Ma M, Rubbia-Brandt L. et al. Elevated levels of angiogenic cytokines in the plasma of cancer patients // J.Cancer.-2000.-Vol.85.-P.40-45.

129. Fukata Т., Hibi M., Yamanaka J: et al: Two signals are necessary for cell proliferation induced by a cytokine receptor gpl30 // Immunity.-1996.-Vol.5.-P.449-460.

130. Furuya Y., Nagakawa O:, Fuse H. Prognostic significance of serum soluble Fas level and its change during regression and progression of advanced prostate cancer//Endocr. J.-2003.-Vol.50.-P.629-33.

131. Garg R., Wollan M., Galic V. et al: Common polymorphism in interleukin 6 influences survival of women with ovarian and peritoneal carcinoma // Gynecol. 0ncol.-2006.-vol. 103 .-P.793-796.

132. Gazi M.H., Gong A., Donkena K.V., Young G.Y.F. Sodium selenite inhibits interleukin-6-mediated androgen receptor activation in prostate cancer cells via upregulation of c-Jun // Clin. Chim. Acta.-2007.-Vol:380.-P.145-150.

133. Geiger Т., Andus Т., Klapproth J. et al. Induction of rat acute phase proteins interleukin-6 in vivo II Eur. J. Immunol.-1988.-Vol.l8.-P.717-721.

134. Goodwin R.G., Freind D., Ziegler S.F. et al. Cloning of the human andmurine interleukin 7 receptors: demonstration of a soluble form and homology to a new receptor superfamily // Cell.-1990.-Vol.60.-P.941-950.

135. Greipp P.R., Gaillard J.P., Kalish L.A. et al. Independent prognostic value for serum soluble interleukin-6 receptor (sIL-6R) in Eastern cooperative oncology group (ECOG) myeloma trial E9487 // Proc. Am. SOC Clin. Oncol.-1993 .-Vol.12.-P.404.

136. Griffith T.S., Brunner T., Fletcher S.M. Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege // Science.-1995.-Vol.270.-P. 1189-1192.

137. Gurumurthy S., Vasudevan K.M., Rangnekar V.M. Regulation of apoptosis in prostate cancer / In: Prostate Cancer: New Horizons in Research and Treatment (Eds.: Cher M. L. et al.).-Dordrecht (Netherland): Kluwer Academic Publishers.-2002.-P.89-108.

138. Gwinn M.L., Lee N.C., Rhodes P.H. et al. Pregnancy, breast feeding, and oral contraceptives and the risk of epithelial ovarian cancer // J. Clin. Epidemiol.-1990.-Vol.43.-P.559-568.

139. Hanahan D., Weinberg R: The hallmarks of cancer // Cell.-2000.-Vol.l00.-P.57-70.

140. Hefler L.A., Grimm C., Ackermann S. et al. An interleukin-6 gene promoter polymorphism influences the biological phenotype of ovarian cancer // Cancer Res.-2003.-Vol.63.-P.3066-3068.

141. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response // Biochem. J.-1990.-Vol.265.-P.621-636.

142. Heinzelmann-Schwarz V.A., Gardiner-Garden M., Henshall S.M. et al. A distinct molecular profile associated with mucinous epithelial ovarian cancer // Br. J. Cancer.-2006.-Vol.94.-P.904-913.

143. Hesse D.G., Tracey K.J., Fong Y. et al. Cytokine appearance in human endotoxemia and primate bacterimia// Surg. Gynecol. Obstet.-1988.-Vol.166.-P.147-153.

144. Hideshima T., Chauhan D., Richardson P., Anderson K.C. Identification and validation of nobel therapeutic targets for multiple mieloma // J. Clin. Oncol.-2005.-Vol.23.-P.6345-6350.

145. Hoekman K., van Doom J., Gloudemans T. et al. Hypoglycaemia associated with the production of insulin-like growth factor II and insulin-like growth factor binding protein 6 by a haemangiopericytoma // Clin. Endocrinol.-1999.-Vol.51 .-P.247-253.

146. Honoki K., Tsijiuchi T., Sasaki Y. et al. Differential expression of cytokines in rat osteosarkoma and malignant fibrous histiocytoma celle lines induced by 4-(hydroxyamino)-quinoline-l-oxide // Mol. Carcinog.-2002.-Vol.33.-P.81-87.

