Поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Сухарева, Галина Васильевна

• Сухарева, Галина Васильевна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Сухарева, Галина Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История вопроса

1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе 25 гепатоцеребральной дистрофии

1.3. Метаболизм меди и церулоплазмин в диагностике гепато- 41 церебральной дистрофии

1.4. Биохимические изменения функции печени у больных 47 гепатоцеребральной дистрофией

1.5. Роль вирусных маркеров, состояние цитокиновой и 50 иммунной системы

1.6. Морфологические признаки хронического гепатита

1.7. Клиническая картина гепатоцеребральной дистрофии

1.8. Диагностика поражения печени при ГЦД

1.9. Лечение и прогноз у больных ГЦД

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика и варианты гепатоцеребральной дистрофии

ГЛАВА IV. БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИИ

ПЕЧЕНИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ДИСТРОФИИ

4.а. содержание меди и церулоплазмина в сыворотке крови, суточная экскреция меди с мочой 4.6. показатели биохимической активности и протеинсинтезирующей функции печени 4.в. детоксицирующая функция печени

4 г. перекисное окисление липидов

4 д. спектр желчных кислот в сыворотке крови и желчи

4 е. содержание ферритина и его значение при поражении печени у больных гепатоцеребральной дистрофией

ГЛАВА V. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА 5.1.Частота обнаружения маркеров вирусных гепатитов А В, С, в, ТТ 154 и их роль при поражении печени у больных гепатоцеребральной дистрофией

5.2. Особенности цитокинового статуса у больных 157 гепатоцеребральной дистрофией

5.3.Содержание сывороточных иммуноглобулинов 159 (^А,

§М) при различных вариантах клинического течения гепатоцеребральной дистрофии

ГЛАВА VI. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА ПЕЧЕНИ ПРИ

РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ГОД

ГЛАВА VII ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ДИСТРОФИЕЙ

7.1 .Медикаментозная терапия и показания к хирургическому лечению

7.2.Исследование качества жизни у больных гепатоцеребральной дистрофией

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией»

В последние годы внимание многих исследователей вновь привлекает внимание различные аспекты гепатоцеребральной дистрофии (ГЦД) в связи с поздней диагностикой заболевания, несвоевременностью патогенетической терапии, гибелью больных в молодом возрасте.

ГЦД обнаруживается у лиц обоего пола в юнном и молодом возрасте к 7 -30 годам (4, 6, 24, 41). Описаны отдельные случаи заболевания в возрасте 5 лет и старше 55 лет. «На ГЦД смотрят как на болезнь редкую. Она встречается совсем не так редко, как диагностируется» (60). Данные исследований последних лет (6, 50, 54, 261) свидетельствуют о большей частоте гомозиготного носительства (1:30 ООО), чем считалось ранее (1:200 000). Заболевание встречается у жителей планеты неравномерно. Несмотря на большую распространенность ГЦД в западных регионах бывшего Советского Союза роль инбридинга невелика. Более высокие цифры наблюдаются в Украине (особенно западной), Белоруссии, Башкирии (24, 81), Кемеровской и Саратовской областях (89). В отдельных префектурах Японии распространенность гомозиготного носительства колеблется в пределах 1,9-6,8 на 100 000 населения с инбридингом до 50% (162), в ФРГ (163). Распространенность гетерозиготного носительства составляет 1:90.

Гепатоцеребральная дистрофия - хроническое прогрессирующее заболевание с генетически обусловленным нарушением метаболизма меди, приводящее к поражению печени, мозга, эндокринной системы, почек, системы крови. Хроническая интоксикация медью с каскадным вовлечением висцеральных органов и мозга способствует развитию полиморфизма клинических проявлений, затрудняющих своевременную диагностику и лечение ГЦД (40, 43, 59, 60, 106, 107,181, 224). Взаимоотношения механизмов, регулирующих гомеостаз меди и накопление ее в печени достаточно сложны и многообразны.

В современной литературе накоплен определенный фактический материал, характеризующий состояние печени у больных ГЦД (72, 102, 195, 271, 276).

Патологический процесс в печени - одно из главных соматических осложнений у больных ГЦД. Однако, исследователи находят различную степень поражения печени при данном заболевании.

Сложилось мнение, что при ГЦД печень является центральным «органом-мишенью», поражение которого предшествует дальнейшему развитию заболевания и вовлечению других органов (67, 191, 234, 238, 260, 261, 262). У большинства пациентов клиническую картину заболевания действительно определяет состояние печени, проявляясь активным гепатитом, иногда с фульминантным течением, приводящим к летальному исходу больных в короткий период времени (156, 199, 200). Схожесть симптомов поражения печени у больных ГЦД с заболеванием печени вирусной и аутоиммунной этиологии создает определенные трудности в своевременном распознавании ГЦД. В тоже время ряд исследователей указывает на возможность минимальных изменений печени у отдельных больных ГЦД (60, 102, 228, 261). В более ранних источниках литературы сообщается о первичном поражении мозга с последующим вовлечением печени (86).

Из-за частых медицинских манипуляций больные ГЦД составляют группу риска в плане гепатотропной вирусной инфекции. Выявление виремии у отдельных больных до установления диагноза ГЦД, наводит на мысль, в первую очередь, о вирусном поражении печени. Это удлиняет сроки диагностики ГЦД и необходимой патогенетической терапии.

Изложенное свидетельствует о том, что вопросы, касающиеся оценки состояния печени при различной клинической картине заболевания все еще далеки от своего решения.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Несмотря на более чем 150-летнее изучение гепатоцеребралыюй дистрофии, своевременная диагностика запаздывает на 3-15 лет. Приходится констатировать, что нередко заболевание у молодых лиц распознается только на стадии цирроза печени. С верифицированным диагнозом ГЦД, больных значительно меньше, тогда как большая часть длительно наблюдается у специалистов различного профиля (психиатров, гинекологов-эндокринологов, гематологов, гастроэнтерологов и т.д.) под маской других заболеваний.

Из общего числа больных с фульминантной печеночно-клеточной недостаточностью больные ГЦД составляют 6-12% (156, 199, 200), нередко этиология быстро прогрессирующей недостаточности остается нераспознанной.

Отсутствие своевременной диагностики приводит к тяжелой инвалидизации и гибели больных, тогда как адекватная терапия в ранние сроки приводит к регрессу имеющихся клинических проявлений.

Отсутствует систематизация и обобщение результатов изучения многочисленных функций печени, ее морфологического состояния в зависимости от вариантов течения ГЦД с привлечением современных высокоинформативных методов исследования. Не очерчена клиническая симптоматика поражений печени, ее особенности при многочисленных вариантах ГЦД в зависимости от длительности заболевания и проводимой терапии. Нуждаются в уточнении диагностические критерии поражения печени у больных ГЦД.

Остается открытым вопрос о влиянии инфицирования гепатотропными вирусами на поражение печени при ГЦД.

Отсутствует также обоснованная тактика лечения хронических заболеваний печени и оценка качества жизни у лиц, страдающих данным заболеванием.

Большая часть больных ГЦД остается «за бортом» специализированной медицины из-за сложности диагностики на ранних этапах и разрушения традиционных структур диспансерной службы.

В целях усиления контроля за лечением больных ГЦД, создан реестр пациентов, проживающих в столице, однако он весьма далек от реалий.

В этой связи, большое значение приобретает изучение вопросов, касающихся особенностей поражения печени при различных дебютах и вариантах клинического течения, морфологических, биохимических и иммунологических изменений в зависимости от длительности заболевания, а также разработка принципов современной адекватной медикаментозной терапии и показаний к хирургическому лечению больных ГЦД. Все вышеизложенное определило цель настоящего исследования. ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Изучение особенностей поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией в зависимости от вариантов клинического течения, длительности заболевания, медикаментозного и хирургического лечения. ЗАДАЧИ:

1. Анализ особенностей ранних клинических симптомов (дебютов) и выделение вариантов течения гепатоцеребральной дистрофии.

2. Изучить биохимические показатели функции печени (цитолиза, холестаза, синтеза белков, факторов свертывающей системы крови) в зависимости от вариантов клинического течения ГЦД.

3. Изучить морфологическую картину поражения печени у больных ГЦД в зависимости от клинического течения, продолжительности заболевания и проводимого лечения.

4. Изучить состояние детоксикационной функции печени при различных клинических вариантах ГЦД.

5. Исследовать состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных с различными поражениями печени и клиническими вариантами ГЦД.

6. Исследовать показатели метаболизма меди, содержание ферритина и церулоплазмина у больных с различными поражениями печени и клиническими вариантами ГЦД.

7. Определить частоту обнаружения сывороточных маркеров вирусного гепатита В, С, С,ТТ и их роль в развитии поражения печени при ГЦД.

8. Изучить особенности иммунного и цитокинового статуса у больных с различными вариантами клинического течения ГЦД, продолжительности заболевания и проводимой терапии.

9. Проанализировать причины поздней диагностики ГЦД и ее влияние на прогноз заболевания. Ю.Разработать алгоритм обследования больных для ранней диагностики

ГЦД и выявления поражений печени. 11 .Обосновать тактику современной медикаментозной терапии поражений печени, своевременности хирургического лечения и их влияние на качество жизни, медицинскую и социальную реабилитацию больных гепатоцеребральной дистрофией.

НОВИЗНА НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Проведен анализ ранних симптомов ГЦД (дебютов), определяющих варианты клинического течения заболевания. Впервые систематизированы ранние клинические симптомы, позволившие выделить 6 вариантов развития ГЦД, характеризующихся различной степенью поражения печени. Печеночный вариант встречается в 44%, эндокринный - в 22,6%, неврологический - в 16,0% психо-эмоциональный - в 7,5%, гемолитический - в 6,5%, и почечный - в 3,0%. 1 больная - сибс на доклинической стадии в возрасте 9 лет.

