Получение и свойства новых производных 4-тиазолидинона, 4-имидазолидинона и 1,3,5-триазинан-2-тиона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Сун Миньянь

• Сун Миньянь
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Сун Миньянь

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. ОКСИМЕТИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛИДИН-4-ОНОВ И КРЕАТИНИНА.

1.1.1. ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ ТИАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНА.

1.1.2. ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ РОДАНИНА.

1.1.3. ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ КРЕАТИНИНА.

1.1.4. ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ.

1.1.5. СВОЙСТВА ГИДРОКСИМЕТИЛПРОИЗВОДНЫХ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА.

1.1.5.1. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ГИДРОКСИМЕТИЛПРОИЗВОДНЫХ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА

1.1.5.2. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

ГИДРОКСИМЕТИЛПРОИЗВОДНЫХ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА

И КРЕАТИНИНА.

1.2. АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ ТИОМОЧЕВИНЫ С ПОМОЩЬЮ АЛИФАТИЧЕСКИХ АЛЬДЕГИДОВ И ПЕРВИЧНЫХ АМИНОВ.

1.3. НОВЫЕ ДАННЫЕ ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 4-ТИАЗОЛИДИНОНОВ И 4-ИМИДАЗОЛИДИНОНОВ.

1.3.1. ПРОИЗВОДНЫЕ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА.

1.3.2. ПРОИЗВОДНЫЕ РОДАНИНА.

1.3.3. ПРОИЗВОДНЫЕ 2,4-ТИАЗОЛИДИНДИОНА.

1.4. НЕКОТОРЫЕ ДАННЫЕ ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЦИКЛИЧЕСКИХ ИЗОТИОМОЧЕВИН.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ РОДАНИНА.

2.2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3,5,5-ТРИС(ГИДРОКСИМЕТИЛ)ПРОИЗВОДНОГО

РОДАНИНА С БЕНЗАЛЬДЕГИДОМ.

2.3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5,5-БИС(ГИДРОКСИМЕТИЛ)ПРОИЗВОДНОГО КРЕАТИНИНА С АРОМАТИЧЕСКИМИ АЛЬДЕГИДАМИ.

2.4. КОНДЕНСАЦИЯ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА С ЗАМЕЩЕННЫМИ ИЗАТИНАМИ.

2.5. ПЕРЕАМИНИРОВАНИЕ ГИДРОИОДИДА З-трет-БУТИЛ-6-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-1,3,5-ТРИАЗИНА АМИНОКИСЛОТАМИ.

2.6. ПОЛУЧЕНИЕ И АЛКИЛИРОВАНИЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ ОСНОВАНИЙ МАННИХА - ПРОИЗВОДНЫХ ТИОМОЧЕВИНЫ И ПРОСТЕЙШИХ АМИНОКИСЛОТ.

2.7. ПОПЫТКИ ПОЛУЧЕНИЯ БРОММЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ РОДАНИНА И ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА.,.

2.7.1. ПОПЫТКА ПОЛУЧЕНИЯ БРОММЕТИЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО РОДАНИНА.

2.7.2. ПОПЫТКА ПОЛУЧЕНИЯ БРОММЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА.

2.8. ПОПЫТКИ АМИНОЛИЗА Б-МЕТИЛПРОИЗВОДНОГО ЦИКЛИЧЕСКОЙ ИЗОТИОМОЧЕВИНЫ С ТЕТРАГИДРОТРИАЗИНОВЫМ ЦИКЛОМ.

2.8.1. ПОПЫТКА НЕЙТРАЛИЗАЦИИ ГИДРОИОДИДА [4-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)-3,6-ДИГИДРО-1,3,5-ТРИАЗИН-1 (2Я)-ИЛ]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ.

2.8.2. ПОПЫТКА АМИНОЛИЗА ГИДРОИОДИДА [4-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)-3,6-ДИГИДРО-1,3,5-ТРИАЗИН-1 (2 #)-ИЛ]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ.

2.9. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

2.9.1. ВЛИЯНИЕ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА

ФИЗИЧЕСКУЮ ВЫНОСЛИВОСТЬ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ.

2.9.2. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОМОЩЬЮ ПРОГРАММЫ

PASS.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1-3.2. ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ РОДАНИНА. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С(5)-ГИДРОКСИМЕТИЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО РОДАНИНА С БЕНЗАЛЬДЕГИДОМ [97, 98].

