Потенциометрические сенсоры на основе органических ионообменников для определения β-лактамных и аминогликозидных антибиотиков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат химических наук Барагузина, Виктория Владимировна

• Барагузина, Виктория Владимировна
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Барагузина, Виктория Владимировна

Введение

Глава 1. Современные методы определения антибиотиков 10 (обзор литературы)

1.1.Микробиологические

1.2.Спектроскопические 13 & 1.3.Хроматографические

1.4. Электрохимические

Глава 2. Экспериментальная часть

2.1. Реагенты 43 2.1.1. Антибиотики

2.1.2. Очистка и определение основного вещества в 46 препаратах кислотный хром черный специальный

2.1.3. Хроматографическое и термоаналитическое 48 исследование исходных и очищенных препаратов кислотного хром черного специального

2.2. Синтез электродноактивных компонентов, изготовление 52 мембран и электродов

2.3. Методы исследования

Глава 3. Физико-химические свойства органических иопообменников

3.1. Растворимость и термическая устойчивость ионных 63 ассоциатов (3 лактам - тетрадециламмоний

3.2. Оценка физико-химических параметров ионных ассоциатов гентамиципа с тетрафепилборатом и с кислотным хром черным специальным

Глава 4. Электроаналитические и транспортные свойства мембран, 79 чувствительных к р-лактамным антибиотикам

4.1. Состояние Р-лактамов в водных средах

4.2. Поверхностные свойства мембран

4.3. Динамические характеристики ионоселективных электродов

4.4. Транспортные свойства мембран па основе соединений р- 100 лактам-тетрадециламмоний

4.4.1. Транспортные процессы в условиях нулевого тока

4.4.2. Транспортные процессы в условиях постоянного 106 тока

Глава 5. Потенциометрические сенсоры, чувствительные к аминогликозидным антибиотикам

5.1. Состояние аминогликозидов в водных средах

5.2. Поверхностные и операционные характеристики ИСЭ на основе различных ионообменпиков

5.2.1. Электроаиалитические свойства ИСЭ на основе 121 ионного ассоциата гентамицин-тетрафенилборат

5.2.2. Электроаналитические свойства ИСЭ на основе 124 ионного ассоциата гептамицин-кислотный хром черный специальный

5.3. Объемные свойства аминогликозидных мембран

Глава 6. Аналитическое применение разработанных сенсоров

6.1. Ионометрия р-лактамных антибиотиков

6.1.1. Оценка коэффициентов потенциометрической 133 селективности

6.1.2. Определение содержания пенициллинов в 137 ^ фармацевтических препаратах

6.2. Слюна как диагностически значимая биологическая 143 жидкость

6.2.1. Ионометрическое определение р-лактамов в 147 смешанной слюне доноров и больных людей

6.3. Определение аминогликозидных антибиотиков

6.3.1. Оценка коэффициентов потенциометрической селективности

6.3.2. Ионометрическое определение аминогликозидов в 155 лекарственных средствах

6.3.3.Спектрофотометрическое определение гентамицина 159 и канамицина в фармацевтических препаратах

6.3.4. Определение аминогликозидных антибиотиков в 161 смешанной слюне

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Потенциометрические сенсоры на основе органических ионообменников для определения β-лактамных и аминогликозидных антибиотиков»

Актуальность работы. В настоящее время Р-лактампые и аминогликозидные антибиотики занимают ведущее место в лечении тяжелых ипфекционпо - воспалительных заболеваний. Однако успешное применение этих препаратов из-за низкого терапевтического индекса (особенно аминогликозидов) возможно лишь при строгом контроле их концентраций в биологических жидкостях. Актуальной проблемой является осуществление лекарственного мониторинга, который обеспечивает выбор адекватной индивидуальной дозы и схемы применения антибиотиков для повышения эффективности и безопасности лечения. Экспрессное количественное определение антибиотиков в биологических жидкостях и лекарственных формах необходимо для оценки физиологических и биохимических процессов, протекающих в организме. Для определения антибиотиков в настоящее время используются микробиологические, спектроскопические, хроматографические и электрохимические методы. Актуальным является разработка экспрессных методов определения антибиотиков, доступных для клинических и биохимических лабораторий.

К настоящему времени имеются единичные публикации по применению потепциометрии с иопоселективпыми электродами для определения антибиотиков в лекарственных формах. Исследования в данной области посят, в основном, прикладной характер. Не обоснован выбор электродноактивных компонентов (ЭАК) мембран сенсоров, не исследованы физико-химические свойства ЭАК в водных средах и в фазе мембраны, не изучены электроаналитические свойства мембран, чувствительных к антибиотикам.

Работа проводилась в соответствии с Координационным планом Научного Совета РАН по аналитической химии и координируемым Головным Советом по химии и химической технологии РАН по проблеме 2.20.1 "Развитие теоретических основ аналитической химии" по теме НИР 3.71.96 "Изучение механизма аналитических реакций разных типов в водных, неводных и мицеллярных средах для разработки высокоэффективных методов контроля за содержанием металлов, ПАВ, органических соединений в объектах окружающей среды", номер госрегистрации №01.200.114305.

Цель работы заключалась в установлении закономерностей влияния природы органических ионообменников на электроаналитические свойства потенциометрических сенсоров, чувствительных к р-лактамным и аминогликозидиым антибиотикам.

Для достижения поставленной цели в работе необходимо было решить следующие задачи:

• оценить физико-химические характеристики органических ионообменников, входящих в состав мембран сенсоров, в водных средах и в фазе мембраны;

• установить влияние природы активных компонентов на электродные и транспортные свойства мембран, чувствительных к р-лактамным и аминогликозидиым антибиотикам;

• выявить основные переносчики зарядов в фазе мембраны и на границе раздела мембрана-раствор;

• разработать методики определения антибиотиков в лекарственных формах и биологических жидкостях.