При печеночном варианте ГЦД клинически дебют поражения печени проявляется: гепатитом с выраженной активностью (59,9%); фульминантным (9,8%) и малосимптомным, латентно протекающим гепатитом (26,6%); портальной гипертензией (12,0 %).

Из 50 (52,6%) больных с эндокринным, неврологическим, психоэмоциональным, гемолитическим и почечным вариантами ГЦД при длительном периоде отсутствия диагноза ГЦД (от времени дебюта заболевания 9,0±1,6 лет), преобладает стертое, малосимптомное течение гепатита отмечено в 44,0%; активный гепатит выявлен у 13,4 % больных. В остальных случаях признаки поражения печени отсутствовали.

Впервые изучен характер поражения печени у больных ГЦД в зависимости от вариантов ГЦД и продолжительности заболевания. Выявлены особенности функциональных и морфологических изменений печени, иммунного и цитокинового статуса.

При печеночном варианте ГЦД отмечено достоверное снижение протеинсинтезирующей функции печени, включая белки свертывающей системы крови, повышено содержание у-глобулинов и у-ГТП, аланиновой аминотрансферазы (АлАТ).

Выявлено значительное ухудшение детоксицирующей функции печени по данным фармакокинетики антипирина (АП), индуцируемое влиянием меди на процессы микросомального окисления в печени. Пролонгирование периода полувыведения АП (18,1±4,2 часа, р<0,01) и снижение клиренса АП (р<0,05) свидетельствуют о существенном угнетении активности микросомальных ферментов системы цитохром Р-450 гепатоцита у больных с печеночным вариантом ГЦД и менее выраженным - при других вариантах

ГОД.

Достоверное снижение содержания ЦП и меди в сыворотке крови, увеличение суточной экскреции меди с мочой имело место при различных вариантах заболевания. Медь в биоптатах печени (окраска рубеаново-водородной кислотой) из 62 пунктированных обнаружена у 39 (63,0%) пациентов.

Отложение меди по периферии десцеметовой оболочки (кольцо Кайзера-Флейшера) выявлено у 81 из 95 больных (85,3%).

Установлено достоверное увеличение содержания ферритина в сыворотке крови (920±148 нг/мл) (920±148нг/мл), отражающее деструктивные изменения гепатоцита, нарушение метаболизма железа у больных ГЦД.

Обнаружение маркеров гепатотропных вирусов (НВУ, НСУ, НАУ, НТТУ) преимущественно в латентной фазе у 14 (14,7%) больных ГЦД, сопровождалось более выраженным поражением печени.

Наличие сывороточных маркеров вируса гепатита В и матово-стекловидных гепатоцитов в биоптатах печени наблюдалось при прогрессирующем течении печеночно-клеточной недостаточности.

У больных с выраженной активностью гепатита, длительным отсутствием патогенетической терапии и прогрессирующим течением печеночно-клеточной недостаточности, встречающихся, в основном, при печеночном варианте ГЦД, многократно возрастала концентрация ключевых провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, ИФ-у, ФРО-а, ИЛ-12), антимитохондриальных и микросомальных антител. У большинства больных с другими вариантами ГЦД на фоне проводимой базисной терапии повышение содержания в сыворотке крови цитокинов, иммуноглобулинов и аутоантител носило умеренный, относительно монотонный характер.

Морфологические изменения максимальной выраженности в наиболее короткие сроки достигали при печеночном варианте: цирроз печени, хронический гепатит, стеатогепатит и «незавершенный» ОВГ. Отмечено преобладание (морфологически) неактивных и малоактивных форм поражений печени с картиной портального гепатита, центрального, перигепатоцеллюлярного, портального фиброза печени и липофусциноза у 40 больных (64,5%).

Причины поздней диагностики ГЦД обусловлены многообразием клинических проявлений заболевания, отражающих поражение различных висцеральных органов, мозга и определяющих варианты развития и течения заболевания; циркуляцией вирусных маркеров у отдельных больных; отсутствием настороженности у врача и недостаточной оснащенностью ЛПУ.

Несвоевременная диагностика заболевания, отсутствие необходимой терапии приводят к инвалидизации и летальному исходу больных в молодом возрасте.

Ранняя диагностика ГЦД и своевременная патогенетическая терапия улучшает качество жизни больных, способствует соматической и социальной реабилитации.

Впервые предложен алгоритм диагностики поражения печени, включающий определение детоксикационной функции печени, синтеза желчных кислот, показателей перекисного окисления липидов, у-ГТП, общего белка, альбумина, у-глобулина, протромбина, фибриногена, суммарных показателей свертывающей системы крови (по результатам тромбоэластограммы - ТЭГ), АЧТВ, билирубина, АлАТ, АсАТ; морфологическое исследование печени.

Фульминантный гепатит, хроническая прогрессирующая печеночно-клеточная недостаточность, отсутствие эффекта от проводимого лечения, невозможность терапии купренилом [аллергические реакции на купренил, лейкопения (2,0-109) и тромбоцитопения (50-109)], являются основанием для трансплантации печени.

Сниженное количество лейкоцитов (2,0-109) и тромбоцитов (50-109) при относительно сохранной функции печени служат показанием для спленэктомии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Полученные результаты исследования позволяют предложить комплекс методов определения функций печени, способствующих совешенство-нию способов выявления поражений печени, своевременному терапевтическому и хирургическому лечению. Систематизированы критерии диагностики клинических вариантов ГЦД на ранних этапах заболевания.

Изучены и представлены особенности поражения печени при различных клинических вариантах ГЦД, их лабораторная и морфологическая характеристика в зависимости от длительности заболевания, наличия гепатотропной вирусной инфекции.

Определение цитолитических, холестатических и белково-синтетических маркеров поражения печени, коагуляционных свойств крови, детоксицирующей и желчеобразовательной функции печени, изучение показателей цитокинового и иммунного статуса, спектра маркеров гепатотропных вирусов, наряду с проведением световой микроскопии печени, составляют необходимый комплекс исследований для уточнения степени поражения печени.

Выявлены неблагоприятные факторы, влияющие на прогрессирова-ние поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией: фульминантное течение гепатита, поздняя диагностика ГЦД, отсутствие своевременной адекватной медикаментозной терапии или хирургического лечения, наличие гепатотропной вирусной инфекции.

Разработана тактика комплексного лечения поражений печени у больных ГЦД, включающая препараты, нормализующие метаболизм меди (купренил, соли цинка), антиоксидантные, гепатотропные и метаболитические средства.

Больным ГЦД с тромбоцитопенией (<50-109) и лейкопенией (<2-109) при относительно сохранной функции печени показана спленэктомия.

Показанием для трансплантации печени является фульминантное течение гепатита, прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности, неэффективное лечение купренилом, либо невозможность его применения из-за развитие аллергическихх реакций, лейко- и тромбоци-топениии.

Ежегодное длительное применение (до 6 месяцев) легалона, эссенциа-ле; альфа-токоферола; Б-аденозил-Ь-метионина - гептрала позволяет в более короткие сроки получить положительную динамику клинико-лабораторных показателей и рекомендовать их в комплексной терапии поражений печени у больных ГЦД.

Проводимый в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии комплекс обследования и длительный опыт лечения больных с поражением печени у больных гепатоцеребральной дистрофией может быть рекомендован в практику лечебно-профилактических учреждений России с целью более ранней диагностики, соматической и социальной реабилитации больных ГЦД.

Систематизирование клинических вариантов ГЦД способствует своевременной диагностике заболевания и может быть рекомендовано врачам различных специальностей (терапевтам общего профиля, гастроэнтерологам, психиатрам, окулистам, гематологам, нефрологам, инфекционистам и урологам) для своевременной диагностики заболевания.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Ранние проявления ГЦД (дебюты) определяют варианты клинического течения: печеночный, эндокринный, неврологический, психо-эмоциональ-ный, гемолитический и почечный.

2. Характер и особенности поражений печени при ГЦД зависят от клинических вариантов, своевременной диагностики и адекватной терапии. Наличие маркеров гепатотропной вирусной инфекции утяжеляет поражение печени.

3. Наиболее выраженные поражения печени (активный и фульминантный гепатит, прогрессирующая печеночно-клеточная недостаточность) наблюдаются при печеночном варианте развития ГЦД. У больных с эндокринным, неврологическим, психо-эмоциональным, гемолитическим и почечным вариантом ГЦД преобладает малосимптомное, латентное течение гепатита. У ряда больных симптомы поражения печени отсутствуют.

4. Проведение антипириновой пробы и определение МДА способствуют раннему выявлению поражений печени.

5. Показано комплексное применение медьэлиминирующих, антиоксидантных, гепатопротективных и метаболитических препаратов. Комплексная терапия в более короткие сроки способствует улучшению клинико-лабораторных показателей поражения печени и качеству жизни больных ГЦД, медицинской и социальной реабилитации.

6. Тяжелое соматическое состояние, лейко- и тромбоцитопения, нарушение свертывающих факторов гемостаза, наличие противопоказаний для терапии купренилом и ее неэффективность, прогрессирование печеночно-кле-точной недостаточности, угроза кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода являются основанием для хирургического лечения — спленэктомии, операции на венах пищевода, ортотопической трансплантации печени.

