Получение и свойства продуктов аминометилирования мочевины, тиомочевины и гуанидина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Хамуд Фарес

• Хамуд Фарес
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Хамуд Фарес

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

1.1 ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О РЕАКЦИИ МАННИХА

1.2 КОНДЕНСАЦИИ МОЧЕВИНЫ И ТИОМОЧЕВИНЫ С ФОРМАЛЬДЕГИДОМ

1.3 АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ МОЧЕВИНЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ В КАЧЕСТВЕ АМИНОКОМПОНЕНТОВ ПЕРВИЧНЫХ МОНОАМИНОВ

1.4 АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ ТИОМОЧЕВИНЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ В КАЧЕСТВЕ АМИНОКОМПОНЕНТОВ ПЕРВИЧНЫХ МОНОАМИНОВ

1.5 ПОЛУЧЕНИЕ И АЛКИЛИРОВАНИЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ ОСНОВАНИЙ МАННИХА - ПРОИЗВОДНЫХ ТИОМОЧЕВИНЫ И ПРОСТЕЙШИХ АМИНОКИСЛОТ

1.6 СИНТЕЗ 5-АЛКИЛ- 1,3,5-ТРИАЗИНАН-2(ТИ)ОНОВ ПУТЕМ АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЯ (ТИО)МОЧЕВИНЫ ПЕРВИЧНЫМИ АМИНАМИ И адЛ'Л'-ТЕТРАМЕТИЛМЕТИЛЕНДИАМИНОМ

1.7 ПОЛУЧЕНИЕ БИС-ТРИАЗИНАН-2-(ТИ)ОНОВ КОНДЕНСАЦИЕЙ МОЧЕВИНЫ ИЛИ ТИОМОЧЕВИНЫ С ФОРМАЛЬДЕГИДОМ И ПЕРВИЧНЫМИ ДИАМИНАМИ

1.8 ПОЛУЧЕНИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ПУТЕМ КОНДЕНСАЦИИ ФОРМАЛЬДЕГИДА С ДИАМИНАМИ

1.9 АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ ГЛИКОЛЬУРИЛА

1.9.1 АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ ГЛИКОЛЬУРИЛА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ В КАЧЕСТВЕ АМИНОКОМПОНЕНТОВ ПЕРВИЧНЫХ МОНОАМИНОВ

1.9.2 АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ ГЛИКОЛЬУРИЛА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ В КАЧЕСТВЕ АМИНОКОМПОНЕНТОВ ПЕРВИЧНЫХ ДИАМИНОВ

1.10 АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ ГУАНИДИНА

1.11 КОНДЕНСАЦИЯ ГУАНИДИНА С ФОРМАЛЬДЕГИДОМ

1.12 МОЧЕВИННЫЕ МАКРОЦИКЛЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ФРАГМЕНТЫ ТРИАЗИНАН-2-ОНА

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МОЧЕВИНЫ С ФОРМАЛЬДЕГИДОМ И АЛИФАТИЧЕСКИМИ ДИАМИНАМИ С КОНЦЕВЫМИ АМИНОГРУППАМИ

2.2 АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ СИММЕТРИЧНЫХ ДИАЛКИЛМОЧЕВИН ФОРМАЛЬДЕГИДОМ И АМИНОКИСЛОТАМИ

2.3 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ТИОМОЧЕВИНЫ С ФОРМАЛЬДЕГИДОМ И АЛИФАТИЧЕСКИМИ ДИАМИНАМИ

2.4 АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ ГУАНИДИНА ГИДРОХЛОРИДА ФОРМАЛЬДЕГИДОМ И АМИНОКИСЛОТАМИ

2.5 ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПРОФИЛЕЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ВНОВЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОМОЩЬЮ ПРОГРАММНЫХ КОМПЛЕКСОВ, ПРЕДОСТАВЛЯЕМЫХ НА СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫХ ВЕБ-РЕСУРСАХ

2.5.1 ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ С ПОМОЩЬЮ ВЕБ-РЕСУРСА «PASS Online»

2.5.2 ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ С ПОМОЩЬЮ ВЕБ-РЕСУРСА «DRAR-CPI»

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МОЧЕВИНЫ С ФОРМАЛЬДЕГИДОМ И АЛИФАТИЧЕСКИМИ ДИАМИНАМИ С КОНЦЕВЫМИ АМИНОГРУППАМИ

3.2 АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ СИММЕТРИЧНЫХ ДИАЛКИЛМОЧЕВИН ФОРМАЛЬДЕГИДОМ И АМИНОКИСЛОТАМИ

3.3 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ТИОМОЧЕВИНЫ С ФОРМАЛЬДЕГИДОМ И АЛИФАТИЧЕСКИМИ ДИАМИНАМИ

3.4 АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ ГУАНИДИНА ГИДРОХЛОРИДА ФОРМАЛЬДЕГИДОМ И АМИНОКИСЛОТАМИ

3.5 ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПРОФИЛЕЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ВНОВЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОМОЩЬЮ ПРОГРАММНЫХ КОМПЛЕКСОВ, ПРЕДОСТАВЛЯЕМЫХ НА СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫХ ВЕБ-РЕСУРСАХ

3.5.1 ВВОД ТЕСТИРУЕМОЙ МОЛЕКУЛЫ НА ВЕБ-РЕСУРСЕ «PASS ONLINE»

3.5.2 ВВОД ТЕСТИРУЕМОЙ МОЛЕКУЛЫ НА ВЕБ-РЕСУРСЕ «DRAR-CPI»

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и свойства продуктов аминометилирования мочевины, тиомочевины и гуанидина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Исследования в области производных тиомочевины,

изотиомочевины и гуанидина, структурно родственных благодаря общему

*

карбоксамидиновому фрагменту , занимают важное место в органической и медицинской химии, поскольку известно много лекарственных веществ, содержащих скелетоны этих молекул. В частности, среди соединений с карбоксамидиновым фрагментом найдены эффективные ингибиторы КО-синтазы [1], а такое свойство позволяет ожидать от них противошокового действия. Соединения с гуанидиновым фрагментом за счет взаимодействия с имидазолиновыми рецепторами могут обладать рядом фармакологических эффектов, что позволяет рассматривать их в качестве потенциальных антидепрессантов, гипотензивных средств и средств для лечения диабета.

Ранее в СПбГТИ(ТУ) были получены серии циклических тиомочевин, изотиомочевин и гуанидинов, проявивших в эксперименте высокую противошоковую, актопротекторную и антигипоксическую активность. Представлялось весьма актуальным расширить многообразие известных циклических тиомочевин, изотиомочевин и гуанидинов, а также изостерных мочевин, с целью последующей оценки биологического действия, а также выявления иных, помимо биологической активности, полезных свойств вновь полученных соединений.

Степень разработанности темы. Хотя аминометилирование тиомочевины формальдегидом и первичными аминами, в том числе простейшими аминокислотами, достаточно хорошо изучено [2 и цитированные там источники], о трехкомпонентной конденсации тиомочевины с формальдегидом и этилендиамином сообщается лишь в двух публикациях [3, 4]. По сравнению с тиомочевиной аминометилированию мочевины посвящено гораздо меньшее число публикаций, из них только в двух уже упомянутых [3, 4] изучалась реакция с этилендидиамином и в двух [5, 6] - с глицином. Еще меньше известно об аминометилировании незамещенного гуанидина, которому посвящено всего три работы [7-9], при этом реакция с аминокислотами вообще не изучалась. Убедительных доказательств строения продуктов аминометилирования гуанидина,

Справедливо для тиольной формы тиомочевины.

продуктов аминометилирования тиомочевины и мочевины при использовании этилендиамина и продукта аминометилирования мочевины при использовании глицина в указанных работах не приводится.

Цель и задачи работы. Цель работы состояла в систематическом изучении аминометилирования мочевины, тиомочевины и гуанидина формальдегидом и диаминами и/или аминокислотами и реализации синтетического потенциала этих реакций.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: ^ выделение и идентификация продуктов аминометилирования мочевины формальдегидом и алифатическими диаминами С2-С4 и разработка препаративных методов их получения;

^ выделение и идентификация продуктов аминометилирования тиомочевины формальдегидом и алифатическим диаминами С2-С4 и разработка препаративных методов их получения;

^ выделение и идентификация продуктов аминометилирования гуанидина гидрохлорида формальдегидом и аминокислотами С2-С4 и разработка препаративных методов их получения;

^ выделение и идентификация продуктов аминометилирования мочевины формальдегидом и аминокислотами С2-С4;

^ виртуальный компьютерный скрининг синтезированных веществ на биологическую активность и оценка их фармакологического потенциала.

Объекты исследования. В соответствии с поставленной целью в качестве объектов исследования выбраны мочевина, тиомочевина и гуанидин, которые вводились в реакции аминометилирования с использованием в качестве аминокомпонентов алифатических диаминов и/или аминокислот. Научная новизна.