Научная новизна полученных в диссертации результатов заключается в том, что:

• установлены закономерности влияния природы и концентрации активных компонентов мембран, состава внешних растворов на электродные, транспортные свойства сенсоров в растворах р~ лактамных и аминогликозидных антибиотиков;

• по физико-химическим параметрам органических ионообменников антибиотик-противоион показана возможность прогнозирования состава мембран сенсоров с оптимальными электроапалитическими характери сти кам и;

• на основании количественной оценки скоростей переноса, проницаемости и потока ионов антибиотиков в условиях диффузионного массопереноса и постоянного тока установлены основные переносчики заряда в фазе мембран сенсоров и на границе раздела мембрана-раствор;

• созданы жидконтактные потенциометрические сенсоры, чувствительные к р-лактамным и аминогликозидным антибиотикам. Практическая значимость работы

• по величинам стационарного сопротивления мембран и пределам обнаружения антибиотиков установлен оптимальный состав мембран сенсоров, чувствительных к р-лактамам и амипогликозидам;

• выявлено влияние кислотности среды на устойчивость антибиотиков; установлены временные границы хранения их стандартных растворов;

• разработаны методики ионометрического определения р-лактамов и аминогликозидов в лекарственных формах и биологических средах. На защиту автор выносит:

• физико-химические характеристики органических иопообменников в водных средах и фазе мембраны;

• закономерности изменения электродных и транспортных свойств мембран при варьировании природы и концентрации активных компонентов;

• аналитическое применение сенсоров, чувствительных к р-лактамам и аминогликозидам.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на V Всероссийской конференции по анализу объектов окружающей среды с международным участием "Экоаналитика-2003" (Санкт-Петербург, 2003); IV, V Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003, 2005); VI Всероссийской конференции по электрохимическим методам анализа с международным участием (Уфа, 2004); Всероссийской конференции по аналитической химии "Аналитика России" (Москва, 2004); Конференции РФФИ "Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий" (г. Владимир, 2005); Всероссийской конференции с международным участием "Электроаналитика-2005" (Екатеринбург, 2005); научных семинарах кафедры.

Заключение диссертации по теме «Аналитическая химия», Барагузина, Виктория Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Установлены закономерности влияния природы органических ионооб-менников на электроаналитические свойства потенциометрических сенсоров, чувствительных к антибиотикам. Показано, что близость физико-химических характеристик ЭАК обуславливает идентичность электродных, транспорт-пых, селективных свойств мембран и позволяет прогнозировать создание сенсоров для детектирования индивидуальных или отдельных групп р-лактамных и аминогликозидных антибиотиков.

2. Оценены транспортные характеристики мембран (скорости переноса, проницаемость, поток ионов) при варьировании природы и концентрации органических ионообменников в фазе мембраны, природы и концентрации внешних растворов антибиотиков в условиях диффузионного массопереноса и постоянного тока. По величинам кажущихся констант диссоциации показано, что электродноактивные компоненты находятся в фаз$ мембраны в диссоциированном состоянии, основными переносчиками заряда являются ионы антибиотиков.

3. По величинам стационарных сопротивлений мембран и пределам обнаружения антибиотиков, способам введения электродноактивных компонентов в фазу мембран установлен оптимальный состав сенсоров. В качестве ЭАК рекомендованы ионные ассоциаты тетрадециламмония с бензилпени-циллином, цефазолином, цефотаксимом, гентамицина с тетрафенилборатом и кислотным хром черным специальным (Сэдк = 0,01 моль/кг ДБФ, соотношение ПВХ:ДБФ -1:3).

4. Установлено, что водные растворы антибиотиков неустойчивы во времени, что связано с протеканием протолитических процессов. На практике необходимо использовать только свежеприготовленные растворы антибиотиков с предварительной спектрофотометрической оценкой содержания вещества.

5. Созданы потенциометрические сенсоры на основе органических ионо-обменников, чувствительных к Р-лактамам и аминогликозидам. Оценены их эксплутационные характеристики (дрейф потенциала, срок службы).

6. По коэффициентам потенциометрической селективности сенсоров показана возможность их .применения для определения антибиотиков в фармацевтических препаратах и биологических жидкостях. Разработаны экспрессные методики ионометрического определения Р-лактамов и аминогликозидов в твердых и ампульных лекарственных формах и смешанной слюне.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Барагузина, Виктория Владимировна, 2006 год

1. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Антибактериальные препараты: современное состояние и перспективы // Антибиотики и химиотерапия, 2001. -Т 46. -№11.- С.19-22.

2. Мелептьева Г.А. Фармацевтическая химия, Т 2. - М.: Медицина, 1976. - 825с.

3. Кивман Г.Я., Геймап И.Я. Определение содержания пенициллина и тетрациклина в малом объеме крови человека // Антибиотики, 1972.-№ 4. С.362-366.

4. Krzek J., Kawa-Patek М. Biologiczne i fizykochemiczne oznaczanie chlowodorkow tetracykliny i oksytetracykliny oraz chloramfenikolu w recepturowych postaciach lecow // Farm, pol., 1986. Vol. 42. - № 11. -P.598-601 (цитир. из РЖ хим. 1987, № 210353). ,

5. Карпов B.JI. Определение аминогликозидных антибиотиков в биологических жидкостях // Антибиотики, 1984. № 9. - С.695-703.

