Разработка быстрорастворимых лекарственных препаратов, содержащих твёрдые дисперсии индометацина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Кошелева Татьяна Михайловна

• Кошелева Татьяна Михайловна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Кошелева Татьяна Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биофармацевтические аспекты технологии получения лекарств

1.1.1. Факторы, воздействующие на терапевтическую эффективность лекарственных средств

1.2. Взаимосвязь растворимости и биологической доступности малорастворимых фармацевтических субстанций

1.3. Метод твёрдых дисперсий в повышении растворимости субстанций

1.3.1. Классификации твёрдых дисперсных систем

1.3.2. Технология получения твёрдых дисперсий

1.3.3. Выбор носителя для аморфной твёрдой дисперсии

1.3.3.1. Поливинилпирролидон

1.3.3.2. Полиэтиленгликоль

1.3.4. Методы исследования твёрдых дисперсий

1.4. Характеристика группы нестероидных противовоспалительных

препаратов

1.4.1. Характеристика индометацина как действующего вещества для получения лекарственных форм

1.4.1.1. Фармакологическая активность, механизм действия и перспективы использования индометацина

1.4.1.2. Обзор рынка лекарственных форм индометацина

1.4.1.2.1. Лекарственные формы индометацина с повышенной растворимостью

1.5. Характеристика быстрорастворимых лекарственных форм

1.5.1. Вспомогательные вещества в технологии шипучих лекарственных форм

1.5.2. Технология получения шипучих лекарственных форм

1.5.3. Обзор ассортимента шипучих лекарственных препаратов на фармацевтическом рынке

Выводы по главе

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Технология получения и методы исследования твёрдых дисперсных систем индометацина

2.2.1.1. Технология получения твёрдых дисперсий

2.2.1.2. Изучение растворимости и кинетики процесса растворения индометацина в составе твёрдых дисперсий в сравнении с порошком исходной субстанции индометацина

2.2.1.3. Определение концентрации индометацина в растворах исследуемых образцов методом спектрофотометрии в УФ-области

2.2.1.4. Рентгеновская порошковая дифрактометрия

2.2.1.5. Микрокристаллоскопия

2.2.1.6. Изучение оптических свойств растворов индометацина и разработанных твёрдых дисперсий

2.2.1.7. Измерение рН растворов

2.2.2. Получение гранулятов

2.2.3. Методы исследования быстрорастворимых лекарственных форм

2.2.3.1. Исследование технологических характеристик полученных гранулятов

2.2.3.1.1. Фракционный состав

2.2.3.1.2. Определение насыпного объёма и насыпной плотности

2.2.3.1.3. Сыпучесть

2.2.3.1.4. Угол естественного откоса

2.2.3.1.5. Потеря в массе при высушивании

2.2.3.2. Исследование технологических свойств шипучих таблеток и гранул

2.2.3.2.1. Описание

2.2.3.2.2. Однородность массы

2.2.3.2.3. Однородность дозирования

2.2.3.2.4. Истираемость таблеток

2.2.3.2.5. Исследование прочности таблеток на распадаемость

2.2.3.2.6. Исследование прочности таблеток на раздавливание

2.2.3.2.7. Получение модельных таблеток

2.2.3.3. Определение концентрации индометацина в растворах изучаемых образцов

2.2.3.4. Изучение стабильности быстрорастворимых лекарственных форм

индометацина

2.4. Статистическая обработка

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ ТВЁРДЫХ ДИСПЕРСИЙ ИНДОМЕТАЦИНА

3.1. Изучение высвобождения индометацина из твёрдых дисперсий

3.2. Результаты физико-химических исследований твёрдых дисперсных систем индометацина

3.2.1. Результаты рентгенофазового анализа

3.2.2. Микрокристаллоскопический анализ

3.2.3. Изучение оптических свойств растворов индометацина и изучаемых

твёрдых дисперсий

Выводы к главе

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ГРАНУЛ И ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ ТВЁРДУЮ ДИСПЕРСИЮ ИНДОМЕТАЦИНА

4.1. Разработка состава шипучих гранул индометацина

4.1.1. Выбор компонентов газообразующей системы

4.1.2. Выбор метода гранулирования

4.1.3. Определение содержания поливинилпирролидона

4.2. Получение гранулятов

4.2.1. Получение основного гранулята

4.2.2. Получение кислотного гранулята

4.3. Оценка качества полученных гранулятов

4.3.1. Определение качественного и количественного содержания индометацина в

основном грануляте

4.3.2. Оценка внешнего вида разработанных гранулятов

4.3.3. Анализ технологических характеристик разработанных гранулятов

4.3.3.1. Определение фракционного состава

4.3.3.2. Определение степени сыпучести разработанных гранул

4.3.3.2.1. Определение сыпучести

4.3.3.2.2. Измерение угла естественного откоса

4.3.3.2.3. Определение насыпного объема и плотности

4.3.3.3. Анализ влажности разработанных составов

4.3.3.4. Определение рН растворов полученных составов

4.4. Дизайн состава и технологии изготовления быстрорастворимых

таблетированных форм на основе индометацина в виде твёрдой дисперсии

4.4.1. Поиск оптимального давления прессования

4.4.1. Оценка качества полученных шипучих таблеток

4.5. Изучение стабильности разработанных быстрорастворимых лекарственных форм индометацина

4.6. Сравнительный анализ высвобождения индометацина из разработанных и заводских таблетированных лекарственных форм

4.7. Технологическая схема производства шипучих гранул или таблеток

индометацина

Выводы к главе

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д

Приложение Е

Приложение Ж

Приложение И

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка быстрорастворимых лекарственных препаратов, содержащих твёрдые дисперсии индометацина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. На фармакологический эффект действующего вещества (ДВ) влияют тип лекарственной формы (ЛФ) и её технология. Перспективно производство на основе известных ДВ новых лекарственных препаратов (ЛП) с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. Использование различных вспомогательных веществ (ВВ) и технологических приемов позволяет получать ЛП с повышенной биодоступностью (БД) при эквивалентной дозировке. Для индометацина (представитель НПВС) актуально: снижение побочных эффектов; введение в удобную для применения ЛФ; получение ЛП с ускоренным высвобождением. Благодаря комбинации противовоспалительного, жаропонижающего и обезболивающего действий индометацин применяется с 60-х г. и по сей день при воспалительных и ревматических заболеваниях. Быстрорастворимые ЛФ индометацина весьма перспективны, однако отсутствуют на российском фарм. рынке. Шипучие ЛП - удобные в применении и имеющие компактную при хранении ЛФ, позволяющие принять ДВ в виде раствора, что способствует всасыванию и снижению раздражающего действия. Существенный фактор, затрудняющий получение быстрорастворимых ЛП индометацина - его крайне малая растворимость в воде (1:106). Получение твердых дисперсий (ТД) -перспективный метод, решающий проблему низкой растворимости ДВ. ТД - это би- или поликомпонентные нано- или коллоидно-дисперсные системы из ДВ и носителя - твердые растворы с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя. В качестве носителя выступают различные полимеры или их комбинации. В результате анализа патентной и другой литературы не обнаружено данных о получении быстрорастворимых ЛФ индометацина противовоспалительного действия. С учетом вышеизложенного актуальной представляется проблема разработки состава и технологии быстрорастворимых ЛФ индометацина на основе его ТД.

Степень разработанности темы исследования. Объекты исследования -ТД индометацина с поливинилпирролидоном-10000 (ПВП) и

полиэтиленгликолем-1000, -1500, -3000 и -4000 (ПЭГ), а также содержащие их быстрорастворимые твёрдые ЛФ. Существует ряд отдельных публикаций отечественных и зарубежных авторов, посвященных получению ТД индометацина с различными полимерными носителями, однако проблема определения оптимального состава и технологии получения быстрорастворимых ЛФ индометацина, содержащих его ТД, пока не решена.

Цель исследования - с учетом действующей нормативной документации (НД), современной технологии ЛФ и факторов, влияющих на терапевтическую активность ЛП, теоретически обосновать и экспериментально разработать состав и технологию изготовления быстрорастворимых ЛФ индометацина, содержащих его ТД, для приготовления растворов для внутреннего применения.

Задачи исследования:

1. Провести скрининг ДВ для дальнейшего включения в виде ТД в быстрорастворимые ЛФ по следующим критериям: наличие для ДВ лекарственной формы - таблетки и/или гранулы; отсутствие быстрорастворимых ЛФ на фармацевтическом рынке и малая растворимость в воде.

2. Провести выбор оптимальных носителей для приготовления ТД индометацина.

3. Научно обосновать и экспериментально разработать оптимальную в биофармацевтическом отношении технологию получения ТД индометацина, используемых далее для создания его быстрорастворимых ЛФ.

4. Выявить возможные механизмы изменения растворимости и скорости высвобождения индометацина из полученных ТД.

5. Разработать состав и технологию получения быстрорастворимых ЛФ индометацина с применением его ТД.

6. Провести стандартизацию разработанных шипучих ЛФ индометацина с применением его ТД.

Научная новизна. В данной работе впервые научно обоснованы и экспериментально разработаны оптимальные в технологическом и биофармацевтическом отношении состав и технология получения

быстрорастворимых твердых ЛФ (гранул и таблеток) на основе ТД индометацина, а также описан и проведен комплекс исследований, направленный на стандартизацию полученных готовых ЛФ. Новизна полученных результатов исследования подтверждена заявкой на изобретение «Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм индометацина (варианты)» №2020142147 от 21.12.2020 г.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Доказана и экспериментально обоснована возможность введения ТД малорастворимого ДВ -индометацина с полимерным носителем в быстрорастворимые ЛФ: шипучие гранулы и таблетки.

Разработана оптимальная технология получения ТД индометацина. Обоснована возможность использования ТД (индометацин:ПВП) при получении быстрорастворимых ЛФ для дальнейшего приготовления растворов с терапевтической дозой индометацина 0,025 г (на 200 мл воды) для приема внутрь. Разработана рациональная технологическая схема получения инновационных быстрорастворимых ЛФ индометацина. Разработанная технология с раздельным влажным гранулированием раствором компонентов ТД (ДВ:ПВП) или (ДВ:ПЭГ) является успешным продолжением перспективного научно-практического направления - ТД в медицине.

Методология и методы исследования. Методологическую основу исследования составили труды авторитетных российских и зарубежных учёных, посвященные разработке и опыту применения метода ТД для повышения растворимости ДВ. В диссертационном исследовании применены информационно-аналитический поиск и библиографический анализ, комплекс фармакопейных методов анализа: установление подлинности, УФ-спектрофотометрия, оптическая микроскопия, рентгеновская порошковая дифрактометрия, исследование стабильности, статистический анализ, а также ряд других валидированных методов анализа таблетированных ЛФ и гранул.

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты скрининга ДВ и полимерных носителей с целью дальнейшего включения в виде ТД в быстрорастворимые ЛФ;

- результаты исследования влияния ТД на растворимость и характер высвобождения индометацина, выявленные механизмы, лежащие в основе изменения растворимости и скорости растворения индометацина из ТД;

- разработанные состав и технология быстрорастворимых ЛФ (гранул и таблеток), содержащих ТД индометацина;

- результаты оценки качества разработанных быстрорастворимых ЛФ;

- результаты исследований стабильности полученных ЛФ при хранении;

- разработанная технологическая схема получения быстрорастворимых ЛФ индометацина (гранул и таблеток).

