Получение и характеристика межвидовых гибридных соматических клеток человек-китайский хомячок тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, Иашвили, Гела Джаноевич

• Иашвили, Гела Джаноевич
• 1984

Оглавление диссертации Иашвили, Гела Джаноевич

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. ГИБРИДЫ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК КАК ОБЪЕКТ ДЛЯ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.1. Значение гибридизации клеток в изучении генетических проблем.

1.2. Слияние и гибридизация клеток.

1.3. Изоляция гибридных клонов (селективные системы)

1.4. Потери хромосом в гибридных клетках.

Глава П. ГИБРИДИЗАЦИЯ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК В ИЗУЧЕНИИ

ПРИЗНАКОВ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ.

2.1. Проявление признаков дифференцировки в гибридных соматических клетках.

2.2. Значение определения фермента щелочной фосфатазы в медицинской практике

2.3. Генетическая детерминация щелочной фосфатазы

Глава Ш. ЦИТОЛОГИЧЕСКОЕ ПРОЯВЛЕНИЕ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ

РИБОСОМНЫХ ГЕНОВ.

3.1. Активность ядрышковых организаторов в нормальных клетках человека.

3.2. Активность ядрышковых организаторов в опухолевых клетках и клетках с аномальным кариотипом

3.3. Ассоциации акроцентрических хромосом и цитологическое проявление в клетках человека

3.4. Активность ядрышковых организаторов в гибридных клетках.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 1У. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

4.1. Клеточные линии.

4.2» Селективные и неселективные питательные среды

4.3. Метод пассирования.

4.4. Глубокое замораживание штаммов, клеточных линий и клонов.

4.5. Гибридизация клеток человека и китайского хомячка

4.6. Цитоморфологический анализ родительских и гибридных клеток.

4.7. Определение времени удвоения популяции клеток

4.8. Выявление фермента щелочной фосфатазы

4.9. Приготовление хромосомных препаратов

4.10. Окраска хромосомных препаратов.

4.11. Критерии оценки активности ядрышковых организаторов и ассоциативной способности методом

Ag-окраски.

4.12. Микрофотографирование.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Глава У. ПОЛУЧЕНИЕ ГИБРИДНЫХ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК

ЧЕЛОВЕК-КИТАЙСКИЙ ХОМЯЧОК.

Характеристика родительских клеток • . • • •

5.1. Выживаемость клеток на среде ГАТТ.

5.2. Влияние уабаина на жизнеспособность клеток

5.3. Влияние полиэтиленглжоля на клетки человека и китайского хомячка.

5.4. Гибридизация клеток человека и хомячка

Глава 71. ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ГИБРИДНОЙ ПРИРОДЫ ПОЛУЧЕННЫХ

КЛОНОВ.

6.1. Морфология клеток.

6.2. Культуральные свойства .81,

6*3. Время удвоения популяции клеток.

6.4. Хромосомный состав гибридных клонов • . • •

Глава УЛ. СОХРАНЕНИЕ РОДИТЕЛЬСКИХ ПРИЗНАКОВ В ГИБРИДНЫХ КЛЕТКАХ.

7.1. Влияние компонентов селективной среды на выживаемость гибридных клеток

7.2. Активность щелочной фосфатазы в гибридных клетках.

Глава УШ. ИССЛЕДОВАНИЕ СОСТОЯНИЯ ЯДРЫШКОВЫХ ОРГАНИЗАТОРОВ В ГИБРИДНЫХ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТКАХ ЧЕЛОВЕК-КИТАЙСКИЙ ХОМЯЧОК.

8.1. Активность ЯОР хромосом человека и китайского хомячка в родительских и гибридных клетках.

8.2. Ассоциации ЯОР хромосом в гибридных клетках

8.3. Количество активных ЯОР хромосом в клонах различной плоидности

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и характеристика межвидовых гибридных соматических клеток человек-китайский хомячок»

Актуальность темы. В настоящее время мы являемся свидетелями бурного развития новой отрасли в биологии - биоинженерии. Одним из ярких представителей этого направления является гибридизация соматических клеток, С использованием этого метода уже получены важные результаты в области картирования и определения сцепления генов человека, изучаются механизмы регуляции действия генов, исследуются проблемы канцерогенеза, дифференцировки. С помощью гибридизации стало возможным получение гибридом - клонов клеток, синтезирующих моноклональные антитела, которые, в свою очередь, являются уникальным инструментом для изучения молекулярных механизмов функционирования многих биологических структур» Применение техники соматической гибридизации внесло йажный вклад и в практическую медицину - установлена гетерогенность ряда наследственных заболеваний.

Для медицинских исследований наиболее пригодными являются межвидовые соматические гибриды, в которых в качестве одного из партнеров для слияния использованы нормальные клетки человека. Однако, ввиду ряда технических сложностей, в нашей стране этот метод не отработан.

Гибридизация соматических клеток является наиболее удобным экспериментальным подходом для изучения наследования родительских признаков на клеточном уровне. Среди других признаков особый интерес представляют ферменты, характеризующиеся нестабильным проявлением. Одним из таких ферментов является щелочная фосфатаза (Щ>) человека. Определение ЩИ> имеет диагностическую ценность при ряде заболеваний, в том числе и наследственных болезней (М.Г.Щубич, Б.С.Нагоев, 1980; stigbrand et al , 1982).