3.3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С(5)-ГИДРОКСИМЕТИЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО КРЕАТИНИНА С АРОМАТИЧЕСКИМИ АЛЬДЕГИДАМИ

3.4. КОНДЕНСАЦИЯ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА С ЗАМЕЩЕННЫМИ

ИЗАТИНАМИ.

3.5. ПЕРЕАМИНИРОВАНИЕ ГИДРОИОДИДА Ъ-трет-БУТШ{-6-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-1,3,5-ТРИАЗИНА АМИНОКИСЛОТАМИ [99].

3.6. ПОЛУЧЕНИЕ И АЛКИЛИРОВАНИЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ ОСНОВАНИЙ МАННИХА - ПРОИЗВОДНЫХ ТИОМОЧЕВИНЫ И ПРОСТЕЙШИХ АМИНОКИСЛОТ.

3.7. ПОПЫТКИ ПОЛУЧЕНИЯ БРОММЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ РОДАНИНА И ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА.

3.8. СИНТЕЗ ИСХОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.9. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ФИЗИЧЕСКУЮ ВЫНОСЛИВОСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и свойства новых производных 4-тиазолидинона, 4-имидазолидинона и 1,3,5-триазинан-2-тиона»

Актуальность работы. Известно, что в гетероциклическом ряду найдено множество соединений с ярко выраженной биологической активностью, в том числе таких, которые нашли применение в качестве лекарственных средств и пестицидов. С указанной точки зрения несомненный интерес представляет тиазолидин-4-он, который используется в медицинской химии в качестве так называемого «скаффолда» (молекулярного каркаса) для создания разнообразных биологически активных молекул.

В 70-80-х годов прошлого столетия в ЛТИ им. Ленсовета (ныне СПбГТИ (ТУ)) были получены большие серии производных 2-тиоксотиазолидин-4-она (роданина) и 2-иминотиазолидин-4-она (псевдотио-гидантоина), а также азааналога последнего 2-имино-1-метилимидазолидин-4-она (креатинина), которые в экспериментах на животных проявили высокую актопротекторную, антигипоксическую и противошоковую активность, а также обладали ростостимулирующим и фитосанитарным действием по отношению к сельскохозяйственным растениям. С другой стороны, известно, что соединения с изотиоуреидным и гуанидиновым скаффолдом обладают разнообразными, сильно выраженными биологическими эффектами. В частности, они являются ингибиторами МЭ-синтазы, и это свойство позволяет рассматривать их в качестве перспективных противошоковых средств.

Представлялось весьма актуальным начать разработку подходов к объединению в одной молекуле указанных скаффолдов - 4-тиазолидинонового или его азааналога 4-имидазолидинового, с одной стороны, и изотиоуреидного или его азааналога гуанидинового, с другой - в расчете на то, что такие «гибридные» молекулы будут сочетать полезные свойства составляющих структурных фрагментов, и прежде всего — обладать высокой биологической активностью.

План синтеза «гибридных» структур может быть реализован двумя путями: 1) получение изотиоуреидных «гибридов» взаимодействием хлор- или бромсодержащих производных роданина, псевдотиогидантоина и креатинина с производными тиомочевины; 2) получение гуанидиновых «гибридов» взаимодействием содержащих аминогруппу производных роданина, псевдотиогидантоина и креатинина с производными изотиомочевины.

Целью данной работы является осуществление предварительных этапов для реализации указанного плана. Эти этапы состоят в следующем:

1. разработка методов синтеза гидроксиметилпроизводных роданина в качестве потенциально биологически активных соединений и прекурсоров галогенометильных и аминометильных производных указанного соединения;

2. реализация синтетического потенциала гидроксиметилпроизводных роданина и креатинина с целью синтеза новых биологически активных молекул;

3. получение новых производных тиомочевины и изотиомочевины с фармакофорными фрагментами;

4. оценка подходов к получению бромметилпроизводных роданина, псевдотиогидантоина и креатинина и аминолизу синтезированных изотиомочевин.

Для достижения поставленных целей было необходимо решить следующие основные задачи: получить N(3)- и С(5)-гидроксиметилпроизводные роданина; изучить взаимодействие С(5)-гидроксиметильных производных роданина и креатинина с ароматическими альдегидами; получить С(5)-гидроксиметилпроизводные псевдотиогидантоина «нетрадиционного» строения; исследовать взаимодействие 8-метильных производных циклических оснований Манниха, полученных из тиомочевины, формальдегида и /ттрет-бутиламина, с простейшими аминокислотами. изучить аминометилирование тиомочевины формальдегидом и простейшими аминокислотами, а также алкилирование циклических тиомочевин — продуктов этой реакции;

Методы исследования. Методы синтетической органической химии, ЯМР спектроскопия, ИК спектроскопия, масс-спектрометрия, РСА.