1. Впервые проведено систематическое исследование трехкомпонентных конденсаций мочевины и тиомочевины с формальдегидом и алифатическими диаминами, а также двухкомпонентных конденсаций 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины и 1,3-бис(гидроксиметил)тиомочевины с алифатическими диаминами. Установлено, что: - трехкомпонентные конденсации мочевина - формальдегид - пропан-1,3-диамин, 1:3:1, и тиомочевина - формальдегид - пропан-1,3-диамин, 1:3:1, приводят к

7 11

1,3,5,7,11,13,15,17-октаазатрицикло[15.3.1.1 , ]докозан-4,14-диону или -4,14-дитиону, соответственно - макроциклическим основаниям Манниха, которым в качестве субстрата соответствует мочевина или тиомочевина, метиленового компонента -формальдегид, а аминного компонента - пропан-1,3-диамин, с той особенностью строения, что атомы азота каждого из двух пропилендиаминовых фрагментов попарно «сшиты» метиленовыми мостиками, образуя трициклический каркас;

- в результате двухкомпонентных конденсаций 1,3-бис(гидроксиметил)мочевина - пропан-1,3-диамин, 2:1, и 1,3-бис(гидроксиметил)тиомочевина - пропан-1,3-диамин, 1:1, также получаются указанные макроциклические основания Манниха;

- трехкомпонентные конденсации мочевина - формальдегид - бутан-1,4-диамин, 1:2:1, и тиомочевина - формальдегид - бутан-1,4-диамин, 1:2:1, дают 5,5'-бутан-1,4-диилбис-(1,3,5-триазинан-2-он или -2-тион, соответственно;

- в результате двухкомпонентных конденсаций 1,3-бис(гидроксиметил)тиомочевина - этан- 1,2-диамин, 2:1, и бис(гидроксиметил)тиомочевина - пропан-1,3-диамин, 2:1, получаются 5,5'-этан-1,3-диилбис(1,3,5-триазинан-2-тион) или 5,5'-пропан-1,2-диилбис(1,3,5-триазинан-2-тион), соответственно.

2. Впервые целенаправленно изучено аминометилирование гуанидина гидрохлорида водным формальдегидом и простейшими аминокислотами. Показано, что при соотношении реактантов 1:4:2 оно приводит к бициклическим 3,3'-(1,8-дигидро-2Я-[1,3,5]триазино[1,2-а][1,3,5]триазин-3,7(4Я,6#)-диил)дипропановой и -дибутановой кислот гидрохлоридам, а при соотношении 1:6:3 - к трициклическим 2,5,8-трис-(карбокси)алкил-2,3,5,6,8,9-гексагидро-1Я,4Я,7Я-2,5,6а,8,9а-пентааза-3а-азониафеналена хлоридам, которые, в свою очередь, могут быть переведены в соответствующие им внутренние соли - цвиттер-ионы в первом случае или бетаины во втором.

3. Впервые осуществлено аминометилирование 1,3-диалкилмочевин формальдегидом и простейшими аминокислотами, приводящее к терминально замещенным (3,5-диалкил-4-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил)карбоновым кислотам.

4. Обнаружено, что при действии на S-метилизотиомочевины гидробромид водного формальдегида и ^-аланина получается циклическая изотиурониевая соль - 3-

[4-(метилсульфанил)-3,6-дигидро-1,3,5-триазин-1(2#)-ил]пропановой кислоты

гидробромид. Эта реакция - первый пример аминометилирования гидрогалогенидов S-алкилизотиомочевин.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные результаты расширяют представления об особенностях аминометилирования субстратов с мочевинным, тиомочевинным, изотиомочевинным и гуанидиновым скелетонами. Выявленная способность мочевины и тиомочевины взаимодействовать с формальдегидом и пропан-1,3-диамином с образованием трициклических макроциклов открывает пути к получению структурно подобных макроциклических систем. Изучение аминометилирования гуанидина гидрохлорида показало, что реакция не ограничивается аминометилированием одного амидинового фрагмента и, в зависимости от соотношения реактантов, приводит к бис- или трициклическим продуктам. Этот факт позволяет прогнозировать условия и маршруты подобных трехкомпонентных конденсаций в гуанидиновом ряду с целью получения би- и трициклических азотсодержащих систем с различными, в том числе функционализированными, заместителями.

Результатом исследования стало получение ряда новых производных триазина (триазинана), а также мочевинного и тиомочевинного мостиковых макроциклов. Большинство полученных соединений можно рассматривать в качестве потенциальных биологически активных веществ, что подтверждено прогнозом их биологического действия. Предложенные методы синтеза новых соединений просты и удобны для лабораторного использования, а в случае необходимости могут быть легко масштабированы в промышленном масштабе.

Методология и методы исследования. Методология органического синтеза и установления строения органических молекул. Методы синтетической органической

1 13

химии. ЯМР H и C спектроскопия, включая двумерную спектроскопию; ИК спектроскопия, УФ спектроскопия, масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР), рентгеноструктурный анализ (РСА). Компьютерное (т silico) прогнозирование биологической активности.

Положения, выносимые на защиту: ^ доказательства строения макроциклических продуктов аминометилирования мочевины и тиомочевины формальдегидом и пропан-1,3-диамином и их идентичности продуктам взаимодействия 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины и 1,3-

бис(гидроксиметил)тиомочевины с пропан-1,3-диамином, соответственно, основанные

1 13 1

на данных РСА, ИК, ЯМР H, C { H} спектроскопии с применением 2.0-экспериментов и МСВР; препаративные методы получения указанных продуктов; S доказательства строения «линейных» бис(1,3,5-триазинановых) продуктов аминометилирования мочевины и тиомочевины формальдегидом и бутан-1,4-диамином, продуктов конденсации 1,3-бис(гидроксиметил)тиомочевины с этан-1,2-диамином и

1 13 1

пропан-1,3-диамином, на основе данных РСА, ИК, ЯМР H, C { H} спектроскопии; препаративные методы получения указанных продуктов; S доказательства строения продуктов аминометилирования гуанидина гидрохлорида

1 13 1

формальдегидом и аминокислотами С2-С4 на основе данных РСА, ИК, ЯМР 'H, 13C {'H} спектроскопии и МСВР; маршруты реакции в зависимости от соотношения реактантов; препаративные методы получения продуктов аминометилирования; S доказательства строения продуктов аминометилирования 1,3-диметил- и 1,3-диэтилмочевины формальдегидом и аминокислотами С2-С4 на основе данных РСА, ИК,

1 13 1

ЯМР 1H, 13C {1H} спектроскопии; препаративные методы получения продуктов аминометилирования;

S результаты компьютерного прогнозирования биологического действия синтезированных соединений.

Личный вклад автора. Основная часть работы выполнена автором самостоятельно. Она включает в себя: участие в постановке цели и задач исследования; химический синтез; обработку и интерпретацию спектральных данных (ЯМР, ИК спектры, МСВР); сбор, анализ и систематизацию литературных данных; интерпретацию полученных результатов, их обобщение и формулирование выводов по работе; написание статей и представление докладов по теме диссертации. Рентгеноструктурные исследования выполнены к. г.-м. н. Гуржием В.В. (РЦ СПбГУ «Рентгенодифракционные методы исследования») и Фундаменским В.С. (СПбГТИ (ТУ)). ЯМР спектры получены к. х. н. Захаровым В.И. (ФГУП «НИИ ГЭПЧ» ФМБА России), ИК спектры -Артамоновой Т.В. (СПбГУПТД), масс-спектры высокого разрешения - Мишаревым А.Д. (РЦ СПбГУ «Методы анализа состава вещества»). Элементный анализ выполнен Артамоновой Т.В. Компьютерное прогнозирование биологического действия синтезированных соединений осуществлено в режиме on line с помощью веб-ресурсов «PASS Online» и «Drar-CPI».

Степень достоверности и апробация результатов работы. Приведенные в работе экспериментальные данные получены современными химическими и инструментальными методами и согласуются между собой. Сформулированные в работе выводы вытекают из результатов экспериментов, научно обоснованы и находятся в соответствии с современными представлениями химической науки.

Основные результаты диссертационной работы представлены на 4 международных и российских конференциях: Научно-практической конференции, посвященной 186-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) «Технологический институт -традиции и инновации» (СПб., 2014 г.), Международном конгрессе по химии гетероциклических соединений «KOST-2015» (Москва, 2015 г.), 10-ом Всероссийском симпозиуме с международным участием «Термодинамика и материаловедение» (СПб., 2015 г.), Конференции «Успехи химии гетероциклических соединений» в рамках Кластера конференций по органической химии «0ргХим-2016» (СПб., 2016 г.). Материалы конференций опубликованы в виде сборников тезисов докладов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в реферируемых российских журналах, рекомендованных ВАК, и 4 тезиса докладов в материалах конференций.

Источники финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках проектной части № 10.735.2014/К (проект № 735) и базовой части № 10.7608.2017/8.9/БЧ государственного задания на выполнение работ в сфере научной деятельности.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из «Введения», разделов «Литературный обзор», «Обсуждение результатов», «Экспериментальная часть», «Заключения», «Списка литературы» (141 источник). Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, содержит 54 схемы, 24 таблицы и 10 рисунков.

1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

В аналитическом обзоре систематизированы литературные данные по трехкомпонентным конденсациям мочевины, тиомочевины, гуанидина и гликольурила с формальдегидом и первичными моно- и диаминами, а также по двухкомпонентным конденсациям мочевины, тиомочевины и гуанидина с формальдегидом.

