Определение антибиотиков аминогликозидного ряда электрохимическими методами с использованием реакции дериватизации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат химических наук Костицына, Мария Владимировна

• Костицына, Мария Владимировна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Костицына, Мария Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Характеристика аминогликозидов.

1.2. Методы определения аминогликозидных антибиотиков.

1.2.1. Микробиологические методы.

1.2.2. Спектрофотометрические методы.

1.2.3. Электрохимические методы.

1.2.4. Хроматографические, в том числе электрофоретические методы.

1.3. Координационные свойства аминогликозидов.

1.4. Использование приемов дериватизации для определения веществ.

Резюме.

1.5. Цели и задачи.

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Реагенты и растворы.

2.2. Аппаратура.

2.3. Методики.

2.3.1. Ионометрия.

2.3.2. Спектрофотометрия в видимой и УФ-области.

2.3.3. ИК спектрометрия.

2.3.4. Вольтамперометрия на ГРДНРЭ.

3. Результаты и их обсуждение.

3.1. Определение гентамицина и его комплекса.

3.1.1. Спектрофотометрия.

3.1.2. ИК - Спектроскопия.

3.1.3. Вольтамперометрия на ГРДНРЭ.

3.1.4. Ионометрия.

3.2. Определение стрептомицина и его комплекса.

3.2.1. Ионометрия.

3.3. Определение канамицина и его комплекса.

3.3.1. Ионометрия.

3.4. Определение амикацина и его комплекса.

3.4.1. Ионометрия.

3.4.2. Вольтамперометрия.

4. Практическое применение разработанных электрохимических методов для определения аминогликозидных антибиотиков.

4.1. Потенциометрическое определение гентамицина в ампульиых растворах.

4.2. Потенциометрическое определение свободного гентамицина и амикацина в наносомальной лекарственной форме.

4.3. Вольтамперометрическое определение свободного гентамицина в наносомальной лекарственной форме.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение антибиотиков аминогликозидного ряда электрохимическими методами с использованием реакции дериватизации»

Актуальность темы. Аналитическая химия биологически активных соединений (БАС) является приоритетной областью развития современной аналитической химии. К БАС относится ряд классов органических соединений, среди которых выделяются антибиотики - это группа природных или полусинтетических органических веществ, способных разрушать микробы или подавлять их размножение. С развитием фармацевтической науки ежегодно появляются 30-40 новых лекарственных препаратов. В настоящее время в мире зарегистрировано более 10000 лекарственных веществ (JIB) и свыше 100000 лекарственных форм. В связи со все возрастающим количеством новых ЛВ актуальна проблема их идентификации и определения как в отдельных пробах (in vitro) , так и в живых организмах (in vivo) [1]. Определение антибиотиков -важная задача в медицине, фармацевтической и пищевой промышленности.

Аминогликозиды являются группой антибиотиков широкого спектра действия; они обладают специфической ото- и нефротоксичностью, а также способностью угнетать дыхание вплоть до развития мышечной блокады. И тем не менее, в настоящее время они занимают ведущее место в лечении тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний. Однако успешное применение этих препаратов из-за низкого терапевтического индекса возможно лишь при строгом контроле их концентраций в крови, поэтому в большинстве случаев необходим терапевтический лекарственный мониторинг [2].

Подавляющее большинство методов определения антибиотиков основано на использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Эти методы достаточно дороги и не всегда доступны. В то же время существует потребность в разработке более простых и доступных методов определения антибиотиков, например, электрохимических — ионометрических и вольтамперометрических. Простота и доступность аппаратуры, экспрессность анализа, а также возможность определения активности ионов способствуют внедрению этих методов в различные области химии, медицины, биологии. При помощи ионселективных электродов (ИСЭ) определяют различные 5 биологически активные органические вещества и лекарственные препараты. При этом в качестве электродноактивного соединения (ЭАС) обычно применяют сложные биомолекулы (ферменты) или простые ион-парные реагенты. Первые часто неустойчивы и дороги, хотя обеспечивают высокую селективность; со вторыми ситуация в точности обратная. Для разработки селективных и чувствительных потенциометрических и амперометрических ИСЭ весьма перспективным может оказаться подход, основанный на дериватизации определяемого антибиотика, благодаря переведению антибиотика в комплекс с металлом и последующем использовании ионного ассоциата (ИА) (комплекса с гидрофобным противоионом) в качестве ЭАС.