17

ПУБЛИКАЦИИ

Результаты проведенного исследования отражены в 45 научных публикациях, подтверждены авторским свидетельством «Способ определения концентрации общего билирубина крови» №976381, 1982; «Способ определения вирусной этиологии хронического гепатита» № 1291876, 1987; Патентом на изобретение «Способ выявления вирусной составляющей в оценке гепатоцеребральной дистрофии» № 2199745, 2003 г.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ Основные положения, выводы и рекомендации по диагностике и лечению поражений печени у больных гепатоцеребральной дистрофией используются в практической работе отделений Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии, нейро-генетическом отделении научно-исследовательского института неврологии РАМН.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Результаты настоящего исследования представлены и обсуждены на: -Ученом Совете Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 8 октября 2004 г.;

-XIX-XXXI ежегодных научных сессиях и съездах Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии с участием зарубежных ученых г.Москва (1992-2003 г.г); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2001-2004г.; СлавяноБалтийских форумах г. Санкт-Петербург, 2000 - 2004; Пленумах научного общества гастроэнтерологов России, 2000-2005 г., Москва.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 225 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, клинических наблюдений и результатов лабораторных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 150 отечественных и 160 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Сухарева, Галина Васильевна

ВЫВОДЫ

1. У 95 больных ГЦД впервые выделено 6 вариантов развития заболевания с различной степенью поражения печени: печеночный (45,0%), эндокринный (22,0%), неврологический (16,0%), психо-эмоциональный (7%), гемолитический (6,0 %) и почечный (3,0 %).

2. Наиболее выраженные поражения печени (активный и фульминантный гепатит, цирроз печени с портальной гипертензией и без) имели место при печеночном варианте ГЦД (83,7%). При других вариантах преобладало малосимптомное, латентное течение гепатита без клинических признаков поражения печени.

3. Для печеночного варианта ГЦД характерно снижение протеинсинтезиру-ющей функции печени в наиболее ранние сроки по отношению к другим вариантам ГЦД. При остальных вариантах ГЦД существенных изменений биохимических показателей не отмечено.

4. Впервые выявлено достоверное угнетение активности микросомальных ферментов системы цитохром Р-450 гепатоцита у больных с печеночным вариантом развития ГЦД. Пролонгирование ТУг АП (18,1±4,2 часа, р<0,01) и снижение СЬ АП (в 1,3 раза, р<0,05) свидетельствует о снижении детоксицирующей функции печени. Антипириновая проба может быть рекомендована в качестве скринингового теста поражения печени у больных ГЦД.

5. Снижение содержание церулоплазмина и общей меди, увеличение концентрации ферритина (920±148нг/мл, в контроле до 200нг/мл) в сыворотке крови, увеличение суточной экскреции меди с мочой отмечено при различных вариантах заболевания.

В биоптатах печени медь обнаружена в 59,0% больных, отложение меди в десцеметовой оболочке (кольцо Кайзера-Флейшера) выявлено в 86,0%.

6. Маркеры гепатотропных вирусов преимущественно в латентной фазе выявлены в 14,7%, в основном, у больных с печеночным вариантом ГИД.

7. Для фульминантного гепатита, прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности без патогенетической терапии характерен многократный рост концентрации провоспалительных цитокинов (700-1300 пг/мл), содержания IgA, IgG, IgM, антимитохондриальных и микросомальных антител (170-190 Ед/мл).

8.При печеночном варианте ГЦД преобладает морфологическая картина цирроза печени, портального и перипортального гепатита, «незавершенного» острого вирусного гепатита, в то время как у больных с эндокринным, неврологическим, психо-эмоциональным, гемолитическим и почечным вариантами ГЦД выявлены крупно- и среднекапельная жировая дистрофия печени, стеатогепатит, липофусциноз. Фиброз печени (центральный, перегепатоцеллюлярный, портальный) имеет место при любых вариантах ГЦД.

9. Причины поздней диагностики ГЦД обусловлены: многообразием клинических проявлений заболевания, циркуляцией вирусных маркеров у отдельных больных, отсутствием настороженности у врача и недостаточной оснащенностью ЛПУ.

10.Применение антиоксидантных, геатопротективных и метаболитических препаратов у больных ГЦД, получающих патогенетическую терапию, приводит в более короткие сроки к стабилизации клинико-биохимических и морфологических проявлений, улучшению детоксикационной функции печени, перекисного окисления липидов.

11.Исследовано качество жизни больных ГЦД. Ранняя диагностика ГЦД и своевременная адекватная терапия способствуют соматической и социальной реабилитации, улучшают качество жизни больных и увеличивают ее продолжительность: 32,2% больных вернулись к учебе и производственной деятельности, у 13% женщин восстановилась репродуктивная функция.

12.При лечении купренилом побочные проявления в виде тромбоцтопении и лейкопении, аллергических реакций отмечены в 7,5% случаев; в 5,3% терапия была не эффективной.

13.Спленэктомия, выполненная 7 больным с цитопеническим синдромом при относительной сохранности функции печени, позволила продолжить патогенетическую и комплексную терапию, вернуться к активному образу жизни. У двух больных ГЦД с печеночным вариантом ГЦД после трансплантации печени по поводу фульминантного гепатита и прогресс-сирующей печеночно-клеточной недостаточности наблюдалась нормализация показателей клинической, биохимической и морфологической активности печени. У одного больного с неврологическим вариантом ГЦД регрессии клинических симптомов не отмечено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Систематизированные ранние симптомы и варианты развития ГЦД рекомендуется учитывать при оценке клинической картины у пациентов с неустановленным этиологическим фактором поражения печени для ранней диагностики заболевания. При вирусных поражениях печени лицам до 30 лет показано проведение исследований на предмет ГЦД.

2. Для раннего распознавания характера поражения печени у больных ГЦД показано комплексное обследование: определение содержания альбумина, протромбина, фибриногена, у- ГТП, ферритина, АлАТ, проведение ТЭГ, морфологическое исследование гепатобиоптатов.

3. Определение детоксицирующей функции печени, активности процессов перекисного окисления липидов способствуют раннему выявлению поражений печени при ГЦД.

4. Определение иммунного и цитокинового статуса может быть рекомендовано для оценки активности, прогрессирования, эффективности лечения и прогноза поражения печени у больных ГЦД.

5. Выявлены неблагоприятные факторы, влияющие на прогрессирование хронических поражений печени у больных ГЦД: поздняя диагностика и отсутствие своевременного адекватного лечения (медикаментозного или хирургического), инфицирование гепатотропной вирусной инфекцией.

6. Выбор схем лечения определяется характером ее поражения, активностью, состоянием белковосинтетической функции, скоростью прогрессирования печеночно-клеточной недостаточности. Комбинированная терапия, направленная на нормализацию метаболизма меди (купренил и цинк) и восстановление функций печени (антиоксидантные, гепатопротективные и метаболитические препараты) является оптимальной.

7.При лейко-и тромбоцитопеническом синдроме с относительно сохраненной функцией печени показана спленэктомия. Фульминантный гепатит, прогрессирующая печеночно-клеточная недостаточность, наличие противопоказаний к назначению купренила и развитие аллергических реакций в процессе лечениия купренилом, являются основанием для трансплантации печени.

8.0ценка качества жизни больных ГЦД служит одним из критериев эффективности лечения, степени соматической и социальной реабилитации, своевременного направления на трансплантацию печени.

9.Разработанное комплексное обследование и лечение заболеваний печени у больных гепатоцеребральной дистрофией может быть рекомендовано в практику лечебно-профилактических учреждений России с целью своевременной оценки функционального состояния печени, проведения патогенетической и гепатопротективной терапии или хирургического лечения больных (спленэктомия, трансплантация печени).

Ю.Во всех случаях неустановленной причины поражения печени с выраженными или минимальными нарушениями биохимических показателей функциональных проб печени, различной морфологической картиной печени, больные должны подлежать обследованию на предмет ГЦД.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Сухарева, Галина Васильевна, 2005 год

1. Авцын А.П., Жаворонкова A.A., Риш М.А., Строчкова Л.С. Микроэлементы человека: этиология, классификация, органопатология. - М.: Медицина, 1991 стр 35.

2. Алекасндрова И.В., Галкина Г.С., Рябов Е.Б. и др., «Лист ожидания» трансплантации печени. обследование. Актуальные вопросы донорства и трансплантации органов. М.,2003, с.28-32.

3. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика. // Тер. Архив. 1995. - №5. -z.il- 80.

4. Багаева М.Э., Каганов Б.С., Готье C.B. и др. Клиническая картина и течение болезни Вильсона у детей. Вопросы современной педиатрии, 2004, т.З, №5, с.13-18.

5. Базиев Ф.Х., Полещук В.В., Иванова-Смоленская И.А. и др. Использование систем гибридная печень в комплексном лечении болезни Вильсона -Коновалова. Жур. Транспланталогия и искусственные органы., 1998. № 4, с.86.

6. Баранов A.A., Каганов Б., Багаева М. Болезнь Вильсона. Выпуск № 77 (1080). Медицинская газета, 2004, № 88, 89.

7. Барановский АЛО. (ред.) Восстановительное лечение больных после операции на органах пищеварения. Санкт-Петербург, 2002.

8. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы). Редакция проф. А.Г.Румянцева, проф. Токарева Ю.Н.; 2004, М., 328 с.

9. Боровков С.А., Блюгер А.Ф., Виноградов В.В., Островерхов Г.Е. Методы исследования при хирургических заболеваниях печени. -М.: медицина, 1973.

10. Бочков Н.П. Актовая речь. Вклад генетики в медицину. М., 2001, 43 с.

11. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.:Медицина, 1997, -288 с.

12. Бочков Н.П. Профилактика наследственных болезней/ЛСпиническая медицина. 1988. - №5.

13. Бочков Н.П., Чеботарев A.B. Наследственность человека и мутагены внешней среды. М.: Медицина. 1989.

14. М.Бронин С.Н. Два диагностически сложных психиатрических случае гепатоцеребральной дистрофии. Журн. невропат, психиатрии. 1991, № 10.