147. Hueber A., Zornig M., Lyon D. et al. Requirement for, the CD95 receptor-ligand pathway in c-Myc-induced apoptosis // Science.-1997.-Vol.278.-P.1305-1309.

148. Hussein M.R., Haemel A.K., Wood G.S. Apoptosis and melanoma // Ji Pathol.-2003 .-Vol. 199.-P.275-288.

149. Ito T., Yamamoto S. IGF-1, IGFBP-3, PICP, ICTP // Nippon Rinsho.-2002 (Suppl.).-P. 156-159.

150. Jilka R.L., Weinstein R.S., Bellido T. et al. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth'factors and cytokines // J. Bone Miner. Res.-1998.-Vol. 13 .-P.793-802.

151. Josimovic-Alasevic O., Herrmann T., Diamastein T. Demonstration of two distinct forms of released low-affinity type interleukin 2 receptors // Eur. J. Immunol.-1988.-Vol.18.-P. 1855-1891.

152. Jostock Т., Mullberg J., Ozbek S. et al. Soluble gpl30 is the natural inhibitor of soluble interleukin-6 receptor transsignaling responses // Eur. J. Biochem.-2001 .-Vol.268.-P.160-167.

153. Kallen К J. The role of transsignalling via the agonistic soluble Interleukin-6 receptor in human diseasese // Biochim. Biophys. Acta.-2002.- 1592.-P.323-343.

154. Kameda Т., Matsuzaki N., Sawai K. et al. Production of interleukin-6 by normal human trophoblast//Placenta.-1990.-Vol.ll.-P.205-213.

155. Kim T.-H., Oh S.-Y., Kim Y.-S. et al. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor may modulate the post-transcription pathway of interleukin-6 expression in prostate carcinoma cells // J. Korean Med. Sci.-2008.-Vol.23.-p.94-97.

156. Kishimoto Т., Akira S., Narazaki M., Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gpl30 //Blood.-1995.-Vol.86.-P.1243-1254.

157. Konno R., Takano Т., Sato S., Yajima A. Serum'soluble Fas level as a prognostic factor in patients with gynecological malignancies // Clin. Cancer Res.-2000.-Vol.6.-P.3576-3580.

158. Kryczek I., Grybos M., Dlubek D. et al. Accumulation of CD45RO(+) cells in peritoneal carcinomatous fluid'favours survival of ovarian carcinoma patients // Cancer Immunol. Immunother.-2002.-Vol.51, N.9.-P.513-519.

159. Landen Ch.NJr., Birrer M.J., Sood A.K. Ранние этапы патогенеза рака яичников // J. Clin. 0ncol.-2008.-Vol.2, N.2.-P.149-160.

160. Lauta V.M. A review of the cytokine network in, multiple mieloma: diagnostis, prognostic and therapeutic implications // J. Cancer.-2003.-Vol.97.-P.2440-2452.

161. Li В., Khosravi M.J., Berkel H.J. et al. Free insuline-like growth factor-I and breast cancer risk//Int. J. Cancer.-2001.-Vol.91.-P.736-739.

162. Li X.M., Tang Z.Y., Qin L.X. et al. Serum vascular endothelial growth factor is a predictor, of invasion and metastasis in hepatocellular carcinoma // J. Exp. Clin. Cancer Res.-1999.-Vol.18.-P.511-517.

163. Lockshin R., Zahra Z. Caspase-independent cell deaths // Current Opin. Cell Biol.-2002.-Vol. 14.-P.727-733.

164. Loppnow H., Libby P. Proliferating or interleukin 1-activated human vascular smooth muscle cells secrete copious interleukin 6 // J. Clin. Invest.-1990.-Vol.85.-P.731-738.

165. Lyson K., McCann S.M. The effect of interleukin-6 on pituitary hormone release in vivo and in vitro II Neuroendocrinology.-1991.-Vol.54.-P.262-266.

166. Maini A., Morse P., Wang C. et al. New developments in the use of cytokines for cancer therapy // Anticancer Res.-1997.-Vol.l7.-P.3803-3808.

167. Martinez-Lorenzo M.J., Anel A., Gamen S. et al. Activated human T cells release bioactive Fas ligand and AP02 ligand in microvesicles // J. Immmunol.-1999.-Vol.163.-P. 1274-1281.

168. Matsusaka T., Fujikawa K., Nishio Y. et al. Transcription factors NF-IL6 and NF-kappa B synergistically activate transcription of the inflammatory cytokines, interleukin-6 and interleukin 8 // Proc. Natl. Acad. Sci. US A.-1993.-Vol.90.-P. 10193-10197.