Исследование ЩИ во многом затруднено ввиду его нестабильного проявления в клетках. Вместе с тем закрепление этого признака в ряде клеточных поколений с помощью метода соматической гибридизации сделал бы Щ удобным объектом для анализа, К настоящее времени проявление фермента ЩБ в межвидовых соматических гибридах не исследовано*

Исследования межвидовых соматических гибридов с помощью Ag-окраски внес существенный вклад в выяснении закономерностей функционирования рДНК. Было установлено, что серебром окрашивается лишь транскрибдаонно активный в предшествующей интерфазе ядрышкообразующий район хромосомы (HOP) (Miller et al. , 1976а), было показано ядрншковое доминирование в гибридах мышь-человек ( Miller et al, 1976а, 19766), крыса-человек ( Miller et al , 1978a ; Tantravahi et al , 1979), динамика ядрышкового доминирования в гибридах мышь-человек ( Dev et а], 1979). Однако исследование гибридных клеток мышь-сирийский хомяк (Miller et al » 19786) и мышь-китайский хомячок (Meide et al , 1979) показало совместное функционирование рРНК генов разных видов внутри одной клетки.

В гибридах человек-китайский хомячок функционирование рибо-сомных генов не исследовано.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось отработать метод получения гибридных соматических клеток человек-китайский хомячок с помощью полиэтиленгликоля (ПЭГ) и полной селективной среды, содержащей гипоксантин, аминоптерин, ти-мидин, глицин и уабаин (ГАТГУ), исследовать проявление фермента Пф в этих гибридах, исследовать активность ЯОР хромосом с помощью Ag-окраски. Для достижения поставленной цели последовательно решали следующие задачи.

1. Отработка дозы уабаина для среды ГАТГУ. Определить способность роста родительских клеток на среде, содержащей гипоксангин, аминоптерин, тимидин и глицин (ГАТТ) ; исследовать чувствительность родительских клеток к уабаину. Установить оптимальное время экспозиции для слияния клеток агентом ПЭГ.

2. Доказать гибридную природу полученных клонов.

3. Определить проявление фермента 1Щ> в гибридных клетках.

4. Исследовать активность ЯОР хромосом в гибридных клетках. Для этого сравнивали количество положительных по Ag-окраске ЯОР (Ag+flOP) хромосом в гибридных и родительских клетках, сравнивали количество клеток с ассоциациями в гибридных и родительских клетках.

5. Дать ответ на вопрос: как меняется количество Ag+H0P хромосом при увеличении уровня плоидности в клетках внутри одного генома, имеет ли место супрессия ЯОР после короткого времени или этот процесс происходит лишь в клетках межвидовых соматических гибридов. Для этого изолировали клоны клеток китайского хомячка разной плоидности и сравнивали количество Ag+H0P в клетках гиподишюидных и гипотетраплоидных клонов.

Научная новизна. В результате проведенного исследования впервые в отечественных исследованиях получены гибридные клоны соматических клеток (где в качестве одного из партнеров использовались нормальные клетки) человека и китайского хомячка.

Впервые обнаружено, что уабаин повышает выживаемость гибридных клеток после их длительного культивирования на селективной среде ГАТТ.

Установлено, что геном китайского хомячка не подавляет вы-являемость человека в гибридной клетке, при этом гибридная клетка наследует свойство нестабильного проявления щв.

Впервые показана совместная активность ЯОР хромосом человека и китайского хомячка в гибридных клетках.

Впервые обнаружено резкое повышение ассоциативной способности ЯОР хромосом китайского хомячка на фоне уменьшения количества Ав+Я0Р в гибридной клетке по сравнению с клетками в родительской линии•

Впервые показано, что в клонах различной плоидности количество Ав+Я0Р хромосом китайского хомячка пропорционально плоидности.

Теоретическое значение и практическая ценность* Результаты проведенной работы, состоящие в обнаружении совместной активности ЯОР хромосом человека и китайского хомячка, появление ассоциативной способности ЯОР хромосом при снижении их активности в гибридных клетках, пропорциональная зависимость количества активных ЯОР хромосом хомячка с уровнем плоидности дают новое представление о функционировании рибосомных генов.

Отработанный нами метод получения межвидовых гибридных соматических клеток человек-китайский хомячок может быть использован для получения аналогичных гибридов для проведения фундаментальных исследований на гибридных соматических клетках. Установленное нами повышение выживаемости гибридных клеток при добавлении в среду уабаина может значительно повысить жизнеспособность полученных и изолированных гибридных клеток.

На основе разработанной нами методики соматической гибридизации в институте медицинской генетики были получены гибридные клетки человек-мышь и гибридомы-клоны гибридных клеток, продуцирующие моноклоналыше антитела.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались:

1) на межлабораторной конференции Института медицинской генетики АМН СССР, октябрь 1979 г. ;

2) на ученом совете Института генеративной функции человека имДордания МЗ ГССР, декабрь 1979 г, ;

3) на юбилейной конференции молодых ученых Института медицинской генетики АМН СССР, посвященной ПОплетию со дня рождения В.И.Ленина, апрель 1980 г. ;

4) на I всесоюзном совещании по генетике соматических клеток в культуре в Звенигороде, октябрь 1980 г. ;

5) в Институте молекулярной биологии АН СССР, май 1981 г. ;

6) на Юбилейной конференции Института медицинской генетики АМН СССР, посвященной 15-летию основания института, июнь 1981 г. ;

7) на межлабораторной конференции Института медицинской генетики АМН СССР, март 1983 г. ;

8) на межлабораторной конференции Института генеративной функции человека имИордания, МЗ ГССР, май 1983 г. ;

9) на межлабораторном семинаре "Гены и хромосомы" Института медицинской генетики АМН СССР, июнь 1983 г. ;

10) на ученом совете Института генеративной функции человека им.Жордания МЗ ГССР, март 1984 г. ;

11) в целом диссертационная работа апробирована на объединенном заседании межлабораторных семинаров "Гены и хромосомы" и "Гены и признаки" Института медицинской генетики АМН СССР 5 сентября 1984 г.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 4-х журнальных статьях в центральной печати и в материалах I Всесоюзного совещания по генетике соматических клеток в культуре (I статья).

