Особенности клинической картины и лечения HCV-инфекции у пожилых тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.47, кандидат медицинских наук Дьякова, Ирина Павловна

• Дьякова, Ирина Павловна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дьякова, Ирина Павловна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Структурно-функциональные особенности печени у пожилых.

1.2. HBV-инфекция.

1.3. HCV-инфекция.

1.3.1. Вирус гепатита С.

1.3.2. Эпидемиология.

1.3.3. Патогенез хронического гепатита С.

1.3.4. Диагностика HCV-инфекции.

1.3.5. Клиническая и морфологическая картина HCV-инфекции.

1.3.6. Естественное течение HCV-инфекции.

1.3.7. Лечение HCV-инфекции.

1.4. HDV-инфекция.

1.5. HGV-инфекция.

1.6. TTV-инфекция.

1.7. Гепатоцеллюлярная карцинома.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Частота обнаружения маркеров вирусной инфекции у пожилых.

3.2. Клиническая картина и течение хронического гепатита С-вирусной этиологии у пожилых.

3.3. Клиническая картина и течение цирроза печени С-вирусной этиологии у больных пожилого возраста.

3.4. Оценка эффективности интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом С пожилого возраста.

3.5. Влияние гепона на клинико-биохимические показатели и уровень виремии у пожилых больных с HCV-инфекцией.

3.6. Оценка эффективности препарата фосфоглив у больных с HCV-инфекцией пожилого возраста.

3.7. Влияние УДХК на клинико-биохимические показатели у пожилых больных с HCV-инфекцией.

Глава 4. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинической картины и лечения HCV-инфекции у пожилых»

Увеличение продолжительности жизни населения в цивилизованных странах, рост доли пожилых людей среди населения во всем мире определяют повышение в структуре заболеваемости удельного веса возрастных патологий. Несмотря на то, что сердечная недостаточность, артериальная гипертония преобладают как причины заболеваемости и смертности у больных старшей возрастной группы, заслуживает также внимания факт увеличения числа больных хроническими заболеваниями печени (ХЗП) среди пожилых.

Одним из ведущих этиологических факторов, приводящих к развитию ХЗП, являются вирусы. Достоверным гепатотропным действием обладают вирусы гепатитов А, В, С, D. Способность вирусов G, ТТ вызывать ХЗП в настоящее время оспаривается многими гепатологами. Инфицирование гепатотропными вирусами с парантеральным путем передачи (В, С, D) ведет к развитию хронического гепатита, цирроза печени, а также появлению осложнений в течении ХЗП (печеночно-клеточной недостаточности, кровотечению из варикозно расширенных вен пищевода, формированию гепатоцеллюлярной карциномы), нередко приводящих к инвалидизации больных.

По данным ООН, в 2001 г. на Земле насчитывалось свыше 125 миллионов людей старших возрастных групп. Пожилые люди старше 60 лет - самая быстро растущая группа населения России [96]. Доля пожилых в Российской Федерации составляет 16% и ожидается, что к 2015 г. она достигнет 20%. К этому же времени каждый третий из числа пожилых будет относиться к группе самых старых - 75 лет и старше. Такая демографическая ситуация диктует необходимость тщательного изучения вопросов эпидемиологии, клиники, терапии и профилактики ХЗП.

Печень обладает выраженными компенсаторными возможностями, позволяющими сохранять ее функции даже при тяжелых органических поражениях. В то же время, эти компенсаторные свойства могут обуславливать бессимптомное течение болезни. В пожилом возрасте, как правило, имеющаяся сопутствующая полиорганная патология, приводит к изменению проявлений ХЗП. Так энцефалопатия, пищеводно-желудочное кровотечение могут быть единственными или первыми признаками далеко зашедшей стадии ХЗП.

В настоящее время основным методом лечения вирусных поражений печени является проведение противовирусной терапии (интерферонотерапия, аналоги нуклеозидов). Наличие сопутствующей патологии у лиц пожилого возраста, а также выраженность побочных эффектов при применении этих препаратов определяют неоднозначное отношение к целесообразности их использования. Все это диктует необходимость поиска новых лекарственных средств и изучения их эффективности у пожилых пациентов с заболеваниями печени вирусной этиологии.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Вирусы гепатитов В (HBV), С (HCV), D (HDV) являются основными этиологическими факторами, приводящими к развитию последовательных событий: острый гепатит - хронический гепатит (ХГ) - цирроз печени (ЦП) - гепатоцел-люлярная карцинома (ГЦК). При этом, развитие осложненных форм вирусных поражений печени, приводящих к инвалидизации, к летальному исходу, наблюдается преимущественно у лиц зрелого и пожилого возраста.

По данным Бюро государственной статистики на 2001 г., заболеваемость гепатитом В в Российской Федерации (РФ) составила 35,3 случая на 100 тыс. населения, а в 2000 г. впервые выявлено 20969 больных с хроническими формами гепатита В (Шахильдян И.В., Михайлов М.И. и др., 2003 г.) [94]. Распространенность HBV в РФ составляет 2-7%. Влияние возраста на прогрессирование ХЗП в первую очередь связано со снижением регенераторных способностей печени в процессе старения (Сюткин В.Е. и др., 2002 г.) [81]. У пожилых отмечается длительная персистенция вируса, но в то же время увеличивается смертность от молниеносного гепатита.

Гепатит С имеет повсеместное, но неравномерное распространение. Предполагается, что в России около 5 млн. человек инфицированы HCV. В России в 2001 г. хронический вирусный гепатит С (ХГС) был впервые выявлен у 42886 человек. Вероятность цирротической трансформации печени в первые 10 лет составляет

10-30%. Показано, что у больных, инфицированных IICV в возрасте старше 50 лет, ЦП формируется вдвое быстрее, чем, у лиц, инфицированных в возрасте моложе 50 лет (Hadziyanis S. J., 1997 г., Poynard Т., 1997 г.) [142,192]. Длительная бессимптомная персистенция вируса С, стертые клинические проявления заболевания приводят к позднему обращению больных к врачу, вследствие чего хроническое заболевание печени выявляется у пожилых чаще в далеко зашедших формах.

Основным источником HBV инфекции являются лица с хроническими формами этого заболевания и те, кого относят к так называемым «носителям» вируса гепатита В. Вирус попадает в кровь при любых парентеральных манипуляциях: гемотрансфузиях, инъекциях и т.д. Вирусами гепатитов могут быть инфицированы пациенты, находящиеся на гемодиализе, получающие препараты крови, плазму, гемоконцентраты, иммуноглобулины и др. Именно эти пути передачи HBV-инфекции наиболее характерны для пожилых. Источниками HCV являются больные острым и хроническим гепатитом. Факторы риска заражения HCV такие же, как и HBV, основным фактором риска у пожилых являются проведенные ранее гемотрансфузии.

Главными факторами риска развития ГЦК у больных с ХЗП является наличие вирусов гепатитов В и С, онкогены. ГЦК диагностируется чаще у лиц зрелого и пожилого возраста.