Кроме того, представляет интерес изучение процессов, протекающих на границе раздела жидкость / жидкость. С одной стороны, это возможность моделирования процессов, протекающих в ионселективных электродах с жидкостными мембранами. С другой стороны, информация об этих процессах позволяет конструировать новое поколение электрохимических сенсоров. Для изучения реакций переноса в двухфазных гетерогенных системах используют метод вольтамперометрии на границе раздела двух несмешивающихся растворов электролитов (ГРДНРЭ). Этот метод широко применяют для изучения процессов комплексообразования.

Таким образом, разработка электрохимических методов анализа для определения антибиотиков, в частности аминогликозидов, является актуальной задачей.

Цель работы — изучение возможности применения приема дериватизации аминогликозидных антибиотиков медью(П) для потенциометрического и вольтамперометрического определения JIB; выявление закономерностей потенциометрического отклика мембран в зависимости от природы ИА, используемого в качестве ЭАС, и условий эксперимента. Постановка задачи подразумевала необходимость исследования комплексообразования аминогликозидов с медью(П) методом спектрофотометрии и подтверждения наличия комплекса в полимерной матрице мембраны методом ИК-Фурье спектроскопии.

Практическая цель — разработка экспрессных и доступных (простых) электрохимических методов определения аминогликозидных антибиотиков в реальных объектах.

Научная новизна.

- Предложено использовать реакцию комплексообразования аминогликозидов с медью(П) в качестве реакции дериватизации для последующего определения антибиотика методами ионометрии и вольтамперометрии на ГРДНРЭ.

- Методом спектрофотометрии установлено, что стехиометрия комплекса гентамицина (ГНМЦ) с медью(П) состава 1:1, Наличие комплекса в мембране ИСЭ подтверждено методом ИК-Фурье спектроскопии.

- Методом вольтамперометрии на ГРДНРЭ изучен перенос ГНМЦ и его комплекса с медыо(И).

- Исследованы потенциометрические свойства мембран, где в качестве ЭАС использовали ИА, образованные комплексом меди(П) с аминогликозидом и различными гидрофобными противоионами; проведено сравнение с ИСЭ на основе ИА с немодифицированным антибиотиком. Установлено что при дериватизации антибиотика медью(П) наклон электродной функции соответствует теоретическому нернстовскому для положительной двухзарядной частицы, расширяется диапазон определяемых концентраций по сравнению с немодифицированным антибиотиком, снижается предел обнаружения.

- Разработаны ИСЭ и методики для потенциометрического определения свободного ГНМЦ и амикацина (АМКЦ) в наносомальной лекарственной форме, ГНМЦ в ампульных лекарственных растворах.

- Показана возможность вольтамперометрического определения ГНМЦ в виде его комплекса с медью(П).

Практическая значимость работы.

Разработаны ИСЭ и предложен оптимальный состав мембранной композиции для определения аминогликозидных антибиотиков. Разработанные датчики применены для экспрессного определения JTB в реальных объектах.

Показана возможность и выбраны условия использования метода вольтамперометрии на ГРДНРЭ как метода определения антибиотиков.

На защиту выносятся:

- результаты исследования комплексообразования ГНМЦ с медью(Н) методами спектрофотометрии и ИК спектроскопии;

- результаты изучения переноса ГНМЦ и его комплекса с медью(И) через границу раздела вода / о-нитрофенилоктиловый эфир (о-НФОЭ);

- результаты изучения потенциометрического поведения электродов на основе ИА ГНМЦ, стрептомицина (СТРЦ), канамицина (КНМЦ) и АМКЦ как с тетрафенилборатом натрия (ТФБ), так и его галогенопроизводными тетра-я-хлорфенилборатом калия (ТХФБ) и тетра-я-фторфенилборатом калия (ТФФБ);

- результаты изучения потенциометрического поведения электродов на основе ИА, образованных комплексами ГНМЦ, СТРЦ, КНМЦ, АМКЦ с медью(И) и гидрофобными противоионами: ТФБ, ТХФБ, ТФФБ;

- практическое аналитическое применение ИСЭ для определения ГНМЦ и АМКЦ (ГНМЦ в ампульном лекарственном растворе, а также ГНМЦ и АМКЦ в наносомальной лекарственной форме).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 разделов литературного обзора, 6 разделов экспериментальной части, выводов и перечня цитируемой литературы (110 наименований). Работа изложена на 108 страницах машинописного текста, содержит 27 рисунков, 23 таблицы.