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Иашвили, Гела Джаноевич

ВЫВОДЫ

I* Отработан метод получения межвидовых гибридных соматических клеток с использованием ПЭГ и полной селективной среды ГАТ1У,

2, Установлено, что после длительного культивирования на селективной среде ГАТГ выживаемость на нормальной среде понижается как гибридных, так и уабаинрезистентных клеток китайского хомячка, но повышается при добавлении в нормальную среду уа-баина.

3, Показано, что геном китайского хомячка не подавляет выяв' ляемость Щ5 человека в гибридной клетке, при этом гибридная клет. ка наследует свойство нестабильного проявления 1Щ>,

4, Обнаружено, что в гибридных клетках человек-китайский хомячок в части клеток наблюдается совместная активность ЯОР хромосом обоих видов. Активность ЯОР Ш хромосомы китайского хомячка не выявляется,

5, Обнаружено резкое повышение ассоциативной способности ЯОР хромосом китайского хошчка на фоне уменьшения количества Ag+H0P по сравнению с клетками в родительской линии, это свидетельствует о том, что ассоциации зависят от функционального состояния клетки и не зависят непосредственно от активности ЯОР хромосом.

6, Установлено, что в клонах различной плоидности количество Ав+Я0Р хромосом китайского хомячка пропорционально плоидности.

- 146 -СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФРТ - аденозш-фосфорибозилтрансфераза БДУ - 5-бровдезоксиуридин

ГАМ - селективная среда, содержащая гипоксантин, аминоптерин и 5-метилдезоксицитидин ГАТ - селективная среда, содержащая гипоксантин, аминоптерин и тимидин ГАТГ - селективная среда, содержащая гипоксантин, аминоптерин, тимидин и глицин ГАТГУ - полная селективная среда, содержащая гипоксантин, аминоптерин, тимидин, глицин и уабаин ГФРТ - гипоксантин-фосфорибозилтрансфераза mm - дезоксищтидиндезаминаза М.м. - молекулярная масса

Ag-окраска - метод избирательной окраски хромосом раствором AgN03

ПЭГ - полиэтиленгликоль

ТК - тимидинкиназа р

Уаб. - клетки резистентные к уабаину Уаб4 - клетки чувствительные к уабаину ФГА - фитогемогглютинин

- щелочная фосфатаза ЯО-хромосома - ядрышкообразующая хромосома ЯОР - ядрыжообразующий район

Ag+H0P - положительный по AS-окраске ЯОР

Список литературы диссертационного исследования Иашвили, Гела Джаноевич, 1984 год

1. Арагацуни К.В. Ассоциации спутничных хромосом у лиц в возрасте 80-86 лет. "Генетика", 1967, 3, с.79-85.

2. Арагануни К.В. Ассоциации акроцентрических хромосом у новорожденных. "Эксп. и клин.медицина", 1969, 9, 2, с.37-42.

3. Бочков Н.П. Современные тенденции в медико-генетических исследованиях. Кн.: "Прогресс в медицинской генетике" под ред. чл.корр.АМН СССР Н.П.Бочкова. М., "Медицина", 1979, с.3-9.

4. Бужиевская Т.И. Проблемы медицинской генетики и генная инженерия. "Молекулярная биология", 1978, 19, с.13-20, Киев.

5. Волкова Л.В. Получение и характеристика межвидовых гибридов соматических клеток млекопитающих. Дисс.канд.биол. наук, М., 1975.

6. Гребенщикова В.И., Ченцов Ю.С., Григорьева Н.Н. Действие оубаина на клетки культуры СПЭВ. Цитология и генетика,1978, 12, 4, с.299-306.

7. Гринберг К.Н. Цитологические проявления хромосомного диобаланса у человека. Кн. "Прогресс в медицинской генетике" под ред. чя.корр. АМН СССР Н.П.Бочкова. "Медицина", М., 1978, с.151-186.

8. Гурбанов ВЛ1. Количественнае распределение спутничных ассоциаций, различающихся по числу хромосом в .лимфоцитах человека. "Бюлл. эксп. биол. и медицины", 1977, 10, с.949-947.

9. Давудов А.З. Полиморфизм ядрышковых организаторов и его генотипическая обусловленность у человека. Дисс.канд.мед. наук, М., 1981.

10. Жданова И.С., Керкис А.Ю. Электронно-микроскопическое исследование слияния соматических клеток млекопитающих под действием полиэтиленгликоля. "Цитология", 1978, XX, II, I3I7-I3I9.

11. Какпакова Е.С., Малахова Е.М., Массино Ю.С. Пого-сянц Е.Е. Соматические гибриды опухолевых и нормальных клеток джунгарского хомячка. Сообщение I. Преимущественная утрата хромосом нормального партнера. "Генетика", 1980а, 8, с.1372--1379.

12. Мамаев П.Н., Мамаева С.Е., Бандападхой Я .Д., Медведева Н.В. Изучение активности ядрышкообразующих районов хромосом нормальных, лейкозных и опухолевых клеток человека с помощью окрашивания азотно-кислым серебром. "Цитология", 1980, 22, 2, с.161-167.

13. Прокофьева-Бельговекая А.А. Природа ассоциации акроцентрических хромосом человека. "Цитология", 19666, т.8, № 2, с.169-177.

14. Рингерц Н., Сэвидж Р. Гибридные клетки. Под ред. проф.А.В.Зеленина. Изд."Мир", М., 1979, 415 стр.

15. Созанский О.А. Межклеточная вариабельность состояния ядрышкообразущих районов хромосом человека. Дисс.канд.мед. наук. М., 1983.

16. Щубич М.Г., Нагоев Б.С. Щелочная фосфатаза лейкоцитов в норме и патологии. Изд. "Медицина", М., 1980, 224 с.

17. Ahkong Q.F., Gramp P.O., Ficher D., Howell I.I., Lucy I. A. Studies on chemically induced cell fusion. J.Cell. Science, 1972, 10, 6, 769-787.