15. Васильев В.Б., Качурин A.M., Рокко Дж.П. и др. Спектральные исследования активного центра при удалении и возвращении в него ионое меди. //Биохимия, 1996, 61, №2, с. 296-307.

16. Вербина И.А., Пучкова Л.В.// Докл. АН СССР.-1985. Т. 283. С. 478-480.

17. Волчегорский И.А., Львовская Е.И., Глузмин И. И. и др. Изменение антиокислительной активности сыворотки при воспалительной патологии //Вопросы мед.химии, 1997, 43, №4, с.233-38.

18. Воронцова Н.И., Полещук В.В., тимербаева С.Л. и др. Молекулярно-генетический анализ болезни Вильсона-Коновалова в ранней диагностикам и и медико-генетическом консультировании. М.: МОНИКИ, 1996, с. 14-19.

19. Гайцхоки B.C. Молекулярно-генетическое и биохимическое изучение наследственных заболеваний человека. Вестник Российской академии медицинских наук. 1998, №4 с. 11-14.

20. Галанкина И.Е., Зимина Л.Н., Ведешкина А.Н. и др. О морфологической оценке донорской печени. Актуальные ваопросы донорства и трансплантации органов. М.,2003, с.22-24.

21. Галковская Т. (по материалам «Зеркало недели»). Дискуссии вокруг стволовых клеток. Медицинская техника и технологии. 2004.

22. Голованова Е.В. Диагностическое и прогностическое значение антимитохондриальных антител и цитокинов при первичном билиарном циррозе печени. Диссерт. Канд., 2003.

23. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генетерапию наследственных заболеваний. С-Пб.: Специальная литература, 1997. -287 с.

24. Готовцева E.B. К вопросу генетики, клиники и лечения гепатоцеребральной дистрофии. В кн.: Сосудистые, инфекционные и наследственные заболевания нервной системы. Научн. труды Новосибирск. Мед института, 1974, т.74, с. 122-126.

25. Готье C.B., Ерамишанцев А.К., Цырульникова О.М. и др. Ортотопическая трансплантация печени при болезни Вильсона-Коновалова. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, 1995, 92, прил.5); 89-92.

26. Готье C.B., Каабак М.М., Цырульникова О.М. и др. Одномоментная трансплантация печени и почек. Актуальные вопросы донорства и трансплантации органов. М.,2003, с.35-36.

27. Готье C.B., Цырюльникова О.М., Скипенко О.Г. и др. Ортотопическая трансплантация печени в лечении диффузных и очаговых поражений печени.Тезисы международного Фальк симпозиума № 92. С.Петербург, 1996, с. 93.

28. Гранов Д.А., Оссовских В.В., Цурупа С.П. и др. Актуальные вопросы донорства и трансплантации органов. М.,2003, с.40-42.

29. Грачева JI. Поздняя кожная порфирия и инфекция вирусами гепатита В и С. Рос. мед. журн., 1997, т.5, № 23.

30. Дайхин Е.И., Федюшкина H.A., Гесейнов А.Т. Клиническое значение исследования фактора активации тромбоцитов. Ж. Биология, 2000.

31. Дарибаев Ж.Р. Клинико-генетическая характерстика семейных случаев гепатоцеребральной дистрофии //Актуальные проблемы заболеваний печени: Сб. науч. тр. — Алматы, 1994.

32. Дарибаев Ж.Р. Клинико-статистическое и популяционно-генетическое изучение наследственной патологии нервной системы у населения районов, прилегающих к Семипалатинскому ядерному полигону: Автореф. дис. .к.м.н. Алматы, 1996.

33. Дубинин Н.П. Некоторые проблемы современной генетики. М.: Наука, 1994.

34. Ерамишанцев А.К., Готье C.B., Скипенко О.Г. и др. Клиниический опыт трансплантации печени НЦХ РАМН. Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1995, т. 5, № 3. Приложение №1, с 87.

35. Ермолов A.C., Чжао A.B., Чугунова А.О.Журавель C.B. Состояние и перспективы трансплантации печени. Вторая Московская ассамблея «Здоровье столицы», 2003, с.32-33.

36. Иванова-Смоленская И.А. и др. Моногенные болезни центральной нервной системы. В кн.: Наследственные болезни нервной системы (под ред. Ю.Е. Вельтищева, П.А.Темина). М. Медицина, 1998, с. 9104.

37. Иванова-Смоленская И.А. Клинические и молекулярно-генетические аспекты изучения наследственных болезней нервной системы. Журн. Невропатологии и психиатрии-1996, №1.

38. Иванова-Смоленская И. А., Шумский Н.Г. Гепато церебральная дистрофия. //ММЭ.-1991. Т. 1.

39. Ивашкин В.Т. (под редакцией). Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения, М., Издательство «Литтера», 2003, с.453-458.

40. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. М., «Издательский Дом «М-Вести», 2002, с. 416.

41. Ивашкин В.Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантата и узловых поражений печени//Русск. мед. журн.-1995, т. II, № 6. С. 26-30.

42. Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Краткое руководство по гастроэнтерологии. М., М-Вести, 2001, с. 166.

43. Игнатова Т.М., Серов В.В., Апросина З.Г. и др. Клинико-морфологическая характеристика хронического гепатита С: анализ 105 наблюдений.// Новое направление в гепатологии: Тез. Стенд. Докл. Международного Фальк симп. № 92. СПб., 1996. - с. 160.

44. Игнатова Т.М., Ильина H.A., Потапова A.B. и др. Висцеральные проявления болезни Вильсона-Коновалова (анализ 22 наблюдений). Клин.мед., 1995, № 6, 23-26.

45. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.,Маркова Е.Д., ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М. 2002 с. 250-261.

46. Ильченко JI.IO. Поражения печени у наркоманов и токсикоманов. Докт. дисс., 1999.

47. Ильченко Л.Ю. Поражения печени у наркоманов и токсикоманов. Докт. дисс. М., 1999;

48. Ильченко Л.Ю. Полиэтиологические хронические гепатиты и циррозы печени. Вторая Московская ассамблея «Здоровье столицы», 2003.

49. Карабанов A.B., Овчинников И.В., Полещук В.В., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Анализ мутаций в гене ATP 7В и опыт прямой ДНК- диагностики при ГЛД. Жур. Невропатология и психиатрия им Корсакова С.С.; 2001, № 4, с. 44-47.

50. Карабанов A.B., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. и др. Новые аспекты лечения больных гепатолентикулярной дегенерацией (клинико-молекулярные сопоставления)//У Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М.: 21-25 апреля, 1998.

51. Карабанов A.B., Иванова-Смоленская И.А., Овчинников И.В. и др. Значение молекулярно-генетического анализа в иагностике гепатоцеребральной дистрофии В сб.: Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики. Уфа, 1998; с. 102-103.

52. Карунас A.C. Молекулярно-генетическое изучение болезни Вильсона-Коновалова в Башкортостане. Автореф. канд. дис. М., 1998.

53. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клин. лаб. диагностика., 1998, №11, с. 21-33.

54. Коновалов Н.В. Гепатолентикулярная дегенерация, печень и мозг. М., 1948.

55. Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия. М., Медициеа,1960, 555 с.

56. Коровин A.M., Савельева-Васильева Е.А., Чухловина М.Л. Перекисное окисление липидов при неврологических заболеваниях//Журн. невропат, и психиатрии. -1991. №8.

57. Крутских Е.В. Цирроз печени. Л., Медицина, 1976.

58. Кудрин A.B., Скальный A.B., Жаворонков А.А и др. Иммунофармакология микроэлементов., М., 2000, 537с.

59. Лапшин В.П., Чжао A.C., Чукина Е.А. Сочетанные методыфизиолечения в реабилитации больных после трансплантации печени в раннем послеоперационном периоде. Актуальные вопросы донорства и трансплантации органов. М.,2003, с.49-51.

60. Лейшнер Ульрих. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. Перевод с немецкого. М., ГЭОТАР, 2001, 259 с.

61. Лекарь П.Г., Ботвинник B.C. Вопросы металлолигандного гомеостаза при гепатоцеребральной дистрофии. — Журн. невропатол. и психиатр., 1983, вып. 3, с. 329-333.

62. Лекарь П.Г., Макарова В.А. Гепатоцеребральная дистрофия. Ленинград «Медицина», 1984, с. 206.

63. Логинов A.C. Классификация и номенклатура хронических болезней печени. Росс, гастроэнтерол. журн. 1995;

64. Логинов A.C., Аруин Л.И. Клиническая морфология.-М.: Медицина, 1985.-240 с.

65. Логинов A.C., Аруин Л.И., Шепелева С.Д. и др. Пункционная биопсия в диагностике хронических заболеваний печени.// Тер. Архив.- 1996. №5. - с. 5 - 7.

66. Логинов A.C., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. -М.: Медицина, 1987. 272 с.

67. Логинов A.C., Ильченко Л.Ю. Диагностика поражений печени у наркоманов. Мат. пленума научного общества гастроэнтерологов России. М.-В: Росс, гастроэнтерол. журн., 1996, № 2, с.66.

68. Логинов A.C., Матюшин Б.Н., Чебанов С.М. и др. Оценка холестаза по активности антиоксидантных ферментов и составу липопротеидовплазмы крови больных с патологией печени.//Тер.архив, 1998, 70, №4, с.40-42.

69. Логинов A.C., Матюшин Б.Н./Свободные радикалы в хронической патологии печени //Архив патологии. -1991. №6.

70. Логинов A.C., Сильвестрова С.Ю., Ильченко Л.Ю., Петраков A.B. Способ диагностики отравлений наркотиками. Патент на изобретение №2140637 от 12.04.99 г.;

71. Логинов А.С.Дарегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пеищеварения., М.,Медицина, 1986, 255 с.