Достоверность научных положений и выводов. Для осуществления экспериментальных исследований использовалась совокупность современных физико-химических методов исследования; специализированное оборудование. Будучи полученными различными независимыми методами, результаты полностью согласуются между собой, взаимно дополняя друг друга, что является обоснованием достоверности выводов и положений, выносимых на защиту.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы доложены на: XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016), XIX международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2017). Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр: аналитической, физической и коллоидной химии, фармацевтической технологии и фармацевтического естествознания Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, 12.01.2021).

Личный вклад автора. Автором лично подобрана и изучена научная литература по теме проводимого исследования; осуществлен патентный поиск; поставлены цели и задачи работы. Диссертантом установлен оптимальный состав

и технология, получены и изучены ТД индометацина. Получены быстрорастворимые ЛФ на основе ТД индометацина, разработана соответствующая технологическая схема. Эксперимент реализован лично автором. Изучены физико-химические, технологические характеристики разработанных быстрорастворимых ЛФ и научно обоснованы, обобщены и проанализированы полученные результаты; проведена статистическая обработка экспериментальных данных. Результаты исследования изложены в диссертации и автореферате, публикациях в рецензируемых изданиях. Автором оформлена заявка на изобретение «Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм индометацина (варианты)» № 2020142147 от 21.12.2020 г.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре аналитической, физической и коллоидной химии Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Соответствие диссертации паспорту специальности. Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.04.01 - Технология получения лекарств. Полученные результаты относятся к пунктам 3 и 4 области исследования в паспорте специальности.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой: ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе медико-биологических исследований». Номер государственной регистрации 01.2.006.06352.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 8 работ, в том числе 4 статьи в изданиях, входящих в «Перечень рецензируемых изданий», рекомендуемых ВАК РФ, из них 2 статьи в научных изданиях, индексируемых в Scopus. Подана заявка на изобретение «Быстрорастворимая лекарственная форма индометацина и способ ее получения (варианты)» № 2020142147 от 21.12.2020 г.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 161 странице компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (главы 2-4), общих выводов, списка используемых сокращений и условных обозначений, списка литературы, содержащего 134 источника (46 отечественных и 88 зарубежных), и приложений. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 23 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Биофармацевтические аспекты технологии получения лекарств

Биофармация составляет теоретическую основу технологии ЛФ, занимая особое место среди фармацевтических дисциплин. На сегодняшний день биофармацевтическая оценка является неотъемлемой частью разработки и производства современных конкурентоспособных ЛП.

Биофармацевтическое направление, находящееся на стыке медицины, фармации, фармакологии, биологии и биохимии, сложилось в самостоятельное учение во второй половине XX века [35]. Однако на практике о принципах, с учётом которых позднее будет основана биофармация, писали в своих трудах ещё Гален (ок.129-199 гг.) и Авиценна (980-1037 гг.), отмечая влияние степени измельчения, вида ЛФ и способа применения на терапевтический эффект [10]. Идею о том, что действие активного вещества опосредовано комплексом химических, физических и физиологических факторов, транслировали многие отечественные исследователи: Н.П. Гороховцев (1877 г.); В.А. Манассеин (1878 г.); Н.А. Засецкий (1880 г.); М.Г. Бенезе (1895 г.) [6].

О важности проведения глубоких и всесторонних исследований и необходимости введения требований к безопасности и эффективности ЛП сигнализировали случаи смертельных отравлений детей «Эликсиром» сульфаниламида, содержащего в качестве ВВ диэтиленгликоль, (1937 г.), и «талидомидовая трагедия» (1961 г.) [12; 35].

Первые специальные исследования с использованием точных и современных методов, направленные на изучение взаимоотношения макроорганизма и ЛП как химической системы, были проведены в США после выявления случаев терапевтической неэквивалентности с летальными исходами при антикоагулянтной терапии бисгидроксикумарином. Подобная ситуация повторилась позднее в Австралии и Новой Зеландии при лечении противоэпилептическим препаратом фенитоином (1968-69 гг.) [35].

В рамках существующего до середины ХХ века товароведческого подхода к описанию ЛП как продукта с определённым внешним видом, массой или объемом и концентрацией объяснить причину статистически достоверного отличия эффективности ЛП различных производителей с одинаковой дозой ДВ, и при этом отвечающих требованиям НД, не представлялось возможным. Это вызывало беспокойство у учёных и недоверие к используемым оценочным тестам.

В 1961 г. американские учёные-токсикологи Герхард Леви (Gerhard Levy) и Джон Г. Вагнер (John G.Wagner), обобщив результаты исследований летальных исходов, выделили группу причин, назвав их «фармацевтическими факторами», и впервые сформулировали общую концепцию биофармации. Лекарство стали рассматривать как сложную физико-химическую систему ДВ и фармацевтических факторов, которые в совокупности влияют на реализацию фармакотерапевтического эффекта [6; 129].

Среди отечественных ученых особый вклад в становление и развитие биофармацевтического направления внесли А.И. Тенцова, И.А. Муравьев, П.Л. Сенов, Я.И. Хаджай, Д.П. Сало, В.П. Черных, М.Т. Алюшин, В.Д. Солодовник, И.С. Ажгихин, В.Я. Лебеденко. В работах перечисленных авторов приводится научное обоснование результатов поиска и исследования роли физико -химических свойств, состава ЛФ, пути введения и особенностей технологического процесса на безопасность и терапевтическую эффективность.

В 1974 г. был принят термин БД. Определяется БД количеством ДВ, содержащегося в принимаемом ЛП, которое поступит в неизменном виде в системный кровоток. Величина её выражается процентным соотношением количества ДВ в крови к принятой дозе и равна 100% при внутривенном введении. В случае других путей введения величина БД, как правило, не достигает максимума вследствие первичного метаболизма или неполной абсорбции. В зарубежных документах БД для ЛП определяют как степень и скорость, с которой ДВ или активная часть ЛП абсорбируется и становится доступна в месте воздействия ЛП [61; 114].

На сегодняшний день биофармацию определяют как науку, направленную на изучение зависимости между биологической активностью ЛП и комплексным воздействием на компоненты, входящие в него (ДВ и ВВ), на протяжении всех этапов, включая производство, транспортировку, хранение и применение ЛП.

1.1.1. Факторы, воздействующие на терапевтическую эффективность

лекарственных средств

В процессе биофармацевтических исследований происходит поиск способов повышения терапевтической активности и снижения побочного действия с целью разработки и производства современных высокоэффективных и безопасных ЛП, что требует подбора оптимальных фармацевтических факторов:

- природа и физико-химические свойства ДВ (агрегатное состояние, дисперсность, наличие полиморфных модификаций и стереоизомеров, поверхностные свойства, растворимость, рН, температура плавления);

- химическая модификация ДВ (солевая, кислотная, основная форма вещества, комплексное соединение, сложный эфир);

- природа, свойства и количественное содержание ВВ (характер влияния на высвобождение и эффект ДВ);

- вид ЛФ и путь введения ЛП;

- технологические параметры процесса производства ЛП [5; 12; 34; 39; 57; 62].

Для достижения клеток-мишеней ДВ должно пройти следующие стадии:

- высвобождение из ЛФ;

- растворение в физиологических средах ЖКТ;

- абсорбция через желудочную (или кишечную) мембрану;

- распределение в системном кровотоке [34; 38; 46; 117]. Разработчики новых ЛП учитывают физико-химическое, структурно-

механические и технологические свойства ДВ и вводят его в рациональную ЛФ, которая позволит обеспечить требуемое высвобождение и растворение для последующей абсорбции [11].

Различия в гигроскопичности, температуре плавления, химической и физической стабильности, растворимости полиморфных форм ДВ могут значительно влиять на БД и, как следствие, терапевтическую эффективность [34], поэтому исследование кристаллографических свойств ДВ и полиморфных модификаций играет важную роль в создании стабильного и эффективного ЛП с заданными свойствами [57; 59; 119].

С учетом задач лечебного процесса производится выбор ЛФ, которая призвана обеспечить необходимую скорость и степень высвобождения и доставить ЛП к целевым тканям и органам, обладая при этом высоким уровнем стабильности в микробиологическом и физико-химическом плане, а также быть для пациента комфортной в применении и экономически выгодной [6].

На современном этапе развития технологии ЛФ резко актуализировался выбор пути введения, вследствие его значительного влияния на проявление активности ДВ и развитие побочных эффектов.

Скрининг и научное обоснование состава ВВ являются неотъемлемой частью процесса разработки ЛП по причине их воздействия на стабильность и фармакокинетику. Сегодня представлена возможность выбора фармацевтического ингредиента из обширной номенклатуры ВВ с заданными биофармацевтическими свойствами (например, с определенной морфологией частиц и, следовательно, различной сыпучестью, насыпной плотностью, прессуемостью) [4; 12; 43].

Оптимизация технологических процессов и аппаратурного оформления определяют БД и терапевтическую эффективность. Например, при прессовании таблеток скорость и величина давления влияют на время распадаемости, скорость растворения; способ и состав покрытия таблеток определяют скорость высвобождения из ЛФ и локализацию растворения в ЖКТ; условия гранулирования могут значительно снижать стабильность ЛП [6].

При обосновании показаний и способа применения дополнительно следует учитывать биологические факторы, обусловленные индивидуальными параметрами организма пациента (пол, возрастная категория, наличие сопутствующих заболеваний, особенности функционирования органов, процессы

распределения, биотрансформации и экскреции ДВ), а также внешние факторы, которые не связаны с пациентом и ЛП, но влияют на процесс всасывания (взаимодействие с другими принимаемыми ЛП, приём пищи) [34; 89].

Таким образом, контролируя и принимая во внимание все биофармацевтические факторы, можно оказать существенное влияние на успешность медикаментозной терапии за счёт снижения риска возникновения побочных эффектов (ПЭ) и повышения терапевтической эффективности.

1.2. Взаимосвязь растворимости и биологической доступности малорастворимых фармацевтических субстанций

Среди ДВ, представленных на фармацевтическом рынке, около 40% имеют низкую растворимость в воде, а у соединений, находящихся на стадии разработки, недостаточная растворимость, по различным оценкам, достигает 75-90% [71; 86; 113; 114]. Согласно биофармацевтической классификационной системе (БКС) такие соединения относятся ко II и IV классам [58].

Рост фармакологической активности ЛП за счёт повышения растворимости ДВ может быть реализован посредством двух механизмов: увеличения скорости высвобождения ДВ из твёрдой фазы ЛФ (порошков, таблеток) и увеличения абсорбции молекул ДВ стенками ЖКТ с последующим достижением системного кровотока.

Поскольку абсорбции подвергается лишь растворенное вещество, одним из наиболее значительных факторов для обеспечения его требуемой БД из готовой ЛФ является именно процесс растворения, характеризующийся количеством и скоростью перехода ДВ в раствор [34]. Как правило, между БД и скоростью растворения ДВ в биологических жидкостях прослеживается линейная зависимость [1; 38].

Для ДВ II класса БКС увеличение доли растворившегося вещества вызывает существенный рост БД, поскольку даже при условии высокой проницаемости через мембрану, молекулы растворяемого вещества должны сперва попасть к её поверхности из объема раствора путём пассивной диффузии. В случае веществ III

и IV класса БКС более целесообразно работать над увеличением проницаемости через биологические мембраны, так как повышение растворимости в их случае приведет к несущественному росту БД [1; 113].