169. McGee D.W., Beagley K.W., Aicher W.K., McGhee J.R. Transforming growth factor-beta and IL-1 beta act in synergy to enhance IL-6 secretion by the intestinal epithelial cell line, ffiC-6 // J. Immunol.-1993.-Vol.151.-P.970-978.

170. Mori I., Yang Q., Kakudo K. Predictive and prognostic markers for invasive breast cancer // Pathol. Int.-2002.-Vol.52.-P.186.

171. Mouawad R., Antoine E.C., Khayat D., Soubrane C. Effect of endogenous interleukin-6 on Fas (APO-1/CD95) receptor expression in advanced melanoma patients //J. Cytokines Cell Mol. Ther.-2000.-Vol.6.-P. 135-140.

172. Murakami M., Sasaki T., Miyata H. et al. Fas and Fas ligand: expression and soluble circulating levels in bile duct carcinoma // Oncol. Rep.-2004.-Vol. 11.-P.l 183-1186.

173. Nagata S. Apoptosis by death factor // Cell.-1997.-Vol.88.-P.355-365.

174. Narazaki M., Yasukawa K., Saito T. et al. Soluble forms of the interleukin-6 signal-transducing receptor component gpl30 in human serum possessing a potential to inhibit signals through membrane-anchored gpl30 // Blood J.-1993 .-Vol.82.-P.1120-1126.

175. Nilsson M.B., Langley R.R., Fidler I J. Interleukin-6, secreted by human ovarian carcinoma cells, is a potent proangiogenic cytokine // Cancer Research.-2005.-Vol.65.-P. 10794-10800.

176. Paul W.E., Seder R.A. Lymphocyte responses and cytokines // Cell.-1994.-Vol.76.-P.241-251.

177. Peshes-Yaloz N., Rosen D., Sondel P:M: et al. Up-regulation of Fas (CD95) expression in tumour cells in vivo II Immunology.-2007.-Vol.l20:-P.502-511.

178. Pichon M.F., Labroquere, M., Rezai K., Lokiec F. Variations of soluble Fas and cytokeratin 18-Asp-396 neo-epitope in different cancers during chemotherapy // Anticancer Res.-2006.-Vol.26.-P.2387-2392.

179. Rebbeck T.R., Lynch H.T., Neuhausen S.L. et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations // New. Engl. J. Med.-2002.-Vol.346.-P: 1616-1622.

180. Reichmann E. The biological role of the Fas/FasL system during tumor formation and progression // Cancer Biol.-2002.-Vol.l2.-P.309-315.

181. Reth M., Hombach J., Wienands J. et al. The B-cell antigen receptor complex // Immunol. Today.-1991.-Vol. 12.-P. 196.

182. Risch H.A., Marrett L.D., Howe G.R. et al. Parity, contraception, infertility, and the risk of epithelial ovarian cancer // Am. J. Epidemiol.-1994,-Vol.l40.-P.585-597.

183. Rodriguez-Galindo C., Poquette C.A., Daw N.C. et al. Circulating concentrations of IGF-I and IGFBP-3 are not predictive of incidence or clinical behavior of pediatric osteosarcoma // Med. Pediatr. 0ncol.-2001.-Vol.3 6.-P.605-611.

184. Rosa D.D., Ismael G., Dal Lago L., Awada A. Molecular-targeted therapies: lessons from years of clinical development // Cancer Treatment Reviews.-2008.-Vol.34, Iss.l.-P.61-80.

185. Rosato R., Gerland K., Jammes H. et al. The IGFBP-3 mRNA and protein levels are IGF-I-dependent and GH-independent in MG-63 human osteosarcoma cells //Mol. Cell Endocrinol.-2001.-Vol.l75.-P.15-27.

186. Rozengurt E. Neuropeptide growth factors: signalling pathways and role in cancer / In: Cell Proliferation in Cancer (Eds.: Pusztai L. et al.).-Oxford: University Press.-1996.-P.245-259.

187. Rutkowski P., Kaminska J., Kowalska M. et al. Cytokine and cytokine receptor serum levels in adult bone sarcone patients: correlations with local tumor extent and prognosis // J. Surg. Oncol.-2003.-Vol.84.-P.!151-159.