72. Лопухин Ю. «Этические проблемы применения стволовых клеток». Доклад на сессии общего собрания РАМН, 2004.

73. Лященко A.A., Уваров В.Ю. Цитокины и факторы роста: вопросы классификации. Доказательная медицина: молекулярная терапия в клинике внутренних болезней. М., 1999, с.150-168.

74. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. Пер. с нем. М., Геотар Медицина, 1999; 252-261.

75. Маркова Е.Д., Магжанов Р.В. Распространенность наследственных заболеваний нервной системы в различных популяциях // Журн. невропат, и психиатрии. 1990, №9.

76. Мжельская Т.И., Готовцева Е.В. Изменение обмена цинка на фоне длительного лечения D-пенициламином у больных гепатоцеребральной дистрофией//Журн. Невропат, и психиатрии. -1984.-№3.

77. Мжельская Т.И., Ларский Э.Г., Пащенко Л.А. и др. Микроэлементный анализ тканей мозга и печени при болезни Вильсона-Коновалова// Журн. Невропат, и психиатрии. -1989. №7.

78. Мищенко В.А. Патогенез, лечение и профилактика неврологических синдромов у больных хроническими заболеваниями печени: Автореф. Дис. .д.м.н., Л., 1991.

79. Мухин H.A., Клинические разборы. Болезнь Вильсона-Коновалова.М., 2001, с.40-50.

80. Мясников A.JL, 1951, Основы диагностики и частной патологии. Изд. 2-е, Медгиз, 1951.

81. Надинская М.Ю. Болезнь Вильсона. Болезни органов пищеварения. 2001, Т.З, № 2, с.39-45.

82. Надинская М.Ю. Метаболические заболевания печени. Consilium medicum. 2004, № 6, p. 393-400.

83. Надирова К.Д и Аринова A.A. Болезнь Вильсона. Современные аспекты, анализ клинического опыта., М., С-Пб медицинское издательство, 2001, с. 126.

84. Надирова К.Д., Дарибаев Ж.Р., Оспанова Б.У. и др. Экогенетические и мутагенные аспекты различных форм болезни Вильсона-Коновалова//Экологическая методология возрождения человека и планеты Земля. -Алматы: 1997. -Т.2.

85. Надирова К.Д., Куленова К.Ш. Эпидемиология и структура неврологической заболеваемости у детей Центрального Казахстана//Здравоохранение Казахстана. -1991.

86. Надирова К.Д., Сегизбаева Б.Т., Шакенов М.Ж. Экология и иммунный статус больных гепатоцеребральной дистрофией.// Экологическая методология возрождения человека и планеты Земля. -Алматы: 1997. -Т.2.

87. Назаренко Т.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М., Медицина, 2000, с. 227-242

88. Нейфах С.А., Васильев В.Б., Шавловский М.М. Успехи биологической химии.- 1997. Т.28 - с. 102-124.

89. Нейфах С.А., Гайцхоки B.C., Пучкова JI.B., Вахарловский В.Г. Способ диагностики болезни Вильсона-Коновалова. A.c. №1247014 СССР.

90. Нейфах С.А., Васильев В.Б., Шавловский М.М. Успехи биологической207химии.- 1997. Т.28 - с. 102-124.

91. Нейфах С.А., Гайцхоки B.C. // Вести. АМН СССР.-1990.-№ 11.-с. 42-47

92. Нилова Т.В., Сухарева Г.В., Шустова С.Г. и др. Особенности биохимических изменений сыворотки крови и состава желчных кислот в крови и желчи у больных гепатоцеребральной дистрофией. «Человек и лекарство», 2003, с. 73

93. Павлов Ч.С. Гемохроматоз: диагностика и лечение. Научно-практический журнал для клиницистов: Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001, № 5, с. 2-7.

94. ЮО.Пальцев М.А. Медицина в свете клеточной биологии. Медицинская газета, электронная версия. 2004, №26, 27.

95. Погребниченко И.В., Гуляев В.А., Новрузбеков М.С. и др. Некоторые аспекты подготовки трансплантанта. Актуальные вопросы донорства и трансплантации органов. М.,2003, с.44-46.

96. Ю2.Подымова С.Д. Болезни печени (2-е издание).-М.: Медицина, 1993.544 с.

97. ЮЗ.Подымова С.Д. Легалон в лечении хронических диффузных заболеваний печени.//Медикал Маркет.- 1995.- № 20. С. 36-39.

98. Подымова С.Д. Опыт применения Гептрала у больных с хроническими заболеваниями печени и синдромом внутрипеченочного холестаза.//Мат. науч.симп.-М.: Кноль, 1995. с.36-40.

99. Подымова С.Д., Яснова H.H. Печень и гепатоцеребральная дистрофия. Тер. архив, 1983 г., №10, с. 9-13.

100. Полещук В.В. Иванова-Смоленская И.А Маркова Е.Д., Витрещак Т.В,

101. Стволинский С.Л. В сб. Нейроиммунология 2002. Санкт-Петербург 2002, 15-18 мая. с. 223

102. Поповьян М.Д., Дубинская Э.Д. Эпидемиология в клинике наследственных болезней нервной системы. Саратов, 1981.

103. Потапов A.C., Багаева М.Э., Балканская C.B и др., Клиническое течение болезни Вильсона у детей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №16.1. Т. XII, №1,2002.

104. Пучкова JI.B. Биосинтез церулоплазмина у здоровых людей, больных болезнью Вильсона-Коновалова и экспериментальных животных. Автореф. дис. д.б.н.- JI., 1991

105. Ю.Пучкова JI.B., Вербина И.А., Денежкина В.В и др.,//Вютес1. Sei. -1990.-Vol.1. № 5.-P. 460-466.

106. Пучкова JI.B., Сасина JI.K., Алейникова Т.Д., Гайцхоки B.C. Взаимодействие церулоплазмина с рецептором плазматической мембраны CV-1 и нго регуляция по типу обратной связи. // Бюл. 329 Эксперим. Биологии и медицины, 1995, 119, №4, с.417-420.

107. Пучкова Л.Ф., Вербина И.А., Вахарловский В.Г. и др. Опыт выявления гетерозигот по мутации Вильсона-Коновалована на основе исследования молекулярных форм церулоплазмина. // Журн. невропат, и психиатрии.-1989.-Т.89, № 12 стр 34.

108. Рахишев Е.К. Некоторые аспекты состояния здоровья населения, проживающего на территории, прилегающей к ядерному полигону //Актуальные проблемы терапии и смежных дисциплин: Сб. науч. тр.- Караганда, 1998.

109. Ребров В.Г., Громова O.A. Витамины и микроэлементы. М. 2002, с. 444-465.

110. Роит А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М. Мир, 2000, с.169-175.

111. Румянцев О.Н. Лекарственные гепатиты. Нерешенные вопросы распознавания. Московский медицинский журнал., М., 2001, с.21-25.

112. Саенко Е.Л., Скоробогатько О.В., Мжельская Т.И. и др.//Биохимия.,1989, № 10. -с. 1617-1622.

113. Саенко Е.Л., Скоробогатько О.В., Ярополов Л.И. Защитное действиецерулоплазмина при лизисе эритроцитов человека, индуцированном ионами железа.//Биохмия.-1990.-№9.

114. Санина O.JL, Берлинских Н.К. Биологическая роль церулоплазмина и возможности его клинического применения//Вопросы мед. химии., 1986,-№5.

115. Серов В.В. Печень.// В кн.: Воспаление. Руководство для врачей./ Под редакцией В.В.Серова, В.С.Паукова. -М.: Медицина, 1995. -с. 504-518.

116. Серов В.В., Севергина Jl.O. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С. Арх. патол. 1996, №4, с. 61-64.

117. Сильвестрова С.Ю., Сухарева Г.В., Петраков A.B., Дроздов В.Н Состояние детоксицирующей функции печени у больных гепатолен-тикулярной дегенерацией. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2004, №1.

118. Соколов Е.И. (под редакцией) Клиническая иммунология. Руководство для врачей. М.,Медицина, 1998, 272 с.

119. Сологуб Т.В., Горячева Л.Г. (ред) Эколого-эпидемиологические, патогенетические аспекты вирусных гепатитов и принципы эффективной базисной терапии. М., 2002, 54 с.

120. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. Теза, Санкт-Петербург, 1998, с. 126

121. Стариков A.C. Электрическая стимуляция мозга при гепатоцеребральной дистрофии Вильсоно-Коновалова (нейромор-фологический и нейрофизиологический анализ). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2001, № 5.

122. Сухарева Г.В., Ткачев В.Д., Шепелева С.Д., Петраков А.В.Клинико-морфологические особенности поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией. Российский гастроэнтерологический журнал. 1999г. № 4, с. 155-156.

123. Сухарева Г.В. Гепатолентикулярная дегенерация. Кн. Избранные главы клинической гастроэнтерологии., М.2005, с. 199-209.

124. Сухарева Г.В. Ткачев В.Д, Шепелева С.Д. Особенности поражения печени у больных гепатоцеребральной дистрофией. Материалы 3-го Российского научного форума, г. С.- Петербург, 2001 г. № 3.

125. Сухарева Г.В., Лавров A.B., Сеттарова Д.А. Клинические наблюдения наследственного гемохроматоза у женщин. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. М., 2002, № 2, с. 98-99.

126. Сухарева Г.В., Петраков A.B., Царегородцева Т.М., Нилова Т.В., Сильвестрова С.Ю. Особенности поражения печени при гепатолен-тикулярной дегенерации. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003, №1, с.90.

127. Сухарева Г.В., Сеттарова Д.А., Токарев Ю.Н., Андреева А.П. Метаболизм железа при наследственном гемохроматозе. Врач. дело. 1983, № 4, с.161-164.