6. Панченков Р.Т., Маршак A.M., Макаренков И.С. и др. Фармакокине-тика канамицина сульфата в лимфе и крови при осложненных острых воспалительных заболеваниях органов брюшной полости // Антибиотики и химиотерапия, 1990. Т.35. - № 2. - С.222-225.

7. Колосова А.Ю., Блинцов А.Н., Самсонова Ж.В., Егоров A.M. Разработка твердофазного иммуноферментного анализа гентамицина в сыворотке крови человека // Антибиотики и химиотерапия, 1998. № 2. -С.9-13.

8. Evangelista R., Schapoval E. Scherman contribuigao do dosemento de anti-bioticos aminoglicosidicos em preparagoes farmaceuticas I metodo microbiologico dos cilindros em placas 11 Rev. cienc. farm, 1983. № 5. - P. 1720.

9. Haginaka J., Wakai J., Yasuda H., Uno T. Spectrophotometric assay of penicillins by reaction with 1,2,4 triazole and mercury (II) chloride // Anal. Sci., 1985. - Vol. 1. - № 1. - P.73-76 (цитиров. из РЖ хим. 1986, №120358).

10. Alwartham A., Adbel Fattan S., Zahran N. Spectrophotometric determination of cefalexin in dosage forms with imidazole reagent // Talanta, 1992. -Vol. 32. № 6. - P.703-707.

11. Askal H., Saleh G., Omar N. Utility of certain л-acceptors for the spectrophotometric determination of some penicillins // Analyst, 1991. Vol. 116. -№ 4.-P.3 87-390.

12. Issopouls P.B. Spectrophotometric determination of cephalexin, cephradine, ampiciliin and amoxycillin using copper (II) acetate as a complexing agent // J. Pharm. and Biomed. Anal., 1988. Vol. 6. - № 3. - P.321-327.

13. Alvarthan A., Metvally F., Al-Tamimi S. Spectrophotometric assay of certain cephalosporins based on formation of ethylene blue // Anal. Lett., 1993.- Vol. 26. № 12. - P.2619-2635.

14. Morelli B. Derivative spectrophotometry in the analysis of mixtures of cefotaxime sodium and cefadroxil monohydrate // Journal of Pharm. and Biomed. Anal., 2003. Vol. 32. - № 2. - P.257-267.

15. Alwarthan A., Al-Lohedan H. Kinetic determination of cephalexin in drug formulations // Talanta, 1994. Vol. 41. - № 2. - P.231-255.

16. A1-Khamees H., El-Shafie F., Hagga M. E. Kinetic method for the quantitation of ampicillin trihydrate in bulk and in drug formulations // Sci. pharm., 1995. Vol.63. -№ 3. - P.191-206.

17. E1 Walily M., Gazy A., Belal S. Use of cerium(IV) in the spectrophotometry and spectrofluorimetric determinations of penicillins and cephalosporins in their pharmaceutical preparations // Spectrosc. Lett., 2000. Vol.33. - № 6. -P.931-948.

18. Jzquierdo P., Gomez-Hens A., Perez-Bendito D. Simultaneous kinetic fluorimetric determination of amoxycillin and clavulanic acid by the stoppcd-flow mixing technique // Analyst, 1993. Vol. 118. - № 6. -P.707-710.

19. Matousova O., Peterkova M., Kakas B. Stanoveni ampicilinu a oxacilinu ve smesi // Cs. farm., 1983. Vol. 32. - № 5. - P.l53-155 (цитир. из РЖ хим. 1984, №230231).

20. А1у F., Hefnawy М., Belal F. A selective spectrofluorimetric method for the determination of some 'a'-aminocephalosporins in formulations and biological fluids // Anal. Lett., 1996. Vol. 29. - № 1. - P.l 17-130.

21. Красникова A.B., Иозеп A.A. Спектрофотометрическое определение пенициллиновых антибиотиков // Хим.-фарм. журнал, 2003. Т. 37.9. С.49-51.»

22. Nunez-Vergata L., Roa A., S., Gonzalez-Barbagelata R. Indirect spectro-photometric method for determining epicillin. // J. Assos. Offic. Anal. Chem., 1986. Vol. 69. - № 2. - P.188-190 (цитир. из РЖ хим. 1987, № 200317).

23. Чиванов В.Д., Гребеник Л.И., Баранова В.М., Еременко В.И. Экспресс-обнаружение антибиотиков в мясопродуктах методом времяпролетной плазменно-десорбционной масс-спектрометрии // Журн. аналит. химии, 1997.-Т. 52.-№ 10. -С.1105-1109.

24. Veselinovic D., Jelikic-Stankov М. Spectrophotometric determination of tetracycline and doxycycline in pharmaceutical preparations // Pharmazie,1987. Vol. 42. - № 3. - P. 199-200 (цитир. из РЖ хим. 1988, №160241).

25. Veselinovic D., Jelikic M. Spectrophotometric determination of tetracycline in pharmaceutical preparations // Гласи. Хем. друш. Белград, 1983. Т. 48. - № 8. - С.539-540 (цитир. из РЖ хим. 1984, №100295).

26. Saha U. Calorimetric determination of tetracycline hydrochloride in pharmaceutical preparations // J. Assos. Offic. Anal. Chem., 1987. Vol. 70. -№ 4. - P.686-688 (цитир. из РЖ хим. 1988, №ЗГ355).

27. Jzquierdo P., Gomez-Hens A., Perez-Bendito D. Simultaneous stopped-flow determination of tetracycline and doxycycline in serum based on lo-thanide-sensitized luminescence // Anal. Lett., 1994. Vol. 27. - № 12. -P.2303-2316.