Заключение диссертации по теме «Аналитическая химия», Костицына, Мария Владимировна

выводы

1. Разработаны ИСЭ на основе ионных ассоциатов, образованных комплексами аминогликозидов (ГНМЦ, СТРЦ, КНМЦ, АМКЦ) с медью(Н) и противоионами (ТФБ, ТХФБ, ТФФБ) и изучено их потенциометрическое поведение по отношению к исследуемым антибиотикам.

2. Показано, что при использовании в качестве ЭАС ионных ассоциатов модифицированного антибиотика (дериватизация его медью(П)) с противоионами увеличивается диапазон определяемых концентраций антибиотика, а также понижается предел обнаружения для ИСЭ.

3. Изучено комплексообразование ГНМЦ с медью(Н) в водных растворах методом спектрофотометрии. Установлена стехиометрия комплекса 1:1. Методом ИК-Фурье спектроскопии показано наличие комплекса в ионселективной мембране.

4. Исследован перенос ГНМЦ и его комплекса с медью(П)1 через границу вода / о-НФОЭ методом вольтамперометрии на ГРДНРЭ. Установлено, что введение меди(П) в систему повышает гидрофобность аминогликозида и

4 /- с делает возможным определение антибиотика в диапазоне 5x10* -5 хЮ М. Перенос ГНМЦ через границу вода / о-НФОЭ невозможен ввиду его низкой гидрофобности.

5. Изучено влияние различных противоионов на электродную функцию. Установлено, что при переходе от менее липофильного противоиона к более липофильному повышается стабильность и воспроизводимость измерения эдс.

6. Показано, что применение данных электродов возможно только для определения индивидуальных антибиотиков или их суммарного содержания.

7. Разработанные ИСЭ на основе ионного ассоциата, образованного комплексом антибиотика с медью(П) и противоионами применены для потенциометрического определения ГНМЦ в ампульных лекарственных растворах, а также для определения свободного ГНМЦ и АМКЦ в наносомальной лекарственной форме. Методом «введено - найдено» оценены метрологические характеристики метода, показано отсутствие систематической погрешности.

8. Разработана методика определения свободного ГНМЦ в наносомальной лекарственной форме методом вольтамперометрии на ГРДНРЭ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Костицына, Мария Владимировна, 2009 год

1. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках: Учебник// М.: Изд-во МГУ. 1994. 512 с.

2. Решедько Г.К. Значение ферментативной модификации аминогликозидов в развитии резистентности у бактерий// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 1999. №1 том 1. С. 40-50.

3. Яковлев В. Антимикробные препараты точки роста// Новые препараты. •2000. Февраль. ФВ №7. 158 от 22 февраля 2000.

4. Халдеева Е.В., Медянцева Э.П., Иманаева Н.А., Будников Г.К Определение гентамицина с помощью амперометрического иммуноферментного сенсора// Журн. аналит. химии. 2002. Т. 57. № 12. С. 12841289.

5. Гончарская Т.Я., Королева В.Г., Умнова JI.B. Ускоренный микробиологический метод определения концентраций гентамицина, сизомицина и канамицина в сыворотке крови больных//Антибиотики. 1981. Т. 26. №5. с. 367-370.

6. Кулапина Е.Г., Барагузина В.В., Кулапина О.И. Методы определения аминогликозидных антибиотиков в биологических и лекарственных формах// М.: ВИНИТИ, 2004. 17с.

7. Карпов B.JI. Определение аминогликозидных антибиотиков в биологических жидкостях//Антибиотики. 1984. №9. С. 695-703.

8. Кулапина Е.Г., Барагузина В.В., Кулапина О.И., Михалева Е.Е. Современные методы определения антибиотиков//М.: ВИНИТИ, 2003. 54 с.1.. Панченков Р.Т., Маршак A.M., Макаренков И.С., Ярема И.В., Уртаев

9. Б.М., Макаренкова Р.В. Фармакокинетика канамицина сульфата в лимфе и98крови при осложненных острых воспалительных заболеваниях органов брюшной ^полости// Антибиотики и химиотерапия. 1990. Т.35. №2. С. 222-225.

10. Колосова А.Ю., Блинцов А.Н., Самсонова Ж. В., Егоров A.M. Разработка твердофазного иммуноферментного анализа гентамицина в сыворотке крови человека//Антибиотики и химиотерапия. 1998. Т. 43. №2. С. 9-13.