128. Сухарева Г.В., Ткачев В.Д. Особенности клиники и современное лечение больных гепатоцеребральной дистрофией. Российский 330 гастроэнтерологический журнал, 2000 г. № 4.

129. Сыщиков В. (по материалам Implant). Клеточные технологии в медицине. Медицинская техника и технологии. 2002.

130. Тимербаева С.Л. Эффективность длительной патогенетической терапии при гепатоцеребральной дистрофии (клинико-катамнестическое исследование). Автореф. дис. .канд.мед. наук. М., 1991.

131. Тимербаева С.Л., Иванова-Смоленская И.А.// Всесоюзный съезд фармакологов, 6-й.: Тезисы докладов.-Ташкент, 1988. с.371).

132. Титов В.Н. Патофизиологические основы лабораторной диагностики заболеваний печени. Клиническая биохимия. V Российский съезд специалистов по клинической лабораторной диагностике 1996.

133. Тиц Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Лабинформ, 1997.

134. Токарев Ю.Н., Каган И.Е. Сеттарова Д.А. и др //О диагностике наследственного гемохроматоза.- Клин.мед.-1988.- № 12, с. 90-93.

135. Томилка Г.С., Журавлев Я.А., Гординская Н.М. биохимическая характеристика вирусных гепатитов у лиц, употребляющих и неупотребляющих наркотики. Тер. архив. 2002. Т. 74, №311, с.6-10.

136. Усанова М.П., Морозов С.Г., Полещук В.В., Полетаев А.Б. Аутоантитела к гепаринсвязывающим белкам головного мозга человека при тгепатолентикулярной дегенерации// Нейрохимия, 2000. Т. 17.- С. 271-274.

137. Хазанов А.И.Функциональная диагностика заболеваний печени. М., Медицина, 1988, с.301.

138. МЗ.Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунная система и заболеванияжелудочно-кишечного тракта. Вестник РАМН, 1997, №11, с. 13-17;

139. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология,. М., Медицина, 2000, 432 с.

140. Царегородцева Т.М , Серова Т.И., Сухарева Г.В. и др. Прогностическое значение цитокинов при хронических заболеваниях органов пищеварения. Российский гастроэжнтерологический жургал., 1999, № 4, с. 167.

141. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. М., Медицина, 2003, 94 с.

142. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Сухарева Г.В. и др. Прогностическое значение цитокинов при хронических заболеваниях органов пищеварения. Российский гастроэнтерологи-ческий журнал, 1999, № 4, с. 167.

143. Цирульникова О.М., Филин A.B., Готье C.B. Противовирусная терапия у реципиентов донорской печени (первый опыт.//Новыенапрвления в гепатологии. Тезисы международного Фальк симпозиума № 92. С.-Петербург, 1996, с. 411.

144. Цирульникова О.М., Филин А.В., Каганов Б.С., Зайнутдинов З.М., Готье С.В. Ортотопическая трансплантация печени в лечении болезни Вильсона-Коновалова. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002, T.XII, №1, с.45.

145. Черешнев В.А., Гусев У.И. Иммунология воспаления: роль цитокинов. Мед.иммунология. 2001, Т.З, с. 361-368.

146. Шакенов М.Ж. Эпидемиологические, генетические и биохимические аспекты диагностики гепатоцеребральной дистрофии//Медицина и экология. 1997, №3.

147. Шарафанова Т.И. Вирусы гепатитов G и ТТ при хронических заболеваниях печени. Автореф. .канд. мед наук.- М., 2001. 29 с.

148. Шарафанова Т.И., Ильченко Л.Ю. Новые вирусы гепатитов G, ТТ, SEN. Гепатология № 4, 2004, с. 39-43.

149. Шварцман А.Л., Вахарловский В.Г., Гайцхоки B.C., Нейфах С.А., // Докл. АН СССР. -1981.- Т.257. № 3 с. 717-720.

150. Шерлок LLL, Дули Д. Болезни печени., М. 1999.

151. Шулутко Б.Т. Болезни печени и почек. -СПб: Ренкор, 1995

152. Шумаков В.И., Онищенко К.А., Ред., Лечение печеночной недостаточности методами трансплантации и экстракорпорального подключения печени и других тканей. Биологические и клинические аспекты. М., 1994, 260 с.

153. Ярополов Л.И. Механизм антиоксидантного действия церулоплазмина//Докл. АН. СССР, 1986, -Т. 291, №1.

154. Ярыгин В.Н. «Тканевые клеточные технологии-юпочевое звено биомедицинских технологий» доклад на сессии общего собрания РАМН, 2004.

155. Abusaad I., Mohammed S.N., Ogilvie С.М. et al. Clinical expression of Menkes disease in a girl with X: 13 translocation // Am. J. Med. Genet. -1999.-87(4).

156. Andrews N.S.Iron homeostasis: insights from genetics and animal models213

157. Nat.Rev. Genet., 2000. 1: 208-217.

158. Arima M, Sano I. Genetic studies of Wilson's disease in Japan //Birth. Defects Orig. Art. Ser. 1968.

159. Bachmann H., Lossner J., Biesold D., Gunther K. Genetische Studien zur Wilsonsehen Erkrankung in DDR und Konsequenzen fur Diagnostik und Beratung. Dtsch. Gesundh.-Wes., 1980, Bd.35, H. 27, S.1052-1055.

160. Bearn AG, Wilson's disease. An inborn error of metabolism with multiple manifestations. Am.J. Med. 1957; 22: 747.

161. Beutler E. Hereditary Hemochromatosis. The Metabolic and Molecular Bases in Hereditary Disease. -New York; London, 2001.

162. Bianchi L. Necroinflammatori disease. // Seminars in liver disease. 1986, Vol. 6, №3, P. 185- 198.

163. Blum H.E., Maler K., Strohmeyer G. Current therapy for chronic viral hepatitis. Viral hepatitis panel.//Dtsch. Med.Wochenschr. 1995.- Bd. 120. №9. S. 295-300.

164. Blum H.E., Maler K., Strohmeyer G. Current therapy for chronic viral hepatitis. Viral hepatitis panel.//Dtsch. Med.Wochenschr. 1995., Bd. 120. -№9. S. 295-300.

165. Boenheim. Beitrag zur Kenntnis der Pseudosklerose und verwandter Krankheiten unter besonderer Beru*cksichtigungt der Beziehung zwischen den Erkrankungen des Gehirns und der Leber. Zschr. Neur., 1920, 60, 1058.,

166. Bostroem, Der amyostatische Symptomenkomplex. Springer, 1922

167. Bowling A.C., Schulz J.B. Superoxide dismutase activity, oxidative damage and mitochondrial energy metabolism in familian and sporatic ALS //Neurochem. 1993. - 61.

168. Braunmuhl I., Utber Pseudesklerose mit acuten todlichem «Schub», Zschr. Neur., 1932, 138, 453-480.

169. Brewer G.J. Johnson V.D., Dick R.D. et al. Treatment of Wilson's disease with zinc. XVII: treatment during pregnancy //Hepatology. 2000. - 31 (2).

170. Brewer GJ. Recognition, diagnosis and management of Wilson's disease. Proc. Soc.Exp.Biol.Med. 2000; 223 (1): 39-46

171. Brewer G.J., Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson's disease. Medicine, 1999; 71 (3): 139-64.;

172. BrittonR.S. Semin. Metal-induced hepatotoxicity. Semin. Liver Disease. 1996.16: 3-12.

173. Buiakova O.I., Xu J., Lutsenco S et al. Null mutation of the murine ATP7B (Wilson disease) gene results in intracellular cjpper accumulation and late-onset hepatic nodular transformation // Hum.Mol. Genet. 1999. -8 (9).

174. Bull P.C., Thomas G.R., Rommens J.I., et al. The Wilson disease gene is putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat. Genet. 1993;5:327-337.

175. Burdelski M., Rogiers X. Liver transplantation in metabolic disorders // Acta. Gastroenterol. Belg. 1999. - 62 (3).

176. Carpenter T.O., Carne D.L., Anast C.S. //New Eng. J. Med. 1983. -Vol. 309.-P. 873-877.

177. Chowrimootoo G.F.E., Ahmed H.A., Seymour C.A. New insights into the pathogenesis of copper toxicosis in Wilson's disease: evidence for copper incorporation and defective canalicular transport of caeruloplasmin. Biochem. J.1996; 315: 851-855.

178. Christodoulou J., Danks D.M., Sarkar B. et al. Early treatment of Mences disease with parenteral copper-histidine: long-term follow-up of four treated patients. Am.J. Med. Genet. 1998; 76: 154-64.

179. Cohen M.C., Cohen S. Cytokine function. Amer. J. Clin. Pathol. 1996. Vol. 105. P. 589-598.

180. Cox D.W. Molecular advances in Wilson disease. In: Boyer J.L.Ockner

181. R.K. (Eds). Prjgress in liver Diseases. Philadelphia Saunders, 1996: 245264.

182. Сох D.W. Genes of the copper pathway. Am J. Hum. Genet. 1995; 56: 828-834.

183. Curtis D., Durkie M., Balac M. et al. A study of Wilson's disease mutations in Britain // Hum. Mutat. 1999; -14,4.

184. Czloncowska A., Milewski B. Immunological Observation on patients with Wilson's disease. J. Neurol. Sei. 1976,v. 29, № 2, 3, 4, p. 411-421.

185. Dati Francesco. Новые аспекты лабораторной оценки нарушений гемостаза. Журнал для врачей «Лаборатория», 1997, №7.

186. Dawid I.B. Toyama R, Taira M. LIM domain proteins//C-R.Acad. Sei.-III., 1995, Vol. 318, №3, P.295-306.

187. Deiss A, Lynch RE, Lee GR, Cartwright GE.//Amer. intern. Med.-1971- Vol. 75-P. 57-65.

188. Desmet V.J.,Gerber M., Hoofnagle J.N.et al. (1994) Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging.//Hepatol.- 1994. Vol.19.- P. 1513 - 1520.