Уменьшение размера частиц ДВ до определённого предела ведет к росту площади активной поверхности, контактирующей с внутренней средой ЖКТ, что сопровождается повышением скорости растворения и БД. Эта закономерность отражена в уравнении растворимости Ноя-Уитни и подтверждается экспериментальным опытом в отношении большого ряда веществ (ацетилсалициловая кислота, дигоксин, ибупрофен, напроксен и другие). Особенно значим данный фактор для малорастворимых ДВ [34; 70].

С целью получения ЛФ с повышенной фармацевтической и биологической доступностью производится введение различных ВВ в рамках применения совокупности технологических приёмов и физико-химических, химических и физических методов.

Технологические приёмы включают введение дезинтегрантов для повышения распадаемости; использование мукоадгезивных полимеров с получением гастроретентивных систем; эмульгирование; получение нано- и микрочастиц и липосом на основе природных и синтетических фосфолипидов. Физико-химические методы основаны на следующих подходах:

- ионизация структуры при изменении рН;

- применение (со)растворителей;

- солюбилизация при введении поверхностно-активных веществ (ПАВ);

- комплексообразование;

- введение веществ липидной природы в рецептуру.

Химические методы направлены на модификацию молекулярной структуры

ДВ.

Физические методы включают микронизацию, солюбилизацию и получение

ТД [1; 114].

1.3. Метод твёрдых дисперсий в повышении растворимости субстанций

В ходе анализа литературных данных было установлено, что одним из наиболее перспективных и актуальных подходов для преодоления трудностей растворения, оптимизации высвобождения из ЛФ ДВ и увеличения пероральной БД малорастворимых в воде ДВ является метод получения ТД [20; 24; 31; 36; 97; 114].

«ТД - это би- или многокомпонентные системы, состоящие из ДВ и носителя, представляющие высокодиспергированную твердую фазу ДВ или молекулярно-дисперсные твердые растворы с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя. В качестве носителя могут быть использованы различные полимеры» [1; 20; 26; 38].

Применение метода ТД обеспечивает возможность [112; 97]:

1. Улучшить БД и терапевтическую эффективность ЛП путем повышения скорости растворения, растворимости ДВ.

2. Разработать ЛФ с регулируемым высвобождением ДВ, что позволит в зависимости от целей медикаментозной терапии [1; 38]:

2.1. повысить скорость высвобождения и обеспечить ускоренное начало действия [1];

2.2. снизить скорость высвобождения ДВ для создания пролонгированных ЛФ (при сочетании с полимерами с ограниченной растворимостью в биологических жидкостях);

2.3. задавать скорость высвобождения из ЛФ с контролируемым высвобождением ДВ;

2.4. осуществлять целенаправленную доставку ДВ в орган-мишень;

2.5. избегать пресистемной элиминации ДВ (морфин, тестостерон).

3. Уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов (раздражающего воздействия на слизистые) благодаря снижению доз с сохранением интенсивности лечебного эффекта.

4. Корригировать органолептические свойства ЛП (запах, цвет, вкус).

5. Увеличивать стабильность ЛП при хранении благодаря усилению устойчивости ДВ к факторам внешней среды (влажности, свету, температуре) [74].

6. Совершенствовать технологию изготовления ЛФ благодаря:

6.1. модификации физико-химических свойств ДВ (изменение агрегатного состояния)

6.2. возможности получить равномерное распределение малого количества ДВ в твёрдой фазе [74];

6.3. возможности сочетать несовместимые ингредиенты в одной ЛФ за счёт их защиты при включении в структуру ТД;

6.4. созданию новых ЛФ для данного ДВ (растворы и шипучие ЛФ для малорастворимых субстанций);

6.5. оптимизации и упрощению технологического процесса, не требующего использования дорогостоящего оборудования и высоких инвестиций.

1.3.1. Классификации твёрдых дисперсных систем

Согласно классификации, предложенной в 1970 г. Чиу и Ригельманом (Chiou and RШegelman), ТД подразделяются на следующие типы: простая эвтектическая смесь, твёрдый раствор, стекловидный раствор и стекловидная суспензия, аморфное осаждённое ДВ в кристаллическом носителе, комплекс ДВ -носитель и комбинация вышеперечисленных.

В 2007 г. была предложена система, в соответствии с которой фармацевтические ТД классифицируют в зависимости от материала носителя [53; 96; 114; 127]:

- ТД первого поколения получают на основе кристаллических ВВ (в первых ТД использовались сахар, мочевина). Впервые технология получения ТД была описана в 1961 г. в исследовании Секигучи и Оби (Sekiguchi и Obi). Японские фармацевты получили ТД сульфатиазола, используя мочевину в качестве носителя, что позволило в несколько раз увеличить растворимость ДВ

[97]. Они установили, что при образовании эвтектических смесей ДВ с водорастворимыми носителями путём расплавления их физических смесей увеличивается скорость высвобождения и, соответственно, растёт БД малорастворимых ДВ [117]. Недостатком кристаллических ТД является более выраженная термодинамическая стабильность, вызывающая замедленное высвобождение ДВ по сравнению с аморфными ТД.

- ТД второго поколения получают с использованием аморфных носителей, как правило, представленных полимерами или их комбинациями. Синтетические полимеры включают: ПВП различных молярных масс и его производные (поливинилпирролидонковинилацетат (ПВПВА)); полиметакрилаты (EudragitL, S, EPO). Полусинтетические полимеры обычно представлены производными крахмала (циклодекстрины) и целлюлозы (гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), натрий карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ), этилцеллюлоза. К полукристаллическим носителям относятся ПЭГ и его производные. ДВ в ТД данного типа из -за принудительного «растворения» в матриксе носителя находится в пересыщенном состоянии и превышает равновесную растворимость при воздействии жидкой среды ЖКТ на время, достаточное для абсорбции, обеспечивая приемлемую БД [80; 121; 131].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кошелева Татьяна Михайловна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев К.В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская и соавт. // Вестник новых медицинских технологий. 2012. - Т. 19. - № 4. - С. 43-47.

2. Арчаков А.И. Патент РФ № 2417079. Фармацевтическая композиция для лечения ревматических и воспалительных заболеваний на основе индометацина, включенного в фосфолипидные наночастицы / А.И. Арчаков, О.М. Ипатова, Н.В. Медведева и соавт. - Опубл. 27.04.2011. Бюлл. 12.

3. Балакина М.В. Быстрорастворимые гранулы - рациональная и современная лекарственная форма / М.В. Балакина, В.Ф. Охотникова, О.А. Семкина // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2015. - № 11. - С. 22-26.

4. Бочков П.О. Влияние высокомолекулярных вспомогательных веществ на оптимизацию фармакокинетических свойств лекарственных препаратов / П.О. Бочков, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин и соавт. // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016. - № 1. - C. 3-11.

5. Верлан Н.В. Взаимозаменяемость лекарств с позиций фармацевтического соответствия и клинической эффективности и безопасности / Верлан Н.В., Ковальская Г.А., Жукова Д.Я. и соавт. // Качественная клиническая практика. 2016. - №3 - C. 66-72.

6. Ганичева Л.М., Вдовина Г.П. Биофармацевтические аспекты разработки, производства и применения лекарственных препаратов / Л.М. Ганичева, Г.П. Вдовина // Вестник ВолгГМУ. 2012. - Т. 43. - № 3. - C. 3-9.

7. Горбунова М. Прикладные аспекты химии N-винилпирролидона и его полимеров / М. Горбунова // Вестник Пермского федерального исследовательского центра. 2013. - № 1. - Р. 17-21.

8. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV-е изд. т. I, II. -Москва: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2018.

9. Грих В.В. Разработка лекарственных форм нифедипина с применением твердых дисперсий: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Грих Виктория

Владимировна. - Москва, 2018. - 151 с.

10. Гузев К.С. Гален и фармацевтическая технология / К.С. Гузев // Фармация и фармакология. 2016. - № 3. - С. 84-95.

11. Гуреева С.Н. Фармацевтическая разработка и внедрение в промышленное производство инновационных твердых лекарственных форм / С.Н. Гуреева // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2014. - Т. 195 - № 24 (195). - C. 173-176.

12. Демина Н.Б. Биофармация - путь к созданию инновационных лекарственных средств / Н.Б. Демина // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013.

- № 1. - С. 8-13.

13. Жилякова Е.Т. Применение различных загустителей - пролонгаторов марок коллидона в фармацевтической технологии / Е.Т. Жилякова, А.В. Агарина, М.Ю. Новикова, Л.Л. Иванова // Научный результат. Медицина и фармация. 2016. - Т. 2.

- № 4. - C.95-100.

14. Журавлева М.В. Рациональное применение НПВП - баланс эффективности и безопасности (обзор литературы) / М.В. Журавлева, В.Г. Кукес, А.Б. Прокофьев и соавт. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. - № 6 (часть 4). - С. 687-696.

15. Засадкевич Ю.М. Роль кадгеринов в норме и при развитии рака молочной железы / Ю.М. Засадкевич, А.А. Бриллиант, С.В. Сазонов // Архив патологии. -2015. - № 3. - С. 57-64.

16. Ипатова О.М. Патент РФ № 2456979. Индометацин на основе фосфолипидных наночастиц для применения в офтальмологии / О.М. Ипатова, О.С. Стрекалова, В.Н. Прозоровский. - Опубл. 27.07.2012. Бюлл. 21.

17. Исаева Н.В. Таблетки. Нормативные требования государственной фармакопеи XIII издания / Н.В. Исаева, А.И. Тулайкин, Е.В. Шешегова // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017. - Т. 20. - № 3. - C. 178-183.

18. Кошелева Т.М. Изучение твёрдых дисперсий индометацина методом рентгенофазового анализа / Т.М. Кошелева, И.И. Краснюк (мл.), А.В. Беляцкая и соавт. // Электронный научно-образовательный вестник здоровье и образование в

XXI веке. 2017. - Т. 19. - № 12. - С. 157-158.

19. Краснюк И.И. (мл.) Аспекты применения индометацина в медицине и фармации / И.И. Краснюк (мл.), Т.М. Кошелева, А.В. Беляцкая и соавт. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2018. - Т. 73. - № 2. - С. 130-134.

20. Краснюк И.И. (мл.) Биофармацевтические аспекты применения твёрдых дисперсий / И.И. Краснюк (мл.), А.В. Беляцкая, И.И. Краснюк и соавт. // Антонина Ивановна Тенцова. Эпоха в Фармации. - М.: Перо, 2014 - С. 62-66.

21. Краснюк И.И. (мл.) Влияние твердых дисперсий с полиэтиленгликолем на растворимость индометацина / И.И. Краснюк (мл.), Т.М. Кошелева, А.В. Беляцкая и соавт. // Химико-фармацевтический журнал. 2018 - Т. 52. - № 3. - С. 46-49.

22. Краснюк И.И. (мл.) Перспективы применения твердых дисперсий с поливинилпирролидоном в медицине и фармации / И.И. Краснюк (мл.), А.В. Беляцкая, И.И. Краснюк и соавт. // Фармация. 2016. - № 6. - С. 7-11.

23. Краснюк И.И. (мл.) Повышение биодоступности малорастворимых лекарственных веществ с помощью твердых дисперсий с полиэтиленгликолем / И.И. Краснюк, В.А. Попков, В.Ю. Решетняк, В.Ю. Скоповень // Российский медицинский журнал. 2005. - № 6. - С. 34-74.

24. Краснюк И.И. (мл.) Применение твёрдых дисперсий с нестероидными противовоспалительными средствами в фармации / И.И. Краснюк (мл.), Л.В. Овсянникова, О.И. Степанова и соавт. // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. - Т. 15. - № 2. - С. 40-44.