11. Khattab Fatma J. Spectrophotometric determination of streptomycin using carbazo// Indian J. Pharm. Sci. 1983. Vol. 45. №2. P. 99-101.

12. Алыков H.M. Фотометрическое определение аминогликозидных антибиотиков// Антибиотики. 1980. №11. С. 336-339.

13. Алыков Н.М Фотометрическое определение мономицина в биологических материалах//Антибиотики. 1980. №12. С. 911-913.

14. Алыков Н.М. Определение аминогликозидных антибиотиков с использованием комплексных соединений бисазозамещенных хромотроповой • кислоты с ионами редкоземельных металлов// Журн. аналит. химии. 1981. Т. 36. Вып. 8. С. 1606-1609.

15. Мухамедзянов P.M., Лихоед В'.А Метод количественного определения гентамицина сульфата// Антибиотики и химиотерапия. 1991. №7. С. 14-16.

16. Palmer A. Ultraviolet spectrophotometric of gentamicin// Anal. Proc. 1985. V. 22. №5. P. 139-141.

17. Sampath S.S., Robinson D. H. Comparison of new and existingspectrophotometric methods for the analysis of tobramycin and otheriaminoglycosides// J. Phar. Sci. 1990. V. 79. № 5. P. 428-431.

18. Zhao M., Ни J.B., Lai Y.C., Li Q.L. Study of the voltammetric behavior of chloramphenicol and its determination at aNi/C modified electrode// Anal. Lett. 1998. V. 31. P. 237-249.

19. Han S, Li X., Guo G., Sun Y, Yuan Z. Voltammetric measurement of microorganism populations// Anal. Chim. Acta. 2000. V. 405. P. 115-121.

20. Wang J., Jawad S.M. Determination of traces of streptomycin and related antibiotics by adsorptive stripping voltammetry// Anal. Chim. Acta. 1986. V. 186. P.31-38.

21. Федорчук В.А., Пучковская Е.С., Анисимова Л.С., Слепченко Г.Б. Применение вольтамперометрии для определения антибиотиков стрептомицина и азитромицина//Журн. аналит. химии. 2005. Т. 60. № 6. С. 586-591.

22. Кулапина Е.Г., Барагузина В.В., Кулапина О.И., Чернов Д.В. Электрохимические свойства мембран на основе ассоциатов (i лактамных антибиотиков с тетрадециламмонием// Электрохимия. 2005. Т. 41. № 8. С. 981986.

23. Харитонов С.В. Мембранные дротаверинселективные электроды на основе производных тетрафенилбората: электрохимические, сорбционные, •транспортные свойства и аналитическое применение// Журн. аналит. химии. 2006. Т. 61. №9. С. 975-984.

24. Кулапина Е.Г., Барагузина В.В., Кулапина О.И. Экспрессное ионометрическое определение аминогликозидных антибиотиков в лекарственных формах и биологических жидкостях// Журн. аналит. химии. 2005. Т. 60. № 6. С. 592-597.

25. European Pharmacopoeia, fifth ed., Monograph 331, European Department for the Quality of Medicines, Strasbourg, France, 2005.

26. European Pharmacopoeia, fifth ed., Monograph 645, European Department for •the Quality of Medicines, Strasbourg, France, 2005.

27. Ghinami C., Giuliani V., Menarini A., Abballe F., Travaini S., Ladisa T. Electrochemical detection of tobramycin or gentamicin according to the European Pharmacopeia analytical method// J. Chromatogr. 2007. 1139. P. 53-56.

28. Phillip P. V., Richard P.B. Evaluation of copper based electrodes for the analysis of aminoglucoside antibiotics by CE - EC// Electroanalysis. 1997. V. 9. P. 1145-1151.

29. Sun N., Mo W., Shen Z., Ни B. Adsorptive stipping voltammetric technique for the rapid determination of tobramycin on the hanging mercury electrode// J. Pharm. •Biomed. Anal. V. 38. 2005. 256-262.

30. Clarot I., Chaimbault P., Hansdenteufel F., Netter P., Nicolas A. Determination of gentamicin sulfate and related compounds by high-performanceliquid chromatography with evaporative light scaterring detection//J. of Chrom. 2004. 1031. P. 281-287.

31. Дементьева H.H. Использование ВЭЖХ в фармацевтическом анализе// Фармация. 1979. №2. С. 60-67.