189. Dhillon A.P., Dusheiko G. M. Pathology of hepatitis С virus infection. //Hystophatol. 1995. - Vol. 26. - P. 297 - 306.

190. Di Bisceglie A.M., Conjeevaram H., Fried M. et al. Ribavirin as therapy for chronic hepatitis C: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.// Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 123. - P. 897 - 903.

191. Dixon J.B., Bhathal P.S., O'Drien P.E. Non-alcoholic fatty liver disease: Predictors of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology, Htpatology., 2002, № 1, p. 25.

192. Estrov Y. et al. Psychiatric symptoms of inherited metabolic disease //J. Inher. Metab. Dis. -2000. 32 (1).

193. Faa G., Nurchi V., Demelia L. Et al. Uneven hepatic cjpper distribution in Wilson's disease. J.Hepatol. 1995, 22: 303.

194. Farinati F, Cardin R, D'inca R, Naccarato R, Sturniolo G.C. Zinc treatmentprevents lipid peroxidation and increases glutathione availability in Wilson's disease. J.Lab.Clin.Med. 2003, 141 (6) : 372-377.

195. Ferenci P. Wilson disease// Ital. J. Gastroenterologi and Hepatology. 1999. 315..

196. Ferenci P., Caca K., Loudianos G. et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson's disease. Liver Int. 2003; 23 (3): 139-142).

197. Firneisz G. et al. Hypersomnia in Wilson's disease: an unusual symptom in an unusual case // Acta Neurol. Scand.- 2000. 101 (4).

198. Forbes G.R., His J.R., Cox D. W. Role of the copper binding dormain in the copper transport function of ATP7B, the P-type ATPase defective in Wilson disease. J. Biol. Chem. 1999; 274: 12408-13k>

199. Frydman M, Bonne-Tamir B, Farrer L et al. Assignment of the gene for Wilson disease to chromosome 13: lincaqe to the esterase D-locus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985; 82:1819-1821.

200. Giannitrapani L., Montalto G., Notarbartolo M. et al. Serum levels of interieukin 6 and of interieukin 6 receptor in patients with hepatocellular carcinoma. J. of Hepatol. Abstr. of the 36 Eur. Ass. for the Study of the Liver., 2001, P. 9-16.

201. Gollan J.L.,Gollan T.J. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspect. J. Hepatology, 1998; 28 (1): 28-36.

202. Guzelian P.S., Qurishe G.D.,Diegelmann R.F. Collagen synthesis by the hepatocyte.- Studies in primary cultures of parenchymal cells from adult rat liver.- Coll. Relat. Res., 1981, vol.1, p. 83-93

203. Gu M., Cooper J.M., Walker A.P. et al. Oxidative -phosphorylation defects in liver of patients with Wilson's disease // Lancet. 2000. - 356 (9228)

204. Harrada M., Sakisada S., Kawaguchi T et al. Copper does not alter the intracellular distribution of ATP7B, a copper transporting ATPase //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - 275 (3).

205. Med. 2003, 45: 85-94. 21 l.Hoagland H.C., Goldstein N.: Hematologic (cytopenic) manifestation of Wilson's disease (hepatolenticular degeneration).Mayo Clin. Proc. 53: 498500, 1978.

206. Hsu H.L., Huang F.C., Ni Y.H., Chang M.H. Steroids used to desensitize penicillamine allergy in Wilson disease // Taiwan Erh Ko I Hsueh Hui Tsa Chin. 1999.-40 (6).

207. Hung I.H. et al. Biochemical characterization of the Wilson disease protein and functional expression in the yeast Saccharomyces cerevisiae. J.Biol. Chem. 1997,272:21461-21466.

208. Ivanova-Smolenskaya I.A., Ovchinnicov I.V., Karabanov V.A. et al. The Hisl069Gln mutation in the ATP7B gene in Russian patients with Wilson's disease letter. J.Med. Genet. 1999; 36:174

209. Keller et al., Psychiatric symptoms as late onset of Wilson's disease: neuroradiological findings, clinical features and treatment// Ital. J. Neyrol. Sci.-1999.-20(1)

210. Kiss J.E., Effective rermoval of copper by plasma exchange in fulminant Wilson's disease. Transfusion 1998; 38: 327-331.

211. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981; 4: 431.

212. Kusuda Y., Hamaguchi K., Mori T. Et al. Novel mutations of the ATP7B gene in Japanese patients with Wilson disease// J. Hum. Genet. 2000. - 45

213. Langner C., Denk H. Wilson disease. Virchows Arch., 2004, 445 (2): 111118.

214. Levin L.A. Ceruloplasmin detection by SDS-PAGE, immunoblotting, fnd in situ oxidase activity. Department of Ophthalmology and Visual Science, University of Wisconsin Medical School, Madison, WI. USA. Methods Mol. 2002.

215. Lockhart P.J., Mercer J.F. Identification of the copper chaperone SAH in Ovis aries: expression analysis and in vitro interaction of SAN with ATP7B //Biochim. Biophys. Acta. -2000. 1490 (1-2).

216. Long S.A., Quan C., Van de Water J. et al. Immunoreaktivity of organic mimeotopes of the E2 component of pyruvate dehydrogenenase: connecting xenobiotics with primary biliary cirrhosis. J. Immunol. 2001, Vol. 167, N 5, P 2956-2963)

217. Loudianos G., Dessi V., Lovicu M. et al., Mutation analysis in patients of mediterranean descent with Wilson's disease: identification of 19 novel mutations // J. Med. Genet. 1999. - 36, 11.

218. Ludwig J., Moyer T.P., Rakela J. The liver biopsy diagnosis of Wilson's disease: methods in pathology. Am. J. Clin. Pathol. 1994; 102: 443.

219. Macura T. Wirusove Zapalenie Watroly (WZW) u narcomanow// Wiad. lek. 1986.-Vol. 39, P.1513-1516.

220. Mathurin P., Moussalli J., Cadranel J.F. et al. Slow liver fibrosis progression in HCV patients with persistently nprmal ALT activity. Gastroenterology, 1997, V. 112, №2, Suppl., P A 1328

221. Maraden C.D., Wilson's disease//Quart. J. Med.- 1987, V. 65, № 248;

222. Marsden C.(//Quart.J.Med.-1987- Vol.65,№248, P.959-966.

223. Mehrotra P., Yachha S.K, Need for liver transplantation in Indian children // Indian Pediatr. -1999. 36 (4).

224. Mercer J.F., Mences syndrome and animal modeis. Am. J. Clin.Nutr. 1998; 67: 10225-85.

225. McCollough A. J., Fleming C.R., Thistle J.L. et al. Diagnosis of Wilson's disease presenting as fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1983; 84: 161.

226. Miyajima H., Takahashi Y, Kono S. Ceruloplasminemia, an inherited disorder of iron metabolism. First Department of Medicine, Hamamatsu University School of Medicine, 1-20-1 Handayama, Hamamatsu 431, Japan. Biometals. 2003. Mar.

227. Mori M, Hattori A, Sawaki M et al. The LEG rat: a model for human hepatitis, liver cancer and much more. Am. J. Pathol. 1994; 144:200.

228. Nagano T., Yamamoto K., Matsumoto S. Et al. Cytokine profile in the liver of primary biliary cirrhosis. J.Clin. Immunol., 1999, Vol. 19, N. 6, P. 422-427

229. Nagiwara H., Hayashi N., Mita E. et al. Influence of transfusion-transmitted virus infection on the clinical features and response to interferon therapy in Japanese patients with chronic hepatitis C // J. Viral Hepat. 1999. Vol. 6. № 6. P. 463-469.

230. Nayrae, Sur l'etiologie de la degenerescence hepato-lenticulaire, Rev. neur., 1923, t. n, 504-508 (ijht. no H.B.KoHOBajTOBy).

231. Nazer H, Ede RJ. Mowat AP et al. Wilson's disease: clinical presentation and use of prognostic index. Cut 1986; 27: 1377

232. Niitsuma H., Ishii, M., Saito Y. et al. Prevalence of precore-defective mutant of hepatitis B virus in HBV carriers. J. Med. Virol. 1995, V.46, №4, P. 397403

233. Nishizava T., Okamoto H., Konishi K. et al. A novel DNA virus (TTV) associated with elevated transaminase levels in posttransfusion hepatitis of unknown etiology//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997/Vol. 74. №21. P. 92-97.

234. Parkers J.D. Wilson's disease// Br. Med. J. 1984.

235. Petrukhin K., Fischer SG., Pirastu M. et al.// Nature Genet.-1993. Vol.5. -P. 338-342.

236. Poison R.J., Rolles K., Calne R.Y. et al. Reversal of severe neuro-logical manifestations of Wilson's disease following orthotopic liver transplantation. Q.J.Med., 1987; 64: 685.

237. Popivanova N.I., Zaprianov Z., Murdjeva M. et al. Rickettsia induced liver injury: histopathologic findings and cytokine profile/J. of Hepatol., Abstr. of the 36th Annual Meeting of the Eur. Ass. for the Study of the Liver., 2001, P/C09/16.

238. Popper H. Die Leberfibrose. Leber, Magen, Darm. 1979;

239. Popper H. General pathology of liver: light microscopic aqspects serving diagnosis and interpretation.// Semin. Liver Dis. 1986. - Vol. 3. №3. - P. 175- 184.

240. Popper H. Pathologic aspects of cirrhosis. Amer. J. Path., 1977, vol. 87, p.228-258;

241. Popper H., Lieber Ch.S. Histogenesis of alcoholic fibrosis and cirrhosis in thebaboon. Amer. J. Path. 1980, vol. 98,p. 695-716. Bd.8, S.65-72.