18. Ahmed F.E., Lewie N.J., Hart R.W. Pesticide induced ouabain resistant mutants in Chinese hamster V79 cells, Chem. Biol.Interactions, 1977, 19, 3, 369-374.

19. Alderdice P.W., Miller O.J., Miller D.A., Warburton D, Pearson P.L., Klein 6., Harris H. Chromosome analysis of two related heteroploid mouse cell lines by quinacrine fluorescence- J.Cell.Sci., 1973, 12, 3, 236-274.

20. Arlett C.F., Turnbell D., Harcowt F.A., Lehmann A.R., Colela C.M. A comparison of the 8-azaguanine and oubain-resis-tance systems for the selektion of induced mutant Chinese hamster cells. Mut Research., 1975, 33, 2-3, 261-277.

21. Baker R.M., Brunette D.M., Mankovitz R., Thompson L.N. Whitmore G.P., Siminovitch L., Till I.E. Oubain-resistant mutants of mouse and Rumster cells in culture. Cell, 1974, 1, 1 9-21.

22. Baranov P. Zitologische und embriologische Untersu-chungen an Drimiopsis maculata. Zeit, Zellforach Bd. 1926, 3, 2, 131-148.

23. Barclay J.R., Shepherd K.W., Sparrow D.H.B. Controlof chromosome elimination in Hordeum vulgare-H. bulbosum hybrids- Barley Genet. News J. 1972, 2, 1, 22-24.

24. Barski G«, Sorieul S., Cornefert F. Production dans des cultures in vitro de deux souches cellulaires en association, de cellules de caratere "hybride" C.R. Hebd. Seances Aoad.Sci., 1960, 251, 17, 1825-1827.

25. Barski G., Sorieul S., and Cornefert P. "Hybrid" type cells in combined cultures of two different mammalian cell strains. J.Nat J. Cancer Inst., 1961, 26, 5, 1269-1291.

26. Веек B. BUM-Gi ems a labeling and satellite association in human leucocytes. Hum.Genet., 1981, 59» 3, 240-244.

27. Bengisson B.O., Nabholz M., Kennett R., Bodmer W.F., Povey S., Swallow D. Human intraspecific somatic cell hybrids: a genetic and karyotypic analysis of crosses between lymphocytes and D98/AH-2. Somat. Cell Genet., 1975, 1,1, 41-64.

28. Benham F.J., Boccelli D., Harris H. Suppression and reexpression of human intdstinal-like Alkaline Phosphatase in intraspecific hybrids. Somat.Cell Genet., 1982, 8, 4, 479-498.

29. Benham F.J., Povey M.S., Haris H. Heterogeneity of alkaline phosphatases in different Hela lines. Somatic Cell Gene, 1978, 4, 1, 13-25.

30. Bennett M.D., Pinch R.A., Barclay J.R. The time rate and mechanisms of chromosome elimination in Hordeum hybrids.--Chromosoma, 1976, 54, 2, 175-200.

31. Bernstein R., Dawson B.f Griffiths J. Human inherited marker cromosome 22 short-arm enlargement: investigation of rDNA gene multiplicity, Ag-band size, and acrocentric association. --"Hum.Genet.", 1981, 58, 2, 135-139.

32. Bernstein R.M., Mukherjee A.B. Cytoplasmic control of nuclear activity in preimplantation mouse embryos. Dev.Biol.1973, 34, 1, 47-65.

33. Bloom S.E., Goodpasture C. An improved technique for selective silver staining of nuclealar organiser regions in human chromosomes. Human Genet., 1976, 34, 2, 199-206.

34. Bonnett, Ы.Т., Eriksson T. Transfer of algal chloro-plasts into protoplasts of hiher plants. Planta, 1974, 120, 1, 71-79.

35. Boyer S.H. Human organ alkaline phosphatases. Discrimination by several means including starch gel electrophoresis of anti-enzyme-enzyme supernatant fluids. Ann N.Y. Acad.Sci., 1963, 103, 938-950.

36. Bramwell М.Б. Detection of chick rRNA in the cytoplasm of heterokaryons containing reactivated chick red cell nuclei.- Exp.Cell.Res., 1978, 112, 1, 63-71.

37. Bramwell M.E., Handmaker S.D. Ribosomal RNA synthesis in human-mouse hbrid cells. Biochim. et. Biophys. Acta, 1971, 232, 3, 580-583.

38. Brasch J.M., Smyth D.R. Absence of silver bands in human Robertsonian translocation chromosomes. Cytogenet. and Cell Genet., 1979, 24, 2, 122-125.

39. Chan T.R. Cytogenetics of somatic cell hybrids. I.Progression of stemlines in continuous uncloned cultures of man-mouse cell hybrids. Cytogenet. Cell Genet., 1979, 23, 4, 221-230.

40. Chan Т., Long C., Green H. A human-mouse somatic hybrid line selected for human deoxycytidine deaminase. Somatic Cell Genet., 1975, 1, 1, 81-90.

41. Chang P.L., Georgiadis N., Joubert G.J., Davidson R.G. Gene dosage effects in human diploid and tetraploid fibroblasts Exp.Cell Res., 1983, 145, 2, 277-284.

42. Chang P.L., Joubert G.I., Davidson R.G. Non-selective isolation of human somatic cell hybrids by unit-grawity sedimentation. Nature, 1979, 278, 5700, 168-170.

43. Cook P.R. Species specificity of an enzyme determined by an erythrocyte nucleus in an interspecific hybrid cell,- H.Cell Sci., 1970, 7, 1, 1-3.

44. Coz R.F., Krauss M. „R., Balis M.E., Dancis J. Communication between normal and enzyme deficient cells in tissue culture. Exp.Cell.Res., 1972, 74, 1, 251-268.