32. Рубашева JI.M., Лаврова М.Ф., Бражникова М.Г. Количественное определение антибиотика тобрамицина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии//Антибиотики. 1983. №4. С. 254-258.

33. Lu Jie, Cwik M.D. Determination of paramomycin in human plasma by reversed-phase HPLC// Book Abstr.Chicago(III). 1996. P. 584.

34. Peng G. W., Gadalla M. A. F., Peng A., Smith V., Chiou W. L. High-Pressure liquid-chromatographic method for determination of gentamicin in plasma// Clin. Chem. 1977. V. 23/10. P. 1838-1844.

35. Maitra S., Yoshikawa Т., Hansen J., Nilsson-Ehle /., Palin IV., Schutz M., Guze L. Serum gentamicin assay by high-performance liquid chromatography// Clin. Chem. 1977. V.23/12. P. 2275-2278.

36. Isoherranen N., Soback S. Determination of gentamicins Ci, Cia and C2 in plasma and urine by HPLC// Clin.Chem. 2000. V. 46:6 P. 837-842.

37. Kim B.H., Lee S.C., Lee H.G., Ok J.H. Reversed-phase liquid chromatographic method for the analysis of aminoglycoside antibiotics using pre-column derivatization with phenylisocyanate// Biomed. Chromatogr. 2003. V. 17. P. 396-403.

38. Megoulas N.C., Koupparis M.A. Development and validation of a novel LC/ELSD method for the quantitation of gentamicin sulfate components in pharmaceuticals//J. Pharm. Biomed. Anal. 2004. V. 36. P. 73-79.

39. Adams E., Roelants W., De Paepe R., Roets E., Hoogmartens J. Analysis of gentamicin by liquid chromatography with pulsed electrochemical detection// J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 18. P. 689-698.

40. Loffler D., Ternes T. A. Analytical method for the aminoglycoside gentamicin in hospital wastewater via liquid chromatography electrospray-tandem mass spectrometry//J. Chromatogr. A. 2003. V. 1000. P. 583-588.

41. Arcelloni C., Comuzzi В., Vaiani R., Paroni R. Quantification of gentamicin in Mueller Hinton agar by high-performance liquid chromatography// J. Chromatogr. B. 2001. V. 753. P. 151-156.

42. Flurer C.L. The analysis of aminoglycoside antibiotics by capillary electrophoresis// J. Pharm. Biomed. Anal. 1995. V. 33. P. 809-816.

43. Fang X., Ye J., Fang Y. Determination of polyhydroxy antibiotics by capillary zone electrophoresis with amperometric detection at a nickel electrode// Anal. Chim. Acta. 1996. V. 329. P. 49-55.

44. Oguri S., Miki Y. Determination of amikacin in human plasma by high-performance capillary electrophoresis with fluorescence detection// J. Chromatogr. B. 1996. V. 686. P. 205-210.

45. Calacara M., Enea V, Pricoco A., Miano F. Capillary electrophoresis assay of netilmicin sulphate// J. Pharm. Biomed. Anal. 2005. V. 38. P. 344-348.

46. Kowalski P., Oledzku I., Okomewski P., Switala M., Lamparczyk II. Determination of streptomycin in eggs yolk by capillary electrophoresis// Chromatographia. 1999. V. 50. P. 101-104.

47. Kaale E., Goidsenhoven E. V, Van Schepdael A., Roets E., Hoogmartens J. Electrophoretically mediated microanalysis of gentamicin with in-capillary derivatization and UV detection// Electrophoresis. 2001. V. 22. P. 2746-2754.

48. Kaale E., Long Y, Fonge H. A., Govaerts C., Van Schepdael A., Hoogmartens J. Gentamicin assay in human serum by solid-phase extraction and capillary electrophoresis//Electrophoresis. 2005. V. 26. P. 640-647.

49. Curiel H., Vanderaerden W., Velez H., Hoogmartens J., Schepdael A. V. Analysis of underivatized gentamicin by capillary electrophoresis with UV detection// J. Pharm. Biomed. Anal. 2007. V. 44. P. 49-56.

50. Yuan L., Wei H., Li S. F. Y. Direct determination of gentamicin components by capillary electrophoresis with potential gradient detection/7 Electrophoresis 2005. V. 26. P. 196-201.

