Клиническое значение интерлейкина-6 у больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Абачева, Маида Ферезуллаевна

• Абачева, Маида Ферезуллаевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абачева, Маида Ферезуллаевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Актуальные вопросы этиологии и патогенеза опухолей яичников.

1.2. Современные принципы диагностики и лечения опухолей яичников.

1.3. Биологическое значение интерлейкина-6 и его роль в патологии человека.

1.4. Интерлейкин-6 и опухоли яичников.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Клинические методы исследования.

2.3. Определение концентрации интерлейкина-6 в сыворотке крови.

2.4. Статистический анализ полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Клиническая характеристика обследованных больных

3.2. Интерлейкина-6 и его связь с основными клинико-морфологическими характеристиками у больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников.

3.2.1. Взаимосвязь концентраций интерлейкина-6 с возрастом больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников.

3.2.2. Определение концентрации интерлейкина-6 с учетом репродуктивного периода и постменопаузы у больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников.

3.2.3. Связь концентраций интерлейкина-6 с акушерско-гинекологическим анамнезом у больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников.

3.2.4. Взаимосвязь концентраций интерлейкина-6 в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников, предъявляемыми жалобами и наличием гинекологической патологии.

3.2.5. Связь концентраций интерлейкина-6 размером опухоли у больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников.

3.2.6. Уровни интерлейкина-6 в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников с учетом длительности заболевания.

3.2.7. Определение концентрации интерлейкина-6 в сыворотке крови больных злокачественными новообразованиями яичников с учетом показателя распространенности заболевания

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение интерлейкина-6 у больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников»

Актуальность темы. Доброкачественные и злокачественные новообразования яичников - один из важных и трудных в диагностическом и лечебном плане разделов клинической онкогинекологии [25,44]. Эти заболевания объединяют группу различных морфологических вариантов опухолей, которые встречаются в основном у пациенток среднего и пожилого возраста, отличаются по тяжести клинического течения и прогнозу. Среди них рак яичников отличается крайне быстрым течением, в большинстве наблюдений имеет низкую эффективность лечебных мероприятий, довольно рано метастазирует и приводит к гибели больных [7J. Достигнутые за последние десятилетия успехи в совершенствовании методов диагностики и терапии рака яичников, к сожалению, не улучшили отдаленных результатов его лечения [8].

Клинических работ, посвященных изучению биологии опухолевого роста при новообразованиях яичников, сравнительно немного и только незначительная часть из них касается вопросов, связанных с патогенетическими механизмами развития, роста и метастазирования, оценки эффективности проводимого лечения и прогноза этих заболеваний.

Клиническими наблюдениями доказана связь метаболических изменений в опухолях яичников с функциональным состоянием некоторых эндокринных органов, а экспериментальными исследованиями был выяснен механизм контролирующего действия некоторых гипофизарных и половых стероидных гормонов, факторов роста в развитии этих новообразований.

К биологически активным соединениям, влияющим на процессы развития новообразований яичников, относятся и цитокины - низкомолекулярные пептиды, секретируемые клетками воспаления и иммунного ответа и контролирующие активность и рост этих клеток. Большинство функций цитокинов имеет локальное действие или на соседние клетки (паракринный эффект) или на клетку, которая секретирует пептиды (аутокрииный эффект); некоторые из цитокинов обладают дистанционным эндокринным эффектом [50]. В настоящее время выделено четыре класса цитокинов. Однако в данной работе нас заинтересовали интерлейкины — регуляторы процессов воспаления, в частности - интерлейкин-6. Экспрессия интерлейкина-6 обнаружена в фибробластах, остеобластах человека SaM-1, кератиноцитах и других клетках. В литературе имеются сведения [29] о том, что в сыворотке крови онкологических больных наблюдается повышение уровня интерлейкина-6, причем базальная секреция последнего возрастает при диссеминации опухолевого процесса. Кроме того, известно, что интерлейкин-6 синтезируется как нормальными, так и опухолевыми клетками, стимулирует синтез ДИК, что приводит к активизации процессов пролиферации. Этот цитокин способен оказывать влияние на дифференцировку клеток органов репродуктивной системы, в частности, эндометрия и яичников [155,119].

Биологическая активность ИЛ-6 осуществляется после связывания цитокина с высокоаффинным рецепторным комплексом, состоящим из двух мембранных гликопротеидов 80kDa, непосредственно связывающего ИЛ-6 и 130 kDA, обеспечивающего высокую аффинность связывающего комплекса [69,139,168]. Растворимый рецептор интерлейкина-6 (ИЛ-6Р) является продуктом протеолиза мембраносвязанного рецептора ИЛ-6 и представляет собой гликопротеин, молекулярной массой 50 kDa. Роль этих рецепторов до конца не ясна, высказываются предположения об их способности повышать активность ИЛ-6 в условиях патологического процесса [126,170].