25. Краснюк И.И. (мл.) Разработка состава и технологии быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина / И.И. Краснюк (мл.), А.В. Беляцкая, О.И. Степанова, Л.А. Король. // Фармация. 2015. - № 3. - С. 36-39.

26. Краснюк И.И. (мл.). Разработка и совершенствование технологии мягких лекарственных форм с применением твердых дисперсий и физических смесей с ПЭГ: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Краснюк Иван Иванович - Москва, 2003. - 199 с.

27. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. 16-е изд., перераб., испр. и доп. / М.Д. Машковский // Москва: Новая Волна. 2014. - 1216 с.

28. Николаева Л.Л. Анализ поливинилпирролидона в лекарственных формах / Л.Л. Николаева, И.Д. Гулякин, Н.А. Оборотова, Н.Д. Бунятян // Фармация и фармакология. 2016. - Т. 4. - № 2 (15). - С. 88-94.

29. Овсянникова Л.В. Повышение биодоступности нестероидного противовоспалительного средства методом твердых дисперсий: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Овсянникова Любовь Витальевна - Москва., 2017. - 154 с.

30. Овсянникова Л.В. Роль твердых дисперсий с полимерами в изменении оптических свойств растворов и кристаллического строения диклофенака / Л.В. Овсянникова, И.И. Краснюк (мл.), О.И. Никулина и соавт. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2014. - № 12. - С. 59-60.

31. Попков В.А. Перспективы использования твердых дисперсий в разработке лекарственных форм лечебного и профилактического назначения / В.А. Попков, Ю.В. Сковпень, В.Ю. Решетняк // Вестник РАМН. - 2001. - № 1. - С. 46-48.

32. Попков В.А. Твердые дисперсии с полиэтиленгликолями в фармации / В.А. Попков, В.Ю. Решетняк, И.И. Краснюк, Ю.В. Сковпень // Фармация. 2005. - № 3. -С. 39-42.

33. Рубан Е.А. Современные направления в технологии твердых лекарственных средств / Е.А. Рубан, Л.Н. Хохлова, Л.А. Бобрицкая, С.В. Спиридонов // Харьков: НФаУ, 2016 - 88 с.

34. Сеткина С.Б. Биофармацевтические аспекты технологии лекарственных средств и пути модификации биодоступности / С.Б. Сеткина, О.М. Хишова // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2014. - Т. 13. -№ 4. - С. 162-172.

35. Скатков С.А. Эффективность и безопасность лекарств или чему служит биотрансформация / С.А. Скатков // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013. - Т. 2. - № 1. - С. 14-19.

36. Сковпень Ю.В. Исследование твердых дисперсий малорастворимых лекарственных веществ для совершенствования лекарственных форм: дис. канд. фарм. наук: 15.00.02. - М., 2002. - 162 с.

37. Справочник лекарств РЛС [Электронный ресурс] - Режим доступа:

://www.rl snet.ru/

38. Степанова О.И. Разработка быстрорастворимых противомикробных лекарственных препаратов, содержащих твердые дисперсии: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Степанова Ольга Ивановна. - Москва, 2015. - 207 с.

39. Тихонов А.И. Биофармация / А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных, А.И. Зупанец и соавт. // Харьков: НФаУ, 2003. - 240 с.

40. Тригубчак О.В. Изучения фармако-технологических свойств продуктов БогЬ-Се1 для создания шипучих таблеток ацетилсалициловой кислоты / О.В. Тригубчак, Т.А. Грошовый // Научные ведомости. 2015. - Т. 219. - № 22. - С. 191 -200.

41. Шевченко А.М. Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм: автореферат дис. ... доктора фарм. наук: 15.00.01 / Шевченко Александр Михайлович. - Москва, 2009. - 42 с.

42. Шевченко А.М. Перспективы производства и применения твердых быстрорастворимых лекарственных форм / А.М. Шевченко // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2006. - № 2. - С. 418-420.

43. Шикова Ю.В. Использование в технологии получения лекарственных препаратов современных вспомогательных веществ - высокомолекулярных соединений / Ю.В. Шикова, А.Р. Кадыров, О.Е. Зайцева и соавт. // Журнал Здоровье и образование в XXI веке. 2018. - Т. 20. - № 1. - С. 222-226.

44. Широнин А.В. Повышение биодоступности и противовоспалительной эффективности индометацина при встраивании в фосфолипидные наночастицы / А.В. Широнин, О.М. Ипатова, Н.В. Медведева и соавт. // Биомедицинская химия. 2011. - Т. 57. - № 6. - С. 671-676.

45. Шостак Н.А. Нестероидные противовоспалительные препараты - современные аспекты их применения / Н.А. Шостак, А.А. Клименко // Клиниист. 2013. - № 3-4. - С. 53-61.

46. Шохин И.Е. Важнейшие биофармацевтические свойства лекарственных веществ на стадии абсорбции в ЖКТ (обзор) / И.Е. Шохин, Ю.И. Кулинич, Г.В.

Раменская, В.Г. Кукес // Химико-фармацевтический журнал. 2011. - Т. 45. - № 7. -C. 37-40.

47. Abreu-Villela R. Electron microscopy/energy dispersive X-ray spectroscopy of drug distribution in solid dispersions and interpretation by multifractal geometry / R. Abreu-Villela, C. Adler, I. Caraballo, M. Kuentz // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - Vol. 150. - P. 241-247.

48. Ahire B.R. Solubility Enhancement of Poorly Water Soluble Drug by Solid Dispersion Technique / B.R. Ahire, B.R. Rane, S.R. Bakliwal, S.P. Pawar //. International Journal of Pharm tech Research. 2010. - Vol. 2. - Р. 2007-2015.

49. Andonova V.Y. Indomethacin nanoparticles for applications in liquid ocular formulations / V.Y. Andonova, G.S. Georgiev, V.T. Georgieva et al. // Folia Medica. 2013. - Vol. 55. - № 1. - P. 76-82.

50. Asare-Addo K. Effect of preparation method on the surface properties and UV imaging of indomethacin solid dispersions / K. Asare-Addo, M. Alshafiee, K. Walton et al. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2019. - Vol. 137. - P. 148-163.

51. Aslani A. Formulation, Characterization and Physicochemical Evaluation of Ranitidine Effervescent Tablets / A. Aslani, H. Jahangiri // Advanced Pharmaceutical Bulletin. 2013. - Vol. 3. - № 2. - Р. 315-322.

52. Ayenew Z. Effect of compression on non-isothermal crystallization behaviour of amorphous indomethacin / Ayenew Z., Paudel A., Rombaut P. et al. // Pharm. Res. 2012. - Vol. 29. - № 9. - Р. 2489-2498.

53. Balasaheb P. Solid dispersions: An overview on solubility enhancement of poorly water soluble drugs / P. Balasaheb, T. Balaji, B. Avinash // International Journal of Pharma and Bio Sciences. 2014. - Vol. 5. - № 3. - Р. 7-25.

54. Bertoni S. Exploring the use of spray congealing to produce solid dispersions with enhanced indomethacin bioavailability: In vitro characterization and in vivo study / S. Bertoni, B. Albertini, L. Ferraro et al. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2019. - Vol. 139. - P. 132-141.

55. Bhugra C. Role of mechanical stress in crystallization and relaxation behavior of

amorphous indomethacin / C. Bhugra, R. Shmeis, M.J. Pikal // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2008. - Vol. 97. - № 10. - P. 4446-4458.

56. Brunelli C. The non-steroidal anti-inflammatory drug indomethacin activates the eIF2a kinase PKR, causing a translational block in human colorectal cancer cells / C. Brunelli, C. Amici, M. Angelini et al. // Biochemical Journal. 2012. - Vol. 443. - № 2. -P. 379-386.

57. Censi R. Polymorph Impact on the Bioavailability and Stability of Poorly Soluble Drugs / R. Censi, P. Martino // Molecules. 2015. - Vol. 20. - P. 18759-18776.

58. Charalabidis A. The Biopharmaceutics Classification System (BCS) and the Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS): Beyond guidelines / A. Charalabidis, M. Sfouni, C. Bergstrom, P. Macheras // International Journal of Pharmaceutics. 2019. - Vol. 566. - P. 264-281.

59. Chaudhary A. Enhancement of solubilization and bioavailability of poorly soluble drugs by physical and chemical modifications: A recent review / A. Chaudhary, U. Nagaich, N. Gulati, V.K. Sharma, R.L. Khosa // Journal of Advanced Pharmacy Education & Research. 2012 - Vol. 1. - P. 32-67.

60. Chinna Gangadhar B. Formulation and evaluation of Indomethacin microsperes using natural and synthetic polymers as controlled release dosage forms / B. Chinna Gangadhar, R. Shyam Sunder, M.V.K. Varma et al. // International Journal of Drug Discovery. 2010. - Vol. 2. - P. 8-16.

61. Chow S.C. Bioavailability and Bioequivalence in Drug Development / S.C. Chow // Wiley Interdiscip Rev Comput Stat. 2014. - Vol. 6. - № 4. - P. 304-312.

62. Comer J. The intrinsic aqueous solubility of indomethacin / J. Comer, S. Judge, D. Matthews et al. // ADMET & DMPK. 2014. - Vol. 2. - № 1. - P. 18-32.

63. D'souza A.A. Polyethylene glycol (PEG): a versatile polymer for pharmaceutical applications / A.A. D'souza, R. Shegokar // Expert Opinion on Drug Delivery. 2016. -Vol. 13. - № 9. - P. 1257-1275.

64. David J. Effervescent Granules Are a Safe, Effective, and Cost-Saving Initial Strategy in Acute Esophageal Food Impaction / J. David, D.W. Backstedt, K.J. O'Keefe et al. // Gastrointestinal Endoscopy. 2017. - Vol. 85. - P. 5.

65. De Mello Costa A.R. Quercetin-PVP K25 solid dispersions / A.R. De Mello Costa, F.S. Marquiafavel // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 2011. - Vol. 104. -№ 1. - P. 273-278.

66. Diyya S.M. Formulation and evaluation of metronidazole effervescent granules / S.M. Diyya, N.V. Thomas // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2018. - Vol. 9. - № 6. - P. 2525-2529.

67. El-Badry M. Improvement of solubility and dissolution rate of indomethacin by solid dispersions in Gelucire 50/13 and PEG4000 / M. El-Badry, G. Fetih, M. Fathy // Pharmaceutical Journal. 2009. - Vol. 17. - №. 3. - P. 219-230.

68. European Pharmacopoeia. 8th ed. - Strasbourg: Council of Europe. 2014. - Vol. 2. -P. 2484.

69. Ewing A.V. Stability of indomethacin with relevance to the release from amorphous solid dispersions studied with ATR-FTIR spectroscopic imaging / A.V. Ewing, G.S. Clarke, S.G. Kazarian // European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2014. - Vol. 60. - P. 64-71.

70. Florence A.T. Physicochemical Principles of Pharmacy / A. T. Florence, D. Attwood // Pharmaceutical Press, 2011. - 492 p.

71. Fridgeirsdottir G.A. Support Tools in Formulation Development for Poorly Soluble Drugs / G.A. Fridgeirsdottir, R. Harris, P.M. Fischer, C.J. Roberts // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2016. - Vol. 105. - № 8. - P. 2260-2269.

72. Garcia E.R. Current evidence in the stability of medicines in dose administration aids: implications for patient safety / E.R. Garcia, S. Thalhauser, H.R. Loscertales et al. // Expert Opinion on Drug Delivery. 2018. - Vol. 15. - № 6. - P. 577-587.