Научная новизна работы:

1. Показано, что при действии водного раствора формальдегида на роданин образуется его 1Ч(3)-гидроксиметилпроизводное, а в присутствии триэтиламина происходит также бисгидроксиметилиро-вание роданина по 5-положению тиазолидинового цикла. Взаимодействием 3,5,5-трис(гидроксиметил)роданина с бензальдегидом получено производное новой спиросистемы — 7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро [4.5 ] декана.

2. Установлено, что при взаимодействии 5,5-бис(гидроксиметил)креатинина с ароматическими альдегидами образуются производные новой спиросистемы — 7,9-диокса-1,3-диазаспиро [4.5] декана.

3. Показано, что в результате взаимодействия изатина, его 1-, 5-замещенных или 1,5-дизамещенных производных с псевдотиогид-антоином образуются продукты альдольной конденсации по Соположению изатиновой структуры.

4. На примере реакций 5-трет-бутил-1,3,5-триазинан-2-тиона и его метилиодида с простейшими аминокислотами открыт новый тип аминного обмена в ряду оснований Манниха — переаминирование первичными аминами третичного циклического основания Манниха, полученного из другого первичного амина.

5. Показано, что [4-(метилсульфанил)-5,6-дигидро-1,3,5-триазин-3-ий-1(2//)-ил]ацетат и гидроиодид /ттреж-бутиламина совместно кристаллизуются из водного или водно-спиртового раствора в виде ионных ассоциатов состава 1:1, которые можно зафиксировать также в растворе в ДМСО-ё6. Подобным образом ведут себя и его пропаноатный и бутаноатный гомологи. Практическая значимость работы:

Разработаны методы получения недоступных ранее гидроксиме-тилпроизводных роданина и псевдотиогидантоина, производных новых гетероспиросистем - 7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декана и 7,9-диокса-1,3-диазаспиро[4.5]декана, новых производных 1,3,5-триазинан-2-тиона и его 8-метил- и Б-этилиодидов. Выявлено, что некоторые из синтезированных и испытанных соединений стимулируют физическую работоспособность лабораторных животных. Основные положения, выносимые на защиту :

Методы синтеза гидроксиметилпроизводных роданина. Методы синтеза производных 7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декана и 7,9-диокса-1,3-диазаспиро[4.5]декана. Новый тип аминного обмена в ряду оснований Манниха - переа-минирование циклического основания Манниха аминокислотами. Получение ионных ассоциатов «квадрупольного» типа и установление их кристаллического строения.

Методы синтеза и свойства (4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)уксусной, 3-(4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)пропановой и 4-(4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)бутановой кислот, их Э-метил- и этилиодидов.

Личный вклад автора. Участие в сборе, анализе и систематизации литературных данных, обсуждении целей и задач исследования, интерпретации полученных результатов и их обобщении, формулировке выводов, написании статей и представлении докладов по теме диссертации; подготовка и проведение синтезов, обработка и интерпретация спектральных данных (ЯМР 'Н спектры, ИКС, МС) и результатов РСА, структурные отнесения. ЯМР 'Н спектры получены к. х. н. Захаровым В.И., ИК спектры - Артамоновой Т.В.

СПбГТИ (ТУ)), масс-спектры высокого разрешения — Мишаревым А.Д. (СПбГУ). Рентгеноструктурный анализ выполнен Фундаменским B.C. (СПбГУ, СПбГТИ (ТУ)), элементный анализ - Артамоновой Т.В. Изучение биологической активности синтезированных соединений проведено в ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России.

Работа выполнена в рамках задания Министерства образования и науки РФ на проведение научных исследований по тематическому плану НИР вуза, темы 1.2.06 «Исследование реакционной способности полифункциональных гетероциклических соединений», № гос. регистрации 01200700666, и 1.4.04 «Разработка научных основ получения новых веществ фармакологического и сельскохозяйственного назначения в рядах элементоорганических соединений методами тонкого органического синтеза и биотехнологии», № гос. регистрации 01200412872. Биологическая часть работы выполнена в рамках контракта № 015/13/2010-8 от 27.02.2010 на выполнение составной части НИР «Разработка методов синтеза и препаративный синтез биологически активных соединений» «Поиск-ГТИ», заказчик - ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России.

Апробация работы: Материалы диссертации были представлены на Международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века», (Санкт-Петербург, 2009). По материалам конференции опубликован сборник тезисов докладов.