Проведены экспериментальные исследования, посвященные влиянию ИЛ-6 на процессы обмена веществ в опухолях яичников. Однако работ по связи ИЛ-6 в сыворотке крови с течением заболевания у больных опухолями яичников в доступной нам литературе выявлено немного. Изучив этот вопрос, можно выделить опухоли яичников, чувствительные к ИЛ-6, разработать критерии эффективности проводимого лечения, а также обсудить возможности использования новых препаратов, с целью повышения эффективности патогенетической химиотерапии этих заболеваний. Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности проблемы изучения роли ИЛ-6 течении злокачественных и доброкачественных новообразований яичников.

Цель настоящего исследования — улучшить прогноз болезни и обосновать оптимальный объем операции при различных опухолях яичников путем изучения содержания интерлейкина-6 в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности клинического течения у больных с новообразованиями яичников.

2. Провести сравнительное определение частоты выявления и содержания интерлейкина-6 в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными опухолями яичников.

3. Изучить связь между содержанием интерлейкина-6 в сыворотке крови больных новообразованиями яичников с учетом их основных морфологических характеристик.

4. Провести анализ содержания интерлейкина-6 у больных раком яичников

5. Оценить связь интерлейкина-6 с прогнозом болезни и злокачественным потенциалом новообразований яичников.

Объекты и объем исследования. В настоящей работе проведен сравнительный иммуноферментный анализ содержания интерлейкина-6 в сыворотке крови 87 больных злокачественными и доброкачественными новообразованиями яичников с учетом основных клинических и морфологических характеристик опухолей. Полученные результаты оценены с помощью математических программ статистической обработки данных медицинского исследования.

Научная новизна исследования. Впервые проведен сравнительный анализ содержания интерлейкина-6 в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными опухолями яичников с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания, а также изучена связь интерлейкина-6 с клиническими характеристиками заболевания.

Практическая значимость исследования.

На основании результатов проведенного исследования, количественное определение уровней интерлейкина-6 в сыворотке крови больных опухолями яичников, является дополнительным критерием при дооперационной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований яичников. Высокие показатели интерлейкина-6 могут указывать на злокачественный потенциал опухолей яичников и требуют повышенной онкологической настороженности, что необходимо учитывать при выборе объема оперативного вмешательства и тактике лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Определение экспрессии ИЛ-6 может являться дополнительным критерием при дооперационной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований яичников.

2. Экспрессия интерлейкина-6 у больных злокачественными новообразованиями яичников отражает степень распространенности опухолевого процесса, что может иметь значение в выборе лечебной тактики у больных с данной патологией.

3. Экспрессия интерлейкина-6 у больных злокачественными новообразованиями яичников имеет специфические особенности у больных репродуктивного возраста и в постменопаузе.

Структура, и объем диссертации. Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 4-х глав, обсуждения полученных результатов, выводов, и указателя литературы; изложена на 112-ти страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу и 20 рисунков. Библиография включает 170

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Абачева, Маида Ферезуллаевна

ВЫВОДЫ

1. Выявлены особенности клинического течения у больных с новообразованиями яичников: доброкачественные новообразования яичников чаще встречались у молодых пациенток, тогда как злокачественные и пограничные опухоли яичников встречались чаще у пациенток после 50 лет; - максимальные размеры образования у больных доброкачественными новообразованиями яичников были значительно меньше, чем у больных злокачественными новообразованиями яичников.

2. Выявлен достоверно высокий средний уровень ИЛ-6 у больных злокачественными новообразованиями яичников по сравнению с концентрациями данного цитокина у больных доброкачественными новообразованиями яичников (р<0,005).

3. С учетом гистологического диагноза самые высокие показатели ИЛ-6 наблюдались у больных раком яичников (11,2±3,7 нг/мл) и у больных пограничными опухолями яичников (8,9±3,2 нг/мл). Это свидетельствует, что продукция ИЛ-6 связана с гистогенезом опухолей яичников, особенно с их злокачественной трансформацией.

4. В постменопаузе у пациенток злокачественными новообразованиями яичников концентрация ИЛ-6 в 4,5 раза превышала значения этого показателя, чем у больных с доброкачественными опухолями яичников (14,1 ±4,7 нг/мл против 3,1 ±0,6 нг/мл соответственно) (р<0,005). Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови больных злокачественными новообразованиями яичников достоверно повышался с ростом показателя распространенности заболевания Т (система T>fM) (р<0,005).