73. Gullapalli R.P. Polyethylene glycols in oral and parenteral formulations-A critical review / R.P. Gullapalli, C.L. Mazzitelli // Int. J. Pharm. 2015. - Vol. 496. - № 2. - P. 219-239.

74. Habiba N.A. Solid dispersion: a substitute approach for poorly water soluble drug / N.A. Habiba // BRAC University. 2015. - 53 p.

75. Han L. Indometacin Ameliorates High Glucose-Induced Proliferation and Invasion Via Modulation of E-Cadherin in Pancreatic Cancer Cells / L. Han, B. Peng, Q. Ma et

al. // Current Medicinal Chemistry. 2013. - Vol. 20. - № 33. - Р. 4142-4152.

76. Hilton E. The effect of wetting agents on the dissolution of indomethacin solid dispersion systems / E. Hilton, M.P. Summers // Int. J. Pharm. 1986. - Vol. 31. - Р. 157164.

77. Hosono T. Formation of complex compound with PVP / T. Hosono, S. Tsuchiya, H. Matsumary // Journal of Pharmaceutical Scienses. 2008. - Vol. 7. - № 2. - P. 824-826.

78. Hou, H.H. Impact of Method of Preparation of Amorphous Solid Dispersions on Mechanical Properties: Comparison of Coprecipitation and Spray Drying / H.H. Hou, A. Rajesh, K.M. Pandya et al. // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019. - Vol. 108. -№ 2. - P. 870-879.

79. Hu L. Alginate encapsulated mesoporous silica nanospheres as a sustained drug delivery system for the poorly water-soluble drug indomethacin / L. Hu, C. Sun, A. Song et al. // Asian journal of pharmaceutical sciences. 2014. - № 9. - P. 183-190.

80. Huang S. Solubility Advantage (and Disadvantage) of Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions / S. Huang, C. Mao, R.O. Williams, C. Yang // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2016. - Vol. 105. - № 12. - P. 1-13.

81. Huang Y. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs / Y. Huang, W.G. Dai // Acta Pharmaceutica Sinica B. 2014. - Vol. 4. - № 1. - P. 18-25.

82. Ipci K. Effervescent tablets: a safe and practical delivery system for drug administration / K. Ipci, T. Oktemer, L. Birdane et al. // ENT Updates. 2016. - Vol. 6. -№ 1. - Р. 46-50.

83. Jassim Z.E. Study the effect of wet granulation and fusion methods on preparation, characterization, and release of lornoxicam sachet effervescent granules / Z.E. Jassim, N.A. Rajab, N.H. Mohammed // Drug Invention Today. 2018. - Vol 10. - № 9. - P. 1612-1616.

84. JeliC D. Thermal stability of indomethacin increases with the amount of polyvinylpyrrolidone in solid dispersion / D. Jelic, T. Liavitskaya, S. Vyazovkin // Thermochimica Acta. 2019. - Vol. 676. - P. 172-176.

85. Kaffash E. Development and characterization of a multiparticulate drug delivery

system containing indomethacin-phospholipid complex to improve dissolution rate / E. Kaffash, A. Badiee, A. Akhgari et al. // Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2019 - doi: https://doi.org/10.1016/jjddst.2019.101177.

86. Kalepu S. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects / S. Kalepu, V. Nekkanti // Acta Pharmaceutica Sinica B. 2015. - Vol. 5. - № 5. - p. 442-453.

87. Kamal M.A.H.M. Development of Indomethacin Sustained Release Microcapsules using Ethyl Cellulose and Hydroxy Propyl Methyl Cellulose Phthalate by O/W Emulsification / M.A.H.M. Kamal, M. Ahmed, M.I.I. Wahed et al. // Dhaka University Journal of Pharmaceutical Sciences. 2008. - Vol. 7. - № 1. - P. 83-88.

88. Kassab S.E. Indomethacin from Anti-Inflammatory to Anticancer Agent / S.E. Kassab // Medicinal Chemistry. 2018. - P. 45-62.

89. Kawakami K. Supersaturation and crystallization: Non-equilibrium dynamics of amorphous solid dispersions for oral drug delivery / K. Kawakami // Expert Opinion on Drug Delivery. 2016. - Vol. 14. - № 6. - P. 735-743.

90. Khan S. Genomic evaluation during permeability of indomethacin and its solid dispersion / S. Khan, A. ElShaer, A.S. Rahman et al. // Journal of Drug Targeting. 2011. - Vol. 19. - № 8. - P. 615-623.

91. Khodaverdi E. Preparation, Characterization and Stability Studies of Glassy Solid Dispersions of Indomethacin using PVP and Isomalt as carriers / E. Khodaverdi, N. Khalili, F. Zangiabadi, A. Homayouni // Iranian Journal of Basic Medical Sciences. 2012. - Vol. 15. - №. 3. - P. 820-832.

92. Kosheleva T.M. Application of indomethacin in medicine and pharmacy / T.M. Kosheleva, A.V. Belyatskaya, I.I. Krasnuk et al. // Annals of the Russian academy of medical sciences. 2018. - T. 73. - № 2. - C. 130-134.

93. Krasnyuk I.I. (Jr.) Effect of Solid Dispersions with Polyethylene Glycol 1500 on the Solubility of Indomethacin / I.I. Krasnyuk (Jr.), T.M. Kosheleva, A.V. Belyatskaya // Pharmaceutical chemistry journal. 2018. - Vol. 52. - № 3. - P. 241-244.

94. Liu H. Encapsulation and sustained release of a model drug, Indomethacin, using CO2-based microcapsulation / H. Liu, N. Finn, M.Z. Yates // Langmuir. 2005. - Vol. 21.

- P. 379-385.

95. Luebbert C. Investigating phase separation in amorphous solid dispersions via Raman mapping / Luebbert C., Klanke C., Sadowski G. // International Journal of Pharmaceutics. 2018. - Vol. 535. - № 1-2. - Р. 245-252.

96. Meng F. Classification of solid dispersions: correlation to (i) stability and solubility (ii) preparation and characterization techniques / F. Meng, U. Gala, H. Chauhan // Chauhan Drug. Dev. Ind. Pharm. 2015. - Vol. 41. - № 9. - Р. 1401-1415.

97. Mishra D.K. Amorphous solid dispersion technique for improved drug delivery: basics to clinical applications / D.K. Mishra, V. Dhote, A. Bhargava et al. // Drug. Deliv. Transl. Res. 2015. - Vol. 5. - № 6. - Р. 552-565.

98. Moseson D.E. Dissolution of Indomethacin Crystals into a Polymer Melt: Role of Diffusion and Fragmentation / A.S. Parker, C.J. Gilpin et al. // Crystal growth and design. 2019. - P. 3315-3328.

99. Mulye S.P. / S.P. Mulye, K.A. Wadkar, M.S. Kondawar. Formulation development and evaluation of Indomethacin emulgel // Der Pharmacia Sinica. 2013. - Vol. 4. - № 5.

- P. 31-45.

100. Nikghalb L.A. Solid Dispersion: Methods and Polymers to increase the solubility of poorly soluble drugs / L.A. Nikghalb, G. Singh, G. Singh, K.F. Kahkeshan // Journal of Applied Pharmaceutical Science. 2012. - Vol. 2. - № 10. - Р. 170-175.

101. Okada K. A Novel Approach to Evaluate Amorphous-to-Crystalline Transformation of Active Pharmaceutical Ingredients in Solid Dispersion Using TimeDomain NMR / K. Okada, D. Hirai, Y. Hayashi et al. // Pharm. Bull. 2019 - Vol. 67. -№ 3. - Р. 265-270 .

102. Osman Y.B., Liavitskaya T., Vyazovkin S. Polyvinylpyrrolidone affects thermal stability of drugs in solid dispersions / Y.B. Osman, T. Liavitskaya, S. Vyazovkin // International Journal of Pharmaceutics. 2018. - Vol. 551. - № 1-2. - P. 111-120.

103. Palanisamy M. Effect of physiochemical variables on phase solubility^and dissolution behavior of indomethacin solid dispersion system / M. Palanisamy, J. Khanam // Journal of Pharmaceutical Investigation. 2014. - Vol. 44. - № 3. - Р. 147162.

104. Panigrahy R. N. Formulation and Evaluation of Indomethacin Solid Dispersion by using Hydrophilic Polymers / R. N. Panigrahy, K. M. Chinnala // International Journal of Pharma Research and Health Sciences. 2014. - Vol. 2. - № 1. - P. 87-95.

105. Petry I. Undesired co-amorphisation of indomethacin and arginine during combined storage at high humidity conditions / Petry I., Löbmann K., Grohganz H. et al. // International Journal of Pharmaceutics. 2018. - Vol. 544. - №1. - P. 172-180.

106. Petry I. Solid state properties and drug release behavior of co-amorphous indomethacin-arginine tablets coated with Kollicoat® Protect / I. Petry, K. Löbmann, H. Grohganz et al. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2017. -Vol. 119. - P. 150-160.

107. Preisner A. Non-steroidal anti-inflammatory drug indometacin enhances endogenous remyelination / A. Preisner, S. Albrecht, Q.L. Cui et al. // Acta Neuropathol. 2015. - Vol. 130. - № 2. - P. 247-261.

108. Saigal N. Fast-dissolving intra-oral drug delivery systems / N. Saigal, S. Baboota, A. Ahuja, J. Ali // Expert Opin. Ther. Patents. 2008. - Vol. 18. - № 7. - P. 769-781.

109. Shahiwala A. Formulation approaches in enhancement of patient compliance to oral drug therapy / A. Shahiwala // Expert Opin. Drug Deliv. 2011. - Vol. 8. - № 11. - P. 1521-1529.

110. Shende P.K. Effect of Solubility Enhancement Methods, In-Vitro Release and Stability Studies of Indomethacin / P.K. Shende, R.S. Gaud, F. Naik, A. Deshmukhe // Journal of Analytical & Pharmaceutical Research. 2016. - Vol. 3. - № 7. - P. 56-62.

111. Shet N. Formulation and evaluation of aceclofenac sodium effervescent taste masked granules / N. Shet, I. Vaidya, N. Banerjee // International Journal of Biopharmaceutics. 2014. - Vol. 5. - № 1. - P. 50-58.

112. Shweta U. K. Solid dispersion - a Technique for solubility enhancement of weakly water soluble drug - a review / U. K. Shweta, B.V. Bakade // Journal of Pharm Research. 2014. - Vol. 4. - № 6. - P. 2839-2848.

113. Siepmann J. Lipids and polymers in pharmaceutical technology: Lifelong companions / J. Siepmann, A. Faham, S.D. Clas et al. // International Journal of Pharmaceutics. 2019. - Vol. 568. - P. 128-142.

114. Singh N., Sarangi M.K. Solid Dispersion - a Novel Approach for Enhancement of Bioavailability of Poorly Soluble Drugs in Oral Drug Delivery System / N. Singh, M. K. Sarangi // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017. - Vol. 3. - № 2 - P. 1-8.

115. Singh, A. Spray drying formulation of amorphous solid dispersions // A. Singh, G. Van den Mooter // Adv Drug Deliv Rev. 2016. - Vol. 100. - P. 27-50.

116. Sridhar I. Solid Dispersions: an Approach to Enhance Solubility of poorly Water Soluble Drug / I. Sridhar, A. Doshi, B. Joshi, V. Wankhede, J. Doshi // Journal of Scientific and Innovative Research. 2013. - Vol. 2. - № 3 - P. 685-694.