28. Zhang X., Baeyens W., van der Borre A., van der Weken G. Chemilumi-nescence determination of tetracyclines based on their reaction with hydrogen peroxide catalysed by the copper ion // Analyst, 1995. Vol.120. - №2. -P.463-466.

29. Vetuschi C., Ragno G. A rapid evaluation of tetracycline and its dehydration products by UV derivative spectrophotometry // Farmaco, 1990. -Vol.45. № 6. - P.757-769 (цитир. из РЖ хим. 1991, №20312).

30. Сааведра Ф.Э., Беликов В.Г., Соловей Н.В. Спектрофотометрическое определение окситетрациклина гидрохлорида // Фармация, 1976. № 1. -С.78-79.

31. Алыков Н.М. Фотометрическое определение аминогликозидных антибиотиков // Антибиотики, 1980. № 11. - С.336-339.

32. Кулапина Е.Г., Барагузина В.В., Кулапина О.И. Определение гентамицина и канамицина в биологических жидкостях и лекарственных препаратах // Хим:-фарм. журнал, 2004. -Т. 39. № 9. С.48-51.

33. Сипливая Л.Е., Шевцова Г.М., Лазарев А.И. и др. Иммуномодули-рующее действие аминогликозидных антибиотиков при различных технологиях введения // Антибиотики и химиотерапия, 1999. Т. 44. -№ 2.- С.29-32.

34. Алыков Н.М. Фотометрическое определение аминогликозидных антибиотиков // Антибиотики, 1984. Т. 29. - № 5. - С.336-338.

35. Алыков Н.М. Фотометрическое определение мономицина в биологических материалах // Антибиотики, 1980. № 12. - С.911-913.

36. Мухамедзянов P.M., Лиходед В.А. Метод количественного определеIния гентамицина сульфата // Антибиотики и химиотерапия, 1991. -Т.36. -№7.-С.14-16.

37. Sampath S., Robinson D. Comparison of new and existing spectropho-tometric methods for the analysis of tobramycin and other aminoglycoside //J. Pharm. Sci., 1990. V. 79. - № 5. - P.428-431.

38. Izquierdo P., Pavon P., Gomez-Hens A., Perez-Bendito D. Kinetic fluorimetric determination of aminoglycoside antibiotics by reagents // Fre-senius J. Anal. Chem., -1994. V. 349. - № 12. - P.820-823.

39. Rizk M., Jounis F. Spectrophotometric assay of certain aminoglicosoide antibiotic using, chloraniel // Anal. Lett., 1984. V.,17. - № 6. - P.1803

40. IMflgelista R., Schapoval E. Scherman contribuigao do dosemento de anti-bioticos aminoglicosidicos em preparagoes farmaceuticas III metodo espec-trofotometrico da ninhidrina // Rev. cienc. farm., 1983. № 5. - P.29-33.

41. Evangelista R., Schapoval E. Scherman contribuigao ao dosemento de anti-bioticos aminoglicosidicos em preparagoes farmaceuticas II metodo espec-trofotometrico do susfato de cobre // Rev. cienc. farm., 1983. № 5. - P.21-27.

42. Palmer A. Ultaviolet spectrophotometric determination of gentamicin // Anal. Proc., 1985. V. 22. - № 5. - P. 139.

43. Wilmott N., Miller J., Tyson J. Potential use of a tprbium transferring complex as a labes in an immunoassay for gentamicin // Analyst, 1984. - V. 109. - № 3. - P.343-345

44. Чернышев A.M., Карташов B.C., Арзамасцев А.П. Определение относительного содержания канамицина в препаратах капамицина сульфата методом ПМР спектроскопии // Хим. фарм. журн., 1982. - Т. 16. -№ 2. - С.244-247.

45. Титова O.JI. Сорбционное концентрирование и последующее определение аминогликозидных антибиотиков: Автореф. дисс. к.х.и. Астрахань, 1998. - 22с.

46. Stankov М., S'tankov D., Melicevic Z., Veselinovic D., Djurdjevic P. Fluorimetric and derivative spectrometric determination of norfloxacin // Spectrosc. Lett., 1993. Vol. 26. - № 9 - P. 1709-1714 (цитир. из РЖ хим. 1994, №18Г154).

47. А1у A., Al-Tamimi S., Alwarthan A. Chemiluminescence determination of some fluoroquinolone derivatives in pharmaceutical formualtions and biological fluids using Ru(bipy){2+}[3.]-Ce(IV) system. // Talanta, 2000. -Vol.53. № 4. - P.885-893. 26.

48. Lian N., Zhao H., Sun C., Chen S., Lu Y., Jin L. A study on terbium sensitized chemiluminescence of ciprofloxacin and its application // Source: Microchemical J., 2003. Vol. 74. - № 3. - P.223-230.

49. Khattab F. Spectrophotometric determination of streptomycin using carbazo // Indian J. Pharm. Sci., 1983. Vol. 45. - № 2. - P.99-101 (цитир. из РЖ хим. 1984, №100293).

50. Ramana G., Meerty S., Jagannadha P., Raju J. Spectrophotometric determination of sulphacetamide sodium with o-chloranil in dosage forms // Indian J. Pharm. Sci., 1988. Vol. 50. - № 2. - P. 138-140 (цитир. из РЖ хим. 1984, №90261).

51. El Ries M. Spectrophotometric and indirect determination of lincomycin by atomic abcorption spectrospoy (AAS) // Anal. Lett., 1994. Vol. 27. - № 8. -P.1517-1531.

52. Espinosa-M., Valenzuela A., Salinas F., Canada F. Kinetic determination of ansamicins in pharmaceutical formulations and human urine. Manual and semiautomatic (stopped-flow) procedures // Anal. chim. acta., 1998. Vol. 376. - № 3. - P.365-375.