5. Высокий уровень ИЛ-6 подтверждает его агрессивную роль в развитии опухолей яичников, особенно при пограничных опухолях и раке яичников, что диктует необходимость радикального объема оперативного вмешательства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В репродуктивном возрасте, у пациенток с доброкачественными новообразованиями яичников, показано выполнение консервативных органосохраняющих операций лапароскопическим доступом при невысоких уровнях ИЛ-6.

2. В группу риска, по возникновению рака яичников, необходимо отнести пациенток с высокими показателями ИЛ-6. Проявляя высокую онкологическую настороженность к данной группе пациенток, выбор оптимального объема оперативного лечения необходимо решить интраоперационно, по результатам экспресс диагностики макропрепарата.

3. Наличие новообразований яичников у пациенток в постменопаузе, независимо от нормальных показателей онкомаркеров и небольших размеров опухоли, является показанием к оперативному лечению на основании повышенных уровней ИЛ-6, который свидетельствует о злокачественном потенциале этих опухолей.

4. У пациенток репродуктивного периода с пограничными опухолями яичников при высоких показателях ИЛ-6, на первом этапе допустима односторонняя аднексэктомия с биопсией контрлатерального яичника и резекцией большого сальника. В постменопаузе - пан гистерэктомия и резекция большого сальника.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абачева, Маида Ферезуллаевна, 2005 год

1. Адамян Л.В. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза //Акушерство и гинекология. 1992. №37. - С.54-59.

2. Бахидзе Е.В., Максимов С.Я., Чепик О.Ф. и соавт. Сохранение фертильности при начальном раке яичников: Метод, рек.- СПб.2003.-16с.

3. Бережная Н.М. Интерлейкины и формирование иммунологического ответа при злокачественном росте // Аллергология и иммунология.-2000. №1. — С.45-61.

4. Блюменберг А.Н. Диссеминированные формы рака яичников (лечение и факторы прогноза) // Дисс. дмн. М. -2002.

5. Блюменберг А.Н. Паклитаксел и его новые возможности при лечении больных раком яичников // Русский медицинский журнал. 2003. — Т11. -№11.- с.34-38.

6. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л., Медицина, 1989.- 464с.

7. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.: Издательство Фолиант ",2002.-542с.

8. Букия Т.Ш. Интерлейкин-6 при урогенитальном хламидиозе и его взаимодействие с клетками моноцитарно-макрофагальной системы // Мед. Новости Грузии-2002- №5.-с.56.

9. Винокуров B.JL, Лившиц М.Е., Юркова Л.Е. и соавт. Диагностика и мониторинг рака яичников // Сб. Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб., «Гиппократ", 1993. С.39-48.

10. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. Минск. Беларусь, 1994.-432с.

11. Вишневский А.С. Опухолевые маркёры в .онкогинекологии // Вопросы онкол.-1984.-8.-С.23-34.

12. Вишневский А.С., Скрябин О.Н. Опухоли яичников// Журнал акушерства и женских болезней.-1999.-№4.-С.54-60.

13. Ганиева Г.Ю., Шлунева Р. А., Валиева Г.И, Анашкина И.В. Иммунологические аспекты рака яичника // в кн.: Актуальные вопросы онкогинекологии УФА. 1995.-С.89-90.

14. Гилязутдинова З.Ш., Михайлова М.К. Онкогинекология: Руководство для врачей. М.; МЕДпрес, 2000.-384с.

15. Дильман В.М. Старение и рак: обоснование стратегии онтогенетической профилактики. // Эксперементальная онкология. 1989. - т. 11. - №6. — с. 5459.

16. Дроздов В.Н. // Клиническая лабораторная диагностика 1999г. - №12.-с.24-33.

17. Жордания К.И. Оптимизация диагностики и лечения рака яичников. // Автореф. дисс. . дмн. М. - 1992. — с.27.

18. Запоржан В.Н., Журко Н.И., Лившиц М.А. Клинико-эпидемиологические параллели у больных доброкачественными опухолямияичников в репродуктивном возрасте // Акушерство и гинекология. -1990.-№2.-с.45-99.

19. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярные аспекты первично-множественных опухолей// Рос. онкол. журнал. -1998.-№5.-С.47-51.

20. Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практическая онкология. 2003. - Т.4. - №3. с. 131-139.

21. Козаченко В.П.// Заболевания шейки матки. Клинические лекции. — М., 1997. С.13-15.

22. Козаченко В.П., Жордания К.И. Материалы 1 съезд онкологов стран СНГ. М.:1996.-С.456-460.

23. Кораленко Т.А. и соавт. Эндоцитоз комплекса ИЛ-6- растворимый рецептор ИЛ-6 клетками и его внутрилизосомная деградация // Бюллетень эксперементальной биологии и медицины. 1997. - Т124. - №11 — с.527-529.