188. Said N.A., Najwer I., Socha M.J. et al. SPARC inhibits LPA-mediated mesothelial-ovarian cancer cell crosstalk//Neoplasia.-2007.-Vol.9.-P.23-35.

189. Sehgal P.B. Regulation of IL6 gene expression // Res. Immunol.-1992.-Vol. 143 .-P.724-734.

190. Sher I., Adham S.A., Petrik J., Coomber B.L. Autocrine VEGF-A/KDR loop protects epithelial ovarian carcinoma cells from anoikis // Int. J. Cancer.-2009.-Vol. 124.-P.553-561.

191. Shimaoka Y., Hidaka Y., Okumara M. et al. Serum concentration» of soluble Fas in patients with autoimmune thyriod diseases // Thyroid.-1998.-Vol.8.-P.43-47.

192. Shushanov S., Bronstein M., Adelaide J. et al. VEGFc and VEGFR3 expression in human thyroid pathologies // Int. J. Cancer.-2000.-Vol.86.-P.47-52.

193. Siddiquee K.Z., Turkson J. STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and hematological tumors // Cell Res.-2008.-Vol.l8.-P.254-267.

194. Singletary S.E. Rating the risk factors for breast cancer // Ann. Surg.-2003.-Vol.237.-P.474-482.

195. Spangelo B.L., Judd A.M., Isakson P.C. et al. Interleukin-6 stimulates anterior pituitary hormone release in vivo I I Endocrinology.-1989:-Vol. 125.-P.575-577.

196. Spiegel S., Foster D., Kolesnick R. Signal transduction through lipidtsecond messenger// Gurr. Opin. Cell Biol.-1996.-Vol.8.-P.159-167.

197. Steiner T., Junker U., Wunderlich H:, Schubert J. Are renal cell carcinoma able to modulate the cytotoxic effect of tumor infiltrating lymphocytes by secretion of interleukin-6 // Anticancer Res.-1999,-Vol. 19.-P. 1533-1536.

198. Tanaka M., Itai T., Adachi M., Nagata S. Downregulation of Fas- ligand by shedding // Nature Med.-1998.-Vol.4.-P.31-36.209; Thompson C.B. Apoptosis; in the pathogenesis and treatment of disease // Science.-1995.-Vol.267.-P.1456-1462:

199. Toretsky J.A., Steinberg S.M., Thakar Mi et al. Insulin-like growth factor type 1 (IGF-1) and IGF binding protein-3 in patients with Ewing sarcoma family of tumors // Cancer.-2001.-Vol.92.-P.2941-2947.

200. Trikha M., Corringham R., Klein: B., Rossi J.F. Targeted anti-interleukin-6 monoclonal therapy for cancer// J. Cancer.-2003.-Vol.9.-P.4653-4665.

201. Van Deventer S.J., Buller H.R., ten Gate J.W. et al. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways // Blood.-1990.-Vol.76.-P:2520-2526.

202. Vankelecom Hi, Carmeliet P., Van Damme J. et al. Production of interleukin-6 by folliculo-stellate cells of the anterior pituitary gland in a histiotypic cell aggregate culture system//Neuroendocrinology.-1989.-Vol.49.-P. 102-106.

203. Wamunyokoli F.W., Bomone T., Lee J.Y. et al. Expression profiling of mucinous tumors of the ovary identifies genes of clinicopathologic importance // Clin. Cancer Res.-2006.-Vol.l2.-P.690-700.

204. Yamasaki K., Taga T., Hirata Y. et al. Cloning and expression of the human interleukin-6 (B2/IFN beta 2) receptor // Science.-1998.-Vol.241.-P.825-828.

205. Yang Y.C., Tsai S., Wong G.G., Clark S.C. Interleukin-1 regulation of hematopoietic growth factor production by human stromal fibroblasts // J. Cell Physiol.-1988.-Vol.l34.-P.292-296.

206. Yarden Y. Her 2 and VEGF: signaling mechanisms ana targets for anticancer therapies / In: Abstr. XXXIII-rd Meet. Internat. Soc. Oncodevelopmental Biol. Med. (Rhodes, Greece, 24-28 September, 2005).-2005.-P.2.

207. Zhang J., Cado D., Chen A. Fas-mediated apoptosis and activation-induced T-cell proliferation are defective in mice lacking FADD/Mortl // Nature.-1998.-Vol.392.-P.296-299.

208. Zlotnik A. Chemokines and cancer// Int. J. Cancer.-2006.-Vol. 119.-P.2026-2029.