53. Murilo Pulgarin J.A., Alanon Molena A. Determination of nafcillin and me-thicillin by different spectrofluorimetric techniques //.,Talanta, 1994. Vol. 41.-№ 1.-P. 21-30.

54. Соколова Л.И., Черняев А.П. Определение антибиотиков цефалоспо-ринового ряда в биологических объектах методом обращено-фазовой ВЭЖХ // Хим. фарм. журн., 2002. - Т. 36. - №5. - С.39-45.

55. Jeanbaptiste В., Kestelijn С., Van den Dunghen S. and el. Assay of amoxycillin in plasma using LC-MS-MS // J. pharm. belg., 1998. Vol.53. - № 3. -P.197.

56. Haginaka J., Wakai J. Liquid chromatographic determination of ampicillin and its metaolites in human urine by postcolumn alkaline degradation // J Pharm. and Pharmacd., 1987. Vol. 39. - № 1. - P.5-8. (цитир. из РЖ хим. №10Г371).

57. Rosseel М., Bogaert М., Valcke Y. HPLC assay of ampicillin in plasma and broncho alveolar lavage fluid, using fluorescence detection // Chromatographic 1989. - Vol. 27. - № 5-6. - P.243-246 (цитиров. из РЖ хим. 1990, №19Г448).

58. La Follette G., Gambertoglio J., White J.A., Knuth D.W., Lin E.T. Determination of clindamycin in plasma or serum by HPLC with ultraviolet detection // J. Chromatorg. Biomed. Appl., 1988. Vol. 431. - № 2. - P.379-388.

59. Munson J., Kubiak E. A HPLC assay for clindamycin phosphate and principal degradation product in bulk drug and formulations // J. Pharm. and Biomed. Anal., 1985. Vol. 3. - № 6. - P.523-533.

60. Shat J., Weber D. Hing performance liquid chromatografhic assay of pir-limycin in human serum and urine using 9 - fluorenylmethylchloroformate //J. Chromatogr, 1984.-Vol. 309. - № 1.-P.95-105.

61. Abbon R., Deeks N., McCarthy R., Morris M., Harris A., Hutchinson G., Fowles S.The quantitative determination of ticarcillin (BRL 2288) in human plasma and urine by automated ASTED{TM }- HPLC // J. pharm. belg., 1995.-Vol. 50. № 4. - P.300.

62. A1-Rashood K. Simultaneous determination of ampicillin and dicloxacillin in pharmaceutical formulations by high-performance liquid chromatography //J. Liquid Chromatogr, 1995. Vol. 18. -№ 12. -P.2457-2465.

63. Lauback R., Rice J., Bleiberg В., Muhammad N., Hanna S. Specific HPLC determination of ampicillin in bulrs, injectables, capsules oral suspensionsby reverse phase, ion-pair chromatography // J. Liquid Chromatogr., 1984. -Vol. 7. - № 6. - P.1243-1265.

64. Kanion I., Zachariadis G., Stratis J. Separation and determination of five penicillins by reversed phase HPLC // J. Liquid Chromatogr., 1993. Vol. 16. -№ 13. - P.2891-2897.

65. Wright J., Durham C., Dunbar J. Determination of ticarcillin and clavulanic acid in serum by liquid chromatography // JAOAC Jnd., 1992. Vol. 75. -№1.- P.30-33 (цитир. из РЖ хим. 1993, № 7Г313).

66. Моррег В. Liquid chromatographic determination of carbenicillin and tica-racillin in injectable dosage forms // J. Assoc. Offic. Anal. Chem., 1988. -Vol. 71. № 2. - P.390-393 (цитир. из РЖ хим. 1989, № Ю337).

67. Targove М., Danielson N. High performance liquid chromatography of clindamycinantibiotics using tris (bipyridine) chemiluminescence detection // J. Chromatogr. Sci., 1990. - Vol. 28. - № 10. - P.505-509.

68. Bawdon R., Hemsell D., Hemsell P. Serum and pelvic tissue concentrations of ceftriaxone and cefazolin at hysterectomy // J. Liquid Chromatogr., 1984. Vol. 7. - № 10. - P.2011-2020.

69. Nahata M.C. Measurement of cefasolin in plasma and peritoneal dialysis fluid by HPLC // J. Liquid Chromatogr., 1990. Vol. 13. - № 11. - P.2285-2291.

70. Hendrix C., Thomas J., Yun Li-Ming, Roets E., Hoogmartens J. Quantitative analysis of cefalezin by liquid chromatography on poly(styrene-divinilbenzene) // J. Liquid Chromatogr., 1993. Vol. 16. - № 2. - P.421-445.

71. Bazant L., Klima J., Koren C. Sensitive HPLC determination of cefaclor in human plasma I I Abstr. Conf. «Anal. Chem. and Appl. Spectrosc.», Atlanta, 1993.-P. 130.(цитир. из РЖ хим. 1994, № 5Г270).

72. Ladana A., Marino A., Rotatori М., D'Ascenro Giusppe, Pappalardo Giuseppe, Reggio Dario. About a fast and reliable method for the determination of cefoxitin in the bile // Ann. chim. (Hal)., 1984. Vol. 74. - № 1112. - P.769-777.

73. Cox Sherry K., Burnette J., Huss В., Frazier D. Determination of cefoxitin in serum and tissu // J Chromatgr. В., 1998. Vol. 705. - № 1. - P.145-148.