24. Кушлинский Н.Е., Бабкина И.В., Соловьёв Ю.Н. и соавт. Интерлейкин-6 в сыворотке крови больных новообразованиями костей // Кремлёвская медицина.-2001-№4.-с 62-64.

25. Леонова Н.В. Ультразвуковая диагностика рецидивов злокачественных опухолей яичников. Дис. . к.м.н. М.1993.

26. Макаров О.В. Патогенетические основы диагностики и лечения опухолей яичников: Автореф. дис. .д.м.н.- М.,1990.-20с.

27. Максимов С.Я. Первично-множественные опухоли у больных раком яичников// Сб. Новые подходы к лечению гинекологического рака, СПб., "Гиппократ",1993-С.-24-32.

28. Манухин И.Б., Высоцкий М.М, Харлова О.Г. Избранные лекции по гинекологии. Учебное пособие, М.: Издательский дом «Династия», 2003.

29. Манухин И.Б., Высоцкий М.М. Современные методы профилактики рака яичников // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003.-№3.-С.37-43.

30. Нагорная В.Ф., Савинская А.П., Низова Н.Н., Краснова Ж.А. Нарушение секреции гормонов гипофиза и яичников в патогенезе доброкачественных опухолей яичников // Сов. медицина, 1990 №9 -С.70-74.

31. Нечаева И.Д. Опухоли яичников.-JI., 1966.

32. Нечаева И.Д. Опухоли яичников. Л: Медицина, 1987.-216с.

33. Новикова Е.Р., Ронина Е.А. Особенности эпидемиологии и современные методы диагностики злокачественных опухолей яичников // Гинекология.-1999.-№2.-С.42-44.

34. Полякова В. А. Онкогинекология: Руководство для врачей. М.: Медицинская книга, 2001 .-192с.

35. Ройт А., Бростоф Дж., Мейл Д. Иммунология. М: Мир, 2000. - 592с.

36. Савельева Г. М., Соломатина А.А., Степанов К. И. Диагностика и терапия яичниковых образований. Практическая гинекология (Клинические лекции) Под ред. акад. РАМН В. И. Кулакова и проф. Прилепской.- М.: 2001. — с. 7588.

37. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г. Гинекология. — М: Медицина, 2004. — 480с.

38. Серов В.Н., Кудрявцева Л.И. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования яичников. Москва: Триада-Х, 1999.-152с.

39. Селихова М.В, Кушлинский Н.Е., Любимов Н.В. и соавт. Нарушение продукции ИЛ-6 в сыворотке крови больных болезнью Паркинсона // Бюллетень эксперементальной биологии и медицины.- -2002. Т133. - №1. -с. 94-97.

40. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография // М.: Медицина, 1997. с. 50-92.

41. Сухина Н.Г. Ошибки в диагностике и лечении злокачественных опухолей яичников, выявленных при лапароскопических операциях: Дис. к.м.н. М.2002.

42. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. Москва, 2003. 400с.

43. Тупицын Н.Н. Современная онкология 1999; Г. 4-8.

44. Тупицын Н.Н. Современная онкология 2001; 1: 2-9.

45. Тюляндин С.А. Выбор химиотерапии первой линии у больных распространенным раком яичника // Вопросы онкологии. 1999.-№4. С. 350354.

46. Урманчеева А.Ф. Эволюция терапии рака яичника // Вопросы онкологии.-2002.-№4-5.С.536-542.

47. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Диагностика и лечение опухолей яичников: Пособие для врачей. СПб.: Н-Л и.,2001. 48с.

48. Хамоева Ю.А. Функциональное состояние моноцитарного звена иммунной системы при физиологической беременности и гестозе. Дис. . к.м.н. М., 1992.

49. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Молекулярная генетика рака яичников // Практическая онкология.-2000.-№4. С.3-6.

50. Харитонов Т.В. Современные стандарты лечения рака яичников // Современная онкология.-2003.-№2. С.44-47.

51. Цыпурдеева А.А., Урманчеева А.Ф., Зельдович Д.Р. и соавт. Лапароскопия в диагностике и комбинированном лечении злокачественных опухолей яичников //Журнал акушерства и женских болезней. 2001. №1.- С. 69-73.

52. Чимитдоржиева Т.Н. Особенности клинического течения "семейного рака яичников": Дис. к.м.н. М.,1998.-128с.

53. Чувашкин Д.Н. Опухоли яичников и структурная организация АПУД-системы антрального отдела желудка: Дис. к.м.н. Волгоград. 1996. 182с.

54. Шаманский С.В. Диагностическое и прогностическое значение сывороточного интелейкина-6 у больных острым лейкозом и неходжинскими лимфомами: Дис. к.м.н. СПб. 1997. 138с.

55. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология. 2000. №3. - С. 913.

56. Adami Н.О., et al. Parity large at first childbirh and risk of ovarian cancer // Lancet.-1994. V.344. №8932.-P.-1250-1254.

57. Akira S., Isshiki H., Nakajima Т., et al. A nuclear factor for the IL-6 gene (NF-IL-6). Chim. Immunol. 1992; 51: 299-322.

58. Balkwill F. // Eur. Cytokine Netw. 1994. Vol. 5. №4.- P.379-385.

59. Bataille R., Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo. Arthritis Rheum 1992; 35:982-4.

60. Bauer J., Strauss S., Schreiter-Gasser U., et al. Interleukin-6 and alpha-2-macroglobulin indicate an acute-phase state in Aizheimer's disease cortices. FEBS Lett 1991;285:111-4.

61. Baumann M., Baumann H., Fey G.H. Molecular cloning, characterization and functial expression of the rat liver interleukin-6 receptor // J Biol Chem 1990 — Vol.265-P.19853-19862.

62. Baylis P.H., Thompson C.J. Syndrome of inappropriate antidiuresis. In: Beker K.L., Bilezikian J.P., Bremner W.J., et. Al, eds. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: Lippincott; 1990:241-7.

63. Bellido Т., Stahl N., Farruggella T. S., et al. Detection of receptors for IL-6, IL-11, leukemia inhibtory factor, oncostatin M and ciliary neurotrophic factor in bone marrow stromal/ osteoblastic cells. J. Clin. Invest., 1996; 97; 431-437.

64. Bellido Т., Jilka R.L., Boyce B.F., et al. Regilation of interleukin-6, osteoclastogenesis, and bone mass by androgens. The role of the androgen receptor. J Clin Invest 1995; 95:2886-95.

65. Beissert S., et al. Differencial regulation of epidermal cell tumor-antigen presentation by IL-1 alpha and IL-1 beta. J. Invest. Dermatol. 111(4): 609-615, 1998.

66. Bessler H., Djaldetti R., Salman H. // Biomed. Pharmacother.,1999. Vol. 53, №3. P. 141-145.

67. Bewtra C., et al. Hereditary overian cancer. A clinicopathological study. Int. J. Gynecol. Pathol., 1993. V. 1 l.-P. 180-187.

68. Bookfor F. R., Wang D., Lin Т., et al. IL-6 secretion from rat lyding eels in culture. Endocrinologi, 1994; 151: 970-978.

69. Bourne Т. H., Reynolds K., Campbel S. Ovarian cancer screening // Curr-Opion-Radiol, 1991;3 (2): 216-224.

70. Boyd J. Hereditary overian cancer. Molecular genetics and clinical implication. ASCO Educational Book, 2000.-P. 531-540.

71. Brandt S.J., Bondine D.M., Dunbar C.E., Nienhuis A.W. Dysregulated interleukin-6 expression produses a syndrome resembling Castleman's disease in mice. J Clin Inves 1990; 86:592-9.

72. Campbell I.L., Abraham C.R., Masliah E., et al. Neurologic disease induced in transgenic mice by cerebral overexpression of interleukin-6. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90-10061-5.

73. Carlson R. S., Skates S. L., Singer D., E. Screening for ovarian cancer // Ann.Lintern. Med.-1994.-Vol. 121.-P.124.

74. Cassagrande S. T.,et al. Incessant ovulation and ovarian cancer// Lancet.-1979.-Vol.2.- P.170.

75. Chen L. Growth inhibition of human breast carcinoma and leukemial lymphoma cell lines by recombinant, interferon-p2 // Proceedings of the National Acadamy of Scince of the USA-1988-V.85: №4.-P.8037-8041.

76. Conhen L.A., Thompson D.O., Blank M.E., et al. Dietary fat and mammory cancer // Promoting effects of different induced rat mammory tumorogenesis. J. Nati. Cancer Inst., 1986,77, P. 32-42.

77. Cross T.P., Schlesselman J.J. The estimated effect of oral contraceptive use on the cumulative risk of epithelial ovarian cancer // Obstet. Cynecol.-1994-Vol.83.-P.419.

78. Debera D.A., Urashima M., Chauhan D. et al. Interleukin-6 is required for pristane-induced plasma cell hyperphasia in mice // Br. J. Haematol. 1986. -V.94, N1. - P.53-61.

79. Doobs R.J., Charlett A., Purkiss A. G. // Arch. Neurol. Scand. 1999. Vol. 100. P. 34-41.

80. Douglas J.G., Oliver E., Gilman S. // Arch. Neurol. 1999. Vol. 56 P. 33-39.

81. Fathalla M. F. Incessant ovulation and ovarian neoplasia // Lancet. 1979.-Vol.2.- P.170.

82. Fattori E., Cappelletti M., Costa P., et al. Defectiveinflammatory response in interIeukin-6-deficient mice. J Exp Med 1994; 180:1243-50.