1.1 ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О РЕАКЦИИ МАННИХА

Одной из наиболее известных и часто используемых реакций в органической химии является реакция Манниха, состоящая во введении аминометильной группы, которая формируется из формальдегида и амина, в молекулу органического соединения, обладающего подвижным атомом водорода. Аминометилированию подвергаются соединения различных классов, в том числе и физиологически активные гетероциклы, поэтому реакция широко используется для синтеза новых биологически активных веществ [10-14]. В прикладном аспекте важно, что многие лекарства гетероциклического ряда, содержащие амидные и имидные группировки, подвергаются биообратимой химической модификации путем их превращения в основания Манниха. В этом случае К-основания Манниха, благодаря способности самопроизвольно деаминометилироваться, представляют собой потенциальные пролекарства, которые после введения в организм отщепляют лабильную аминометильную группу и высвобождают исходное лекарство [15].

Не существует единого мнения по поводу механизма реакции Манниха, который бы объяснял все экспериментальные факты. В общем виде реакция может быть представлена следующим образом (схема 1) [16]:

I тт^ I Н

Ъ—С—Н + НС=0 + НКЬ^Ыо —► ъ—с—с— ш-я, + Н90

I / II

к я

Схема 1 - Общая схема реакции Манниха

В случае использования формальдегида реакция Манниха служит для введения звена, содержащего один углеродный атом, в субстраты, для которых перекрестная

альдольная конденсация приводила бы к поликонденсации, реакции Канниццаро и т. д. [17, с. 524].

Подобно формальдегиду реагируют другие алифатические и ароматические альдегиды, метилендигалогениды, хлорметиловый эфир [12], а в качестве субстрата могут быть использованы алифатические, жирноароматические и гетероциклические кетоны, |3-кетоэфиры, производные малоновой кислоты, нитросоединения, ароматические и гетероциклические соединения с подвижным атомом водорода кольца (пиррол, хинальдин, а-пиколин и др.), производные ацетилена. В качестве аминной компоненты используют аммиак, алифатические и циклические амины, гидразин, гидроксиламин [13], а в некоторых случаях и ароматические амины, за исключением тех, которые содержат электроноакцепторные заместители в кольце [18].

В качестве наиболее вероятного интермедиата в нормальных условиях реакции выступает метиленбисамин (2). В случае проведения реакции аминометилирования с фенолами наиболее вероятным механизмом для селективного получения о-замещенных фенолов является образование посредством водородных связей квазишестичленного переходного состояния. В качестве других возможных интермедиатов реакции приводятся аминометилол (полуаминаль, 1) и аминометиловый эфир (3) (схема 2) [16]:

Я^Н + СН20 =5=»= я2ксн2он < * ы21чсн2кк2

Я'ОН

КаЖ^ОК' -Ь^СНз -—ы2>г=сн2

3 4

Схема 2 - Возможные интермедиаты в реакции Манниха

В кислой среде К-гидроксиметильное производное (1) превращается в карбоний-ион (карбокатион, карбений-иммониевый ион (КИИ), ион иминия, «катион Манниха», 4), стабилизированный смещением неподеленной пары электронов азота (схема 3):

Я'

О-/

НОСНгИКИ' + Н+ « * +Н2С-N + Н20

1 4 \

Схема 3 - Образование карбокатиона (КИИ)

Хотя за счет аминогруппы как +М-заместителя происходит определенное снижение электрофильных свойств, этот карбкатион достаточно реакционноспособен. Более того, некоторое снижение «жесткости» карбкатиона способствует избирательности аминометилирования и препаративному использованию этой реакции (направленному синтезу) [12].

Карбкатион (4) в слабокислой среде атакует енольную форму кетона (5) по электрофильному механизму с образованием основания Манниха (6) (схема 4) [16, 1921]:

Н2 Н2

0>Н II + §2 "Н+ II §2

он о

5 4 6

Схема 4 - Электрофильная атака карбокатионом (КИИ) енольной формы кетона при кислотном катализе

При взаимодействии вторичного амина и формальдегида при 30 °С амин практически полностью существует как метиленбисамин (2). Образование при нормальных условиях реакции Манниха аминометилового эфира (3) маловероятно, поскольку скорость его образования слишком мала по сравнению с почти мгновенным образованием метиленбисамина (2) [16].

Для реакции Манниха, катализируемой основанием, приводится следующий механизм (схема 5) [19]:

кч^сн; уя2

у112 <¡1 н-с-н

II + я2кн2 н-с-н —° » Н2с. ^ + он

О | 2

ОН II

1 О

Схема 5 - Нуклеофильная атака карбанионом тетраэдрического интермедиата при основном катализе

Сообщается о трех побочных реакциях, сопровождающих аминометилирование [19]. Это могут быть либо конденсация основания Манниха как аминокомпонента с одной или двумя молекулами альдегида и активного соединения (схема 6), либо конденсация основная Манниха как субстрата с одной или двумя молекулами альдегида

и аммиака или амина (схема 7), либо конденсация основаниая Манниха с избытком формальдегида с образованием азометина (7) (схема 8):

нсно нсно

Н2КСН2СН2С(Ж -Н]Ч[(СН2СН2С(Ж)2 -- М(СН2СН2С(Ж)з

СН3СОЯ СН3СОК

Схема 6 - Конденсация основания Манниха с альдегидом и активным соединением

нсно нсно н2мсн2сн2сок -- (Н2МСН2)2СНСОК -- (Н2КСН2)3ССОЯ

кн3 ИНз

Схема 7 - Конденсация основания Манниха с альдегидом и аммиаком (амином)

\ ........

НоЫ-Ч НСНО 2 у

\

СОЯ

соя

7

Схема 8 - Конденсация основания Манниха с избытком формальдегида

Типичными свойствами оснований Манниха являются такие реакции, как реакции деаминометилирования (ретро-реакция Манниха) и деаминирования, причем С-основания Манниха более устойчивы к деаминометилированию, чем к деаминированию, а К-основания Манниха в зависимости от рН среды отщепляют либо аминометильный фрагмент, либо аминный. Более подробно механизмы реакции Манниха и свойства оснований Манниха освещены в монографии [10] и обзорах [11, 12].

1.2 КОНДЕНСАЦИИ МОЧЕВИНЫ И ТИОМОЧЕВИНЫ С ФОРМАЛЬДЕГИДОМ

При взаимодействии мочевины с формальдегидом протекают разнообразные процессы конденсации, при этом строение и состав образующихся продуктов зависят от многих факторов: соотношения реагентов, температуры и продолжительности реакции, растворителя и др. Основной чертой этого взаимодействия является образование олигомерных (полимерных) продуктов - смол, часто неопределенного состава [22, с. 328 и далее; 23, с. 140 и далее; 24, с. 187 и далее; 25; 26]. Ниже рассмотрены, в основном, те конденсации, которые приводят к низкомолекулярным продуктам.

В сильнощелочной среде (рН 11-13) из мочевины и формальдегиа, независимо от соотношения компонентов, образуется монометилолмочевина (8) (схема 9).

О О

HO^^N NH, HO^^N N^^OH

H H H

8 9

Схема 9

При (20-50) °C в нейтральной или слабощелочной среде (рН 7-8) при мольном отношении мочевина - формальдегид 1:1 образуется 1-(гидроксиметил)мочевина (8), которая при более высокой температуре превращается в смолу линейного строения. При (20-75) °C в нейтральной или слабощелочной среде (рН 7-8) при мольном отношении мочевина - формальдегид 1:2 образуется 1,3-бис(гидроксиметил)мочевина, далее ДММ (9). Процесс протекает в две стадии: сначала из мочевины и формальдегида получается 1-(гидроксиметил)мочевина (8), а затем более медленно присоединяется вторая молекула формальдегида и образуется 1,3-бис(гидроксиметил)мочевина (9) (схема 9) [23, с. 140].

Метод получения 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины (9) описан в статье [27].

В слабокислой среде (pH 5-6,5) при избытке мочевины образуется нерастворимый в воде и других растворителях многокомпонентный осадок, содержащий, метилендимочевину (10), триметилентетрамочевину (11a, n=3) и пентаметиленгексамочевину (11a, n=5) (схема 10).

HN—СО—NH, /

Н2С 2 \

HN-СО—NH2

10

(n+1) CO(NH2)2 + пСН20 -- H[-NHCONHCH2-]nNHCONH2 + пН20

11а

Схема 10 - Строение метилендимочевины (10), триметилентетрамочевины (n=3) и пентаметиленгексамочевины (n=5) в общем виде

В слабокислой среде (pH 5-6,5) при избытке формальдегида образуются низкомолекулярные смолы - олигомеры. Их молекулярная масса зависит от температуры и продолжительности реакции поликонденсации. Из 1 -(гидроксиметил)мочевины (8) образуются только линейные олигомеры (11b) или (11c)

(схема 11). Из 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины (9) могут образовываться как линейные смолы, так и смолы с циклическими звеньями.