242. Portala K. et al. Psychopatology in treated Wilson's disease determined by means of CPRS expert and self-rating // Acta Psychiatr. Scand. -2000. -101 (2).

243. Poynard T., Bedossa P., Chevallier M. et al. Comparison of three interferon alfa 2b regimens for the long-term treatment of chronic non - A, non — B hepatitis.// New. Engl. J. Med.-1995.- Vol. 332. - P. 1457- 1462.

244. Poynard T., Bedossa P., Chevallier M. et al. Comparison of three interferon alfa 2b regimens for the long-term treatment of chronic non - A, non - Bhepatitis.//New. Engl. J. Med.-1995/- Vol. 332.-P. 1457- 1462.

245. Prasad A. Clinical biochemical, and pharmacological role of zinc.-Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1979, v. 19, p. 393-426;

246. Prasad A.S. Zinc an overview, 1995.Nutr.Vol.1 l.P.93-99

247. Ripa S., Ripa R. Zinc and immune function//Minerva med., 1995, Vol.86, №7-8., P.315-318.

248. Roux M., Grange C., Vital Durand D. et al. Porphyrie cutanee tardive et infection par les virus de I'hepatite B et C. Presse Med. 1996, 25: 1589-91.

249. Scheinberg I.H. Gitlin S. Deficiency of ceruloplasmin in pacients with hepatolenticular degentracion (Wilson's disease). Science, 1952, 116, 484485.

250. Scheinberg I.H., Sternlitb I. Wilson's disease. Vol.XXIII, 1984, p. 70-124. 261.Scheinberg I.H., Wilson's disease in Enteric diseases. New York, London, 1996, vol.8.

251. Scheinberg L.H., Sternlib I. Wilson's disease and idiopathic copper toxicosis.

252. Am.J.Clin.Nutr. 1996; 63: 842-845. 263.Schiefermeier M. et al. The impact of apolipoprotein E genotype on age at onset of symptoms and phenotypic expression in Wilson's disease //Brain. — 2000.- 123,3.

253. BioMetals. 1995.-Vol.8.-P.105-109. 268.Socol R., McKim J. Devereaus M. a-Tocopherol ameliorates oxydant injuryin isolated copper-overloaded rat hepatocytes. Pediatr. Res. 1996; 39: 259

254. Socol R., Twedt D., McKim J. et al. Oxidant injury to hepatic mitochondria in patients with Wilsons's disease and Benlington terriers with copper toxicosis. Gastroenterology 1994; 107; 1788

255. Spechler S., Koff R., Wilson's Disease: diagnostic difficulties in the patient with chronic hepatitis and hyperceruloplasminemia. Gastroenterology 1980, v. 78, №4, p. 803 806.

256. Spechler S.J., Koff R.S. Wilson's disease: diagnostic difficulties in the patient with chronic hepatitis and hypoceruloplasminemia. Gastroenterology 1980; 78: 103.

257. Steindl P., Ferenci P., Dienes H.P. et al. Wilson's disease in patientpresenting with liver disease: diagnostic challenge. Gastroenterology, 1997, 113:212-218.

258. Sternlib I. Wilson's disease. Clin. Liver Dis. 2000, 4 (1): 229-239.

259. Sternlieb I, Scheinberg I J. The prevention of clinical Wilson's disease. Clin. Invest. 1967; 46: 1121.

260. Sternlieb I. //Hepatology. 1984. - Vol.4. - P. 15-19.

261. Sternlieb I., Scheinberg I., Chronic hepatitis as a first manifestation of Wilson's disease. An. Intern. Med., 1972, v. 76, №1 p. 59 - 64.

262. Sternlieb I., Sternlieb I., Van den Hamer C.J.A.,Morell A.G. et al. Lysosomal defect of hepatic copper excretion in Wilson's disease. — Gtastroenterology, 1973, v. 641, №1, p. 99-105.

263. Strickand G.T., Chang N.K., Beckner W.M. Hypersplenism in Wilson's disease. Gut, 13: 220-224, 1972.

264. Strumpell u. Handman. Ein Beitragt zur Kenntnis der sog. Pseudosklerose mit gleichzeitiger Verandergunder der Hornhaut und der Leber. Dtsch. Ztsch. Nervenheilk., 1914,50, 455-469.

265. Tanner M.S. Wilson's disease. Specific diseases of the liver. Comprehensive Clin. Hepatol., 2002; 21.1-21.12.

266. Tanzi R.E.,Petrukhin K., Chernov I. et al., The Wilson disease gene is acopper transporting ATPase with homology to the Mences disease gene. Nat. Genet. 1993; 5: 344-350.

267. Terao H, Itacura H, Nacata K. et al. M: An autopsy case of hepatocellular carcinoma in Wilson's disease. Acta Hepatol. Jap.23:439-445, 1982

268. Thomas G.R., Forbes J.R., Roberts E.A. et al. The Wilson disease gene: spectrum of mutations and their consequences. Nat.Genet. 1995; 9: 210-217.

269. Thomson A.W. The Cytokine. London, 1994, 615 p.

270. Thomson G. Mapping disease genes: family based association studies. Am. J. Hum.Genet. 1995 (b); 57:487-498.

271. Thomson G., Esposito M.S. The genetics of complex disease. T.I.G. 1999; 15 (millennium issue): M17-M20.

272. Transplantation. Трансплантация гепатоцитов при врожденном дефекте обмена мочевины клинические наблюдения. 2004, 77, 10, 1614-1616.

273. Tsubota A. Clinical manifestation and histopathologic features of chronic liver disease wieth serum TT virus (TTV) DNA positive alone as measured by fist generation primer sets//Nippo Rinsho. 1999. Vol. 57. № 6. P. 1345-49.

274. Tumer Z., Horn N. Menkes disease: recent advances and new aspects. J. Med. Genet. 1997;34:265-74.

275. Turner Z., Lund C., Tolshave J. et al. Identification of point mutations in 41 unrelated patients affected with Mences disease. Am.J. Hum. Genet. 1997; 60: 63-71.

276. Vachon A, Paliard P, Barthe J. et al.Th: Les etapes des I'atteinte hepatique de la degenerescence hepatolenticulaire: lesions precoces, hypertension portale et degenerescense cancereuse. A propos de 4 observations. Lyon Med. 230; 591598, 1973.

277. Vaquero J., Blei A.t. Etiology and management of fulminant hepatic failure. Curr. Gastroenterol. Rep. 2003; 5: 39-47

278. Van den Hamer C.J.A.,Morell A.G. et al. Lysosomal defect of hepatic copper excretion in Wilson's disease. Gastroenterology, 1973, v. 641, №1,p. 99-105.

279. Van de Sluis B.J.A., Breen M., Nanjir M. et al. Genetic mapping of the copper toxicosis locus in Bedlington terriers to dog chromosome 10, in a region syntenic to human chromosome region 2pl3 p. 16. Hum. Mol. Genet. 1999;8:501-7.

280. Verbina la., Puchkova LV., Gaitskhoki VS., Neifakh SA.// FEBS Lett. -1992.-Vol. 298,N2/3.-P. 105-109).

281. Vulpe C.D., Kuo Y.M. Murphy T.L. et al. Hephaestin, a ceruloplasmin homologue implicated in intestinal iron transport, is defective in the sla mouse. Nat. Genet., 1999; 21: 195-9.

282. Vulpe C.D., Levinson B., Whitney S., et al. Isolation of a candidate gene for Mences disease and evidence that it encodes a cjpper transporting ATPase erratum in Nat. Genet., 1993; 3: 273. Nat. Genet., 1993; 3; 7-13.

283. Walravens Ph.A. Zinc metabolism and its unplications in clinical medicine.-West. J. Med., 1979, v. 130, № 2,p. 133-142.

284. Walshe I.M. Biochemistry of copper in man and its role in the pathogenesis of Wilson's disease (hepatolenticular degeneration). In: Biochemical aspects of nervous disease//Ed.J. Cummings. London; N.Y., 1972, p.l 11-149.

285. Walshe I.M., Yealand M. Wilson's disease: the problem of delayed diagnosis. J. Neurol. Nerosung Pssychiatry, 1992; 55 (8): 692-96.

286. Wang J.K. Cu dependent neurotransmitter release from brain catecholaminergic nerve terminals //Eur.J.Pharmacol.- 1999. 373 (2-3).

287. Wilson. Progressive lenticular degeneration. A familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Lancet, 1912, № 176 1115. (uht. no H.B.K0H0Baji0By).

288. Wilson. Progressive lenticular degeneration. Brain, 1912,34, 295(Uht. no1. Н.В.Коновалову).

289. Wojcicki J, Kozlowski K.,Drozdzik M., Wojcicki M. Comparison of MEGX (monoethilglycinexylidide) and antypyrine tests in patients with liver cirrhosis. Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 2002, 27 (4): 243-247.

290. Уапо M., Yoshiora K., Kakumu S. et al. Intrahepatic iron accumulation after D-penicillamini treatment in Wilson's disease. Hepatology 24: 199A.

291. Yarze J.C., Martin P., Munos S.J., Friedman L.S. Wilson's disease: current status. Am. J. Med.1992; 12: 11-13.

292. Yamamoto H, Hirose K, Hayasaki Y. Et al. Mechanism of enchanced lipid peroxidation in the liver of Long -Evans cinnamon (LEC) rats //Arch.

293. Toxicol.- 1999.- T. 73,(8-9).

294. Younossi Z.M., Boparai N., Price L.L. et al. Health related quality of life in chronic liver disease: The impact of type and severity of disease. Gastroenterology, Hepatology, 2002, № 1, p27-28.