83. Felten D.J., et al. Noradrenergic and peptidergic inervation of limphoid tissue. J. Immunol. 1985; 135:755-65.

84. Fukuda Т., Yamagychi T. et al. Ovarian fibrosarcoma producing multiple cytokines // Patol. Int. 2001. V.9(l). - P.739-43.

85. Gabay C., Roux-Lombard P., de Moerloose P., et al. Absence of correlation between interleukin-6 and C-reactive protein blood levels in systemic lupus erythematosus compared with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1993; 20:815-21.

86. Girasole G., Pedrazzoni M., Giuliani N., et al. Increased serum soluble interleukin-6 receptor levels are induced by ovariectomy, prevented by estrogen replacement and reversed by alendronate administration Abstract. J Bone Miner Res 1995:10:S160.

87. Greene M.H., Clark S.W. The epidemiologi of ovarian cancer // Semin. Oncol.-1984.- Vol.ll.-P.209.

88. Hakala Т., et al. Endometrial. Carcinoma in the cancer family syndrome. Cancer, 1991,68 (7), P. 1656.

89. Hall J. M., Lee M.K., et al. Linkagelarly- onse familyal breast cancer to chromosome 17 q21. Scince, 1990, 250(4988), P. 1684-89.

90. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. IL-6 and acuate phase response. Biochem. J. 1990;265;621-36.

91. Hesse D.G., Trassey K.J. et al. Citokine appearance in human endotoxemia and primate bacteremia. Surg. Gynecol. Obstet. 1988; 166; 147-53.

92. Hetler L.A., Grimm C. et al. An IL-6 gene promoter polymorphism influences the biological phenotype of ovarian cancer // Cancer Res. 2003. V.63(12). — P.3066-8.

93. Horiuchi S., Koyanagi Y., Zhou Y., et al. // Eur J Immunol 1994 Vol.24 -P.1945-1948.

94. Kameda Т., Matsuzaki N., Sawai K., et al. Prodaction of IL-6 by normal human trothoblast. Placenta. 1990; 11:205-13.

95. Kaufman R.N., Bornstein I., Cordon A. N. Detection of hyman papiloma virus DNA in advanced epithelial ovarian carcinoma// Gynecol. Oncol.-1987. Vol. 27. P.340-349.

96. Kishimoto Т., Akira S., Narazaki M. et al.// Blood. 1995. - Vol. 86. - P. 1243-1254.

97. Koninckx P. R. The growth and developmen of endometriosis \\ Growth and differentiation in reproductive organs, Genazzani et al. (ed). CIC Edizioni internazionali, 1994,-P. 272-279.

98. Kryczek I., Grybos M. et al. IL-6 production in ovarian carcinoma is associated with histotype and biological characteristics of the tumor and influences local immunity // Br. J. Cancer. 2000. V.82(3). - P.621-8.

99. Kutteh W.H., Kutteh C.C. Quantitation of tumor necrosis factor-alpha, IL-6 and IL-1 beta in the effusions of ovarian epithelial neoplasms // Am. S. Obstet. Gynecol. 1992. V. 167(6). - P. 1864-6.

100. Libert C., Takahashi N., Cauwels A., et al. Response of interleukin-6-deficient mice to tumor necrosis factor-induced metabolic changes and lethality. Eur J Immunol 1994;24:2237-42.

101. Lim K.J., Odukova O.A., Lee T.C. et al. Cytokines and immuno-endocrine factors in recurrent miscarriage // Hum. Reprod. Update. 1996. Vol.2, N.6. P.469-481.

102. Lopnow H., Libby P., Proliferating or IL-1 activated human vascular smooht muscle cells secrite copiouse IL-6. J. Clin. Invest. 1990; 85; 731-8.

103. Lu C., Vickers M., Kerber R. Interleukin-6: a fibroblast-derived growt inhitor of human melanoma eels from earlu but not advanced stage of tumor progression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92; 1416-1420, 1995.

104. Lynch H.T., Kimberling W., Albano W. A., et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (c lynch syndrome 1 and 2): clinical description of resourse // Cancer.-1985. -Vol.56.-P.934.

105. Lynch H.T., Lynch P.M. Tumor variation in the cancer family syndrome: ovarian cancer. Amer. J. Surg., 1979,138. №3,p.p.439-442.

106. Lyson K., McCann S.M. The effect of IL-6 on pituatare hormone release in vivo and in vitro. Neuroendocrinology, 1991 ;54: 262-6.