117. Sridhar V. Solubility improvement by Solid Dispersion and Their Characterization: Indomethacin and Phenytoin / V. Sridhar // The University of Toledo. 2013. - 181 p.

118. Sunny J.R. Solubility enhancement of indomethacin by solid dispersion technique and development of fast dissolving tablets / J.R. Sunny, V. Rajashekar, A. Thudi et al. // IRJP. 2012. - Vol. 3. - № 12 - P. 145-150.

119. Surwase S.A. Indomethacin: new polymorphs of an old drug / S.A. Surwase, J.P. Boetker, D. Saville et al. // Mol. Pharm. 2013. - Vol. 10. - № 12 - P. 4472-4480.

120. Surwase S.A. Polymer incorporation method affects the physical stability of amorphous indomethacin in aqueous suspension / S.A. Surwase, L. Itkonen, J. Aaltonen // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2015. - Vol. 96. - P. 32-43.

121. Teodorescu M. / M. Teodorescu, M. Bercea, S. Morariu // Biomaterials of PVA and PVP in medical and pharmaceutical applications: perspectives and challenges. Biotechnology Advances. 2019. - Vol. 37. - P. 109-131.

122. Van Duong T. Crystallization Kinetics of Indomethacin/Polyethylene Glycol Dispersions Containing High Drug Loadings / T. Van Duong, J. Van Humbeeck, G. Van den Mooter // Mol. Pharmaceutics. 2015. - Vol. 12. - № 7 - P. 2493-2504.

123. Van Duong T. Microstructure of pharmaceutical semicrystalline^dispersions: the significance of polymer conformation / T. Van Duong, B. Goderis, J. Van Humbeeck, G. Van den Mooter // Mol. Pharm. 2018. - Vol. 15. - № 2. - P. 629-641.

124. Van Duong T. The role of the carrier in the formulation of pharmaceutical solid dispersions. Part I: crystalline and semi-crystalline carriers / T. Van Duong, G. Van den

Mooter // Expert Opinion on Drug Delivery. 2016. - Vol. 10. - № 12 - Р. 1583-1594.

125. Van Duong T. The role of the carrier in the formulation of pharmaceutical solid dispersions. Part II: amorphous carriers / T. Van Duong, G. Van den Mooter // Expert Opinion on Drug Delivery. 2016. - Vol. 13. - № 12 - Р. 1681-1694.

126. Varma K. Excipients used in the Formulation of Tablets / K. Varma // Research and Reviews: Journal of Chemistry. 2016. - Vol. 5. - № 2.- Р. 143-154.

127. Vasconcelos T. Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs / T. Vasconcelos, B. Sarmento, P. Costa // Drug Discovery Today. 2007. - Vol. 12. - № 23-24 - Р. 1068-1075.

128. Verma S. Solid dispersion: a strategy for solubility enhancement / S. Verma, A. Rawat, M. Kaul, S. Saini // International Journal Of Pharmacy&Technology. 2011. -Vol. 3. - № 2. - Р. 1062-1099.

129. Wagner J.G. Biopharmaceutic Absorption Aspects / J.G. Wagner // J. Pharm. Sci. 1961. - Vol. 50. - Р. 359-387.

130. Wong R. S.Y. Role of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) in Cancer Prevention and Cancer Promotion / R. S.Y. Wong // Advances in Pharmacological Sciences. 2019. - P. 1-10.

131. Yang M. Bioavailability Improvement Strategies for Poorly Water-Soluble Drugs Based on the Supersaturation Mechanism: An Update / M. Yang, W. Gong, Y. Wang et al. // J. Pharm. Sci. 2016. - Vol. 19. - № 2 - Р. 208-225.

132. Younis M.A. Solid Dispersion Technology, a Contemporary Overview on a well Established Technique / M.A. Younis // Universal Journal of Pharmaceutical Research. 2017. - Vol. 2. - № 3. - P.15-19.

133. Yuan X. Hydrogen Bonding Interaction sin Amorphous Indomethacin and Its Amorphous Solid Dispersions with Poly (vinylpyrrolidone) and Poly (vinylpyrrolidone-co-vinylacetate) Studied Using 13C Solid-State NMR / X. Yuan, T. Xiang, B.D. Anderson, E.J. Munson // Mol. Pharmaceutics. 2015. - Vol. 12. - Р. 4518-4528.

134. Zhang W. Factors Affecting the Dissolution of Indomethacin Solid Dispersions / W. Zhang, C. Zhang, Y. He et al. // AAPS PharmSciTech. 2017. - Vol. 18. - P. 32583273.

139

ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение А

Таблица 9 - Распределение лекарственных препаратов индометацина по производителям

Лекарственная форма Торговое наименование Производитель (держатель РУ) Страна владельца РУ Производитель (производственная площадка) Страна производства

1 2 3 4 5 6

Таблетки покрытые оболочкой (25 мг) Индометацин-Биосинтез ПАО «Биосинтез» Россия ПАО «Биосинтез» Россия

Индометацин-Биосинтез ОАО «Биосинтез» Россия ОАО «Биосинтез» Россия

Таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой (25 мг) Индометацин ООО «Атолл» Россия ООО «Озон» Россия

Индометацин Софарма АО «Софарма» Болгария АО «Софарма» Болгария

Таблетки пролонгированного действия (75 мг) Метиндол ретард Меда Фарма ГмбХ и Ко.КГ Польша АО «Ай Си Эн Польфа Жешув» Польша

Суппозитории ректальные (50 и 100 мг) Индометацин-Альтфарм ООО «Альтфарм» Россия ООО «Альтфарм» Россия

Индометацин ООО «Тульская фармацевтическая фабрика» Россия ООО «Тульская фармацевтическая фабрика» Россия

Индометацин ПАО «Биосинтез» Россия ПАО «Биосинтез» Россия

Индометацин-Биосинтез ОАО «Биосинтез» Россия ОАО «Биосинтез» Россия

Индометацин ООО «Фармаприм» Молдова ООО «Фармаприм» Молдова

Индометацин 100 Берлин-Хеми ЗАО «Берлин-Фарма» Германия АГ «Берлин-Хеми» Германия

Индометацин 50 Берлин-Хеми ЗАО «Берлин-Фарма» Германия АГ «Берлин-Хеми» Германия

Индометацин Софарма «Софарма» АО Болгария «Софарма» АО Болгария

Продолжение таблицы 9

1 2 3 4 5 6

Мазь для наружного применения (10%) Индометацин АО «Муромский приборостроительный завод» Россия АО «Муромский приборостроительный завод» Россия

Индометацин ПАО «Биосинтез» Россия ПАО «Биосинтез» Россия

Индометацин ООО «Атолл» Россия ООО «Озон» Россия

Индометацин ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов» Беларусь ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов» Беларусь

Индометацин ДС Дансон-БГ Болгария «Ветпром» АД Болгария

Индометацин-Акри ОАО «Акрихин» Россия ОАО «Акрихин» Россия

Индометацин-Биосинтез ОАО «Биосинтез» Россия ОАО «Биосинтез» Россия

Индометацин Софарма АО «Софарма» Болгария АО «Софарма» Болгария

Глазные капли (0,10%) Индоколлир ООО «Валеант» Россия Лаборатория Шовен С.А. Франция

Гель для наружного применения (5 и 10%) Индометацин 5% 10 % АД «Балканфарма-Троян» Болгария АД «Балканфарма-Троян» Болгария

Приложение Б

Рисунок 20 - Зависимость оптической плотности от концентрации водного раствора индометацина

142

Приложение В

Таблица 10 - Изменение концентрации растворов индометацина и его ТД во времени

Образец Масса образца ДВ: полимер (г) Концентрация индометацина п растворе образца: Сср±ДС х (10"2 г/л) от начала растворения (мин); п=5 Относительная погрешность (%)

5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин 40 мин 50 мин 60 мин

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Индометацин субстанция 0,100 0,614± 0,053 0,683± 0,054 0,759± 0,052 0,814± 0,044 0,872± 0,037 0,907± 0,029 0,955± 0,020 1,000± 0,005 4,88

ТД индометацин: ПВП (1:1), этанол, водяная баня 75±2°С 0,100: 0,100 2,492± 0,217 2,565± 0,203 2,551± 0,176 2,536± 0,137 2,507± 0,120 2,478± 0,079 2,448± 0,051 2,419± 0,012 4,94

ТД индометацин: ПВП (1:2), этанол, водяная баня 75±2°С 0,100: 0,200 2,113± 0,177 3,722± 0,287 4,683± 0,304 5,092± 0,270 5,559± 0,245 6,026± 0,193 6,015± 0,144 6,047± 0,036 4,81

ТД индометацин: ПВП (1:3), этанол, водяная баня 75±2°С 0,100: 0,300 3,744± 0,318 3,775± 0,291 4,419± 0,292 4,489± 0,256 5,104± 0,235 5,214± 0,177 5,324± 0,117 5,324± 0,021 4,89

ТД индометацин: ПВП (1:5), этанол, водяная баня 75±2°С 0,100: 0,500 4,269± 0,367 3,682± 0,287 3,263± 0,209 3,573± 0,204 3,562± 0,160 3,720± 0,123 3,778± 0,087 3,780± 0,015 4,88

ТД индометацин:ПЭГ-1000 (1:1), этанол, водяная баня 75±2°С 0,100: 0,100 1,367± 0,113 1,121± 0,087 1,030± 0,068 0,985± 0,055 0,933± 0,040 0,927± 0,029 0,925± 0,020 0,941± 0,006 4,81

ТД индометацин:ПЭГ-1000 (1:3), этанол, водяная баня 75±2°С 0,100: 0,300 1,027± 0,090 0,985± 0,076 0,906± 0,063 0,860± 0,049 0,831± 0,036 0,826± 0,026 0,821± 0,018 0,816± 0,004 4,9

ТД индометацин:ПЭГ-1000 (1:5), этанол, водяная баня 75±2°С 0,100: 0,500 1,041± 0,088 1,528± 0,116 1,426± 0,097 1,250± 0,071 1,073± 0,045 1,049± 0,033 1,025± 0,023 1,001± 0,006 4,84

ТД индометацин:ПЭГ-1500 (1:1), этанол, водяная баня 75±2°С 0,100: 0,100 1,898± 0,161 1,777± 0,139 1,792± 0,120 1,812± 0,101 1,828± 0,080 1,838± 0,057 1,840± 0,042 1,835± 0,013 4,89

ТД индометацин:ПЭГ-1500 (1:3), этанол, водяная баня 75±2°С 0,100: 0,300 2,495± 0,215 2,195± 0,171 1,800± 0,115 1,784± 0,102 1,759± 0,079 1,710± 0,056 1,711± 0,039 1,748± 0,007 4,88

ТД индометацин:ПЭГ-1500 (1:5), этанол, водяная баня 75±2°С 0,100: 0,500 2,725± 0,229 2,518± 0,196 2,366± 0,161 2,319± 0,130 2,223± 0,104 2,188± 0,070 2,159± 0,047 2,223± 0,013 4,91

ТД индометацин:ПЭГ-3000 (1:1), этанол, водяная баня 75±2°С 0,100: 0,100 1,152± 0,100 1,298± 0,101 1,390± 0,095 1,422± 0,080 1,479± 0,072 1,488± 0,046 1,497± 0,031 1,506± 0,011 4,96