Публикации: По теме диссертации опубликовано две статьи.

Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, литературного обзора (4 раздела), обсуждения результатов (9 разделов), экспериментальной части (9 разделов), выводов, списка литературы (105 ссылок) и приложения. Материал диссертации изложен на 158 странице машинописного текста, содержит 18 таблиц и 4 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Сун Миньянь

выводы

1. При действии водного раствора формальдегида на роданин образуется его 3-(гидроксиметил)производное, а в присутствии триэтиламина происходит исчерпывающее 3,5,5-трисгидроксиметилирование этого соединения.

2. При взаимодействии 3,5,5-трис(гидроксиметил)роданина с бензаль-дегидом в эфирате трехфтористого бора получается производное новой спи-росистемы - 2-тиоксо-8-фенил-7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он.

3. При взаимодействии 5,5-бис(гидроксиметил)креатинина с ароматическими альдегидами в эфирате трехфтористого бора образуются производные новой спиросистемы - 2-имино-1-метил-8-арил-7,9-диокса-1,3-диазаспиро[4.5]декан-4-оны.

4. Изатин и его производные реагируют с псевдотиогидантоином с образованием продуктов альдольной конденсации по С(3)-положению изатино-вой структуры.

5. В водных растворах 5-трет-бутил-1,3,5-триазинан-2-тион и его ме-тилиодид вступают в реакции аминного обмена с простейшими аминокислотами. Эта реакция представляет собой неизвестный ранее тип аминного обмена в ряду оснований Манниха.

6. Продукты аминного обмена метилиодида 5-гареш-бутил-1,3,5-триазинан-2-тиона с аминокислотами - [4-(метилсульфанил)-5,6-дигидро-1,3,5-триазин-3-ий-1(2//)-ил]ацетат, а также его пропаноатный и бутаноат-ный гомологи, и гидроиодид трет-бутиламина - совместно кристаллизуются из водного или водно-спиртового раствора в виде упорядоченных ионных ас-социатов состава 1:1 и в виде индивидуальных соединений из воды выделены быть не могут. Кристаллическая структура ассоциата, полученного в результате обмена с глицином, установлена методом РСА. Образование ионных ас-социатов можно зафиксировать также в растворе в ДМСО-ё6.

7. (4-Тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)уксусная, 3-(4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1 -ил)пропановая и 4-(4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1 -ил)бутановая кислоты легко алкилируются метил- и этилиодидом, образуя соответственно Б-метил- и Б-этилиодиды. Из водных водных растворов эквимолярных количеств Б-метилиодидов и трет-бутиламина кристаллизуются соответствующие ионные ассоциаты. Нейтрализацией Б-метилиодидов гарвга-бутил амином в изопропаноле или водном изопропаноле, а также обработкой ионных ассо-циатов данными растворителями удалось выделить новые цвиттер-ионные производные - [4-(метилсульфанил)-3,6-дигидро-1,3,5-триазин-1 (2 #)-ил]уксусную, 3-[4-(метилсульфанил)-3,6-дигидро-1,3,5-триазин-1(2/7)ил]пропановую и 4-[4-(метилсульфанил)-3,6-дигидро-1,3,5-триазин-1 (2 Н)-ил]бутановую кислоты.

8. У двух из синтезированных и испытанных производных 1,3,5-триазинан-2-тиона обнаружена способность повышать физическую выносливость лабораторных животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Сун Миньянь, 2011 год

1. Кононенко, В.Е. Реакция Манниха с азолидонами-4 и их аналогами / В.Е. Кононенко, Б.Е. Житарь, С.Н. Баранов // ЖОрХ. — 1973. Т. 9, вып. 1. — С. 61-63.

2. Гинак, А.И. Исследование реакционной способности и таутомерии азоли-динов. 41. Реакция 5-бензилиден-2,4-тиазолидиндионов с формальдегидом / А.И. Гинак, В.М. Соколов, С.М. Рамш // ХГС. 1982. - № 8. - С. 1049-1050.

3. З-Оксиметилпроизводные роданинов / М.А. Борисова, А.И. Гинак, Т.Л. Иванова, Е.Г. Сочилин // ЖОрХ. 1971. - Т. 7, вып. 7. - С. 1498-1500.

4. А. с. 334806 СССР, МКИ С 07 В 27/00. Способ получения 3-оксиметилроданинов / М.А. Борисова, А.И. Гинак, Е.Г. Сочилин (СССР). № 1334730/23-4; заявл. 28.05.69; опубл. 10.01.72, Бюл. 1976. № 2. С. 179-3 с.