В последние годы для лечения больных хроническими вирусными поражениями печени широко применяют препараты интерферона-а (ИФН-а), аналоги нуклеозидов. Одним из факторов - предикторов ответа на терапию ИФН-а при хроническом гепатите С относят возраст - моложе 40 лет. Существует мнение о нецелесообразности проведения противовирусной терапии (ПВТ) у пожилых ввиду наличия выраженных побочных эффектов, ухудшающих качество их жизни, серьезных сопутствующих заболеваний, имеющих более важное прогностическое значение. Однако, вопрос о проведении ПВТ у лиц пожилого возраста (целесообразность, выбор моно- или комбинированной терапии, дозы препаратов, длительность лечения) остается открытым.

Для лечения ХЗП в последние два десятилетия применяют препараты урсо-дезоксихолевой кислоты (УДХК). Наличие иммуномодулирующего и анти-апоптотического эффектов является основанием для применения УДХК при вирусных поражениях печени, особенно в случаях сочетания с синдромом хо-лестаза.

Синтез препарата фосфоглив (комплексный препарат, содержащий фосфати-дилхолин растительного происхождения в сочетании с тринатриевой солыо глицирризиновой кислоты из корня солодки), обладающего гепатопротектив-ным и антивирусным действием возможно, позволит частично решить проблему терапии вирусных ХЗП у пожилых пациентов. Применение в лечении хронических вирусных поражений печени иммуномодуляторов, оказывающих патогенетическое воздействие, также заслуживает внимания.

Таким образом, увеличение доли пожилых пациентов в возрастной структуре заболеваемости, широкое распространение гепатотропных вирусов, нерешенность вопросов терапии делают проблему изучения вирусных поражений печени у пожилых несомненно актуальной и заслуживающей подробного исследования.

Все выше изложенное определило цель настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучить частоту распространения, клиническую картину, течение HCV-инфекции у больных пожилого возраста, а также оценить эффективность различных видов терапии при этой патологии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить частоту обнаружения маркеров вирусных гепатитов у больных хроническими заболеваниями печени пожилого возраста.

2. Выявить особенности клинической картины и изучить естественное течение ХЗП, ассоциированных с HCV-инфекцией, у пожилых.

3. Оценить эффективность интерферонотерапии у пожилых больных ХГС

4. Изучить влияние иммуномодулятора гепон на клинико-биохимическую активность и уровень виремии у больных пожилого возраста с HCV-инфекцией.

5. Оценить эффективность препаратов УДХК при HCV-инфекции у больных пожилого возраста.

6. Изучить эффективность препарата фосфоглив у пожилых больных с HCV-инфекцией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Установлена высокая частота распространенности вирусов гепатитов В, С, G, ТТ у больных пожилого возраста с хроническими заболеваниями печени с преобладанием HCV-инфекции.

2. У пожилых больных при ХГС и ЦПС клинические проявления соответствовали болевому и астеническому синдромам, характерны низкая и умеренная степень активности при ХЗП, высокая частота выявления RNA HCV, lb генотип.

3. Оценено влияние трехмесячного курса терапии ИФН-а2Ь у пожилых больных ХГС, проявившееся в снижении биохимической активности и раннем вирусологическом ответе.

4. Впервые изучена эффективность иммуномодулятора гепон при HCV-инфекции у больных пожилого возраста, которая способствовала уменьшению клинико-биохимической активности, улучшению переносимости ИФН-а2Ь.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. Результаты выполненного исследования свидетельствуют о целесообразность проведения комплексного обследования с целью раннего выявления ин-фицированности гепатотропными вирусами, своевременной диагностики ХЗП среди лиц пожилого возраста.

2. Применение ИФН-терапии у больных пожилого возраста с HCV-инфекцией снижает клинико-биохимической активность, вирусную нагрузку, замедляет прогрессирование ХЗП.

3. Препарат гепон улучшает переносимость и уменьшает выраженность побочных эффектов при проведении комплексной противовирусной терапии.

4. Использование гепатопротекторов (УДХК, фосфоглив) приводит к снижению клинико-биохимической активности и улучшению качества жизни у больных пожилого возраста с HCV-инфекцией.

5. Полученные результаты исследований, анализирующих клиническую картину, течение ХЗП, ассоциированных с HCV, у больных пожилого возраста могут быть использованы в практике геронтологов, гастроэнтерологов, терапевтов.

ОНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Хронические заболевания печени, ассоциированные с HCV-инфекцией, у пожилых больных сопровождаются высокой частотой выявления маркеров репликации, минимальными клиническими проявлениями и биохимической активностью.

2. Для больных пожилого возраста характерно медленно прогрессирующее течение HCV-инфекции. При инфицировании HCV в зрелом возрасте отмечено быстрое формирование ХГ и ЦП с умеренной активностью.

3. Противовирусная терапия обоснованно показана больным с HCV. При наличии противопоказаний к ИФН-терапии целесообразно применение гепатопротекторов (УДХК, фосфоглив).

ПУБЛИКАЦИИ

Результаты, проведенного исследования отражены в 24 научных публикациях за период 2002 - 2005 гг.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Основные положение, выводы и рекомендации по обследованию и ведению больных пожилого возраста с HCV-инфекцией используются в практической работе клинических отделений Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения г. Москвы.

Опубликованы методические рекомендации «Биопсия печени: показания, противопоказания, методика проведения»

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты настоящего исследования представлены и обсуждены на ежегодных научных сессиях (XXX - XXXII) Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Москва, 2002 г., 2003 г., 2004 г.), на ежегодных конференциях «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2002 г., 2004 г.,2005 г.), на II всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов» (Москва, 2005 г.), VI научно-практической конференции «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2005 г.), на циклах лекций для практических врачей г. Москвы (2004 г., 2005 г.)

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета ЦНИИГ 20 мая 2005 г.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД

Работая в отделении хронических заболеваний печени центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии обследовала 96 больных с ХЗП, ассоциированными с HCV-инфекцией, и оценила эффективность применения различных препаратов при этой патологии. Также проведена оценка течения ХЗП вирусной этиологии 217 больных пожилого возраста по историям болезни.

Проводила чрескожную пункционную биопсию печени.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтэрология», Дьякова, Ирина Павловна

120 ВЫВОДЫ

1. Частота выявления маркеров вирусной инфекции у больных ХЗП пожилого возраста составила 29,9%, моноинфицирование HCV - 67,1%, сочетанное (HCV+алкоголь) поражение - в 21,9%. Частота обнаружения RNA HCV (76,0%), генотипа lb (90,5%), высокого уровня вирусной нагрузки (74,3%) у пожилых выше по сравнению с больными моложе 45 лет (49,2%, 59,4% и 65,6% соответственно).

2. Клинические проявления у больных при HCV-инфекции соответствовали болевому (75,6%) и астеническому (63,4%) синдромам. Преобладала низкая степень активности ХГС (91,6%). Частота декомпенсированных ЦПС у пожилых (56,7%) ниже по сравнению с группой больных моложе 45 лет (80,0%).