ТД индометацин:ПЭГ-3000 (1:3), этанол, водяная баня 75±2°С 0,100: 0,300 1,559± 0,137 1,562± 0,123 1,552± 0,107 1,604± 0,093 1,656± 0,071 1,664± 0,052 1,667± 0,040 1,661± 0,008 4,96

ТД индометацин:ПЭГ-3000 (1:5), этанол, водяная баня 75±2°С 0,100: 0,500 1,403± 0.119 1,787± 0,130 2,062± 0,140 2,108± 0,110 2,130± 0,089 2,104± 0,065 2,092± 0,048 2,079± 0,012 4,75

Продолжение таблицы 10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

ТД индометацин:ПЭГ-4000 (1:1), этанол, 0,100: 1,648± 1,828± 2,067± 2,121± 2,090+ 2,047± 2,008± 1,986± 4,88

водяная баня 75±2°С 0,100 0,138 0,143 0,138 0,119 0,094 0,063 0,046 0,012

ТД индометацин:ПЭГ-4000 (1:3), этанол, 0,100: 1,667± 1,929± 1,944+ 1,947+ 1,990± 2,028± 2,046± 2,061± 4,89

водяная баня 75±2°С 0,300 0,147 0,147 0,132 0,111 0,086 0,061 0,049 0,010

ТД индометацин:ПЭГ-4000 (1:5), этанол, 0,100: 2,020± 2,020± 2,000+ 1,971± 1,965± 1,959± 1,953± 1,946± 4,86

водяная баня 75±2°С 0,500 0,172 0,154 0,134 0,112 0,083 0,063 0,043 0,016

Смесь индометацин:ПЭГ-1500 (1:5) 0,100: 0,500 0,641± 0,054 1,152± 0,089 1,360± 0,090 1,420+ 0,081 1,510+ 0,069 1,462± 0,050 1,421± 0,031 1,305± 0,005 4,89

Приложение Г

Рисунок 21 - Зависимость распадаемости, механической прочности на сжатие и прочности на истирание шипучих таблеток

составов №1 (А), №2 (Б) и №3 (В) от величины давления прессования

Приложение Д

Таблица 11 - Показатели качества шипучих таблеток индометацина при определении сроков годности в условиях

ускоренных испытаний (при температуре 40±1 °С)

№ состава № серии Срок хранения, мес. Описание Однородность Подлинность1 Содержание ДВ п=5, (%)2 Содержание ДВ 11=5, (г) Средняя масса, п=5, (г) Механическая прочность на сжатие, п=5, (Н)3 Истираемость п=5, (%) Коэфф. пресс. п=5, (г/мм) Остаточная влажность, п=5 (%) £ и я « 2 ш § с и п ГЦ ___ Ч> И ' П. 11 п

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

1 01 0 Светло-жёлтые таблетки + Соотв. 100,11± 3,21 0,025± 0,001 4,192± 0,014 99,0± 40,0 96,500± 0,010 0,697± 0,004 0,670± 0,070 135,0± 25,0 6,00± 0,50

3 41- + -II- 100,56± 3,34 0,025± 0,001 4,187± 0,015 139,0± 42,0 97,68 ± 0,012 0,697± 0,004 0,665± 0,071 149,0± 27,0 6,23± 0,12

6 41- + -II 100,34± 3,54 0,025± 0,001 4,181± 0,018 179,0± 49,0 98,855± 0,018 0,697± 0,004 0,659± 0,067 162,0± 35,0 6,15± 0,31

02 0 Светло-жёлтые таблетки + Соотв. 101,21± 2,75 0,025± 0,001 4,150± 0,013 98,0± 39,0 95,535± 0,011 0,690± 0,003 0,663± 0,069 134,0± 24,0 6,00± 0,50

3 -//- + -II- 101,65± 2,32 0,025± 0,001 4,145± 0,016 138,0± 41,0 96,703± 0,013 0,690± 0,005 0,658± 0,070 148,0± 28,0 6,01± 0,32

6 -II- + -II- 101,38± 2,51 0,025± 0,001 4,139± 0,017 177,0± 45,0 97,867± 0,015 0,690± 0,003 0,652± 0,063 160,0± 33,0 6,06± 0,02

03 0 Светло-жёлтые таблетки + Соотв. 102,47± 1,00 0,026± 0,001 4,234± 0,011 100,0± 38,0 97,465± 0,011 0,704± 0,004 0,677± 0,068 136,0± 20,0 6,00± 0,50

3 41- + -II- 102,78± 1,15 0,026± 0,001 4,229± 0,012 141,0± 41,0 98,657 ± 0,010 0,704± 0,002 0,672± 0,065 151,0± 22,0 6,22± 0,17

6 + -II 102,47± 1,46 0,026± 0,001 4,223± 0,017 181,0± 45,0 99,844± 0,017 0,704± 0,001 0,665± 0,064 164,0± 32,0 6,06± 0,18

Продолжение таблицы 11

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

2 01 0 Свстло-жёлтмс таблетки + Соотв. 100,69* 3,28 0.025* 0.001 3,917* 0,105 103,0* 45,0 99,000* 0,102 0,653* 0,017 0,770* 0,080 215,Ох 30,0 6,00* 0,50

3 —и— + 41- 100,30± 3,51 0.025* 0.001 3,832* 0,106 203,0* 46,0 99,364* 0,101 0,639* 0,018 0,768* 0,081 204,0* 28,0 6,13* 0,22

6 -//- + чн 100,70± 3,18 0.025* 0.001 3,747* 0,107 303.0* 44,0 99,728* 0, 106 0,625* 0,017 0,765* 0,078 193,0* 25,0 6,23* 0,23

02 0 Свстло-ж&пмс таблетки Соотв. 99,46* 7,40 0.025* 0,002 3,878* 0,100 102,0* 41,0 98,010* 0,101 0,647* 0,013 0,762* 0,077 213,0* 28,0 6,00* 0,50

3 -4- —и— 99,97* 7,05 0.025 1 0,002 3,794* 0,105 201,0* 42,0 98.370+ 0.099 0,633* 0,015 0,760* 0.080 202,0± 21,0 6,17* 0,09

6 -//- -4- 41- 99,54* 7,09 0.025* 0,002 0,106 300,0+ 40,0 98.731* 0.111 0.61 ч-0,018 0.7571 0,069 191,0± 25,0 6,32* 0,11

03 0 Свегло-жблтыс 1 обленен ■4- Соотн, 98,35* 6.28 0.025* 0.002 3,956* 0,103 104,0* 41,0 99,9901 0.100 0,660* 0,018 0.778+ 0.075 217.0* 33,0 6,00 + 0,50

3 -//- —//— 98,53* 6.22 0,025* 0,002 3,8701 0,102 205,0+ 47,0 99,9901 0.100 0,645* 0,017 0.776 < 0.069 206.0« 25,0 6,23 0,09

6 98,75* 6.18 0.025+ 0,002 3,785* 0,103 306.0» 39.0 99.9901 0.100 0,631* 0,016 0,773* 0,068 195,0. 27,0 6,11* 0,11

Примечания:

1 - реакция подлинности на индометацин (взаимодействие с раствором гидроксиламина гидрохлорида в среде натрия гидроксида с последующим добавлением кислоты хлороводородной разведенной и железа (III) хлорида - фиолетово-розовое окрашивание);

2 - от массы ДВ, содержащейся в растворяемой таблетке;

3 - нагрузка на боковую грань, разрушающая таблетку в ньютонах (Н).

Таблица 12 - Показатели качества шипучих таблеток индометацина, при определении сроков годности в условиях

долгосрочных испытаний (при температуре 25±1°С)

№ состава № серии Срок хранения, мес. Описание Однородность Подлинность1 Содержание ДВ п=5, (%)2 Содержание ДВ п=5, (г) Средняя масса, п=5, (г) Механическая прочность на сжатие, п=5, (Н)3 Истираемость п=5, (%) Коэфф. пресс. п=5, (г/мм) Остаточная влажность, п=5, (%) Распадаемость, п=5, (с) рН п=5, (ед.)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

0 Светло -жёлтые + Соотв. 100,11± 0,025± 4,192± 99,0± 96,500± 0,697± 0,670± 135,0± 6,00±

таблетки 3,21 0,001 0,014 40,0 0,010 0,004 0,070 25,0 0,50

3 -//- + 100,22± 0,025± 4,191± 109,0± 96,797± 0,696± 0,667± 138,0± 6,02±

3,62 0,001 0,010 32,0 0,012 0,003 0,058 26,0 0,32

6 + 100,01± 0,025± 4,190± 119,0± 97,094± 0,695± 0,663± 141,0± 6,07±

3,15 0,001 0,013 23,0 0,010 0,005 0,063 30,0 0,31

01 9 + 100,10± 3,68 0,025± 0,001 4,189± 0,011 99,0± 40,0 97,391± 0,016 0,693± 0,002 0,659± 0,070 144,0± 27,0 6,08± 0,22

12 100,34± 0,025± 4,188± 129,0± 97,688± 0,692± 0,655± 148,0± 6,10±

3,55 0,001 0,015 47,0 0,011 0,001 0,077 35,0 0,37

1 18 100,33± 0,025± 4,186± 149,0± 98,282± 0,690± 0,648± 154,0± 6,11±

3,15 0,001 0,012 68,0 0,013 0,003 0,065 22,0 0,12

24 -//- + -//- 100,54± 0,025± 4,183± 168,0± 98,876± 0,687± 0,641± 160,0± 6,12±

3,30 0,001 0,017 49,0 0,018 0,004 0,065 35,0 0,13

0 Светло -жёлтые + Соотв. 101,21± 0,025± 4,150± 98,0± 95,535± 0,690± 0,663± 134,0± 6,00±

таблетки 2,75 0,001 0,013 39,0 0,011 0,003 0,069 24,0 0,50

3 -//- -//- 101,17± 0,025± 4,149± 107,0± 95,825± 0,689± 0,659± 137,0± 6,11±

02 2,75 0,001 0,011 40,0 0,012 0,002 0,059 20,0 0,30

6 101,07± 0,025± 4,147± 118,0± 96,115± 0,689± 0,656± 140,0± 6,13±

2,00 0,001 0,012 28,0 0,013 0,001 0,048 34,0 0,50

9 101,21± 0,025± 4,146± 127,0± 96,405± 0,688± 0,652± 143,0± 6,07±

2,21 0,001 0,010 33,0 0,014 0,004 0,070 32,0 0,22

Продолжение таблицы 12

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

12 -//- -//- 101,88± 0,025± 4,143± 138,0± 96,695± 0,688± 0,648± 146,0± 6,20±

2,01 0,001 0,015 42,0 0,010 0,002 0,075 38,0 0,15

18 101,16± 0,025± 4,140± 156,0± 97,275± 0,686± 0,641± 152,0± 6,21±

2,34 0,001 0,015 45,0 0,010 0,001 0,067 28,0 0,09

24 -//- + -//- 101,65± 0,025± 4,138± 176,0± 97,855± 0,685± 0,633± 158,0± 6,32±

2,18 0,001 0,018 51,0 0,013 0,001 0,068 37,0 0,01

0 Светло -жёлтые + Соотв. 102,47± 0,026± 4,234± 100,0± 97,465± 0,704± 0,677± 136,0± 6,00±