74. Касабулатов H.M., Мануйлов K.K., Воропаева С.Д. Трансплацентарный переход цефтазидима в эксперименте у животных в разные сроки беременности // Антибиотики и химиотерапия, 1993. Т. 38. - №1. -С.33-38.

75. Hang P., Drexler G., Meyer М. HPLC determination of ceftazidime in serum, urine, CSF and peritoneal dialysis fluid // J. Liquid Chromatogr., 1984. -Vol. 7. № 5. - P.979-987.

76. Martin J., Mendez R. HPLC analysis of cefmetazole and nocardicins A and E in human serum and urine using solid -phase extraction // J. Liquid Chromatogr., 1988.-Vol. 11. № 8. - P.1729-1739.

77. Nygard G., Nahba K. An isocratic HPLC method for the determination of cephalosporins in plasma // J. Liquid Chromatogr., 1984. Vol. 7. - № 7. -P.1461-1475.

78. Дементьева H.H. Использование ВЭЖХ в фармацевтическом анализе // Фармация, 1979. № 2. - С.60-67.

79. Рубашева J1.M:, Лаврова М.Ф., Бражникова М.Г. 'Количественное определение антибиотика тобрамицина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии // Антибиотики, 1983. № 4. - С.254-258.

80. Lu Jie, Cwik М. Determination of paromomycin in human plasma by re-versed-phase HPL / Book Abstr. Chicago (111.)., 1996. P.548.

81. Tsuji К., Goets J. Normal phase higt-performance liquid chromatographic determination of neomycin sulfate detivatized with l-fluoro-2,4-dinitrobenzene//J. Pharm. Sci., 1982, - Vol. 71. - № 10. - P. 1160-1164.

82. Barends O., Blauw J. Pre column derivatization of aminoglycosides with 1 -fluoro-2,4 - dinitrobenze // J. Chromatogr., 1985. - Vol. 322. - № 2. -P.321-331.

83. Feng C., Lin S., Wu H., Chen S. Trace analysis of amikacin in commercial preparation by derivatization and IIPLC // J. Liq. Chromatogr. and Relat. Technol., 2001. - Vol. 24. - № 3. - P.381-392.

84. Tawa R., Matsunaga H., Fujimoto T. High-performance liquid chromatographic analysis of aminoglycoside antibiotic // J. Chromatogr. A., 1998. Vol. 812.-№ 1-2. P.141-150.

85. Freeman M., Hawkins P. The analysis of gentamicin sulphate in pharma-coutical specialities by high performance liquid chromatography // J. Liquid chromatogr., 1979. V. 2. - № 9. - P.l305-1307.

86. Timothy A., Haneke A., Selzer G. Determination of gentamicin sulfate Cia, C2 and Ci components by ion pair liquid chromatography with electrochemical detection // J. Assoc. Offic. Anal. Chem., 1983. V. 66. - № 1. -P. 172-175.

87. Kraisintu K., Parfitt R., Rowan W. A high performance liquid chromatographic method for the determination and control of the composition of gentamicin sulphate

88. Выдрин A.B, Шихалеев И.В., Махортов B.J1. и др. Изучение компонентного состава препаратов гентамицина сульфата // Хим-фарм. журн., 2003. Т.37. - №8. - С.52-54.

89. Apffel J., Lammers К., kok W.T., Brikmann U., Frei R., Burgess C. Analysis of neomycins А,В and С by HPLC with post-column reaction detection //J. Pharm. and'Biomed. Anal., 1985. Vol. 3. - № 3.'~ P.259-267.

90. Kny L., Witte P., Quantitative von gentamicin // Pharmazie, 1986. -V.41. № 6. - P.433.

91. Brunt E., Limberg J., Derendorf II. HPLC assay and erytrocyte partitioning of flerexacin, a new flouroquinolone antibiotic // J. Pharm. and Biomed. Anal., 1990.-Vol. 8.-№ 1.-P.67-71.

92. Lagana A., Marino A., Rotatori M., Curini R., D'Ascenzo G., Miano L. HPLC analysis of norfloxacin in human tissues and plasma with fluorescence detection // J. Pharm. and Biomed. Anal., 1988. Vol. 6. - № 3. -P.221-228.

93. Carlucci G., Mazzeo P., Fantozzi T. Determination of ofloxacin in pharmaceutical forms by high performance liquid chromatography and derivative uv - spectrophotometry // Anal. Lett., 1993. - Vol. 26. - № 10. -P.2193-2201.

94. Sheridan M.E., Clarke G.S. Improved HPLC determination of doxycycline in serum and urine using solidphase extraction columns // J. Chroma-torg. Biomed. Appl., 1988. Vol. 434. - № 1. - P.253-258 (цитир. из РЖ хим. 1989, № 11Г362).

95. Hisao О., Keiichi U., Kenichi H., Keiko X., Makoto S. Improvement chemical analysis of antibiotics reversed-phase high-performance liquid chromatography // J. Liquid Chromatogr., 1984. Vol. 298. - № 3. - P.435-443.

96. Wrightson W., Myers S., Galandiuk S. Analysis of monocycline by high-performance liquid chromatography in tissue and senjm //J. Chromatgr. В., 1998. Vol. 706. - № 2. - P.358-361.

97. Wenzel Т., Collete L., Hahlen D., Hendrickson S., Yarmaloff L. Liquid chromatographic europium (III) luminescence detection // J. Chromatorg. Biomed. Appl., 1988. Vol. 433. - P. 149-158 (цитир. из РЖ хим. 1989, № 9Г343).

98. Degroodf J., Wyhowski de Bukanski В., Srebrnik S. Multiresidue analysis of tetracyclines in kidney by HPLC and photodiode array defection // J. Liquid Chromatogr., 1993.-Vol. 16. №16. - P.3515-3529.