гшсн2он ггасн2

пО= -

№12

8

п ГШ2СОМНСН2ОН 8

0:

ш,

—ж:н2— 0=

11Ь (п>2)

КСН2ОН

0=

п-2 *Ш2

+ (п-1) Н20

МН2СОКНСН2[-МНСОКНСН2-]п_2КНС<ЖНСН2ОН + (п+1) Н20 11с

Схема 11 - Строение линейных олигомеров монометилолмочевины (8) в общем виде

В общем виде образование мочевиноформальдегидных смол при мольном соотношении мочевина формальдегид 1:1 может быть предоставлено схемой 12:

п СО(1ЧН2)2 + п СН20 —► Н[-КНСОКНСН2-]пОН + (п-1) н2о

Схема 12 - Образование мочевиноформальдегидных смол при мольном соотношении мочевина - формальдегид 1:1

В сильнокислой среде (pH 1-4) при соотношении мочевина - формальдегид 1:1 или 1:2 образуются продукты реакции поликонденсации - аморфные нерастворимые вещества, аналогичные по строению полимерным метиленмочевинам общей формулы (12) (схема 13)

[-КН-СО-]ЧН-СН2-]п 12

Схема 13

Скорость реакции поликонденсации растет с повышением кислотности среды.

В работе [28] подробно изучено взаимодействие мочевины с формальдегидом при различном соотношении реагентов (1:1, 1:2, 1:3) в зависимости от кислотности и температуры среды. Установлено строение и рассмотрены свойства как низкомолекулярных, так и высокомолекулярных продуктов конденсации, а также переходы между ними.

При взаимодействии тиомочевины с формальдегидом в мольном соотношении 1:1 образуется монометилольное производное тиомочевины (13) [29, 30], а при соотношении 1 : 2 - диметилольное производное (14) (схема 14) [29-31].

^ N11

НО'

Н

но'

13а

в №12 13Ь

Б NH

II II

С ______С

^ ^N011 НСГ ^^ ОН

Н Н н

14а 14Ь

Схема 14

Образование N-гидроксиметилтиомочевины (13а) происходит в результате нагревания смеси тиомочевины с водным раствором формальдегида (40 %) в водной среде [15] или при охлаждении этой смеси в присутствии Ba(OH)2 при пропускании через раствор углекислоты [16]. В обеих методиках для выделения продукта используется вакуум-отгонка воды (К50 °С).

При нагревании ^гидроксиметилтиомочевины (13а) в 0.1 н. NaOH при 40 °С происходит ее изомеризация с образованием S-гидроксиметилизотиомочевины (13Ь) [29].

Получение ^^бис(гидроксиметил)тиомочевины, далее ДМТМ (14а) осуществляют аналогично синтезу ^гидроксиметилтиомочевины (13а) [29, 30]. Отмечается [29], что при добавлении к реакционной смеси гексаметилентетрамина образуется ее изомер (14Ь).

В работе [31] описан способ получения N,S-бис(гидроксиметил)изотиомочевины (14Ь) взаимодействием тиомочевины и формальдегида в водной среде в присутствии анионообменной смолы в течение 3.5 часов. Методика включает последовательное проведение операций 20 °С фильтрования от анионообменной смолы и упаривания при К45 °С в вакууме 15-20 мм рт. ст.

В работе [32] сообщается об обратимом характере реакции конденсации тиомочевины с формальдегидом. Отмечается, что в результате их взаимодействия при в

уксусной кислоте образуется монометилол-триметилен-тетракис-тиомочевина.

При взаимодействии тиомочевины и параформа в водной среде с добавлением небольшого количества 10 %-ного NaOH образуется твердый полимер, обладающий высокой устойчивостью к воде [33].

Сообщается [34], что продукты конденсации производных тиомочевины с формальдегидом общей формулы (15) и (16) (схема 15) применяются в качестве ускорителей вулканизации для адгезивов, содержащих метакрилатные или акрилатные мономеры.

в

n n н—n-c—n-ch2

kJ

r2 s r2

-n—с—nh

X II I

nR2 s R2

о

15 16 п = 1 - 10

R'=H; R2=CH2OR', CH2SRl; Rl-aлкил С1.15 или фенил

Схема 15

1.3 АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ МОЧЕВИНЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ В КАЧЕСТВЕ АМИНОКОМПОНЕНТОВ ПЕРВИЧНЫХ МОНОАМИНОВ

Производные 1,3,5-триазинан-2-она общей формулы (17) получаются в результате трехкомпонентной конденсации мочевины или замещенной мочевины с алифатическими альдегидами и первичными аминами [3, 4, 7, 25, 26, 35-62] (схема 16). Эти соединения представлены в таблицах 1-3.

i: R3CHO, rnh2

О

х

RjHN NHR2

II

О

А.

сн2о rnh2

-► НО N N ОН -^

О

ri ^ ^ri

N N

XJ и

9 Rf ~R3

I

R

II- R1=R2=H III: rn=ch2 / RN(CH2OH)2 / R3CH(OH)NH2 17

Схема 16 - Способы получения производных 1,3,5-триазинан-2-она

Поиск производных 1,3,5-триазинан-2-она (17) осуществлялся в базах данных Reaxys (Reaxys Chemistry Discovery Engine), базах данных CAS (поисковая машина SciFinder) и базах патентов Depatisnet [63].

Таблица 1 - Циклические основания Манниха - производные 1,3,5 -триазинан-2-она (17, Rl=R2=H), полученные из незамещенной мочевины и диметилолмочевины (9, ДММ)

Rз R Выход, % Т. пл., °С Ссылка Rз R Выход, % Т. пл., °С Ссылка

1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

Н Н Н. Д^ Н. Д 351 23 128-130 4611

Н. Д^ Н. Д 361 Н. Д 166 481

68 199 31 H n-Bu Н. Д 166 491

68 199 41 Н. Д 166 501

Н. Д. 199 371 Н. Д 166 511

Н. Д. Н. Д. 38* Н. Д 166 521

55 210 39й 51 194 31

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хамуд Фарес, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Проскуряков, С. Я. Ингибиторы NO-синтаз, содержащие карбоксамидиновую группу и ее изостеры / С. Я. Проскуряков, А. Г. Коноплянников, В. Г. Скворцов, А. А. Мандругин, В. М. Федосеев // Усп. химии. - 2005. -Т. 74, № 9. - С. 939-952.№ 9.

2. Сун Миньянь. Алкилирование циклических оснований Манниха - производных тиомочевины и простейших аминокислот / Сун Миньянь. С. М. Рамш, В. С. Фундаменский, С. Ю. Соловьева, В. И. Захаров // ЖОХ. - 2012. - Т. 82, № 2. - С. 240250.

3. Paquin, A. M. Neuartige Umsetzungsprodukte von Harnstoff mit Aldehyden und Ammoniak oder Aminbasen / A. M. Paquin // Angew. Chem. A. - 1948. - Bd. 60, Nr. 10. - S. 267-271.

4. Paquin, A. M. New reactions and derivates of urea. Synthesis of Triazines / A. M. Paquin // J. Org. Chem. - 1949. - Vol. 14, № 2. - P. 189-193.

5. Пат. US 2389415A США, МПК C08G 12/04. Condensation products of the modified urea-aldehyde type / G. F. D'Alelio (США). - Заявл. 17.02.1939; опубл. 20.11.1945. 9 p.; C. A. - 1946. - Vol. 40, № 5. - 13535.

6. Пат. US 2389416A США, МПК C07G 99/00. Compounds produced from salts of sulphamic acid and their preparation / G. F. D'Alelio (США). - Заявл. 06.08.1943; опубл. 20.11.1945. 9 p.; C. A. - 1946. - Vol. 40, № 7. - 18741.

7. Ueda, T. Synthesis and Antiviral Effect of Hexahedro-s-triazines / T. Ueda, S. Toyoshima, T. Tsuji, S. Watanabe // Chem. Pharm. Bull. - 1962. - Vol. 10, № 12. -P. 1167-1172.

8. Пат. JP 38000785B Япония, МПК A61P 31/12. 4-iminohexahydro-1,3,5-triazines / T. Ueda, T. Tsuji (Япония). - Заявл. 06.02.1959; опубл. 05.03.1959. 2 p.; C. A. - 1963. - Vol. 59, № 12. - 12826e.

9. Пат. JP 38014587B Япония, МПК A61P 31/12. Bis(4-iminohexahydrotriazynyl)alkanes / T. Ueda, S. Toyoshima, S. Watanabe (Япония). - Заявл. 27.02.1960; опубл. 10.08.1963. 1 p.; C. A. - 1964. - Vol. 60, № 4. - 4263d.

10. Hellman, H. a-Aminoalkylierung. Darstellung und Eigenschaften der Kondensations produkte H-acider Stoffe mit Carbonylverbindungen und Aminen / H. Hellman, G. Opitz. -Weinheim / Bergstr.: Verlag Chemie GmbH, 1960. - 336 s.

11. Tramontini, M. Advances in chemistry of Mannich bases / M. Tramontini // Synthesis. - 1973. - № 12. - P. 703-775.

12. Tramontini, M. Further advances in the chemistry of Mannich bases / M. Tramontini, L. Angiolini // Tetrahedron Lett. - 1990. - V. 46, № 4. - Р. 1791-1837.

13. Вацуро, К. В. Именные реакции в органической химии / К. В. Вацуро, Г. Л Мищенко. - М.: Химия, 1976. - 528 с.

14. Ли, Дж. Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Дж. Дж. Ли. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 456 с.