5. А. с. 445282 СССР. Способ получения 3-оксиметилроданинов / М.А. Борисова, А.И. Гинак, Е.Г. Сочилин (СССР). № 1675701/23-4; заявл. 12.07.71; опубл. 07.06.74, Бюл. 1974. №36. -С. 151.-4 с.

6. Гинак, А.И. Синтез 5-алкил(бензил)иден-3-гидроксиметил-2-тиоксотиазолидин-4-онов / А.И. Гинак, Е.Б. Аронова, М.В. Рутто // ЖОХ. -2003. Т. 73, вып. 10.-С. 1663-1664.

7. Гидрокси- и аминометилирование 1-метил-2-амино-4-имидазолинона / С.М. Рамш, Н.Г. Желтоног, Е.С. Храброва, Е.А. Голованова // ХГС. 1991. -№ 6. - С. 767-770.

8. Jaffe, M. Ueber die Einwirkung des Formaldehyds auf Kreatin und Kreatinin / M. Jaffe // Ber. 1902. - Bd. 35, Heft 3. - S. 2896-2901.

9. Lempert, C. The chemistry of the glycocyamidines / С Lempert // Chem. Rev. 1959. - Vol.59, № 4. - P. 667-736.

10. Рамш, С.М. 2-Гидроксиметиламино-4-тиазолинон. Конформации и хела-тирование / С.М. Рамш // ХГС. 1986. - № 5. - С. 672-678.

11. Соловьева, С.Ю. Исследование реакционной способности и таутомерии азолидинов. 42. 2-Иминотиазолидин-4-оны в реакции Манниха со вторичными аминами / С.Ю. Соловьева, С.М. Рамш, А.И. Гинак // ХГС. 1983. - № 10. -С. 1352-1356.

12. Гидролиз 7,7-замещенных производных 3-трет-бутил-3,4-дигидро-2Н-тиазоло3,2-а.[1,3,5]триазин-6(7Н)-она / С.М. Рамш, А.Г. Иваненко, В.А. Шпилевый и др. // ХГС. 2004. - № 7. - С. 1089-1097.

13. Оксиметилирование и аминометилирование 2-имино-5-арилидентиазолидин-4-онов / С.Ю. Соловьева-Явиц, С.М. Рамш, H.A. Смо-рыго и др. // ХГС. 1980. - № 7. - С. 929-932.

14. Шевелев, С.А. Двойственная реакционная способность амбидентных анионов/С.А. Шевелев//Усп. химии. 1970.-Т. 39, вып. 10.-С. 1773-1780.

15. Рамш, С.М. Строение 2-имино-5-арилиден-4-тиазолидинонов / С.М. Рамш, С.Ю. Соловьева, А.И. Гинак // ХГС. 1983. - №6. - С. 764-768.

16. Человек и лекарство: Тез. докл. VI Российского национального конгресса I 19-23 апреля 1999 г. М., 1999. - С. 49.

17. Пат. JP 16,629 ('61) Япония, МКИ С 07 D. 4-Thioxohexahydrotriazine derivatives / Т. Ueda, К. Tsutsui, Т. Tsuji, S. Капо (Japan). - Заявл. 10.11.58; опубл. 18.09.61. - 2 с; С. А. - 1962. - Vol. 57, № 3. - Р. 3459.

18. Пат. US 4,776,879 США, A01N43/64. Water insoluble triazone fertilizer and methods of making and use / E.F. Hawkins, J.G. Clapp (США) № 46647; заявл. 07.05.87; опубл. 11.10.88. - 13 с; С. А. - 1989. - Vol. 110, № 11. - № 94019с.

19. Burke, W.J. Synthesis of Tetrahydro-5-substituted-2(l)-s-Triazones / W.J. Burke // J. Am. Chem. Soc. 1947. - Vol. 69, № 9. - P. 2136-2137.

20. Лазарев, Д.Б. Синтез производных гексагидро-1,3,5-триазин-4-тиона и их алкилирование / Д.Б. Лазарев, С.М. Рамш, А.Г. Иваненко // Журн. общ. химии. 2000. - Т. 70, вып. 3. - С. 475-484.

21. Paquin, A.M. Neuartige Umsetzungsprodukte von Harnstoff mit Aldehyden und Ammoniak oder Aminbasen / A.M. Paquin // Angew. Chem. A. 1948. - Bd. 60, Nr. 10. -S. 267-271.