таблетки 1,00 0,001 0,011 38,0 0,011 0,004 0,068 20,0 0,50

3 -//- -//- 102,66± 0,025± 4,233± 109,0± 97,761± 0,704± 0,675± 136,0± 6,01±

1,08 0,001 0,010 35,0 0,010 0,001 0,055 19,0 0,40

6 102,81± 0,025± 4,233± 119,0± 98,056± 0,703± 0,673± 142,0± 6,12±

1,00 0,001 0,012 37,0 0,013 0,004 0,060 23,0 0,07

03 9 102,39± 0,025± 4,232± 128,0± 98,352± 0,703± 0,671± 145,0± 6,16±

1,23 0,001 0,013 29,0 0,013 0,002 0,070 23,0 0,33

12 102,12± 0,025± 4,232± 138,0± 98,648± 0,703± 0,669± 148,0± 6,03±

1,66 0,001 0,010 30,0 0,013 0,003 0,058 25,0 0,42

18 102,62± 0,025± 4,231± 157,0± 99,239± 0,702± 0,665± 154,0± 6,17±

1,15 0,001 0,010 318,0 0,014 0,004 0,064 30,0 0,16

24 -//- + -//- 102,11± 0,025± 4,229± 175,0± 99,830± 0,701± 0,661± 159,0± 6,16±

1,00 0,001 0,016 42,0 0,016 0,003 0,061 31,0 0,22

0 Светло -жёлтые + Соотв. 100,69± 0,025± 3,917± 103,0± 99,000± 0,653± 0,770± 215,0± 6,00±

таблетки 3,28 0,001 0,105 45,0 0,102 0,17 0,080 30,0 0,50

3 -//- -//- 100,33± 0,025± 3,901± 129,0± 99,092± 0,649± 0,769± 210,0± 6,03±

3,44 0,001 0,100 39,0 0,089 0,10 0,065 33,0 0,39

6 100,42± 0,025± 3,885± 156,0± 99,183± 0,644± 0,767± 205,0± 6,11±

3,25 0,001 0,104 40,0 0,096 0,14 0,078 32,0 0,30

01 9 100,21± 0,025± 3,869± 182,0± 99,275± 0,640± 0,766± 215,0± 6,23±

2 3,61 0,001 0,103 42,0 0,101 0,13 0,082 25,0 0,23

12 100,87± 0,025± 3,853± 208,0± 99,367± 0,636± 0,765± 200,0± 6,18±

3,01 0,001 0,106 43,0 0,100 0,14 0,078 19,0 0,09

18 100,55± 0,025± 3,821± 261,0± 99,550± 0,627± 0,762± 190,0± 6,18±

3,33 0,001 0,104 46,0 0,093 0,15 0,073 22,0 0,10

24 -//- + -//- 100,94± 0,025± 3,788± 313,0± 99,733± 0,618± 0,759± 179,0± 6,30±

3,02 0,001 0,108 45,0 0,078 0,018 0,077 27,0 0,10

02 0 Светло -жёлтые + Соотв. 99,46± 0,025± 3,878± 102,0± 98,010± 0,647± 0,762± 213,0± 6,00±

таблетки 7,40 0,002 0,100 41,0 0,101 0,13 0,077 28,0 0,50

Продолжение таблицы 12

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

3 99,12± 0,025± 3,858± 128,0± 98,101± 0,644± 0,762± 210,0± 6,03±

7,77 0,002 0,102 40,0 0,090 0,12 0,070 20,0 0,20

6 99,35± 0,025± 3,837± 154,0± 98,193± 0,641± 0,763± 207,0± 6,00±

7,12 0,002 0,103 35,0 0,103 0,11 0,071 31,0 0,05

9 99,28± 0,025± 3,817± 180,0± 98,284± 0,638± 0,763± 204,0± 6,04±

7,00 0,002 0,101 36,0 0,102 0,14 0,065 32,0 0,35

12 99,70± 0,025± 3,797± 206,0± 98,376± 0,635± 0,764± 201,0± 6,30±

7,01 0,002 0,104 40,0 0,100 0,15 0,068 30,0 0,15

18 99,18± 0,025± 3,756± 258,0± 98,558± 0,628± 0,765± 195,0± 6,32±

7,43 0,002 0,101 45,0 0,100 0,13 0,070 16,0 0,09

24 -//- + -//- 99,56± 0,025± 3,715± 310,0± 98,741± 0,622± 0,765± 187,0± 6,22±

7,00 0,002 0,108 43,0 0,098 0,017 0,072 24,0 0,07

0 Светло -жёлтые + Соотв. 98,35± 0,025± 3,956± 104,0± 99,990± 0,660± 0,778± 217,0± 6,00±

таблетки 6,28 0,002 0,103 41,0 0,100 0,18 0,075 33,0 0,50

3 -//- -//- 98,77± 0,025± 3,931± 128,0± 99,980± 0,656± 0,778± 212,0± 6,11±

6,16 0,002 0,101 35,0 0,102 0,11 0,066 27,0 0,15

6 98,57± 0,025± 3,906± 153,0± 99,780± 0,652± 0,779± 207,0± 6,22±

6,22 0,002 0,104 29,0 0,103 0,12 0,071 30,0 0,20

03 9 98,09± 0,025± 3,881± 177,0± 99,570± 0,648± 0,779± 202,0± 6,11±

6,00 0,002 0,104 37,0 0,100 0,11 0,072 31,0 0,14

12 98,50± 0,025± 3,856± 201,0± 99,790± 0,645± 0,780± 197,0± 6,18±

6,27 0,002 0,100 38,0 0,104 0,14 0,065 29,0 0,16

18 98,64± 0,025± 3,806± 250,0± 99,800± 0,637± 0,780± 187,0± 6,07±

6,10 0,002 0,101 40,0 0,105 0,17 0,068 26,0 0,35

24 + 98,34± 0,025± 3,756± 298,0± 99,770± 0,629± 0,781± 178,0± 6,27±

6,20 0,002 0,102 37,0 0,106 0,015 0,059 33,0 0,10

Примечания:

1 - реакция подлинности на индометацин (взаимодействие с раствором гидроксиламина гидрохлорида в среде натрия гидроксида с последующим добавлением кислоты хлороводородной разведенной и железа (III) хлорида - фиолетово-розовое окрашивание);

2 - от массы ДВ, содержащейся в растворяемой таблетке;

3 - нагрузка на боковую грань, разрушающая таблетку в ньютонах (Н).

Таблица 13 -Показатели качества шипучих гранулятов индометацина при определении сроков годности в условиях

ускоренных испытаний (при температуре 40±1оС)

№ состава № серии Срок хранения, мес. Описание Однородность Подлинность1 Содержание ДВ n=5, (%)2 Содержание ДВ n=5, (г) Средняя масса, n=5, (г) Остаточная влажность, n=5, (%) Распадаемость, n=5, (с) рН n=5, (ед.)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

0 Светло -жёлтые + Соотв. 100,02± 0,025± 4,108± 0,657± 73,0± 6,00±

гранулы 3,56 0,001 0,013 0,069 23,0 0,50

01 3 -//- 100,78± 0,025± 4,103± 0,652± 81,0± 6,30±

3,16 0,001 0,014 0,070 23,0 0,11

6 -//- -//- 100,46± 0,025± 4,097± 0,646± 83,0± 6,09±

3,33 0,001 0,015 0,050 35,0 0,40

0 Светло -жёлтые + Соотв. 101,24± 0,025± 4,067± 0,650± 76,0± 6,00±

гранулы 2,63 0,001 0,010 0,040 24,0 0,50

02 3 -//- -//- 101,32± 0,025± 4,062± 0,645± 83,0± 6,22±

1 2,20 0,001 0,017 0,067 24,0 0,13

6 -//- -//- 101,45± 0,025± 4,056± 0,639± 82,0± 6,32±

2,01 0,001 0,011 0,054 33,0 0,14

0 Светло -жёлтые + Соотв. 102,40± 0,026± 4,142± 0,660± 75,0± 6,00±

гранулы 1,09 0,001 0,022 0,049 22,0 0,50

3 -//- + -//- 102,08± 0,026± 4,134± 0,659± 86,0± 6,15±

03 1,77 0,001 0,010 0,034 24,0 0,21

6 102,98± 0,026± 4,127± 0,652± 95,0± 6,35±

1,03 0,001 0,012 0,055 36,0 0,11

Продолжение таблицы 13

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

0 Светло -жёлтые + Соотв. 100,22± 0,025± 3,839± 0,755± 117,0± 6,00±

гранулы 3,32 0,001 0,111 0,076 34,0 0,50

01 3 -//- 100,36± 0,025± 3,755± 0,753± 103,0± 6,00±

3,39 0,001 0,108 0,085 23,0 0,20

6 -//- -//- 100,68± 0,025± 3,672± 0,750± 93,0± 6,06±

3,22 0,001 0,099 0,069 24,0 0,21

0 Светло -жёлтые + Соотв. 99,03± 0,025± 3,800± 0,747± 103,0± 6,07±

гранулы 7,78 0,002 0,098 0,063 24,0 0,32

2 02 3 -//- -//- 99,49± 0,025± 3,724± 0,745± 105,0± 6,21±

7,25 0,002 0,077 0,051 20,0 0,11

6 -//- -//- 99,55± 0,025± 3,636± 0,742± 97,0± 6,08±

7,31 0,002 0,106 0,069 28,0 0,23

0 Светло -жёлтые + Соотв. 98,10± 0,025± 3,877± 0,762± 113,0± 6,00±

таблетки 6,08 0,002 0,112 0,61 32,0 0,50

03 3 -//- -//- 98,49± 0,025± 3,793± 0,760± 101,0± 6,27±

6,10 0,002 0,105 0,073 21,0 0,07

6 -//- -//- 98,70± 0,025± 3,709± 0,758± 93,0± 6,09±

6,22 0,002 0,100 0,058 26,0 0,29

0 Светло -жёлтые + Соотв. 100,31± 0,025± 3,989± 0,660± 158,0± 6,00±

гранулы 3,15 0,001 0,010 0,023 13,0 0,50

01 3 -//- -//- 100,12± 0,025± 3,991± 0,773± 146,0± 6,22±

3,06 0,001 0,011 0,020 47,0 0,11

6 -//- -//- 100,92± 0,025± 4,032± 0,894± 123,0± 6,07±

3,01 0,001 0,012 0,030 43,0 0,28

0 Светло -жёлтые + Соотв. 101,76± 0,025± 4,029± 0,667± 160,0± 6,00±

гранулы 2,18 0,001 0,010 0,006 52,0 0,50

3 02 3 -//- + -//- 100,05± 0,025± 4,030± 0,781± 148,0± 6,10±

1,99 0,001 0,015 0,033 33,0 0,39

6 -//- + -//- 101,00± 2,30 0,025± 0,001 4,073± 0,016 0,903± 0,024 134,0± 21,0 6,00± 0,49

0 Светло -жёлтые + Соотв. 102,98± 0,026± 4,069± 0,673± 161,0± 6,00±

гранулы 1,01 0,001 0,012 0,023 40,0 0,50

03 3 -//- -//- 102,48± 0,025± 4,071± 0,789± 149,0± 6,10±

1,16 0,001 0,015 0,039 33,0 0,27

6 102,79± 0,025± 4,112± 0,912± 136,0± 6,03±

1,13 0,001 0,017 0,022 31,0 0,5

Продолжение таблицы 13

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

0 Светло -жёлтые + Соотв. 100,61± 0,025± 1,311± 0,955± 150,0± 6,00±

гранулы 3,28 0,001 0,035 0,075 25,0 0,50

01 3 -//- 100,38± 0,025± 1,285± 0,820± 140,0± 6,01±

3,59 0,001 0,028 0,043 45,0 0,38