3. Для естественного течения HCV-инфекции у больных пожилого возраста характерно медленное прогрессирование патологического процесса в печени. При этом, только у 5,3% больных формируется ЦП в исходе ХГС и у 21,5% пациентов отмечена декомпенсация ЦПС. Формирование ГЦК установлено в 5,1% случаев. При инфицировании больных вирусом гепатита С в возрасте старше 50 лет возрастает частота выявления RNA IICV, активность воспалительного процесса и сокращаются сроки формирования ЦПС.

4. Монотерапия ИФНа в течение 3 месяцев у пожилых больных привела к снижению биохимической активности (60,0%), развитию раннего вирусологического ответа (33,3%). В единичных случаях (6,7%) получен стойкий вирусологический ответ. Установлена высокая частота нежелательных эффектов (40,0%), приведших к отмене терапии

5. Применение препарата гепон у больных пожилого возраста с HCV-инфекцией способствовало достоверному уменьшению клинических проявлений заболевания, биохимической активности (70,0%); комбинированная терапия (ИФНа+гепон) привела к снижению вирусной нагрузки (50,0%) и частоты побочных эффектов ИФН.

6. Применение гепатопротекторных средств (препарата фосфоглив, УДХК) у больных пожилого возраста с хроническими гепатитами и циррозами печени Свирусной этиологии привело к уменьшению проявлений болевого, диспепсического и астенического синдромов. Получено достоверное снижение биохимической активности под влиянием УДХК.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении обследования лиц пожилого возраста рекомендуется исследование маркеров гепатотропных вирусов с целью своевременной диагностики поражений печени, обоснования проведения этиотропной терапии.

2. Больным пожилого возраста с HCV-инфекцией при отсутствии противопоказаний с целью предупреждения прогрессировании ХЗП целесообразно проведение ИФН-терапии.

3. Применение препарата гепон показано пожилым больным с ХЗП С-вирусной этиологии в сочетании с ИФН-а, что способствует снижению частоты побочных явлений и улучшает переносимость интерферонотерапии.

4. При наличии противопоказаний к проведению ИФН-терапии больным пожилого возраста с хронической HCV-инфекцией рекомендовано применение гепа-топротекторов: препарата фосфоглив и УДХК (особенно при наличии синдрома холестаза).

122

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дьякова, Ирина Павловна, 2005 год

1. Абдукадырова М.А. Прогностические маркеры хронизации вирусного гепатита С. // Иммунология. 2002. - №1 - С.47-54.

2. Атауллаханов Р.И., Катлинский А.В., Холмс Р.Д. и др. Усиление образования антител под влиянием иммуномодулятора гепон // Иммунология. 2003. - №1. -С. 9-12.

3. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато-и морфогенез, клиническая характеристика // Тер. Архив. № 5. - С. 77-80.

4. Апросина З.Г., Серов В.В., Крель П.Е. и др. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени // Арх. Пат. 1999. - Вып. 5. - С. 5155.

5. Бабак О.Я. Первый клинический опыт применения препарата Эссенциале Н на Украине // Consilium Medicum. -2001. № 3. - С. 11-14.

6. Балаян М.С., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты: Энцеклопедический словарь. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Ампиресс, 1999. - 304 с.

7. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей // Под ред. Ивашкина В.Т. М.: «Издат. дом «М-Вести». - 2002. - 416 с.

8. Бруневич Э.З. Новый взгляд на прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при лечении гепатита С // вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 2003. № 1(16). - С. 6-8.

9. Бруневич Э.З., Лопаткина Т.Н., Никулкина Е.Н. Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита С // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективыю 2005. - №2 (21). - С.3-10.

10. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболевания печени // Росс. Мед. Журн.-2001.-Т.З №1.-С. 16-18.

11. Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маевская М.В. Хронический гепатит В: факторы риска и лечение // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепа-тологии.-2001. № 4. - С. 2-7.

12. Гастроэнтерология: Справочник // Под ред. В.Т. Ивашкина, С.И. Рапопорта М.: Издательский дом « Русский врач ». - 1998. - С.96.

13. Гейвандова Н.И., Козакова С.А., Ягода А.В. и др. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови больных хроническим вирусным гепатитом С // Росс. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол., Колопроктол. -2002.-№5.-С.83.

14. Гепатит С (диагностика, эпидемиология, лечение, профилактика) // Матер, научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус), 26-27 сентября 2000г.» // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 2000. -T.III, № 10. -С.3-9.

15. Гепатит С: консенсус 2002. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень. 2002. - № 2 (15). - С. 3-11.

16. Громова Н.И., Богомолов Б.П. Клиническая эффективность этиотропной терапии хронического вирусного гепатита С // Клиническая медицина. 2003. -№1.-С. 48-51.

17. Громова Н.И., Иванников И.О., Сюткин В.Е. Отечественный опыт комбинированной терапии хронического гепатита С. // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы.- 2003. -№ 1(16). С. 16-18.о

18. Гундерманн К.-И. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов // Клинич. перспективы гастроэнтерол., гапатол. 2002ю - № 2. - С. 21-24.

19. Дворецкий Jl. И. Как обеспечить адекватность лечения // В мире лекарств. -1998.-№1.

20. Дмитриева Е.В., Москалева Е.Ю., Северин Е.С. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С // Российский журн. гастроэнтерол., ге-патол., колопроктол. 2003. - №5. - С. 7-12.

21. Жданов К.В., Гусев Д.А., Лобзин Ю.В. Урсодезоксихолевая кислота новые возможности патогенетической терапии вирусных гепатитов // Российский журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. - №1. - С. 86-91.

22. Журкин А.Т., Фирсов С.Л., Маркова М.В. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных гепатитом С. //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001- №5. — С. 28-31.

23. Иваников О. И., Сюткин В.Е. Опыт лечения больных хроническим гепатитом С: итоги и перспективы. // Кремлевская медицина. 2002. -№1.- С. 30 -33.

24. Ивашкин В.Т. Мехшпвмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах. // Рос. журн. гастроэ1гтерол., гепатол., копопроктол. 2000. - № 5. - С. 7-11.

25. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Новый шанс победить гепатит С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - № 2. - С. 25-28.

26. Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Лукина Е.А. и соавт. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Т. 11, № 3. - С. 24-29.

27. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12,№2.-С. 20-30.

28. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение и лечение. Автореферат дис. .д-ра мед наук. М. 2000.

29. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронического гепатита С // Тер. арх. 1998. - №11. - С. 9-16.

30. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С //Арх.пат. -2001.-№3. -С.54-59.

31. Исаева Е.И., Кузин С.Н., Степанов А.Н. и др. Выявление ДНК вируса ТТ (TTV) у доноров крови и больных гепатитом неясной этиологии // Вопр. виру-сол.- 1999.-N4.-C. 170-171.

32. Казначеев К.С.- Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза // Гематология и трансфузиология. 1999. - Т. 44(1). - С. 40-43.