51. Yuan L., Wei H., Feng H., Li S. F. Y. Rapid analysis of native neomycin components on a portable capillary electrophoresis system with potential gradient 'detection//Anal. Bioanal. Chem. 2006. V. 385. P. 1575-1579.

52. Wienen F., Holzgrabe U. A new micellar electrokinetic capillary chromatography method for separation of the components of the aminoglycoside antibiotics//Electrophoresis 2003. V. 24. P. 2948-2957.

53. Krezel A., Szhzepanik W., Swiatek M. and Jezowska-Bojczuk. Acid-base versus structural properties of an aminoglycoside antibiotic — sisomicin: NMR and potentiometric approach//Bioorg. Med. Chem. 2004. V. 12. P. 4075-4080.

54. Неорганическая биохимия. Под ред. Волъпына М.Е. и Яцимирского КБ. В 2-х т. ТА// М.: Мир, 1978. 711 с.

55. Болотин С.Н., Буков Н.Н., Волынкии В. А., Панюмкин В.Т. Координационная химия природных аминокислот// М.: Издательство ЛКИ. 2008. 240 с.

56. Скляр А.А. Автореф. дис. канд. хим. наук// Краснодар. 2006.

57. Lesniak W., Harris W. R., Kravitz J. Y., Schacht J., Pecoraro V. L. Solution chemistry of copper(II) gentamicin complexes: relevance to metal - related aminoglycoside toxicity// Inorg. Chem. 2003. V. 42. P: 1420-1429.

58. Priuska E. M., Clark-Baldwin K., Pecoraro V. L., Schacht J. NMR studies of iron gentamycin complexes and the implications for aminoglycoside toxicity// Inorg. Chim. Acta. 1998. V. 273. P. 85-91.

59. Jezowska-Bojczuk M., Kazarczyn A., Kozlowski H. ,Copper(II) binding to tobramycin: potentiometric and spectroscopic studies//Carbohydr. Res. 1998. V. 313. P. 265-269.

60. Jezowska-Bojczuk M., Lesniak W. Coordination mode and reactivity of copper(II) complexes with kasugamycin//J. Inorg. Biochem. 2001. V. 85. P. 99-105.

61. Jezowska-Bojczuk M., Bal W., Kozlowski H. Kanamycin revisited: a combined potentiometric and spectroscopic study of copper(II) binding to kanamycin B// Inorg. Chim. Acta. 1998. V. 275-276. P. 541-545.

62. Szczepanik W., Czarny A., Zaczynska E., Jezowska-Bojczuk M. Preferences of kanamycin A towards copper(II). Effect of the resulting-complexes on immunological mediators production by human leukocytes// J. Inorg. Biochem. 2004. 98. P. 245-253.

63. Jezowska-Bojczuk M., Bal W. Co-ordination of copper(II) by amikacin. Complexation equilibria in solution and oxygen activation by the resulting complexes//J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1998. P. 153-159.

64. Wang E., Sun Z. Development of electroanalytical chemistry at the liquid/liquid interface// Trends in analytical chemistry. 1988. V. 7. № 3. P.99-106.

65. Wang E., Liu Y. Cyclic voltammetry and chronopotentiometry with cyclic linear current scanning of terramycin at the watert/nitrobenzene interface// J. Electroanal. Chem. 1986. 241. №1/2. P: 459-465.

66. Koryta J., Ryth W., Vanisek P, Hofmanova A. Determination of monensin by voltammetry at the interface between two immiscible electrolyte solutions// Anal. Lett. 1982. B15. №21-22. P. 1685-1692.

67. Azcurra A. I., Yudi L. M., Baruzzi AM. Interaction of ofloxacin Al(III) pH dependent complexes with the water/l,2-dichloroethane interface/7 J. Electroanal. Chem. 2003. V. 560. P. 35-42.

68. Azcurra All., Yudi L.M., Baruzzi A.M. Interfacial involving Fe(III) ofloxacin complexes at the water/l,2-dichloroethane interface// J. Electroanl. Chem. 1999. V. 461. P. 194-200.

69. Карпова JI.A., Алексеева A.B. Процессы комплексообразования при электрофоретическом и хроматографическом определении» биологически активных соединений// Тезисы докл. II Международного Форума «Аналитика и Аналитики». Воронеж. 2008. С. 550.

70. Бердникова Л.П. Материалы диссертации канд. хим. наук// Москва. 2002.