22. Пат. Belg. 651.931 Бельгия, МКИ G 03 С 1 / 49. Emulsions photographiques aux halogenures d'argent developpables par exposition a la lumiere / T.J. Kitze (Бельгия) Заявл. 19.08.63; опубл. 16.12.64. - 16 с; С. A. - 1966. - Vol. 64, № 7. -№ 9135h.

23. Пат. US 3,712,818 США, G03C5/38. Photographic stabilizing or fixing bath / F. Nittel, H. Ohlschlager, K.-W. Schranz (США) № 836661; заявл. 25.06.69; опубл. 23.01.73.-4 с; С. А. - 1971. - Vol. 74, № 16.-№81772f.

24. Пат. 115566 ГДР, МКИ А 01 N 9 / 22. Средство борьбы с вирусными болезнями растений / U. Steinke, W. Steinke, G. Shuster, W. Kochmann (ГДР). -№ 176334; заявл. 04.02.74; опубл. 12.10.75. 14 с; РЖХим. - 1977. - № 4. - 4 0376 П.

25. Мозолис, В.В. Бензотриазол и тиомочевина в реакции Манниха / В.В.Мозолис, С.П. Йокубайтите // Труды АН ЛитССР. Сер. Б. - 1970. - Т. 1 (60).-С. 129-135.

26. Dixon, А.Е. Chemistry of the compounds of thiourea and thiocarbimides with aldehyde-ammonias / A.E. Dixon // J. Chem. Soc. 1928. - Vol. 61. - P. 509-536.

27. Пат. GB 600146 Англия, МКИ С 07 G 99 / 00. Condensation product of thiourea and formaldehyde / DU PONT (Англия). № 25224/45; заявл. 28.09.45; опубл. 01.04.48. - 3 с; С. A. - 1948. - Vol. 42, № 21. - 821 lg.

28. Verma, A. 4-Thiazolidinone A biologically active scaffold / A. Verma, S.K. Saraf// Eur. J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 43, № 5. - P. 897-905.

29. Chemistry and biological activity of thiazolidinones / S.P. Singh, S.S. Parmar, K. Raman, V.I. Stenberg // Chem. Rev. 1981. - Vol. 81, № 2. - P. 175-203.

30. Newkome, G.R. 4-Thiazolidinones / G.R. Newkome, A. Nayak // Adv. Heterocycl. Chem. 1979. - Vol. 25. - P. 83-112.

31. Synthesis, spectral and biological evaluation of some new thiazolidinones and thazoles based on i-3-alkyl-r-2,c-6-diarylpiperidin-4-ones / G. Aridoss, S. Amirthaganesan, M.S. Kim et al. // Eur. J. Med. Chem. 2009. - Vol. 44, № 10. - ' P. 4199-4210.

32. Khan, S.A. Synthesis and biological evaluation of some thiazolidinone derivatives of steroid as antibacterial agents / S.A. Khan, M. Yusuf // Eur. J. Med. Chem. 2009. - Vol. 44, № 6. - P. 2597-2600.

33. New Methods for the Synthesis of 2-Aminothiazolones / S. Caille, E.A. Bercot,

34. S. Cui, M.M. Faul // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73, № 5. - P. 2003-2006.

35. Thiazolylimino/Heteroarylimino-5-arylidene-4-thiazolidinones as New Agents with SPH-2 Inhibitory Action / A. Geronikaki, P. Eleftheriou, P. Vicini et al. // J. Med. Chem. 2008. - Vol. 51, № 17. - P. 5221-5228.

36. Computer-Aided Discovery of Anti-Inflammatory Thiazolidinones with Dual Cyclooxygenase/Lipoxygenase Inhibition / A.A. Geronikaki, A.A. Lagunin, D.I. Hadjipavlou-Litina et al. //J. Med. Chem. 2008. - Vol. 51, № 6. -P. 1601-1609.

37. Edwards, P.J. Thiazolidinone derivatives targeting drug-resistant lung cancer cells / P.J. Edwards // Drug Discovery Today. 2008. - Vol. 13, № 23/24. - P. 1107-1108.

38. Synthesis and anticancer activity evaluation of 4-thiazolidinones containing benzothiazole moiety / D. Havrylyuk, L. Mosula, B. Zimenkovsky et al. // Eur. J. Med. Chem.-2010.-Vol. 45, № 11.-P. 5012-5021.

39. Discovery of a Rhodanine Class of Compounds as Inhibitors of Plasmodium falciparum Enoyl-Acyl Carrier Protein Reductase / G. Kumar, P. Parasuraman, S.K. Sharma et al. // J. Med. Chem. 2007. - Vol. 50, № 11. - P. 2665-2675.