33. Калинина О.В., Мукомолов СЛ. Молекулярная эпидемиология гепатита С // Вирусные гепатиты. 2000. №3. - С.9-15.

34. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб.: -Гиппократ, 1998. - 156 с.

35. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатолгии. // Под ред! Калинина А.В. и Хазанова А.И. М.: ГИУВ МО РФ. - 2002. - Т. 3. - 363с.

36. Круглов И.В., Знойко О.О., Огиенко O.JI. и др. Спектр антител к различным антигенам HCV при разных вариантах течения хронической HCV-инфекции. // Вопр. вирусол. 2002. - №2. - С. 11-15.

37. Кузин С.Н. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парантеральным механизмом передачи возбудителей в России и других странах СНГ: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1998. - 52 с.

38. КузинС.Н., Снегирева-Давыденко И.Б., Исаева Е.И. и др. Частота обнаружения вируса гепатита G среди некоторых групп риска // Материалы VII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и празитологов. — М., 1997. Т.2. - С.229-229.

39. Кулкыбаев Г.А. Возрастные особенности функционального состояния печени: Автореф. дис. канд. мед. наук. Караганда, 1969. - 24 с.

40. Курстак Эд. Вирусные гепатиты и СПИД тяжелое бремя для общества. В кн. Вторая Международная конференция « вирусные гепатиты и- ВИЧ-инфекция (эпидемиология, диагностика, профилактика и лечение)». Минск, 1214 мая 1999г.-С. 16-17.

41. Лазебник Л.Б., Журавлева И.Г. Невирусные поражения печени у пожилых // Гепатология. 2003. - № 1. - С. 40-46.

42. Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В. Урсодезоксихолевая кислота. К 100-летию обнаружения. // Consilium medicum / приложение. 2002. -№2.-С. 10-14.

43. Лакина Е.И, Масалова О.В. с соавт. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатитом С: есть ли связь? // Вирусные гепатиты. 2001. - № 3.(13). -С.11-16.

44. Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л. Алкоголь и хроническая HCV-инфекция // Вирусные гепатиты: Информ. Бюлл.-2000.-№1(8).-С.11-14.

45. Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л., Сюткин Б.Е., Попова Н.В. Оценка выживаемости и риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом печени сочетанной (вирусной, алкогольной) этиологии. Терапевтический архив.-T.74,N 2.-2002.- С. 44-48.

46. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов. // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол.- 1999.-№5.-С. 7-12.

47. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук. Пер. с нем. // Под ред. А.А. Шептулина. М.: ГОЭТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 432 с.

48. Масалова О.В., Самохвалов Е.И., Петракова Н.В. и.др. Выявление маркеров вируса гепатита С белка нуклеокапсида, РНК и вирусспецифических антител в плазме доноров крови // Вопр. вирусол. - №2. - С. 14-18.

49. Матиевская Н.В. Значение клинико-лабораторных и морфолонгических критериев в диагностике, прогнозе и оценке эффективности интерферонотера-пии хронического гепатита С: Автореф. . канд. мед. наук. Гродно, 2004. - 23 с.

50. Михайлов М.И. Гепатит В и гепадновирусы: Автореф. Дис. . д-ра мед. наук.-М., 1988.-43 с.

51. Михайлов М.Н., Кюрегян К.К. TTV кандидат в возбудители посттрансфу-зионного гепатита // Вирусные гепатиты: Информационный бюллетень. - 1999. - №3 (7). - С. 3-9.

52. Надинская М.Ю. Исследование применения урсодезоксихолевой кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной на научных доказательствах. // Consilium medicum. 2003. - Т. 5, № 6. - С. 318-322.

53. Никитин И.Г. Клиника, диагностика, и этиопатогенетическое лечение хронического НСV-гепатита: Автореф.дис. д-ра мед. наук. М., 2000.

54. Николаева Л.И. Новые данные о ВГС-инфекции. Материалы 10-го Международного симпозиума по вирусным гепатитам и заболеваниям печени // Информационный бюллетень «Новости «Вектор-Бест». 2000. - № 3 (17) . - С. 3449.

55. Николаева Л.И., Оленина Л.В., Колесникова Е.Ф. Иммунитет при разных формах гепатита С // Сайт «Молекулярная биология вируса гепатита» при институте биомедицинской химии РАМН. 1999-2004.

56. Никулкина Е.Н., Крель П.Е., Лопаткина Т.Н. и др. Комбинированная терапия ПегИнтерфероном фльфа-2Ь (ПегИнтроном) и рабивирином (ребетолом) у первичных больных хроническим гепатитом С // Клин, фармакол. тер. 2004. -№ 13 (2). - С. 48-52.

57. Новиков Д.В. Молекулярно-биологическая характеристика вируса гепатита G: Автореф. . канд. мед. наук. М., 2000. - 22 с.

58. Пальцев М.А., Иванов А.А.- Межклеточные взаимодействия. М.: Медици-на.1995.- С. 37.

59. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Некоторые вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Рос. журн. гастроэнтерол., ге-патол., копропроктол. 2002. - Том 12, N 2. - С. 30-38.

60. Подымова С.Д. Болезни печени (Руководство для врачей), изд. 3-е, переработанное и дополненное. М.: Медицина.-1998.-С.326-343.

61. Подымова С.Д. Вирусные гепатиты у пожилых пациентов. Особенности эпидемиологии, клинической картины, профилактики и лечения // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Информ. бюлл. 2001. - № 1 (1). - С. 312.

62. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Интерфероны в лечении хронических вирусных гепатитов//Тер. арх. 1996. - №11. - С. 74-78.

63. Полунина Т.Е. Диагностика лекарственных гепатитов // Тер. Архив. 1988.- № 2. С.119-121.

64. Поппер Г. Старение или деградация печени // Проблемы гастроэнтерологии.- 1987.-Вып. 7.-С. 176- 184.

65. Родионов Г.А. О поздних возрастных морфологических особенностях печени человека // Врачебное дело. 1968. - №11. — С. 51-54.

66. Роит А., Бростофф Дж., Мейл Д. // Иммунология. Пер. с англ. М.: Мир-2000. - 592с., ил.

67. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С. // Вирусные гепатиты. 2000. -№ 1.- С. 3-9.

68. Серов В.В., Секамова С.М., Танащук E.JI. Роль хронического вирусного гепатита в развитии гепатоцеллюлярной карциномы // Архив патол. — 2002. -Том 2, №2. -С. 60-63.

69. Сибиряк С,В., Сергеева С.А. Цитокины и микросомальное окисление // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - Т. 61. № 5.- С.75-80.

70. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В. Клинико-иммунологическая эффективность применения ронколейкина при лечении хронического вирусного гепатита С. //Здравоохранение Урала. 2002-№5 (11)-с. 39-43.

71. Собчак Д.М., Монакова Э.А. Показатели иммунитета у больных хроническим гепатитом С при различной гистологической активности // Клин, медицина. 2004ю - № 4. - С. 49-52.