99. Sokolic M., Filipovic В., Pokorny M. High performance liquid chromatographic procedures in monitoring the production'and quality control of chlortetracycline // J. Chromatogr., 1990. - Vol. 509. - № 1 - P.l89-193.

100. Duthu G. Assay of erytromycin from human serum by high performance liquid chromatography with electrochemical detection // J. Liquid Chromatogr., 1984. Vol. 7. - №5. - P. 1023-1032.

101. Kato Y., Yokoyama Т., Shimokama H., Xudo K., Xabe J., Mohri K. Determination of erytromycin in human plasma and whole blood by high-performance liquid chromatography // J. Liquid Chromatogr., 1993. Vol. 16.-№3.-P.661-680.

102. Hoagland R., Sherwin J. Vancomycin: a rapid HPLC assay for a potent antibiotic // J. Anal. Toxicol., 1984. Vol. 8. - № 2. - P.'75-77 (цитир. из РЖ хим. 1985, №12Г376).

103. Hosotsubo Н. Rapid and specific metod for the determination of van-comicin in plasma by HPLC on an aminopropyl column // J. Chromatorg. Biomed. Appl., 1989. Vol. 487. - №2. - P.421-427. (цитир. из РЖ хим. 1990, № 17Г397)

104. Kubo Н., Kobayashi Y., Kinosrita Т. Fluorescence determination of streptomycin in serum by reversed-phase ion-pairing liquid chromatography // Anal. Chem., '1986. Vol. 58. - № 13. - P.2653-26S5.

105. Kubo H., Kobayashi Y., Kinosrita Т., Li H. Fluorescence determination of streptomycin in serum by HPLC using mobile phase containing fluoro-genic reagent//Anal. Biochem., 1987. Vol. 162. - № 1. - P.219-223.

106. Simmonds R., Wood S., Ackland M. A sensitive HPLC assay for prospectomycin, an aminocyclitol antibiotic, in human plasma and serum // J. Liquid Chromatogr., 1990. Vol. 13. - № 6. - P. 1125-1142.

107. Будников Г.К., Майстренко В.Н., Вяселев М.Р. Основы современного электрохимического анализа. -М.: Мир, 2003 .-592с. ил.

108. Щукина Т.И., Катюхии В.Е., Штейнгардт Ю.Н., Букреева Е.Б. Определение пенициллина в биологических объектах методом катодной инверсионной 'вольтамперометрии // Журн. аналит. химии,"* 1993. -Т.48. №2. - С.366-369.

109. Chaney E., Baldwin R.P. Voltammetric determination of doxorubicin in urine by adsorptive preconcentration and flow injection analysis // Anal, chem. acta, 1985.-Vol. 176.-P. 105-112.

110. Wang E. Liu Y. Cyclic voltammetry and chronopotentiometry with cyclic linear current scanning of tetramycin at the water/nitrobenzene interface // J. Electroanal. Chem., 1986. Vol. 214. - № 1-2. - P.494-464.

111. Schroder В., Voigt R., Patsch R., Horn G., Spencker F. B. Pulse-polarographic determination of P-lactam antibiotics and its clinical applications // Fresenius'Z. anal, chem., 1988. Vol. 331. - № 5. - P.529-530 (цитир. из РЖ хим. 1989, №2Г408).

112. Leech D., Wang J., Smyth M. Electrocatalytic detection of streptomycin and related antibiotics at ruthenium dioxide modified graphite-epoxy composite electrodes //Analyst, 1990. Vol. 115. - № 11 - P.1447-1450.

113. Beltagi A. Determination of the antibiotic drug pefloxacin in bulk form, tablets and human serum using square wave cathodic adsorptive stripping voltammetry // J. of Pharm. and Biomed. Anal., 2003. Vol. 31. - № 6. -P. 1079-1088.

114. Федорчук В.А., Пучковская Е.С., Анисимова JI.C., Слепченко Г.Б. Применение вольтамперометрии для определения антибиотиков стрептомицина и азитромицина // Журн. аналит. химии, 2005. Т. 60. -№6. - С.586-591.

115. Yao S.Z., Shiao J., Nie L.H. Potentiometric determinationof penicillins with ion-selective electrodes // Talanta, 1989. Vol. 36. - № 12. - P. 1249.

116. Campanella .L., Mazzei F., Sbrilli R., Tomassetti M. Benzylpenicillin PVC membrane electrode for the determination of antibiotics in formulations // J. Pharm. and Biomed. Anal., 1988. Vol. 65. - № 3. - P.299.

117. Abulkibash A, Sultan S, Al-Olyan A et al. Differential electrolytic potentiometric titration method for the determination of ciprofloxacin in drug formulations // Talanta, 2003. V.61. - P.239-244.

118. Шведене H.B., Боровская C.B. Иоиометрическое определение лактамных антибиотиков// Журн. аналит. химии, 2003. Т. 58. - № 11. -С.1208 - 1213.

119. Кулапина Е.Г., Барагузина В.В., Кулапипа О.И. Ионоселективныеiэлектроды для определения антибиотиков пенициллинового ряда в биологических жидкостях и лекарственных формах // Журн. аналит. химии, 2004. Т. 59. - №9. - С.971-975.

120. Государственная фармакопея СССР X изд. М.: Медицина, 1968. -1080с.

121. Cross J.T. The identification and determination of.cationic surfaseactive agents with sodium tetraphenylboron // Analyst, 1965. Vol. 90. - № 1071. -P.315-324.