107. Manalogas S., C. // Bone.- 1995. Vol. 17-63 p.

108. Mastorakos G., Chrousos C.P., Weber J.S. Recombinant IL-6 activates the hypothalamic- pituitary- adrenal axis in humans. J. Clin.Edocrinal. Metab. 1993; 77: 1690-4.

109. Matsusaka Т., Fujikava K., et al, Transcription factors NF IL-6 an NF-kappa В synergistically activate transcription of the inflammatory cytokines, IL-6 and IL-8. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1993; 90; 10193-7.

110. McGee D.W., Beagley R.W., Aicher W.R. et al. Transforming grovvft factor-beta and IL-1 beta act in synergy to enhance IL-6 secretion by the intestinal epithelial cell line, IEC-6. S. Immunol 1993;151:970-8.

111. Merrill J.E., Chen I.S. HIV-1, macrophages, glial cell, and cytokines in AIDS nervous system disease. FASEB J 1991; 5:2391-7.

112. Mullberg J., Oberthur W., Lottspeich F., et al. // J Immunol 1994 - Vol.152 -P.4958-4968.

113. Muller Т., et al.// J. Neural. Transm. 1998. Vol.52, suppl.P.3211-328.

114. Muraguchi A., Hirano Т., Tang B. The essential role of В cell stimulatory factor 2 (BSF-2/IL-6) for the terminal differentiation of B-cells // J Exp Med 1988 -Vol.167-P.332-344.

115. Miki L., Swensen S., Shattuk-Edens D. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibiliti gene BRCA1. Science, 1994, v. 260, p. 66-67.

116. Narazaki M., Yasukawa K., Saito T. et al. Soluble forms of the interleukin-6 signal transducing receptor component gp 130 in human serum possessing a potent to inhibit signals through membrane-anchored gp 130 // Blood 1993 - Vol.82 — P.l 120-1126.

117. Nash M.A., Ferrandina G. et al. The role of cytokines in the both the normal and malignant ovary // Endocr. Relat. Cancer. 1999. V.6(l). - P.93-107.

118. Papanicolaou D. A. Citokines and adrenal insufficiency. Curr. Opin Endocrinol. Metab. 1997;4:194-8.

119. Papanicolaou D. A., Tsigos C., Oldfield E.H., et al. Acute glucocorticoid deficienci is associated with plasma elevations of IL-6. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996;2303-6.

120. Papanicolaou D. A., Tsigos C., Torpy D.G.,et al. Recombinant IL-6 effects in pituitary secretion in humans. J. Invest. Med. 1996;44:266.

121. Papanicolaou D.A., Papanicolaou D.A., Penrides S.S., Tsigos C., et al. Exercise stimulates IL-6 secretion: inhibition by glucocorticoids and correlation with catecholomines. Am. J. Physiol. 1996;271 :601-5.

122. Pelton G.H., et al. Epinephrine stimulates increased IL-6 Blood Levels in major depression. Neurophysopharmocology. 1995; 122.

123. Perella O., Carrieri P.B., Guarnaccia D., Soscia M. Cerebrospinal fluid cytokines in AIDS dementia complex. J Neurol 1992; 239:387-8.

124. Peters M., Muller A.M., Rose-John S. Blood 1998 - Vol.92 - P.3495-3504.

125. Plante M., Rubin S.C. et al. IL-6 level in serum and ascites as a prognostic factor in patients with epithelial ovarian cancer // Cancer. 1994. V.73(7). -P. 1882-8.

126. Poli V., Balena R., Fattori E., et al. Interleukin-6-deficient mice are protected from bone loss caused by estrogen depletion EMBO J 1994; 13:1189-96.

127. Ray A., Prefontaine K.E., Ray P. Down-modulation of interleukin-6 gene expression by 17 beta-estradiol in absence of high affinity DNA binding by the estrogen receptor. J Biol Chem 1994; 269:12940-6.

128. Reth M., Hombach J., Wienands J., et al. The B-cell antigen receptor compex // Immunol Today 1991 -Vol.12-P.196.

129. Rock C.S., Coyle S.M. ct al. Influence of hypercortisolemia on the acuate-phase protein response to endotoxin in humons. Surgery 1992; 112:467-74

130. Rogers B.B., Alexander J.M., Head J. et al. Umbilical vein interleukin-6 levels correlate with the severity of placental inflammation and gestational age // Hum. Pathol. 2002. Vol.33, N3., P.335-340.

131. Rose-John S., Heinrich P. // Biochem J 1994 - Vol.300 - P.281 -290.

132. Rossing M.A., Dalling J.R., et al. Ovarian tumors in a chort of in fertive womane// N. Engl. J. Med.-1994. Vol.331.-P.771.

133. Rustin G.J.S., et al. Use of tumor markers in monitoring the ovarian cancer // Annals of oncology.-1999.-Vol.l0.-P.21-27.