72. Соринсон С.Н., Селиванова Н.А., Корочкина О.В. и др. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса // Клин. мед. 1997. - №10. - С. 27-30.

73. Сторожаков Г.И., Байкова И.Е., Никитин И.Г. и др. Теоретические и практические аспеты применения глицирризина // Клиничнские перспективы Гаст-роэнтерологиии Гепатологии. 2003. - № 1. - С. 35-39.

74. Сюткин В.Е., Иванников И.О., Минушкин О.Н. Течение и факторы риска прогрессирования хронических заболеваний печени вирусной этиологии // Кремлевская медицина. 2002. - № 1. - С. 59-61.

75. Сюткин, В.Е., Лопаткина Т.Н. Иваников И.О. Клинические проявления и особенности течения сочетанной инфекции вирусами гепатита В, С и Д//Рос. Мед. Журнал.-2000.-№4.-С.51 -53.

76. Танащук Е.Л. Хронические заболевания печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1999.

77. Турьянов М.Х., Федосеев М.А., Трякина И.ГТ. и др. Применение урсодезок-сихолевой кислоты при вирусных гепатитах.// Рос. гастроэнтерол. журн. 1999. - № 2. - С. 72-75.

78. Учайкин В.Ф., Каганов Б.С. Гепатит В: руководство по инфекционным болезням у детей. М.: ГЭОТАР - Медицина, 1998.-С. 106-132.

79. Федотова Т.Ф. Диагностические и прогностическое значение вирусспецйи-фичских антител и цитокинов при хроническом гепатите С: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2004.

80. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляционной сети. // Иммунология. 1995. - №3. - С.44-48.

81. Хазанов А.И., Некрасова Н.Н. Усовершенствование системы Child-Pugh в целях повышения точности прогноза цирроза печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - Том 12, № 2. - С. 16-20.

82. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

83. Царегородцева Т.М., Серова Т. И. Цитокины в гастроэнтерологии. М. 2003. - С.4-94.

84. Чередниченко Т.В., Учайкин В.Ф., Чаплыгина Г.В., Курбанова Г.М. Новое эффективное лечение вирусных гепатитов// Лечащий врач. 2003. - № 3. -С. 8283.

85. Шарафанова Т.И., Ильченко Л.Ю. Новые вирусы гепатитов G, TT, SEN // Гепатология. - 2003. - № 4. - С.39-44.

86. Шахильдян Д.И. Эпидемиология парантеральных вирусных гепатитов в России // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - Том И, № 4.-С. 46-47.

87. Шахильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парантеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗРФ, 2003.-384с.

88. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. М.: - Гэотар Медицина, 1999 - 864с.

89. Шляхтенко Л.И., Мукомолов С.Л., Нечаев В.В. и др. Современные представления об источниках и путях передачи вируса гепатита В. Успехи гепато-логии // Под. ред. А.Ф. Блюгера. Рига, 1990. - вып. XV. - С. 41-57.

90. Шульпекова Ю., Маммаев С., Лукина Е., Ивашкин В.Т. и соавт. Характеристика цитокинового профиля сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С. // Мед. иммунология.-2002. Т.4, №2. -С. 268.

91. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М. Медицина, 1999. - 606 с.

92. Яшина Т.Л., Фаворов М.О., Шахильдян И.В. и др. Распространение маркеров гепатита В и дельта среди населения регионов, контрастных по уровню заболеваемости // Вопросы вирусолог. 1992. - №4. - С. 194-196.

93. Abe Y. et al. Effectivness of interferon, glycyrrhizin combination Therapy in patients with chronic hepatitis С //Nippon Rinsho. 1994.- Vol. 52.-P. 1817-1818.

94. Abdelmalek MF, Harrison ME, Gross JB et al. Treatment of Chronic Hepatitis С With Interferon With or Without Ursodeoxycholic Acid: A Randomized Prospective Trial // Journal of Clinical Gastroenterology. 1998 - March 26 (2). - P. 130-134

95. Adinolfi L.E., Utili R., Attanasio V. et al. Epidemiology, clinical spectrum and prognostic value of mixed cryoglobulinemia in hepatitis С virus patients: a prospective study// Ital. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 28. - P. 1-9.

96. Aikawa Т., Sugai Y., Okamato H., Hepatitis G infection in drag abusers with chronic hepatitis С // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 195-196.

97. Alter H.J., Conry-Cantilena C., Melpolder J.et al. Hepatitis С in asymptomatik blood donors // Hepatology. -1997. -Vol.26 (Suppl.l). P. 29-33.

98. Andreone P., Cursaro C., Gramenzi A. In vitro effect of thymosin alpha 1 and interferon alpha on Thl and Th2 cytokine synthesis in patients with chronic hepatitis С // J. Viral. Hepatnl. 2001. -№ 8. - P.l94-201.

99. Aquayo A., Patt J. Z. // Clin. Liver Dis. 2001. - Vol. 5, N 2. - P. 479-507.

100. Arakawa Y., Shioda A., Moriyama M. Incidence of TT virus infection in patients with non-A to G liver disease // Nippo Rinsho. 1999. - Vol. 57, N 6. - P. 1290-1294.

101. Arase U., Ikeda K., Murashima N. et al. The long-term efficacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis С patients // Cancer. 1997. - Vol. 79. - P. 1494-1500.

102. Arona S., Kassarjian Z., Krasinski S.D. et al. Effect of age on tests of intestinal and hepatic function in healthy humans // Gastroenterology. 1989. - Vol. 96. - P. 1560.

103. Baumann CA., Badamichian M., Goldstein A.L. Thymosin alpha 1 is a time and dose dependent antagonist of dexametazone induced apoptosis of murine thymocyes in vitro // int. J. Imnmunopharniacol. 2000. - № 22. - P. 1057-1066.

104. Beckingham I.J., Krige J.E.J. Liver tumours // British Medical Journal. -2001. Vol. 322. - P. 477-480.

105. Benvegnu L., Gios M., Boccato S., Alberti A. Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications. // Gut., 2004. - Vol. 53. - P. 744-749.

106. Biron C.A. Interferons alpha and beta as immune regulators—A new look. // Immunity. 2001. - Vol. 14. - P. 664.

107. Blanchard E., Brand D., Trassard S. et al. Hepatitis С virus-like particle morphogenesis. // J. Virol. 2002. - Vol.76. - P.4073-9.

108. Bosch F.X., Ribes J., Borras J. Epidemiology of primary liver cancer // Semin. Liver Dis. 1999. - Vol. 19. - P. 271-286.

109. Bresci G, Del Corso L, Romanelli AM, et al: The use of recombinat interferon alfa-2b in elderly patients with anti-HCV positive chronic active hepatitis. // J Am GeriatrSoc.- 1993. Vol. 41. - P. 857-862.

110. Cao K., Mizokami M., Orito E. et al. TT virus infection among IVDUs in South Western China // Scand. J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 31, N 1. - P. 21-25.

111. Chang K.M., Rehermann В., Chisari F.V. Immunopathology of hepatitis С Springer Semin. Immunopathol. 1997. - Vol. 19. - P. 57-68.