122. Хольцбехер 3., Дивиш Л., Крал М. и др. Органические реагенты в неорганическом анализе: Пер. с чешс. -М.: Мир, 1979. 752с.

123. Басаргин Н.Н., Яковлев ПЛ., Занина И.А. О свйзи между кислотно-основными свойствами о, о'-диоксиазосоединений и аналитическими совйствами их комплексом с ванадием (IV) // Журн. аналит. химии, 1969. Т. 24. - № 6. - С.813-817.

124. Степанов Б.И. Введение в химию и технологию органических красителей.- М.: Москва, 1971. 448с.

125. Вайсберг А. Органические растворители. М.: Инлит, 1958. 518с.

126. Камман К. Работа с иопоселективными электродами. М.: Мир, 1980. -285с.

127. Баулеску Г., Кошофрец В. Применение ионоселективных мембранных электродов в органическом анализе. М.: Мир, 1980. -230с.

128. Никольский Б.П., Матерова Е.А. Ионоселективные электроды. Д.: Химия, 1980. - 240с.

129. Основы аналитической химии: в 2 т. / под ред. Ю.А. Золотова. М.: Высшая школа, 1999.

130. Корыта И., Штулик К. Ионоселективные электроды: Пер. с чешс.-М.: Мир, 1989.-272с.

131. Пендин А.А., Леонтьевская П.К. Электрод, обратимый к тетрафе-нилборат иону, и его аналитические возможности // Жури, аналит. химии. 1979. Т: 34. №11. С. 2113-2118.

132. Марьянов Б.П., Пронин В.А. Применение ЭВМ для обработки данных потенциометрического титрования при определении серебра в ме-деэлектролитных шламах // Журн. аналит. химии. 1984. Т. 39. № 9. С. 1625 -1629.

133. Марьянов Б.М. Метод линеаризации в инструментальной титримет-рии. Томск., изд-во Томского университета, 2001. - 154с.

134. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993. Ч. 1,2.

135. Dumkiewicz R. Ion selective electrode with a membrane pseudoliquid phase used for benzylpenicillin determination // Chem. Anal., 1992. Vol. 37. - № 2.- P.203-210.

136. Мокров С.Б. Стефанова B.M., Иванков B.C., Караван B.C. Отклик мембранного потенциала на содержание в системе водорастворимых неэлектролитов фенола и его производных // Электрохимия, 1995. -Т. 31. -№2.-С.167-173.

137. Морф В. Принципы работы ионоселективиых электродов и мембранный транспорт: Пер. с англ. М.: Мир, 1985. - 280с.

138. Кулапина Е.Г., Баринова О.В. Электрохимические свойства мембран на основе ассоциатов физиологически активных аминов с тетра-фенилборатом // Электрохимия, 2001. Т. 37. № 8. - С.935-940.

139. Петрухин О.М., Урусов Ю.И., Евсевлеева Л.Г., Боржицкий Ю.А. Динамические характеристики ионоселективиых' мембранных электродов на основе ионообменных материалов // Электрохимия, 1995. -Т.31. № 2.- С.127-134.

140. Кулапин А.И., Михайлова A.M., Кулапина Е.Г. Транспортные свойства пластифицированных мембран на основе органических ионооб-менников // Электрохимия, 2002. Т. 38. - № 4. - С.435-439.

141. Фиалков 10.Я., Житомирский А.Н., Тарасенко Ю.А. Физическая химия неводных растворов. Л.: Химия, 1973. - 376с.

142. Кулапина Е.Г., Апухтина Л.В. Транспортные свойства мембран на основе соединений Ва(П)-полиоксиэтилированный нонилфенол-тетрафенилборат // Электрохимия, 1998. Т.34. - № 2. - С.177-181.

143. Тениус К. Пластификаторы: Пер. с нем. М.: Мир, 1964. - 915с.

144. Жданович Ю.В., Насонова Л.И. Аминогликозидпые антибиотики: классификация, методы выделения и очистки // Антибиотики и химиотерапия, 1997. Т. 42. - № 12. - С.33-39.

145. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. -М.: Медицина, 1989. 317с.

146. Навашин С.М., Навашин П.С. Фармакокинетические показатели антибиотиков и их значение при разработке схем антибактериальной терапии, прогнозе эффективности // Антибиотики и химиотерапия, 1992. -Т. 38.-№ 10-11. С.-26-33.

147. Белоусов Ю.Б., Ушкалова Е.А. Формульная система в антибиотико-терапии // Антибиотики и химиотерапия, 2001. Т. 46. - №11. - С.23-35.

148. Гаврилова О.А. Количественная характеристика физико-химических свойств ротовой жидкости у дошкольников // Стоматология, 2004. - №2. - С.54-56.

149. Большая медицинская энциклопедия: 3-е изд.-М.: 1984. - Т. 23. -С.436.

150. Петрович Ю.А., Подорожная Р.П. Физиология гисто-гемотических барьеров.-М.: 1977.-С.353-360.

151. Бабаева А.Г., Шубникова Е.А. Структура, функция и адаптивный рост слюнных желез-М.: 1979.

152. Агаджаян Н.А, Тель J1.3., Циркин В.И., Черноокова С.А. Физиология человека. С-П.: Сотис, 1998. - 537с.

153. Лакин Е.М., Зорян М.М., Кац М.М. и др. Определение содержания лекарственных веществ в слюне в клинических и экспериментальных исследованиях фармакокинетики // Фармакология и токсикология, 1987, Т.50. - №4. - С. 93-100.

154. Леонтьев В.К., Галиулина М.В., Ганзина И.В. Изменение структурных свойств слюны при изменении рН // Стоматология, 1999. - №2. -С.22-24.