15. Кузнецов, С. Г. Пролекарства. Химический аспект: Сборник / С. Г. Кузнецов, С. М. Чигарева, С. М. Рамш. - M.: ВИНИТИ. Сер. Органическая химия, 1991. Т. 19. -176 с.

16. Nobles, W. L. Studies on the mechanism of the Mannich reaction / W. L. Nobles, N. D. Potty // J. Pharm. Sci. - 1968. - Vol. 57, № 7. - Р. 1097-1101.

17. Общая органическая химия / Пер. с англ. под. ред. Н. К. Кочеткова. - М.: Химия, 1983. - Т. 2. - 856 с.

18. Delia, T. J. Synthesis of 5-substitued aminomethyluracils via the Mannich reaction / T. J. Delia, J.P. Scovill, W. D. Munslow, J. H. Burckhalter // J. Med. Chem. - 1976. - Vol. 19, № 2. - P. 344-346.

19. Марч, Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура: В 4 т. Т. 3 / Дж. Марч. - М.: Мир, 1987. - 459 с.

20. Реутов, О. А. Органическая химия: В 4 частях. Ч. 3: Учебник для студентов вузов, обучающихся по направлению и специальности «Химия» / О. А. Реутов, А. Л. Курц, К. П. Бутин. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. - 544 с.

21. Джоуль, Дж. Основы химии гетероциклических соединений / Дж. Джоуль, Г. Смит. - М.: Мир, 1975. - 398 с.

22. Уокер, Дж. Ф. Формальдегид / Дж. Ф. Уокер. - M.: Госхимиздат, 1957. - 608 с.

23. Николаев, А. Ф. Технология пластических масс / А. Ф. Николаев. - Л.: Химия, 1977. - 368 с.

24. Огородников, С. К. Формальдегид / С. К. Огородников. - М.: Химия, 1984. -279 с.

25. Nocanda, X. W. A synthetic and spectrometric study of the initial phases in urea-formaldehyde resin formation: Thesis M. Sc. / X. W. Nocanda. - Dep. Chem. Rhodes Univ. Grahamstown, 1998. - 152 p.

26. Nitschke, C. Urea derivatives / С. Nitschke, G. Scherr // Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (UEIC). Weinheim: Wiley-VCH, 2010. - Vol. 38. - P. 1-12. - DOI: 10.1002/14356007.o27_o04.

27. Einhorn, A. Die Methylolverbindungen des Harnstoffs / A. Einhorn, A. Hamburger // Ber. - 1908. - Bd. 41, Nr. 1. - S. 24-28.; C. A. - 1908. Vol. 3, № 3. - 2682.

28. Walter, G. The condensation of urea and formaldehyde / G. Walter // Trans. Faraday Soc. - 1936. - Vol. 32. - P. 377-395.

29. Pollak, F. Methylolthioureas / F. Pollak // Modern Plastics. - 1939. Vol. 16, № 10. -P. 45, 74-76.; C. A. -1939. - Vol. 33, № 16. - 62497.

30. Kawakami, M. Thiourea-formaldehyde resins. 1 Kinetics of the reaction between thiourea and formaldehyde / M. Kawakami, M. Kawai // Nagoyashi Kogyo Kenkyusho Kenkyu Hokoku. - 1957. -Vol. 16. - P. 13-19.; C. A. - 1958. - Vol. 52, №10. - 8617i.

31. Пат. DE 1029820B Германия, МПК C07C 127/00. Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher stabiler Kondensations-produkte aus Harnstoff, Thioharnstoff oder ihren Derivaten und Formaldehyd / H Leyerzapf (Германия). - Заявл. 22.09.1956; опубл. 14.05.1958. 2 s.; Пат. ГДР 1029820. Способ получения стабильных водорастворимых продуктов взаимодействия формальдегида с мочевиной, тиомочевиной и их производными. РЖХ. - 1960. - № 21. - 85774П.

32. Nalwa, H. S. Electrical properties of thiourea-formaldehyde condensates / H. S. Nalwa, P. Vasudevan // Eur. Polym. J. - 1981. - Vol. 17, № 2. - P. 145-149; Электрические свойства мочевиноформальдегидных конденсатов. РЖХ. - 1981. Т. 14, № 3. - 14С121.

33. Пат. JP 43025520B Япония, МПК US26 D 3. Stable thiourea resins / K. Akinobu, N. Mamoru, N. Masaaki (Япония). - Заявл. 18.09.1964; опубл. 04.11.1968. 3 p.; C. A. - 1969. -Vol. 70, № 16. - 69030x.

34. Пат. JP 54125235A Япония, МПК C08F 4/40. Polymerization accelerator for adhesive / K. Kazuo, K. Jiyuichi, O. Eiichi (Япония). - Заявл. 23.03.1978; опубл. 28.09.1979. 7 p.;

Ускорители вулканизации для адгезивов на основе метакрилатов и/или акрилатов. РЖХ. - 1980. - T. 13, № 2. - 20О324П.

35. Пат. US 4778510A США, МПК C05C 9/00. Triazone fertilizer and method of making / E. F. Hawkins (США). - Заявл. 07.05.1987; опубл. 18.10.1988. 15 p.; C. A. - 1989. - Vol. 110, № 11. - 94020x.

36. Mitchell, A. R. Nitroureas 1. Synthesis, Scale-up and Characterization of K-6 / A. R. Mitchell, P. F. Pagoria, C. L. Coon, E. S. Jessop, J. F. Poco, C. M. Tarver, R. D. Breithaupt, G. L. Moody // Propellants, Explosives, Pyrotechnics. - 1994. - Vol. 19, № 5. -P. 232-239.

37. Пат. DE 859018B Германия, МПК C07D 251/08. Verfahren zur Herstellung von 1,3,5-Triazinderivaten / A. M. Paquin (Германия). - Заявл. 02.06.1943; опубл. 11.12.1952. 3 s.; C. A. - 1958. - V. 52, №12. - 10223f.

38. Пат. US 2321989A США, МПК C07D 251/08. Triazone ring compound / W. J. Burke (США). - Заявл. 15.01.1942; опубл. 15.06.1942. 4 p.; C. A. - 1943. - Vol. 37, № 22. -69085.

39. Пат. US 2304624A США, МПК C07D 251/08. 5-Substituted Tetrahydrotriazone / W. J. Burke (США). - Заявл. 25.04.1940; опубл. 08.12.1942. 6 p.; C. A. - 1943. - Vol. 37, № 10. - 285222.

40. Burke, W. J. Synthesis of Tetrahydro-5-substituted-2(1)-s-Triazones / W. J. Burke // J. Am. Chem. Soc. - 1947. - Vol. 69, № 9. - P. 2136-2137.

41. Пат. US 2641584A США, МПК C09J 103/00PS3. Adhesive compositions, including an amylaceous material and a triazone / T. A. Martone Jr. (США). - Заявл. 26.10.1951; опубл. 09.06.1953. 4 p.; C. A. - 1953. - Vol. 47, № 15. - 7827g.

42. Пат. DE 1089765A Германия, МПК C07D 251/08. Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4-keto-hexahydro-1,3,5-triazinen / A. Striegler, H. Wild, W. Hesse (Германия). -Заявл. 10.06.1959; опубл. 29.09.1960. 2 s.; C. A. - 1962. - Vol. 56, № 4. - 3496c.

43. Пат. DE 1089765B Германия, МПК C07D 251/08. Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4-keto-hexahydro-1,3,5-triazinen / A. Striegler, H. Wild, W. Hesse (Германия). -Заявл. 29.09.1960; опубл. 30.09.1965. 2 s.; C. A. - 1962. - Vol. 56, № 4. - 3496c.

44. Пат. DE 1089766A Германия, МПК C07D 251/08. Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4-keto-hexahydro-1,3,5-triazinen / A. Striegler, H. Wild, W. Hesse (Германия). -Заявл. 29.09.1960; опубл. 30.09.1965. 2 s.; C. A. - 1962. - Vol. 56, № 4. - 3496d.

45. McCormick, L. J. Investigation of steric influences on hydrogen-bonding motifs in cyclic ureas by using X-ray, neutron, and computational methods / L. J. McCormick, C. McDonnell-Worth, J. A. Platts, A. J. Edwards, D. R. Turner // Chem Asian J. - 2013. - Vol. 8, № 11. - P. 2642-2651.

46. Kaye, P. T. Fragmentation patterns in the electron impact mass spectra of 1,3,5-triazin-2-one derivatives / P. T. Kaye, X. W. Nocanda // Arkivok. - 2000. - Vol. 2000, № 6. - P. 923930.

47. Пат. DD 44089A1 ГДР, МПК C08G 51/60. Verfahren zur Verbesserung der Stabilität des Polyformaldehyds / W. Thuemmler, K. Thinius (ГДР). Заявл. 18.11.1965.; Опубл. 23.12.1965. 4 s.; C. A. - 1966. - Vol. 64, № 3. - 3765c.

48. Пат. DE 2426605A1 Германия, МПК A01N 9/22. Mittel zur bekaempfung von pflanzenvirosen / W. Kochmann, G. Schuster, U. Steinke, W. Steinke (Германия). - Заявл. 31.05.1974; опубл. 07.08.1975. 14 s.; C. A. - 1976. Vol. - 84, № 11. - 70323t.