112. Cohen M.C.,Cohen S.- Cytokin function.// Amer. J. Clin. Pathol. 1996. - Vol. 105.-P. 589-598.

113. Colombo M. Hepatitis С and hepatocellular carcinoma // Semin. Liver Dis. -1999.-Vol. 19.-P. 263-269.

114. Consensus Statement. EASL International Consensus Conference on hepatitis С //J. Hepatol. 1999.-Vol. 30.-P. 1012-1014.

115. Corraj G., Arico S. Independent and combined action of hepatitis С virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrosis // Hepatology. 1998.-Vol. 27.-P. 914-919.

116. Di Bisceglie A. M. Hepatitis С and hepatocellular carcinoma // Hepatology. -1997. Vol. 26, suppl. 1. - P. 34S-38S.

117. Donato F., Boffetta P., Puoti M.A. // Meta-analysis of epidemiological studies on the combined effect of hepatitis В end С virus infections in causing hepatocellular carcinoma // Inf. J. Cancer. 1988. - Vol. 75. - P. 347-354.

118. Esteban J.I., Cordoba J., Sauleda S. The clinical picture of acute and chronic hepatitis C// Hepatitis С Virus/ Ed.W/Reesink. -Basel, Switzerland: Karger, 1998. -P. 102-118.

119. Everson G.T. Treatment of chronic hepatitis С in patients with decompensated cirrhosis Rev. Gastroenterol. Disord. -2004. -4 (Sappl. 1). P. 31-38.

120. Fan L., Zhao X., Zhang D. et al. Detection of transfusion transmitted virus in hepatic and extrahepatic tissues using in situ hybridization // Chung. Hua. Kau. Tsang. Ping. Tsa. Chih. 2000. - Vol. 8, N 3. - P. 147-9.

121. Fan X.G., Lin W.E., Li C. Z. et al. -Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection. Mediators Inflamm. 1998. - Vol. 7. - P. 295-297.

122. Farci P., Pursell R.H. Clinical significance of hepatitis С virus genotypes and quasispecies//Semin. Liver Dis.-2000.-Vol.20.-P.103-126.

123. Fattovich G., Guistina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospectiv follow-up study of 384 patients // Gastroenterology. 1997. - Vol. 112. - P. 463-472.

124. Floreani A, Chiaramonte M: Hepatitis in nursing homes. Incidence and management strategies. // Drugs Aging. 1994, - Vol. 5. - P. 97-101.

125. Gerber M.A. Histopathology of HCV infection // Clinics in Liver Disease. -1997.-Vol.1.-P.529-535.

126. Gerlach J.T., Diepolder H.M., Jang M.K. et al., Reccurence of hepatitis С virus after loss of virusspecific CD4+ T cell response in acute hepatitis С // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. - P. 933-941.

127. Gimenez-Barcons M., Forns X., Ampurdanes S. et al. Infection with a novel human DNA virus (TTV) has no pathogenic significance in patients with liver disease // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30, N 6. - P. 1026-1034.

128. Gish Robert G. Epidemiology and natural history of hepatitis С // Liver Disease. Vol. 2: Digest. - March, 1998. - P. 3-21.

129. Giuliani C., Napolitano G., Mastino A. Thymosin alpha 1 regulates MHC class expression in FRTL 5 cells at transcriptional level // Europ. J. Immunol. 2000. -N 30. - P. 778—786.

130. Goodbourn, S., L. Didcock, and R.E. Randall. Interferons: Cell signaling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures.// J. Gen. Virol. -2000.-Vol. 81.-P. 2341.

131. Hadziyanis S.J. // In: Therapy in liver diseases. Pathophysiological basis of therapy. Masson S.A., 1997.

132. Hadziyanniis S., Sette H., Morgan T. et al. Peginterferon a-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann. Intern. Med. 2004.- Vol. 140. - P. 346-55.

133. Harvey J. Alter, Nakatsuji Y., Melpolder J. et al. The incidence of transfusion-associated hepatitis G virus infection and its relation to liver disease // New Eng. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 747-754.

134. Hiramatsu N. Hayashi N., Katayama K. Immunohistochemical detection of Fas antigen I tissue of patient with chronic hepatitis С // Hepatology. -1994. Vol.19. -P.1354-1359.

135. Hollinger FB. Comprehensive control (or elimination) of hepatitis В virus transmission in the United States. // Gut. 1996. - Vol. (suppl 2). - P. 24-30.

136. Honda M. Kaneko S., Shimazaki T. et al. Hepat virus core protein induces apoptosis and impairs ce regulation in stably transformed Chinese hamster ova // Hepatology.-2000. Vol.31(6).-P.1351.

137. Horiike N., Masumoto Т., Nakanishi K. et al: Interferon therapy for patients more then 60 years of age with chronic hepatitis C. // J Gastroenterol Hepatol. 1995. - Vol. 10.-P. 246-249.

138. Hsien S.-Y., Wu Y.-H., Ho Y.-P. et al. High prevalence of TT virus infection in healthy children and adult and patients with liver disease in Taiwan // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol. 37, № 6.-P. 1829-1831.

139. Jorge A., Marrero and ANNA S.F. Lok Newer Marcers for Hepatocellular Carcinoma // Gastroenterology. 2004. - Vol. 127. - № 5 (suppl 1). - SI 13-S119.

140. Iguchi Akihiro, Mukaida Naofumi, Maruyama Ikuro et al. PEAS AF-1 are reqired for constitutive ILL-8 gene expression in hepatoma cells // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol. 279. - № 1. - P. 166-171.

141. Kage M., Shinzawa H., Dhao L. et al. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsies//Hepatology. Vol. 25. - P. 1028-1031.

142. Kalkeri G., Khalap N. Garry R.F. et al. Hepa virus protein expression induced apoptosis in HepC //J.Virol.- 2001. Vol. 282 (1). - P. 26-37.

143. Kamitsukasa H., Harada H., Tanaka H. et al. Late liver-related mortality from complications of transfusion-acquired hepatitis С // Hepatology. 2005. - Vol. 41 (4).-P. 819-825.

144. Kinoshita Т., Miyake K., Nakao H. et al. Molecular investigation of GB virus С infection in hemophilicas in Japan // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. - 175, №2. -P.454-457.

145. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. -1981.- Vol. 1. P. 431 -435.

146. Kobayashi Т., Ishii M., Igarashi T. et al. Profiles of cytokines produced by CD4-positiv T lymphocytes stimulated by anti-CD3 antibody in patients with chronic hepatitis С // J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 33. - P. 500-507.

147. Kobayashi Т., Ishii M., Nitsuma H. et al. Genoepidemiology and pathogenicity of hepatitis G virus in Japan//J. Exp. Med. 1997. - Vol. 183.-P. 101-112.

148. Koziel M.G. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection//J.Viral. Hepat. 1997. - Vol. 4, suppl. 2. - P. 31-41.