40. Discovery and SAR of Thiazolidine-2,4-dione Analogues as Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R) Inhibitors via Hierarchical Virtual Screening / X. Liu, H. Xie, C. Luo et al. // J. Med. Chem. 2010. - Vol. 53, № 6. - P. 26612665.

41. Discovery of Novel 5-Benzylidenerhodanine and 5-Benzylidenethiazolidine-2,4-dione Inhibitors of MurD Ligase / N. Zidar, T. Tomasic, R. Sink et al. // J. Med. Chem. 2010. - Vol. 53, № 18. - P. 6584-6594.

42. Structure of aldehyde reductase in ternary complex with a 5-arylidene-2,4-thiazolidinedione aldose reductase inhibitor / V. Carbone, M. Giglio, R. Chung et al. // Eur. J. Med. Chem. 2010. - Vol. 45, № 3. - P. 1140-1145.

43. Self-organizing molecular field analysis of 2,4-thiazolidinediones: A 3D-QSAR model for the development of human PTP1B inhibitors / S. Thareja, S. Ag-garwal, T. R. Bhardwaj, M. Kumar // Eur. J. Med. Chem. 2010. - Vol. 45, № 6. -P. 2537-2546.

44. Furan-2-ylmethylene Thiazolidinediones as Novel, Potent, and Selective Inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinase y / V. Pomel, J. Klicic, D. Covini et al. // J. Med. Chem.-2006.-Vol. 49, № 13.-P. 3857-3871.

45. Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of new 5-benzylidene-2,4-thiazolidinediones derivatives / V. Patil, K. Tilekar, S. Mehendale-Munj et al. // Eur. J. Med. Chem. 2010. - Vol. 45, № 10. - P. 4539-4544.

46. Schroeder, D.C. Thioureas / D.C. Schroeder // Chem. Revs. 1955. - Vol. 55, № l.-P. 181-228.

47. Efficient Approaches to S-Alkyl-N-alkylisothioureas: Syntheses of Histamine H3 Antagonist Clobenpropit and its Analogues / H. Yoneyama, A. Shimoda, L. Araki et al. // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73, № 6. - P. 2096-2104.

48. Граник, В.Г. Оксид азота (NO): Новый путь к поиску лекарств / В.Г Гра-ник, Н.Б. Григорьев. М.: Межвузовская книга, 2004. - 360 с.

49. Граник, В.Г. Ингибиторы синтаз оксида азота — биология и химия: Обзор / В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев // Изв. РАН. Сер. хим. 2002. - № 11. - С. 1819-1836.

50. Ингибиторы NO-синтаз, содержащие карбоксамидиновую группу и ее изостеры / Проскуряков С.Я., Коноплянников А.Г., Скворцов В.Г. и др. // Усп. химии. 2005. - Т. 74, № 9. - С. 939-952.

51. Lindwall, H.G. A condensation of acetophenone with isatin by the Knoevenagel method / H.G. Lindwall, J.S. Maclennan // J. Am. Chem. Soc., -1932. Vol. 54. № 12. - P. 4739-4744.

52. N-Алкилирование изатинов в присутствии карбоната калия в диметил-формамиде / О.М. Радул, Г.И. Жунгиету, М.А. Рехтер, С.М. Буханюк // ХГС. 1980.-№ 11.-С. 1562.

53. Альберт, А. Константы ионизации кислот и оснований / А. Альберт, Е. Сержент. Л.: Химия, 1964. - 180 с.

54. McKay, A.F. Amino Acids. II. Synthesis of Cyclic Guanidino Acids / A.F. McKay, W.G. Hatton//J. Am. Chem. Soc. 1956. - Vol. 78. № 8. - P. 1618-1620.

55. Hellman, H. oc-Aminoalkylierung. Darstellung und Eigenschaften der Kondensationsprodukte H-acider Stoffe mit Carbonylverbindungen und Aminen / H. Hellman, G. Opitz. Weinheim / Bergstr.: Verlag Chemie GmbH, 1960. - 336 s.

56. Tramontini, M. Advances in chemistry of Mannich bases / M. Tramontini // Synthesis. 1973. - № 12. - P. 703-775.

57. Tramontini, M. Further advances in the chemistry of Mannich bases / M. Tramontini, L. Angiolini // Tetrahedron. 1990. - Vol. 46, №. 6. - P. 1791-1837.