45. Croce C.M. Loss of mouse chromosomes in somatic cell, hybrids between HT-1080 human fibrosarcoma cells and peritoneal macrophages. Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1976, 73, 9, 3248-3252.

46. Croce C.M., Huebner K., and Koprowski H. Chromosome assigment of the t-antigen of Simian virus 40 in African green monkey cells transformed by adeno 7-SV40 hibrid. Proc.Nat. Acad.Sci. U.S.A., 1974, 71, 10, 4116-4119.

47. Croce C.M., Knowles B.B., Koprowski H. Preferential re tention of human chromosome C-7 in human(thymidine kinase deficient) mouse hybrid cells. Exp.Cell Res., 1973, 82, 2, 457-461.

48. Darlington G.J., Bernhard H.B., Ruddle F.H. Human serum albumin phenotype activation in mouse hepatoma-human leukocyte cell hybrids. Science, 1974, 185, 4154, 859-862.

49. Davidson R.L. Regulation of melanin synthesis in mamma lian cells: effect of gene dosage on the expression of differen tiation Proc.Nat.Acad.Sci., USA, 1972, 69, 3, 951-955.

50. Davidson R.L. Gene expression in somatic cell hybrids. Ann.Rev. Genetics, 1974, 8, 195-218.

51. Davidson R.L. and Gerald P.S. Imnroved techniques for the induction of mammalian cell hybridisation by polyethylene glycol. Somat.Cell Genet., 1976, 2, 2, 165-176.

52. Davidson R.L., O'Mally K.A., Wheeler J.B. Polyethylene glycol-induced mammalian cell hybridization: effect of polyethylene glycol, molecular weight and concentration. Somat.Cell. Genet., 1976, 2, 3, 271-280.

53. Davidson E.V., Roberts D.P., Callow M.H. Satellite association in Down's syndrome. Hum.Genet., 1981, 56, 3, 309-313.

54. De Capoa A., Rocchi A., Cigliani P. Freguency of satellite association in individuale with strucutral abnormalizes of nucleolus region. Humangenetik, 1973, 18, 2, 111-115.

55. Desseroth A., Buzk R., Picciano В., et al. Hemoglobin synthesis in somatic cell hybrids: globin gene expression in hybrids between mouse erythrolenkemia and human marrow cells of fibroblasts. Proc.Nat.Acad. Sci. USA, 1975, 72, 3, 1102-1106,

56. Denton Т.Е., Howell W.M., Barrett I.V. Humen nucleolar organizer chromosomes: satellite associations Chrотоsoma, 1976, 55, 1, 81-84.

57. Dev V.G., Miller D.A., Rechsteiner M. and Miller O.J. Time of suppression of human r.RNA genes in mousehuman hybrids cells. Exp.Cell Res., 1979, 123, 1, 47-54.

58. Dev V.G., Tantravahi R., Miller D.A., Miller O.J. Nucleolus organizers in Mus musculus subspecies and in the RAG mouse cell line. Genetics, 1977, 86, 2, 1, 389-398.

59. Doellgast G.J., Spiegel J. Guenther R.A., Fishman WH Studies on human placental alkaline phosphatase. Purification by immunoabsorption and comparison of the "A" and "B" forms. -- Biochim.Biophys.Acta, 1977, 484, 1, 59-78.

60. Donald L.I., Wang H.S., Hamerton I.L. Human chromosomes control growth of human-chinese hamster somatic cell hybrids. Somat.Cell Genet., 1982a, 8, 1, 105-113.

61. Donald L.I., Wang H.S., Hollidav N.I., and Hamerton I.L. Are there growth-rate-controllin factors on chromosome7 and 16? Cytogenetics and Cell Genetics, 1982b, 32, 1-4, 268 -269.

62. Douglas G.R., Gee P.A., Hamerton J.L. Chromosome identification in Chinese hamster-human somatic cell hybrids. Nobel Symp. 23, Medicine and natural sciences. Academic Press, New York, 1973, 170-174.

63. Draber P., Zikan I., Vojtiskova M. Establishment and characterization of permanent murine hybridomas secreting monoclonal anti-thy-1 antibodies. J.Immunogenet., 1980, 7, 6, 455-474.

64. Dudits D,, Rasko J., Hadlaczkv Gv., Liman-De Paria A, Fusion of human cells with carrot protoplasts induced by ploy-ethylene glycol. Hereditas, 1976, 82, 1, 121-123.

65. Pastman J.R., Bixler D. Clinical laboratory^ and genetics investigations of hypophosphatasia: suppert for autosomal dominant inheritance with homozygous lethality. J. of Craniofacial Genetics and Developmental Biology, 1983, 3, , 213-234.

66. Edwards J.H. Chromosomal association in man. Lancet, 1961, 2, 7197, 317-318.

67. Eliceiri G.L, The ribosomal RNA of hamster-mouse hybrid cells. J.Cell Biol., 1972, 53, 1, 177-184,

68. Eliceiri G.L. Cytoplasmic ribosomal RNA of hamster-mouse hybrid cells. Biochim.Biophys.Acta, 1973, 312, 737-741,

69. Eliceiri G.L. and Green H. Ribosomal RNA synthesis in human-mouse hybrid cells. J.molec.Biol., 1969, 41, 2, 253-260

70. Engel E., McGee B.J., Harris H. Cytogenetic and nuclear studies on A9 and B82 cells fused together by Sendai virus: the early phase. J.Cell Sci., 1969, 5, 2, 93-119.

71. Ephrussi В., Weiss M.C. Interspecific hybridizatioh of somatic cells. Proc.Nat.Acad.Sci USA, 1965, 53, 3, 1040-1042,

72. Flavell R.B., O'Dell M. The Genetic control of nucleolus formation in wheat, Chromosoma, 1979, 71, 2, , 135-152,

73. Ferguson-Smith M.A., The sites of nucleolus formation in human pachytene chromosomes. "Cytogenetics", 1964, 3, 3, 124-134.