71. Сэнда М., Какиуши Т., Осакаи Т., Какутани Т. Электрокапиллярность и строение двойного электрического слоя на границах раздела масло/вода// В сб. «Итоги науки и техники. Сер. Электрохимия». 1988. Т. 28. С. 131-148.

72. Senda M., Kakiuchi Т., Osakai Т. Electrochemistry at the interface between two immiscible electrolyte solutions//Electrochim. Acta. 1991. 36. P. 253-262.

73. Vanisek P. Electrochemical processes at liquid interfaces// Anal. Chem. 1990. V. 62. P. 827A-835A.

74. Камман К. Работа с ионселективными электродами// Пер. с нем. М.: Мир, 1980. 284 с.

75. Никитина Н. И., Потапов Г. П. Синтез и радиобиологическая активность водорастворимых производных медного комплекса хлорина Е^// Химия растительного сырья. 2002. №2. С. 79-84.

76. Уэльс А. Структурная неорганическая химия. В 3-х т. Т. 3// М.: Мир, 1988. 564 с.

77. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений//Мир. М. 1965. 215 с.89. « Накамото К. Инфракрасные спектры неорганических и координационных соединений// Мир. М. 1966. 412 с.

78. Ed. by Svehla G. Comprehensive Analytical Chemistry. Analytical Infrared Spectroscopy// Amsterdam, Oxford, New York. Elsevier Scientific Publishing Company. V. 6. 1976. p. 555.

79. Купцов A. X., Жижин Г. H. Фурье-КР и Фурье-ИК спектры полимеров// Физматлит. М. 2001. 582 с.

80. Бутырская Е. В., Шапошник В. А., Бутырский А. М., Меркулова Ю. Д., Рожкова А. Г., Карпов С.И. Интерпретация батохромного и гипсохромного сдвига колебательных частот катионообменника// Журн.аналит.химии. 2007. т. 62. №10. С. 1034-1039.

81. Serin S. New vic-dioxine transition metal complexes// Transition Met. Chem. 2001. V. 26. P. 300-306.

82. Шольц Ф. Электроаналитические методы. Теория и практика// М.: издательство БИНОМ. Лаборатория знаний. 2006. 326 с.

83. Государственная фармакопея СССР. Десятое издание, под ред. Машкоеского М. ДIIМ.: Медицина. 1968. 1080 с.

84. Продовольственное сырье и пищевые продукты. Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов. Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы. СанПиН 2.3.2.1078-01.

85. Claes P., Vanderhaeghe К, Compemolle F. Isolation and identification of minor components of commercial kanamycin// Antimicrob. Agents Chemother. 1973. V. 4. 560-563.

86. Inouye S., Ogawa H. Separation and quantitative determination of amino sugar antibiotics and their degradation products by means of an improved method of chromatography on resin// J. Chromatogr. 1964. V. 13. P. 536-541.

87. Gambardella P., Punziano R., Gionti M., Guadalupi G., Mancini G., Mangia A. Quantitative determination and separation of analogues of aminoglycoside antiobiotcs by high-performance liquid chromatography// J. Chromatogr. 1985. V. 348. P. 229-240.

88. Confino M., Bontchev P. Spectrophotometry determination of amikacin, kanamycin, neomycin and tobramycin// Mikrochim. Acta 1990. V. 3. P. 305-309.

89. Benjamin D. M., McCormark J. J., Gump D.W. Use of newer amino group reagents for the detection and determination of kanamycin// Anal. Chem. 1973. V. 45(8). 1531-1534.

90. Concil of Europa, European Pharmacopeia, 4th ed., Strasbourg, France. 2002. P. 1427.

91. Kreuter J. Nanoparticles as drug delivery systems// In: Encyclopedia of nanoscience and nanotechnology, Ed. Nalwa H.S. 2004. V. 7. P. 168-180.

92. Pinto-Alphandary H., Andremont A., Couvreur P. Targeted delivery of antibiotics using liposomes and nanoparticles: research and applications// Int. J. Antimicrob. Agents. 2000. V. 13 (3). P. 155-168.

93. Pandey R., Sharma S., Khuller G. K. Oral solid lipid nanoparticle-based antitubercular chemotherapy// Tuberculosis (Edinb) 2005. V. 85(5-6). P. 415-420.

94. Gelperina S., Kisich K., Iseman MD. The potential advantages of nanoparticle drug delivery systems in chemotherapy of tuberculosis// Am. J. Respir Crit Care Med. .2005. 15. V. 172(12). P. 1487-1490.