134. Schindler K., Mancilla J., Endres S. et al. Correlations and interfactions in the production of 11-6,11— 1 and TNF in human blood mononuclear cells: 11-6, Supresses II-1 and TNF // Blood. 1990. - V.75, N1 - P.40-47.

135. Sehgal P.B. Regulation of IL-6 gene expression. Res. Immunol. 1992; 143: 72434.

136. Sehinoller R., Mancilla S., Enders S., et al. Correlations and interactions in the production of IL-6, IL-1 and TNF in human blood mononuclear cells: IL-6 supresses IL-1 and TNF. Blood 1990;75:40-7.

137. Sesti F., Marconi O., Ticconi C. Probleme epidemiologicolii carcinoma ovarico// Pathol. Clin. Obstet.Gynicol.-1990.- Vol.l8.-№l.-P.30-36.

138. Shindler K., Mancilla J., Endres S., et al. Correlations and interactions in the productions of the IL-6, IL-1 and TNF in human blood mononuclear cells: IL-6, supresess IL-1 and TNF // Blood 1990 - Vol.75 №1 - P.40-47.

139. Sosrynski D., et al.Beta-adrenoreceptor, antogonists suppress elevation in body temperature and increase in plasma IL-6 in rats exposed to open field. Neuroendocrinology 1996;63:459-67.

140. Stein В., Yang M.X. Repression of the interleukin-6 promoter by estrogen receptor is mediated by NF-kappa В and C/EBP beta. Mol Cell Biol 1995; 15:49719.

141. Sthal N., Yancopoulos G.D. The alphas, betas and kinases of cytokine receptor complex. Cell 1993;74:587-90.

142. Suda Т., Udagawa N., Nakamura I. // Bone. 1995. - Vol. 17-87 p.

143. Suematsu S., Matsuda Т., Aozasa K., Akira S., Nakano N., Ohno S., et al. IgGl plasmacytosis in interleukin-6 transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86:7547-51.

144. Taga Т., Kawanishi Т., Harby R. Et ai. Receptors for В cell stimulatory factor 2 (BSF-2): Quantitation, specifity, distribution and regulation of their expression // J. Exp. Med. 1987. - V. 166. N2. - P.967-98.

145. Takahasi H., Chin H.C., et al. Mutations of the BRCA2 gene in ovarian carcinoma. Cancer. Res., 1996,v.56,p.2738-41.

146. Tsigos C., et al. Dose effects of recombinamt human IL-6 on pituatary hormone secretion and energy expenditure. Neuroendocrinology 1997;66:54-62.

147. Tupitsyn N., Kadagidze Z., Gaillard J., et al. J Exp. Med. 1997;185:755-9.

148. Tupitsyn N., Kadagidze Z., Gaillard J.-P., et al. Clin Lab Haem 1998 - Vol.20 - P.345-352.

149. Van Cool J., et al. The relation among stress, adrenalin, IL-6 and acuate phase proteins in the rat. Clin. Immunol. Immunopathol. 1990;57:200-10.

150. Van Deventer S.J., Buller H. R., Cate J.W., et al. Experimental endotoxemia in humans. Blood 1990;76: 2520-6.

151. Vancelecom H., Carmeliet P., Van Damme J., et al. Prodaction of IL-6 by folliculo-stellate cells aggregate culture system. Neuroendocrinology 1989;49:102-6.

152. Visi E.S., et al. Neurochemical,electrophysiological and immunjcitochemical evidence for a noradrenergic link betwen the sympathetic nervous and thymocytes. Neuroscience 1995;68: 1263-76.

153. Whittemore A.S. The risk of ovarian cancer ofthen treatment for infertiliti // N. Engl. J. Med.-1994.- Vol,331.-P.805.

154. Wilder R.L. Neuroendocrine-immune system interactions and autoimmunity. Annu Rev Immunol 1995; 13:307-38.

155. Woodroofe C., Muller W., Ruther U. Long-term consequences of interleukin-6 overexpression in transgenic mice. DNA Cell Biol 1992; 11:587-92.

156. Yamasaki K., Taga Т., Hirata Y., et. al. Cloning and expression of human interleukin-6 (B2/IFN beta 2) receptor // Science 1988 - Vol.241 - P.825-828.

157. Yang Y.C., Tsai S., Wong G.G., et al. IL-1 regulation of hematopoitetic growth factor production by human stromal fibroblasts. J. Cell. Physial. 1988;134:292-6.

158. Yasukawa K., Hirano Т., Watanabe Y., et al. Structure and expression of human В cell stimulatory factor-2 (DSF-2/IL-6) gene // EMBO J 1987 - Vol.6 - P.2939-2945.