49. Пат. DD 115566A1 ГДР, МПК A01N 9/22. Mittel zur bekaempfung von pflanzenvirosen / W. Kochmann, G. Schuster, U. Steinke, W. Steinke (ГДР). - Заявл. 04.02.1974; опубл. 12.10.1975. 14 s.; Пат. 115566 ГДР. Средство бобры с вирусным болезням растений. РЖХ. - 1977. - Т. 4, № 2. - 4О375.

50. Пат. GB 1441760A Англия, МПК A01N 9/22. Compositions for combating plant virus diseases / W. Kochmann, G. Schuster, U. Steinke, W. Steinke (Англия) - Заявл. 11.07.1974; опубл. 07.07.1976. 6 p.; C. A. - 1976. - Vol. 84, № 11. - 70325t.

51. Пат. FR 2259537A1 Франция, МПК A01N 9/22. Agents pour la lute contre les viroses des plantes / W. Kochmann, G. Schuster, U. Steinke, W. Steinke (Франция). - Заявл. 03.02.1975; опубл. 29.08.1975. 9 p.; C. A. - 1976. - Vol. 84, № 11. - 70325t.

52. Пат. CH 598753A Швейцария, МПК A01N 9/12. Mittel zur bekaempfung von planzenvirosen / W. Kochmann, G. Schuster, U. Steinke, W. Steinke (Швейцария). - Заявл. 05.06.1974; опубл. 12.05.1978. 4 s.; C. A. - 1976. - Vol. 84, № 11. - 70325t.

53. Коваленко, А. Л. Аминометилирование производных мочевины N-метилен-трет.-бутиламином. N-монозамещенные и ^^дизамещенные мочевины / А. Л. Коваленко, Ю. В. Серов, И. В. Целинский, А. А. Никонов // ЖОрХ. - 1991. - Т. 27, № 11. - С. 23882391.

54. Коваленко, А. Л. Аминометилирование низкоосновных гем.-диаминов N-метилен-трет.-бутиламином / А. Л. Коваленко, И. В. Целинский, Ю. В. Серов // ЖОХ. -1990. - T. 60, № 12. - С. 2808-2809.

55. Коваленко, А. Л. Взаимодействие N-метилен-трет.-бутиламина с тиомочевиной / А. Л. Коваленко, Ю. В. Серов, И. В. Целинский // ЖОХ. - 1990. - T. 60, № 6. - С. 14361437.

56. Рамш, С. М. Гидролиз 7,7-замещенных производных 3-трет-бутил-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Н)-она / С. М. Рамш, А. Г. Иваненко, В. А. Шпилевый, Н. Л. Медведский, П. М. Кушакова // ХГС. - 2005. - № 7. - С. 1089-1097.

57. Balalaie, S. Microwave-assisted Synthesis of Triazones and 4-Oxo-oxadiazinane in Dry Media / S. Balalaie, M. S. Hashtroudi, A. Sharifi // J. Chem. Res., Synop. - 1999. - Vol. 1. -P. 392-393.

58. Хайруллина, Р. Р. Синтез 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-онов и 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-тионов с участием Cu- и Sm-содержащих катализаторов / Р. Р. Хайруллина, А. Р. Гениятова, А. Г. Ибрагимов, У. М. Джемилев // ЖОрХ. - 2013. - Т. 49, № 6. - С. 918-922.

59. Пат. RU 2522446C2 РФ, МПК C07D 251/08. Способ получения 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-(ти)онов / У. М. Джемилев, А. Г. Ибрагимов, Р. Хайруллина, А. Гениятова (РФ). - Р. Заявл. 26.10.2012; опубл. 10.07.2014. 8 с.; РЖХ. - 2015. - Т. 4, № 1. -19О600П.

60. Пат. DE 560580A Германия, МПК D06P 3/68. Verfahren zur herstellung haltbarer loesungen von o-oxycarbonsaeurearyliden cyclischer verbindungen / M. Paquin, W. Kirst (Германия). - Заявл. 19.02.1931; опубл. 05.10.1932. 2 s.; C. A. - 1933. - Vol. 27, № 5. -1005.

61. Knapp, S. Gibson. Amino Protection using Triazones / S. Knapp, J. J. Hale, M. Bastos, F. S. Gibson // Tetrahedron Lett. - 1990. - Vol. 31, № 15. - P. 2109-2112.

62. Knapp, S. Synthesis of hypusine and other polyamines using dibenzyltriazones for amino protection / S. Knapp, J. J. Hale, M. Bastos, A. Molina, Kuan Yu Chen // J. Org. Chem. - 1990. - Vol. 57, № 23. - P. 6239-6256.

63. База патентов DEPATISnet - database for online searches on patent publications from around the world [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://depatisnet.dpma.de.

64. Butler, A. R. Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 9. Reactions of 1.2-Diaminoethane and Related Compounds with Urea and N-Alkylated Ureas / A. R. Butler,

I. Hussain // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2: Physical Organic Chemistry. - 1981. - № 2. - P. 317-319.

65. Kuppayee, M. Structure and Conformational Analysis of a Macrocyclic Ligand: [24,26-dioxo-3,6,14,17-tetraazapentacyclo(21.0.11,19.13,6.18,12.114,17)hexacosan-1(23),8(25),9,11,19,21-hexaene] / M. Kuppayee, M. N. Ponnuswamy, S. M. Malathy Sony, V. Murali, P. Rajakumar // Molecular Crystals and Liquid Crystals. 2003. Vol. 399. P. 85-92.

66. Schweitzer, C. E. Ethyleneurea. I. Synthesis frome urea and ethylenediamine // J. Org. Chem. - 1950. - Vol. 15, № 3. - P. 471-474.

67. Пат. US 2517750A США, МПК C07D 233/34. Preparation of imidazolidones / A. L. Wilson (США). - Заявл. 01.03.1943; опубл. 08.08.1975. 5 p.; C. A. - 1951. - Vol. 45, № 4. -1627i.

68. Пат. US 2526757A США, МПК C07D 233/34. Preparation of Ethyleneurea / A. T. Larson, D. J. Loder, H. J. Dittmar (США). - Заявл. 20.09.1947; опубл. 24.10.1950. 4 p.; C. A. - 1951. - Vol. 45, № 3. - 1168a.

69. Bachmann, W. E. Preparation and Nitration of Ethylenebisurea / W. E. Bachmann, W. J. Horton, E. L. Jenner, N. W. MacNaughton, C. E. Maxwell // J. Am. Chem. Soc. - 1950. -Vol. 72, № 7. - P. 3132-3134.

70. Пат. US 2145242A США, МПК C07C 127/00. Process of making aliphatic polyureas / H. W. Arnold (США). - Заявл. 02.07.1937; опубл. 31.01.1939. 3 p.; C. A. - 1939. - Vol. 33, № 2. - 33924.

71. Пат. JP 36016629B Япония, МПК ^7D. 4-Thioxohexahydrotriazine derivatives / T. Ueda, K. Tsutsui, T. Tsuji, S. Kano (Япония). - Заявл. 10.11.1958; опубл. 18.09.1961. 2 p.; C. A. - 1962. - Vol. 57, № 3. - 3459g.

72. Пат. US 6703191 США, МПК G03C 1/498. Thermally developable emulsions and materials containing triazine-thione compounds / D. C. Lynch, S. M. Ulrich, P. G. Skoug (США). - № 341754; заявл. 14.01.03; опубл. 09.05.04. 36 p.; C. A. - 2004. - Vol. 140, № 15. - 243521j.

73. Пат. US 4776879 США, МПК A 01 N43/64. Water insoluble triazone fertilizer and methods of making and use / E. F. Hawkins, J. G. Clapp (США). - Заявл. 07.05.87; опубл.

II.10.88. 13 p.; C. A. - 1989. - Vol. 110, № 11. - 94019c.

74. Пат. BE 651931 Белгия, МПК G03C 1/49. Emulsions photographiques aux halogenures d'argent developpables par exposition a la lumiere / T. J. Kitze (Белгия). - Заявл. 19.08.63; опубл. 16.12.64. 16 p.; C. A. - 1966. - Vol. 64, № 7. - 9135h.

75. Пат. US 3712818 США, МПК G03C 5/38. Photographic stabilizing or fixing bath / F. Nittel, H. Ohlschlager, K. W. Schranz (США). - Заявл. 25.06.69; опубл. 23.01.73. 4 p.; C. A.

- 1971. - Vol. 74, № 16. - 81772f.

76. Лазарев, Д. Б. Синтез производных гексагидро-1,3,5-триазин-4-тиона и их алкилирование / Д. Б. Лазарев, С. М. Рамш, А. Г. Иваненко // ЖОХ. - 2000. - Т. 70, №. 3.

- С. 475-484.

77. Мозолис, В. В. Бензотриазол и тиомочевина в реакции Манниха / В. В. Мозолис, С. П. Йокубайтите // Труды АН ЛитССР. Сер. Б. - 1970. - Т. 1, № 60. - С. 129-135.

78. Сун Миньянь. Переаминирование 3-трет-бутил-6-(метилсульфанил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-триазина гидроиодида аминокислотами / Сун Миньянь, С. М. Рамш, В. С. Фундаменский, С. Ю. Соловьева, В. И. Захаров // ЖОХ. - 2010. - Т. 80, № 3. - С. 489-495.