74. Ferguson-Smith M.A., Handmaker S.D. Observations on the satellited human chromosomes. Lancet, 1961, 1, 7178, 638-640.

75. Ferraro M., Lavia P,, Pelliccia F., de Capoa A. Clonal inheritance of rRNA gene activity: Cytological evidencein human cells, Chxomosoma, 1981, 84, 3, 34-5-351.

76. Fishman L., Miyayama H. Driscoll S.G., Fishman W.H. Developmental phase-specific alkaline phosphatase isoenzymes of human placenta and their occurrence in human cancer. Cancer Res., 1976, 36, 7, pt.1, 2268-2273.

77. Fishman W.H. Perspectives on alkaline phosphatase isoenzymes. Am.J.Med., 1974, 56, 5, 617-650.

78. Pishman W.H., Anstiss C.L., Pirnik M.P., Driscoll S.G. The exponential growth curve for the placental isoenzyme of alkaline phosphatase in sera of normal and diabetic pregnancies.- Am.J.Clin.Pathol., 1973, 60, 3, 353-358.

79. Pishman W.H., Inglis N.R., Green S., Anstiss C.L., Ghosh N.K., Reif A.E., Rustigan R., Krant M.J., Stolbach L.L. Immunology and biochemistry of Regan isoenzyme of alkaline phoa phatase in human cancer. Nature, 1968, 219, 5155, 697-699.

80. Pishman W.H., Sie H.G. Organ-specific inhibition of. human alkaline phasphatase isoenzymes of liver, bone, intestine and placenta; L-phenylalainine, L-tryptophane and L-homoargini- Enzymologia, 1971, 41, 3, 141-167.

81. Pougere C., Ruiz P., Ephrussi B. Gene dosage dependence of pigment sinthesis in melanoma fibroblast hybrids. Proc.Nat Acad.Sci USA, 1972, 69, 1, 330-334.

82. Fougere С,, Weiss M.C. Phenotypic exclusion in mouse-melanoma-rat hepatoma hybrid cell: pigment and albumin production are not recxpreissed simultaneously. Cell, 1978, 15, 3, 843-854.

83. Eraser D. Hypophosphatasia.- Am.J.Med., 1957, 22, 5, 730-746.

84. Gefter M.L., Margulies D.H., Scharff M.D. A simple me thod for polyethylene glycol-promoted hybridization of mouse myeloma cells. Somat.cell genet., 1977, 3, 2, 231-236.

85. Gershoni D., and Sachs L. Properties of a somatic hyb rid between mouee cells with different genotipes. NaturefLon-don), 1963, 198, 488, 3, 912-913.

86. Ghosh N.K., Fishman W.H. Purification and properties of the molecular weight variants of human placental alkaline phosphatase. Biochem.J., 1968, 108, 5, 779-792.

87. Gliveio A., Cuomo M., Santoro L. Immortalization of cell function in culture. Med.Biol.Environ., 1983, 11, 1, 137 -140.

88. Glynn I.M. The action of cardiac glycosides on ion mo vements. Pharmacol.Rev., 1964, 16, 4, 381-407.

89. Goldstein D.J., Harris H. Human placental alkaline phosphatase cliffers from that of other speciee. Nature, 1979, 280, 5724, 602-605.

90. Goodpasture C., Bloom S.E. Visucelization of nucleolar organizer regione in mammalian chromosomes using silver stainin Chromosoma, 1975, 53, 1, 37-50.

91. Goodpasture C., Bloom S.E., Hsu T.G., Arrighi F.E. Human nucleolar organizers: the satellites or the stalks?- Amer.J.Human Genet., 1976, 28, 6,559-566.

92. Hales A. Procedure for PEG fusion of cell in suspension. Imper.Cancer Res.Fund, Sci.Rept., 1976, London, 109-112.

93. Hales A. A procedure for the fusion of cell in suspen-sian by means of polyethylene glucol. Somat.Cell Genet., 1977, 3, 2, 227-230.

94. Handmaker S.D. Hybridization of enkaryotic cell.- Ann,Rev.Microbiol., 1973, 27, 189-204.

95. Hansson A. Satellite association in human metaphases. A comparative study of hormal individulas patients with Down syndrome and their parents. Hereditas, 1979, 90, 1, 59-83.

96. Harkness D.R. Studies on human placental alkaline phosphatase. I. Purification and crystallization. Arch. Bio-chem., 1968, 126, 2, 503-512.

97. Harden D.G. The chromosomes. In Recent advances in human genetics, London, 1961, 19-29.

98. Harris H. The reactivation of the red cells nucleus.- J.Cell Sci., 1967, 12, 1, 23-32.

99. Harris H., Cook P.R. Synthesis of an enzyme determined by an erythrocynt nucleus in a hybrid cell. J.Cell Sci*, 1969 5, 2, 121-134.

100. Haris H. Hopkinson D.A., Robson Е.Б. The incidence of rare alleles determining electrophoretic variants: Data on 43 enzyme loci in man. Ann.Hum Genet (Lond), 1973, 37, 3, 237-253.

101. Harris H., Sidebottom E., Grace D.M., Bramwell M.E. The egression of genetic information: a study with hybrid animal cells. J.Cell.Sci., 1969, 4, 5, 499-525.

102. Heitz E. Die Ursache der geselzmassigen Zahl, Lag Form und Grosse Pflanzlicher Nukleolen. Planta, 1931b, 12, 775-844.

103. Heitz E. Chromosomenstrukttir und Gene Z.indukt. Abstain. Verbungsl, 1935, 70, 402-447.

104. Henderson A.S., Warburton D., Atwood K.C. Localization of ribosomal DNA in the human chromosome complement.- Proc.Nat.Acad.Sci. USA, 1972, 69, 9, 3394-3398.