149. Lapenna D., Ciofani G., Fest D. et al. Antioxidant properties of ursodeoxycholic acid//Biochem. Pharmacjl. 2002. - Vol. 64. № 11.-P. 1661-1667.

150. Laverdant C., Algayres J.P., Daly J.P. et al: Viral hepatitis in patients over 60 years of age: Clinical, etiologic and developmental aspects. // Gastroenterol. Clin. Biol. 1989. - Vol. 13. - P. 499-504.

151. Liu D.X. A new hypothesis of pathogenetic mechanism of viral hepatitis В and CM Med. Hypotheses. 2001, - Vol.56. - P.405-8.

152. McHutchison J., Gordon S., Schiff E. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis С // N. Engl. J. Med. -1998. Vol. 339. - P. 1485-1492.

153. MacMahon M, James OFW. Liver disease in the elderly. // J Clin Gastroenterol. 1994.-Vol. 18. - P.330-334.

154. Malaguarnera V., DiFazio I., Restuccia S. et al. Efficacy of different schedules in the management of chronic hepatitis С with interferon-alpha // Ann. Med. 1998. -Vol. 30.-P. 213-217.

155. Manns M., McHutchison J., Gordon S. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trail // Lancet. 2001. - Vol. 358. - P. 958-965.

156. Masuko К, Mitsui T, Iwano К, et al: Infection with hepatitis GB virus С patients on maintenance hemodialysis.// N Engl J Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1485-1490.

157. Marcus EL, Dahoudi N, Tur-Kaspa R. Hepatitis С virus infection among elderly patients in a geriat-ric hospital. // Arch Gerontol Geriatr. — 1994. — Vol. 19. P. 213221.

158. Marrero JA, Su GL, Wei W, Emick D, Conjeevaram HS, Fontana RJ, Loc AS. dDs-gamma carboxyprothrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from non-malignant chronic liver disease in American patients. // Hepatology. 2003. -Vol. 37.-P. 1114-1121.

159. Mita Aoyagy Y, Yanagy M, Suda T, Suzuki Y, Asakura H. The usefulness of determining des-gamma carboxyprothrombin by sensitive enzyme immunoassay in the diagnosis of patients with hepatocellular carcinoma. // Cancer. — 1988. Vol. 82. -P. 1643-1648.

160. Moriya K., Yotsuyanagi H., Shintani Y.et al. Hepatitis С virus core protein induces hepatic steatosis in transgenic mice // J.Gen. Virol. 1997. - Vol.78. - P. 15271531.

161. Nagayama K., Kurosaki M., Enomoto N. et al. Characteristics of hepatitis С viral genome associated with disease progression // Hepatology. 2000. -Vol.31. -P.745-750.

162. Negro F., Samii K., Rubbia-Brandt L. et al. Hemochromatosis gene mutations in chronic hepatitis С patients with and without liver siderosis // J. med. Virol. 2000. -Vol. 60.-P. 21-27.

163. Niederau C. Lange S., Heintges T. et al. Prognosis of chronic hepatitis C: results of a large, prospective cohort study // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 1687-1695.

164. Nishiguchi S., Shiomi S., Nacatani S. et al. Prevention of hepatocellular carcinoma in patients with chronic active hepatitis С and cirrhosis // Lancet 2001. -Vol.357. - 196-197.

165. Nousbaum J.B., Pol J., Nalpas B. et al: Hepatitis С virus lb(ii) infection in France and Italy.//Ann Intern Med. 1995. - Vol. 122.-P. 161-168.

166. Pagliaro L., Peri V., Linea C. et al. Natural history of chronic hepatitis С // Ital. J. Gastroenterol. Gepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 28-44.

167. Parkin D.M., Pisani P., Munoz N., Ferlay J. The global health burden of infection associated cancer // R.A. Weiss, V. Beral, R. Newton eds. Infections and human cancer. Vol. 33: Cancer surveys. - 1999.

168. Pawlotsky, J.M. Hepatitis С virus resistance to antiviral therapy. // Hepatology. -2000.-Vol. 32.-P. 889.

169. Pawlotsky, J.M., and G. Germanidis. The non-structural 5 A protein of hepatitis С virus. // J. Viral. Hepat. 1999. - Vol. 6. - P.343.

170. Poovarawan Y., Theamboonlers A., Jantaradsamec P. et al. Hepatitis TT virus infection in high-risk groups // Infection. 1998. - Vol. 26, N 6. - P. 355-358.

171. Pessione F., Degos F., Marcellin P. et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis С virus RNA and histological in chronic hepatitis С // Hepatology. -1998.-Vol. 27.-P. 1717-1722.

172. Poynard T.,Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in payients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSIVIR groups // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 825-832.

173. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups // Lancet. 1997. - Vol. 349. -P. 825-832.

174. Poynard Т., McHutchison J., Manns M. et al. Impact of Zpegylated Interferon Alpha-2b and Ribavirin on Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis С // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 1303-1313.

175. Rawlins M.D., James O.F.W., Williams F.M. et al. Age and the metabolism of drugs // Q. J. Med. 1987. - Vol. 64. - P. 545.

176. Ray R.B., Lagging L. M., Meyer K., Steele R., Ray R. Transcriptional regulation of cellular and viral promoters by the hepatitis С virus core protein // Virus Res. -1995. -Vol. 37, (3). P. 209-220.

177. Ray R.B., Meyer K., Ray R. Suppression of apoptotic cell death by hepatitis С virus core protein// Virology.- 1996. -Vol. 226. -P. 178-182.

178. Reo D., Vidinic-Moularde J., Meyer P. et al. High prevalence of GB virus C/hepatitis G virus RNA and antibodies in patients infected with human immunodeficiency virus type I // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2000. - Vol. 19, №9. - P. 721-724.

179. Sakai A et al. Quasispecies of hepatitis С virus in serum and in three different parts of the liver of patients with chronic hepatitis. // Hepatology. 1999. - Vol. 30. -P. 556-561.

180. Schroter M., Feucht H.H., Schroter P. et al. Definition of falsepositive reactions in screening for hepatitis С virus antibodies // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol.37, №1. - P.233-234.

181. Serfaty L., Aumaitre H., Chazouilleres O. et al. Determination of outcome of hepatitis С virus-related cirrhosis // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 1435-1440.

182. Sherman K.E., Sherman S. Interferon plus thymosin al treatment of chronic hepatitis С infection: a meta-analysis // Therap. Viral Hepatitis. 1998. Chapter 41. -P. 379-383.

183. Sherman KE., Sjoqren M., Creager R. Combination therapy with thymosin al and interferon for treatment of chronic hepatitis С infection: a randomized, placebo controlled double-blind trial // Hepatology. 1998. - Vol. 27, № 4.ю - P. 11281135.

184. Shibayama Т., Igari Т., Tsuda F. The prevalence of TTV infection in non-A to G chronic liver disease, especially non-A to G hepatocellular carcinoma, and the clinical significance of TTV infection // Nippo Rinsho. 1999. - Vol. 57, N 6. - P. 13561361.