79. Никандров, Е. М. Синтез и кристаллическая структура моноядерного комплекса Pd(II) с циклической тиомочевиной / Е. М. Никандров, А. А. Григорьева, А. В. Еремин, Д. О. Рузанов, В. В. Гуржий, А. Н. Беляев // ЖОХ. - 2015. - Т. 85, № 8. - С. 1405-1406.

80. Dixon, A. E. Chemistry of the compounds of thiourea and thiocarbimides with aldehyde-ammonia / A. E. Dixon // J. Chem. Soc. - 1928. - Vol. 61. - P. 509-536.

81. Пат. DE 19920354 Германия, МПК G03C 7/26. Color photographic silver halide material with improved high sensitivity / P. Bergthaller, H.-U. Borst, J. Siegel (Германия). -Заявл. 04.05.99; опубл. 09.11.00. 14 p.; C. A. - 2000. - Vol. 133, № 25. - 357189t.

82. Пат. JP 0905962 Япония, МПК G03C 7/413. Photographic developer composition and processing of silver halide photographic material / S. Yoshikawa, T. Kojima, A. Haijima (Япония). - № 95/177,995; заявл. 22.06.95; опубл. 10.01.97. 36 p.; C. A. - 1997. - Vol. 126, № 15. - 205415f.

83. Пат. JP 0905951 Япония, МПК G03C 7/20. Silver halide color photographic material and method of forming image with balanced gradations / A. Haijima, S. Yoshikawa, T. Kojima (Япония). - № 95/177,953; заявл. 22.06.95; опубл. 10.01.97. 57 p.; C. A. - 1997. - Vol. 126, № 14. - 192860v.

84. Пат. FR 2500179 Франция, МПК G03C 5/50. Formation of a silver image with rapid stabilization / G. M. Gehin, F. J. M. Bredoux, P. J. P. Gautier, P. R. Hatif (Франция). - заявл. 13.02.81; опубл. 20.08.82. 19 p.; C. A. - 1983. - Vol. 98, № 14. - 117062m.

85. Пат. GB 600146 Англия, МПК C07G 99/00. Condensation product of thiourea and formaldehyde / DU PONT (Англия). - № 25224/45; заявл. 28.09.45; опубл. 01.04.48. 3 p.; C. A. - 1948. - Vol. 42, № 21. - 8211g.

86. Пат. US 6703191B США, МПК G03C 5/17. Thermally developable emulsions and materials containing triazine-thione compounds / D. C. Lynch, P. С. Skoug, S. M. Ulrich (США). - Заявл. 14.01.2003; опубл. 09.03.2004. 34 p.; C. A. - 2004. - Vol. 140, № 25. -414870d.

87. Gurnule, W. B. Synthesis and characterization of coordination polymers of 1,2-bis-(4-thio-1,3,5-hexahydro-1-triazinyl)ethane / W. B. Gurnule, L. J. Paliwal, R. B. Kharat // Synth. React. Inorg. Met.-Org. Chem. - 2003. - Vol. 33, № 5. - P. 775-800.

88. Ethyleneamines - A Global Profile of Products & Services 5000-701: catalog / Hunstman Corporation. [Электронный ресурс]. - TheWoodlands (Texas), 2007. 76 p.; URL: http://www.huntsman.com/portal/page/portal/C348531D19BDA9A2E040EBCD2 B6B7B06 (дата обращения 11.06.2017).

89. Dale, J. Condensation of alkanediamines with formaldehyde; intramolecular disproportionation of N-hydroxymethyl croup into N-Methyl and N-Formyl groups / J. Dale, T. Sigvartsen // Acta Chem. Scand. - 1991. - Vol. 45, № 10. - P. 1064-1070.

90. Simkins, R. J. J. Nitrolisys of 1,3-6,8-Diendomethylene-1,3,6,8-tetrazacyclodecane / R. J. J. Simkins, J. F. Wright // J. Am. Soc. - 1955. - Vol. 77, № 11. - P. 3157-3159.

91. Кузнецов, А. И. Синтез 4,5-дигидро-1,6:3,8-диметано-1,3,6,8-бензотетразецина / А. И. Кузнецов, А. Х. Шуккур, К. Камара // Изв. АН. Cер. хим. - 2008. - Т. 57, № 7. -С. 1544-1546.

92. Rivera, A. An unusual product obtained from condensation between ethylenediamine and formaldehyde in basic medium / A. Rivera, J. Rios-Motta // Tetrahedron Lett. - 2005. -Vol. 46, № 30. - P. 5001-5004.

93. Blanco, L. H. Solubility of 1,3,6,8-Tetraazatricyclo[4.4.1.138]dodecane (TATD) in water at temperatures between 275 K and 303 K / L. H. Blanco, N. R. Sanabria // J. Chem. Eng. Data. - 2007. - Vol. 52, № 6. - P-2288-2290.

94. Hocker, J. 3-Oxa-1,5-diazabicyclo[3.2.1]octane, a new bicyclic system / J. Hocker, D. Wendish // J. Chem .Res. Synop. - 1977. - Vol.8, № 50. - p. 236.

95. Пат. JP 54073728A Япония, МПК C07C 099/00. Ethylenediamine-N,N'-diacetic acid / S. Kondo, H. Takeushi, A. Sudo, M. Ogihara (Япония). - Заявл. 16.11.77; опубл. 13.06.79. 5 p.; C. A. - 1979. - Vol. 91, № 23. - 192835z.

96. Evans, R. F. The reaction of aldehydes and ketones with 1,3-diaminopropanes / R. F. Evans // Aust. J. Chem. - 1967. - Vol. 20, № 8. - P. 1643-1661.

97. Krassig, H. Über umsetzungsprodukte von aliphatischen diaminen mit formaldehyde. 430. Mitteilung über makromolekulare Verbindungen / H. Krassig // Angew. Makromol. Chem. - 1955. - Bd. 17, Nr. 1. - S. 77-130.

3 8

98. Rivera, A. Preparation of cage amine 1,3,6,8-tetraazatricyclo[4.3.1.1 , ]undecane / A. Rivera, M. E. Nunez, M. S. Morales-Rios, P. Joseph-Nathan // Tetrahedron Lett. - 2004. -Vol. 45, № 41. - P. 7563-7565.

99. Rivera, A. An efficient approach to 1,3,5-tris-arylhexahydro-1,3,5-triazines / A. Rivera,

0. L. Torres, J. D. Leiton, M. S. Morales-Rios, P. Joseph-Nathan // Synth. Commun. - 2002. -Vol. 32, № 9. - P. 1407-1414.

100. Stancl, M. Novel Supramolecular Hosts Based on Linear and Cyclic Oligomers of Glycoluril / M. Stancl, J. Svec, V. Sindlar // Isr. J. Chem. - 2011. - Vol. 51, № 5-6. - P. 592599..

101. Slezak, F. B. Halogenation of glycoluril and diureidopentane / F. B. Slezak, A. Hirsch,

1. Rosen // J. Org. Chem. - 1960. - Vol. 25, № 4. - P. 660-661.

102. Кравченко, А. Н. Реакции N-алкилгликольурилов с электрофильными реагентами / А. Н. Кравченко, А. С. Сигачев, Г. А. Газиева, Е. Ю. Максарева, Н. С. Трунова, К. Ю. Чегаев, К. А. Лысенко, Д. В. Любецкий, М. И. Стручкова, М. М. Ильин, В. А. Даванков, О. В. Лебедев, Н. Н. Махова, В. А. Тартаковский // ХГС. - 2006. - № 3. - С. 411-423.

103. Пат. WO 2014166347A1 WP, МПК A01N 43/80. Herbicide composition comprising clomazone and use / J. M. Bristow (WP). - Заявл. 02.04.2014; опубл. 16.10.2014. 31 p.; C. A. - 2014. - Vol. 161, № 12. - 560470f.

104. Пат. FR 2291203 Франция, МПК C07D 487/22. Nouveaux derives du glycolurile a fonctions amines tertiaires / D. Savostianoff (США) - Заявл. 15.11.1974; опубл. 11.06.1976. 13 p.; C. A. - 1977. - Vol. 86, № 16. - 121377n.

105. Mock, W. L. A novel hexacyclic ring system from glycoluril / M. L. Mock, T. Manimaran,W. A. Freeman, R. M. Kuksuk, J. E. Maggio, D. H. Williams // J. Org. Chem. -1985. - Vol. 50, № 1. - P. 60-62.

106. Барсегян, Я. А. Гликольурилы в синтезе конденсированных полигетероциклических соединений / Я. А. Барсегян, В. В. Баранов, А. Н. Кравченко // ХГС. - 2017, № 2. -С. 116-122.

107. Пат. US 2334162 США, МПК C07D 251/22. Preparation of 2-amino-1,3,5-triazine / J. P. English, H. Paden (США). - Заявл. 31.07.1942; опубл. 16.11.1943. 1 p.; C. A. - 1944. -Vol. 38, № 10. - 26675.

108. Пат. US5034524A США, МПК C07D 413/06. Insecticidal heterocyclic compounds / K. Shiokawa, S. Tsuboi, Y. Hattori, I. Honda, K. Shibuya (США). - Заявл. 07.11.1990; опубл. 23.07.1991. 13 p.; C. A. - 1991. - Vol. 114, № 10. - 185521f.