105. Henderson A., Warburton D., Atwood K.C. Localization of rDNA in the Chimpanzee (Pan troglodytes) Chromosome Complement. Chromosoma, 1974a, 46, 4, 435-441.

106. Henderson A.S., Warburton D., Atwood K.C. Localization of rDNA in the chromosome complement of the rhesus (Macaca mulatta). Chromosoma, 1974b, 44, 3, 367-370.

107. Нопдо Т., Reeder R.H. Preferential transcription of Xenopus Laevis Ribosomal RNA in interspecies Hybrids between Xenopus Laevis and Xenopus Mulleri. J.Mol.Biol., 1973, 80, 2, 217-228.

108. Howell W.M., Denton Т.Е., Diamond J.R. Differential staining of the satellite of human acroceutric chromosomes. -Experientia, 1975, 31, 2, 260-262.

109. Hsu T.C., Spirito S.E., Pardue M.L. Distribution of 18 + 28 s ribosomal genes in mammalian genomes. Chrотоsoma, 1975, 53, 1, 25-36.

110. Hubbell H.R., Hsu T.C. Identification of nucleolus organizer regions (NORs) in normal and neoplastic human cells by the silver-staining technique. Cytogenet.Cell Genet., 1977, 19, 4, 185-196.

111. Humphreys M.W. Chromosome Instability in Hordeum vulgar ex H. bulbosum Hybrids, Chromosoma, 1978, 65, 4, 301-307,

112. Hungerford D.A. Observations on the morphology and behavion of normal human chromosomes. In: Mammalian cytogenetics and related problems in radiobiology. London, 1964,133.155.

113. Jami J., Failly L., Ritz E. Lack of expression of differentiation in mouse teratoma-fibroblast somatic cell hybrids. Exp. Cell Res., 1973, 76, 1, 191-199.

114. Jha K.K. Ozer H.L. Expression of transformation in cell hibrids. I. Isolation and application of density inhibited balb/3t3 cells deficient in hypoxanthine phosphoriboxyl transferase and resistant to ouabain. Somatic Cell Genet., 1976, 2, 3 , 215-233.

115. John H.A., Birnstiel M.L., Jones K.W. RNA-DNA hydrids at the cytological level. Nature (London), 1969, 223, 5206, 582-587.

116. Jones P.A., Lang W.E., Benedict W.F. Fibrinolytic activity in a human fibrosarcoma cell line and evidence for the induction of plasminogen activator secretion during tumor formation. Cell, 1975, 6, 2, 245-252.

117. Kamoun P., Cathelineau L., Lafourcade G,, Pham Dinh D Ierome H., Bomsel-Helmreich 0. X.Chromosome inactivation and enzymatic activities in dipolid and triploid fibroblasts. Experimental cell.res., 1978, 114, 2, 357-363.

118. Kao F.T., Puck T.T. Genetics of somatic mammalian cells; Linkage studies with human-Chinese hamster cell hybrids. Nature (London), 1970, 228, 5269, 329-332.

119. Lipszyc J.S., Phillips S.G., Miller O.J. Absence of nucleolar dominance in mouse-human heterokaryons. Exp.Cell Res., 1981, 133, 2, 373-382.

120. Littlefield I.W. Selection of hybrids from matingsof fibroblasts in vitro and their presumed recombinants. Science, 1964, 145, 3633, 709-710.

121. Lifflefield I.W. The use of drug-resistant markers to etudy the hybridization of mouse fibroblasts. Exp.Cell Res. 1966, 41, 1 , 190-196.

122. Idzzati D, Characteristics of oubaun resistent clones isolated from a myoblast establiched line, Biochemic., 1974, 56, 11-12, 1567-1569.

123. Maiо J,J., De Carli L.L. Distribution of alkaline phosphatase variants in a heteroploid strain of human cells in tissue culture. Nature, 1962, 196, 4854, 600-601.

124. Malawista S., Weiss M.C. Expression of differentiated functions in hepatoma cell hybrids: high freguency of indue tion of mouse albumin production in rat hepatoma-mouse lymphobl-ast hybrids, Proс.Nat.Acad.Sci USA, 1974, 71, 3, 927-931.

125. Manning J.P., Inglis N.R., Green S., Fishman W.H. Characterization of placental alkaline phosphatase from three primates: African green and rhesus monkey and baboon, Enzymo-logia, 1968, 37, 4, 251-261,

126. Markovic V.D., Vorton E.G., Berg I.M. Evidence for the inheritance of silver-stained nucleolus organizer regions. Human Genet., 1978, 41, 2, 181-187.

127. Marshall C.I., Handmaker S.D., and Bramwell M.E. Synthesis of ribosomal RNA in synkaryons and heterokaryons formed between human and rodent cells. J, Cell.Sci., 1375» 17,307.325.

128. Mattei J.P., Mattei M.G., Ayme S., Giraud P. Origin of the extrachrотоsome in trisomy 21. Hum. Genet., 1979, 46, 1, 107-110.

129. Matsuja V., Green H., and Basilico C. Properties and uses of human-mouse hybrid cell lines. Nature (London), 1968, 220, 5173, 1199-1202.

130. Matsui S., Sasaki M. Differential staining of nucleolus organisers in mammalian chromosomes. Nature, 1973, 246, 5429, 148-150.

131. Maul G.G- Steplewski Z., Weibel J., Koprowski H. Time sequence and morphological evaluations of cells fused by polyethylene glycol 6000. In vitro, 1976, 12, 11, 787-796.

132. McComb R.B. Bowers G.N., Posen S. Alkaline Phosphatases. New York, 19Я9, Plenum.

133. Meisner L.F., Chuprevich T.W., Johnsfin C.B. Banding of human chromosomes with caesium chloride. Lancet, 1973, 1, 7794, 100-101.