58. Craig, J.C. Amine exchange reactions. Mannich bases from primary aliphatic amines and from amino acids / J.C. Craig, S.R. Johns, M. Moyle // J. Org. Chem. -1963. Vol. 28, № 10. - P. 2779-2783.

59. Allen, F.H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising / F.H. Allen // Acta Cryst. 2002. - Vol. B58. - P. 3, № 1. -P. 380-388.

60. Беллами, JI. Инфракрасные спектры сложных молекул / Л. Беллами. — М.: ИИЛ, 1963.-590 с.

61. Greene, T.W. Protective groups in organic synthesis / T.W. Greene, P.G.M. Wuts. N.Y.: John Wiley and Sons, 1999. - 799 p.

62. Рабинович, B.A. Краткий химический справочник / B.A. Рабинович, З.Я. Хавин. Л.: Химия, ЛО, 1977. - 376 с.

63. Борисова, М.А. Исследование реакционной способности и таутометрии азолидинов. XI. Синтез галогенометилроданинов / М.А. Борисова, А.И. Ги-нак, Е.Г. Сочилин // Журн. орг. химии. 1972. - Т. 8, вып. 7. — С. 1536-1538.

64. Фармакологическая коррекция утомления / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф. Катков и др.. М.: Медицина, 1984. - 208 с.

65. Probabilistic Approaches in Activity Prediction / D. Filimonov, V. Poroikov // In: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening / Eds. Alexandre Varnek and Alex Tropsha. Cambridge (UK): RSC Publishing. - 2008. 335 p. - P. 182216.

66. Филимонов, Д.А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Росс. хим. журн. 2006. -Т. 50, №2.-С. 66-75.

67. PASS: identification of probable targets and mechanisms of toxicity / V. Poroikov, D. Filimonov, A. Lagunin et al. // SAR and QSAR in Environmental Research 2007. - Vol. 18, Nos. 1-2.-P. 101-110.

68. Гидроксиметилирование роданина / Сун Миньянь, С.М. Рамш, С.Ю. Соловьева, В.И. Захаров // ЖОХ. 2010. - Т. 80, вып. 3. - С. 485-488.

69. Сун Миньянь, Рамш С.М. Гидроксиметилирование роданина // Тез. докл. на международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». Санкт-Петербург: Санкт-Петербургский государственный университет, 2009. С. 450.

70. Переаминирование 3-трет-бутил-6-(метилсульфанил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-триазина гидроиодида аминокислотами / Сун Миньянь, С.М. Рамш, B.C. Фундаменский и др. // ЖОХ. 2010. - Т. 80, вып. 3. - С. 489-495.

71. Беккер, Г. Органикум: Практикум по органической химии / Г. Беккер. -Т. 2.-М.: Мир, 1979. 442 с.

72. Mercury CSD 2.0 new features for the visualization and investigation of crystal structures / C.F. Macrae и др. // J. Appl. Cryst. - 2008. - Vol. 41, Part 2. -P. 466-470.

73. Кульберг, J1.M. Синтез органических реактивов для неорганического анализа / Л.М. Кульберг. М.: ГНТИХЛ, 1947. - 163 с.

74. Синтезы органических препаратов / Пер. с англ. под ред. Б.А. Казанского. Сб. 4. - М.: Изд-во иностр. лит., 1953. — 659 с.

75. Туркевич, Н.М. Замещение в азолидиновом кольце. XIII. Метод получения псевдотиогидантоина и тиазолидиндиона-2,4 / Н.М. Туркевич, В.М. Введенский, Л.М. Петличная // Укр. хим. журн. — 1961. Т. 27, вып. 5. - С. 680681.

76. King, Н. A new synthesis of creatine and alacreatine / H. King // J. Chem. Soc. 1930 (II). - P. 2374-2377.

77. Основные публикации по теме работы

78. Гидроксиметилирование роданина / Сун Миньянь, С.М. Рамш, С.Ю. Соловьева, В.И. Захаров // ЖОХ. 2010. - Т. 80, вып. 3. - С. 485-488.

79. Переаминирование 3-трет-бутил-6-(метилсульфанил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-триазина гидроиодида аминокислотами / Сун Миньянь, С.М. Рамш, В.С. Фундаменский, С.Ю. Соловьева, В.И. Захаров // ЖОХ. 2010. - Т. 80, вып. 3.-С. 489-495.

80. Сун Миньянь, Рамш С.М. Гидроксиметилирование роданина // Тез. докл. на международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». Санкт-Петербург: Санкт-Петербургский государственный университет, 2009. — С. 450.