109. Sheers, E. H. Synthesis of 5-Alkyl-2-iminohexahydro-s-triazine-1-carbonitriles and 3,3'-ethylenebis-(6-iminohexahydro-s-triazine-1-carbonitrile) / E H. Sheers // J. Org. Chem. -1960. - Vol. 25, № 1. - P. 147-148.

110. Pohl, F. Zur Kenntnis des Dicyandiamids / F. Pohl // J. Parkt. Chem / Chem-Ztg. -1908. - Bd. 77, Nr. 1. - S. 533-548.

111. Пат. US 2668808A США, МПК C08G 12/10. Process of preparing formaldehyde condensation products / C. A. Robinson (США). - Заявл. 13.12.1951; опубл. 09.02.1954. 4 p.; C. A. - 1954. - Vol. 48, № 11. - 6744a.

112. Пат. US 1780636A США, МПК C08G 12/10. Pubstituted guanidine-aldehyde condensation product / C. M. Stine (США). - Заявл. 08.10.1925; опубл. 04.11.1930. 3 p.; C. A. - 1931. - Vol. 15, № 1. - 224.

113. Труб, Е. П. ПМР-, ИК- и УФ-спектроскопические исследования продуктов реакции дициандиамида с формальдегидом. Производные метилола и метиленового эфира / Е. П. Труб, Е. Н. Бойцов, Ю. И. Мушкин // ЖПС. - 1987. - Т. 46, № 3. - P. 437441.

114. Tian, L. Macrocycles with Switchable exo/endo Metal Binding Sites / L. Tian, C. Wang, S. Dawn, M. D. Smith, J. A. Krause, L. S. Shimizu // J. Am. Chem. Soc. - 2009. -Vol. 131, № 48. - Р. 17620-17629.

115. Roy, K. S. 1D coordination network formed by a cadmium based pyridyl urea helical monomer / K. S. Roy, M. D. Smith, L. S. Shimizu // Inorg. Chim. Acta. - 2011. - Vol. 376, № 1. - P. 598-604.

116. Dawn, S. A trinuclear silver coordination polymer from a bipyridine bis-urea macrocyclic ligand and silver triflate / S. Dawn, S. R. Salpage, M. D. Smith, S. K. Sharma, L. S. Shimizu // Inorg. Chem. Commun. - 2012. - Vol. 15. - P. 88-92.

117. Dawn, S. Self-Assembled Phenylethynylene Bis-urea Macrocycles Facilitate the Selective Photodimerization of Coumarin / S. Dawn, M. B. Dewal, D. Sobransingh, M. C. Paderes, A. C. Wibowo, M. D. Smith, J. A. Krause, P. J. Pellechia, L. S. Shimizu // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - Vol. 133, № 12. - P.7025-7032.

118. Shimizu, L. S. Self-Assembled Nanotubes that Reversibly Bind Acetic Acid Guests / L. S. Shimizu, A. D. Hughes, M. D. Smith, M. J. Davis, B. P. Zhang, H-C. Zur Loye, K. D. Shimizu // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - Vol. 125, № 49. - P. 14972-14973.

119. Shimizu, L. S. Assembled Columnar Structures from bis-urea Macrocycles / L. S. Shimizu, A. D. Hughes, M. D. Smith, S. A. Samuel, D. Ciurtin-Smith // Supramol. Chem. -2005. - Vol. 17, № 1-2. - P. 27-30.

120. Allen, F. H. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds / F. H. Allen, O. Kennard, D. G. Watson, L. Brammer, A. G. Orpen, R. Taylor // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. - 1978. - № 12. - P. S1-S19.

121. Сильверстейн, Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р. Сильверстейн, Г. Басслер, Т. Моррил. - М.: Мир, 1977. - С. 294, 328, 337.

122. Гюнтер, Х. Введение в курс спектроскопии ЯМР / Х. Гюнтер. - М.: Мир, 1984. -478 c.

123. Хамуд, Ф. Неожиданное образование трицикла в результате взаимодействия 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины с пропан-1,3-диамином / Ф. Хамуд, С. М. Рамш, Л. М. Певзнер, В. С. Фундаменский, В. В. Гуржий, В. И. Захаров, В. А. Кузнецов, Д. В. Криворотов, Е. С. Храброва // ХГС. - 2014. - № 7. - С. 1141-1144.

124. Хамуд, Ф. Взаимодействие тиомочевины с формальдегидом и простейшими алифатическими диаминами / Ф. Хамуд, С. М. Рамш, В. С. Фундаменский, В. В. Гуржий, М. А. Брусина, Н. Г. Архипова, П. А. Седунова, Н. Л. Медведский, Е. С. Храброва // ЖОрХ. - 2016. - Т. 52, № 1. - С. 127-132.

125. Хамуд, Ф. Аминометилирование гуанидина гидрохлорида формальдегидом и простейшими аминокислотами / Ф. Хамуд, С. М. Рамш, В. С. Фундаменский,

B. В. Гуржий, В. И. Захаров, В. А. Кузнецов, Д. В. Криворотов, Е. С. Храброва // ЖОрХ. - 2017. - Т. 53, № 8. - С. 1242-1250.

126. Filimonov, D. Probabilistic Approaches in Activity Prediction / D. Filimonov, V. Poroikov // In: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening / Eds. Alexandre Varnek and Alex Tropsha. - Cambridge (UK): RSC Publishing. -2008. 335 p. - P. 182-216.

127. Филимонов, Д. А. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS ONLINE / Д. А. Филимонов, А. А. Лагунин, Т. А. Глориозова, А. В. Рудик, Д. С. Дружиловский, П. В. Погодин, В. В. Поройков // ХГС. - 2014. - № 3. - С. 483-499.

128. V.N. Orechovich Institute of Biomedical Chemistry of Russian Academy [Электронный ресурс]: Computer program PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances). Режим доступа: http://www.way2drug.com, свободный. Загл. с экрана; PASS (PC/Web) - программа для предсказания спектра биологической активности веществ [Электронный ресурс]: Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ PASS № 2006613275 / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков, Т. А. Глориозова, А. А. Лагунин. Электрон. дан. М.: ИБХИ РАМН, 2006. Режим доступа: http://www.pharmaexpert.ru/passonline, свободный. Загл. с экрана.

129. Filimonov, D. Chemical Similarity Assessment through Multilevel Neighborhoods of Atoms: Definition and Comparison with the Other Descriptors / D. Filimonov, V. Poroikov, Yu. Borodina, T. Gloriozova // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 1999. - Vol. 39, № 4. - P. 666670.

130. Филимонов, Д.А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Росс. хим. журн. - 2006. - Т. 50, № 2. -

C. 66-75.

131. Poroikov, V. PASS: identification of probable targets and mechanisms of toxicity / V. Poroikov, D. Filimonov, A. Lagunin, T. Gloriozova, A. Zakharov // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2007. - Vol. 18, № 1-2. - P. 101-110.

132. Дружиловский, Д. С. Веб-ресурсы для прогнозирования биологической активности органических соединений / Д. С. Дружиловский, А. В. Рудик, Д. А.

Филимонов, А. А. Лагунин, Т. А. Глориозова, В. В. Поройков // Изв. АН, сер. хим. -2016. - Т. 65, № 2. - С. 384-393.

133. DRAR-CPI [Электронный ресурс]. URL: http://cpi.bio-x.cn/drar.

134. Luo, H. DRAR-CPI: a server for identifying drug repositioning potential and adverse drug reactions via the chemical-protein interactome / H. Luo, J. Chen, L. Shi, M. Mikailov, H. Zhu, K. Wang, L. He, L. Yang // Nucleic Acids Res. - 2011. - Vol. 39, Web Server issue. -W492-W498.

135. Барг, Э. И. Технология синтетических пластических масс / Э. И. Барг. -Л.: ГНТИХЛ, 1954. - с. 515.

136. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.36.20 (release 27-06-2012).

137. Burla, M. C. SIR2011: a new package for crystal structure determination and refinement / M. C. Burla, R. Caliandro, M Camalli, B. Carrozzini, G. L. Cascarano, C. Giacovazzo, M. Mallamo, A. Mazzone, G. Polidori, R. Spagna // J. Appl. Crystallogr. -2012. - Vol 45, № 2. - P. 357-361.

138. Macrae, C. F. Mercury CSD 2.0- new features for the visualization and investigation of crystal structures / C. F. Macrae, I. J. Bruno, J. A. Chisholm, P. A. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodrigues-Monge, R. Taylor, J. van de Streek, P. A. Wood // J. Appl. Crystallogr. - 2008. - Vol. 41, № 2. - P. 466-470.

139. The Cambridge Crystallographic Data Centre (CCDC) [Электронный ресурс]. URL: https://www.ccdc.cam.ac.uk/.

140. Spek, A. L. PLATON SQUEEZE: a tool for the calculation of the disordered solvent contribution to the calculated structure factors / A. L. Spek // Acta Crystallogr. Sect. C.: Struct. Chem. - 2015. - C71. - P. 9-18.

141. Sheldrick, G. M. Crystal structure refinement with SHELXL / G. M. Sheldrick // Acta Crystallogr. Sect. C.: Struct. Chem. - 2015. - C71. - P. 3-8.