185. Shiffman M.L., Di Bisceglie A.M., Lindsay K.L. et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis С who have failed prior treatment // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126.- P. 1015-1023.

186. Schuppan D. et al. Herbal products for liver diseases: a therapeutic challenge for the new millennium // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30. - P. 1099-193.

187. Simmonds P., Davidson F., Lycett C. et al. Detection of a novel DNA virus (TTV) in blood donorrs products // Lancetio 1998. - Vol. 18, № 352 (9123). - P. 191-195.

188. Simmonds P, Mellor J, Craxi A, et al: Epidemiologycal, clinical and therapeutic association of hepatitis С types in western European patients. // J Hepatol. 1996. -Vol. 24.-P.517-524.

189. Shi S.T., Polyak S.J., Tu H. Hepatitis С virus NS5A colocalizes with the core protein on lipid droplets and interacts with apolipoproteinsW J. Virol. -2002. Vol. 292 (2).-P.l98-210.

190. Shiratori Y., Yoshida H., Omata M. Different clinico-patological features of hepatocellular carcinoma in relation to causative agents // J. Gastroenterol. 2001. -Vol. 36.-P. 73-78.

191. Simor AE, Gordon M, Bishai FR. Prevalence of hepatitis В surface antigen, hepatitis С antibody, and HIV-1 antibody among residents of long-term-care facility. // J Am Geriatr Soc 1992. - Vol. 40. - P.218-220.

192. Sobesky R., Mathurin P., Charlotte F. et al. Modeling the impact of interferon alfa treatment on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C: a dynamc vieu // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - P. 378-386.

193. Sonnenblic M, Oren R, Tur-Kaspa R: Non A, Non В hepatitis in the aged. // Postgrad Med J. 1990. - Vol. 66. - P. 464-464.

194. Takada A., Tsutsumi M. National survey of alcocholic liver disefse (1968-91)// J. Gastroenterol. Hepatol. 1995. - Vol. 10. N 5. - P. 509-516.

195. Taketa K, Okada S, Win N, Hlaing NK, Wind KM, Evaluation of tumor marcers for the detection of hepatocellular carcinoma in Yangon General Hospital, Myanmar. // Acta Med Okayama. 2002. - Vol. 56. - P. 317-320.

196. Tanabe G., Nuruki K., Baba Y. et al. A comparison of hepatocellular carcinoma associated with HBV or HCV infection // Hepatogastroenterology. 1999. -Vol. 46. - P. 2442-2446.

197. Tanaka E., Alter H.J., Nakatsuji Y. et al: Effect of hepatitis G virus infection on chronic hepatitis С // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol. 125. - P. 740-743.

198. Tanaka M., Nishiguchi S., Enomoto M., Kuzoki T. Prevalence of TT virus in patients with fulminant hepatic failure in Japan // Nippon Rinsho. 1999. - Vol. 57, N 6.-P. 1335-1338.

199. Thomssen R., Bonk S., Propfe C.et al. Association of hepatitis С virus in human sera with beta-lipoprotein // Medical Microbiology and Immunology. -1992. -Vol.181. -P.293-300.

200. Tong M.J., el-Farra N.S., Reikes A.R., Cj R.L. Clinical sequelae of hepatitis С acquired from injection drug use // West. J. Med. —1996. Vol. 164. - P. 399-404.

201. Tong VJ, El-Farra NS, Reikcs A.R., Co R.L. Clinical outcomes after trasfusion-associated hepatitis C. // N Engl J Med. 1995. - Vol. 332. - P. 1463-1466. .

202. Trinchieri G. Interleukin 12 and role in the generation of Th 1 cells // Immunol. Today. 1993.-№ 14.-P. 335-338.

203. Tsuda F., Okamoto H., Ukita M. et al. Determination of antibodies to TT virus (TTV) and application to blood donors and patients with post-transfusion non-A to G hepatitis in Japan // J. Virol. Methods. 1999. - Vol. 77, N 2. - P. 199-206.

204. Tsukiyama-Kohara K., Iizuka N. Kohara M., Nomoto A. Internal ribosome entry site within hepatitis С virus RNA // J. Virol. -1992. Vol.66. -P.l476-1483.

205. Valla D., Chevallier M., Marcellin P. et al. Treatment of hepatitis С virus related cirrhosis: a randomized controlled trial of interferon alfa 2b versus no treatment. -1999.-Vol. 29.-P. 1870-1875.

206. Van Doom L.J., Capriles I., Maertens G. et al. Sequence evolution of the hyper-variable region in the putative envelope region E2/NS1 of hepatitis С virus is correlated with specific humoral immune responses // J. Virol. 1995. - Vol. 69. - P. 773778.

207. Van Rossum T.G., Vulto A.G., Hop W.C., Schalm S.W. Glycyrrhizin-Induced reduction of ALT in European patients chronic hepatitis С // Am. J. Gastroenterol. -2001. Vol. 96. -N. 8. - P. 2432-2437.

208. Wachtier M., Hermann A., Muller G. et al. Prevalence of GB virus C/hepatitis G virus RNA and anti-E2 glycoprotein antibodies in homosexual men with HIV confection // Infection. 2000. - Vol. 28, № 5. - P. 297-300.

209. Wang C., Sarnow P., Siddiqui A. Translation of human hepatitis С virus RNA in cultured cells is mediated by an internal ribosome-binding mechanism // J. Virol. -1993.-Vol.67.-P.3338-3344.

210. Ward W., Richardson A. Effect of age on liver protein synthesis and degradation // Hepatology. 1991. - VoOl. 14. - P. 935.

211. Watson JP, Brind AM, Champan CE, et al. Hepatitis С virus: Epidemiology and genotypes in northeast of England.// Gut. 1996. - Vol. 38. - P. 269-276.

212. Watts D.M., Kim J., Barham J. Chronic liver disease associated with hepatitis G virus in Peru (Abstract). IX Triennial International Symposium of Viral Hepatitis and Liver Disease. April 1996, Rome, Italy. 1996. - P. 251

213. Wiley Т.Е., McCarthy M., Breidi L. et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis С infection // Hepatology. — 1998. -— Vol 28 -P. 805-809.

214. Wolff C., Diekmann A., Boomgaarden M. et al. Viremia and excretion of TT virus in immunosuppressed heart transplant recipients and in immunocompetent individuals // Transplantation. 2000. - Vol. 15, N 69 (3). - P. 351-356.

215. Wynne H.A., Cope L.N., Mutch E. et al. The effect of age upon liver volume and apparent liver blood flow in healthy man // Hepatology. 1989. - Vol. 9. - P. 297.

216. Zarski J.P., Bohn В., Bastie A., Pawlotsky J.M., Baud M., Bost-Bezeaux F et al. Characteristics of patients with dual infection by hepatitis В and hepatitis С viruses // J. Hepatology. 1998. - Vol. 28 (1). - P. 27-33.

217. Zibert A., Meisel H., Kraas W. et al. Early antibody response against hypervari-able region 1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis С virus// Hepatology.-1997.- Vol.25-P. 1245-1249.