134. Mercer W.E., Schlegel R.A. Phytohemmagglutinin enhancement of cell fusion reduces polyethilene glycol cytotoxicity.- |xp. Cell. Res., 1979, 120, 2, 417 421.

135. Minna J.D., Coon H.G. Human-mouse hybrid cells segregating mouse chromosomes and isozymes. Nature (London), 1974, 252,5478, 401-404.

136. Minna J., Glazer D., Nirenberg M. Genetic dissectionof neural properties using somatic cell hybrids, Nature New Biol., 1972, 235, 60, 225-231.

137. Mikelsaar A.V., Schmid M., Krone W,, Schwarzacher H.G Schnedl W. Frequency of Ag-stained nucleolus organizer regions in acrocentric chromosomes of man, Human Genet,, 1977a, 37, 1 73-77.

138. Mikelsaar A,V,, Schwarzacher H.G. Comparison of silver staining of nucleolus organizer regions in human lymphocytes and fibroblasts. Hum.Genet., 1978, 42, 3, 291-299.

139. Mikelsaar A.V., Schwarzacher H.G., Schnedl W., Wagen-bichler P. Inheritance of Ag-stainabillity of nucleolus organi-zen regions. Investigations in 7 families with trisomy 21.- Ham Genet., 1977b, 38, 2, 183-188.

140. Miller D.A. Regulation of NOR activity and ribosomal RNA synthesis in somatic cell hibrids, Clinical Genet., 1978b 14, 5, 304-305.

141. Miller D.A., Dev V.G. Tantravahi R., Groce C.M., Miller 0.1. Human tumor and rodent-human hybrid cells with an increased number of active human NORs. Cytogenet.Cell Genet., 1978», 21, 1-2, 33-41.

142. Miller D.A., Dev V.G., Tantravachi R., Miller O.J. Suppression of human nucleolus organizer activity in mouse-human somatic hybrid cells. Exper.Cell Res., 1976a, 101, 2, 235-243*

143. Miller O.J., Miller D.A., Dev V.G., Tantravahi R., Croce C.M. Expression of human and suppression of mouse nucleolus organizer activity in mouse-human somatic cell hybrids. -- Proc.Nat.Acad.Sci USA* 1976b, 73, 12, 4531-4535.

144. Miller 0.1., Dev V.G., Miller D.A., Tantravahi R., Eliceiri G.L. Transcription and processing of both mouse and Syrian hamster ribosomal RNA genes in individual somatic hybrid cells. Exp.Cell Res., 1978b, 115, 2, 457-460.

145. Mintz B. Synthetic processes and early development in the mammalian egg. J.Exp.Zool., 1964, 157, 1, 85-100.

146. Mulivor R.A., Plothin L.I., Haris H. Differential inhibition of the products of the human alkaline phosphatase lo ci. Ann Hum Genet (London), 1978, 42, 1, 1-13.

147. Nagata T. A novel cell-fusion method of protoplasts by polyvinyl alcohol. Naturwissenschaften, 1978, 65, 5, 263-264.

148. Nakayama Т., Yoshida M., Kitamura M, L-leucine-sen-sitive, heat-stable alkaline phosphatase isoenzyme detected in a patient with pleuritis carcinomatosis Clin. Chim. Acta, 1970, 30, 2, 546-548.

149. Nawaschin Ш. Amphiplastie eine neue karyologische Erscheinung. - Z.indukt. Abstammungs - u.Verarbungsl, 1928, 2, Suppl•, 1148-1152.

150. Nawaschin S.G. Uber den Dimorphismus der Zellkerne in den somatischen zellen топ Galtonia candicans. Bull. Acat, sci, Petersbourg, 1912, 6, 379-385.

151. Norwood T.M., Zeigler C.J., Martin G.M. Dimethyl sulfoxide inhance polyethylene glycol metiated somatic cell fusion- Somat.Cell Genet., 1976, 2, 3 , 263-270.

152. Ohno S., Trujillo J.M., Kaplan W.D., Kinosita R. Nucleolus-organisersin the causation of chromosomal anomalies in man. Lancet, 1961, 2, 7194, 123-125.

153. Okada Y. Analysis of giant polynuclear cell formation caused by HVI virus from Ehrlich's ascites tumor cells. III.Relationship between cell condition and fusion reaction or cell degenetration reaction. Exp.Cell.Res., 1962b, 26, 1, 119-128.

154. Pardue M.L., Gall J.G. Molecular hybridization of radioactive DNA to the DNA of cytological preparations, Proc, Nat.Acad.Sci,USA, 1969, 64, 2, 600-604,

155. Pearson P. The limits of recognition of human chromosomes in hybrid cells. Nobel Symp. 23, Medicine and natural sciences. Academic Press, New York, 1973, 179-188.

156. Perry R.P., Kelley D.E., Schibler V., Huebner K., Croce C.M. Selective suppression of the transcription of ribo-somal genes in mouse-human hybrid cells., J.Cell Physiol, 1979, 98, 3, 553-559.

157. Peterson J.A., Weiss M.C. Expression of differentiated functions in hepatoma cell hybrids: induction of mouse albumin production in rat hepatoma-mouse fibroblast hybrids.- Proc.Nat.Acad.Sci USA, 1972, 69, 2, 571-575.

158. Pontecorvo G. The parasexual cycle in fungi. Annu Rev. Microbiol. Stanford, 1956, 10, 393-4-00.

159. Pantecorvo G. Production of mammalian somatic cell hybrids by means of polyethylene glycol treatment. Somatic, cell genet., 1976, 1, 4, 397-400.

160. Pontecorvo G. Induction of directional chromosome elimination in somatic cell hybrids. Nature (London), 1971, 230, 5293, 367-369.

161. Poole A.R., Howell I.I,, and Lucy I,A. Lysolecithin in cell fusion. Nature (London), 1970, 227, 5260, 810-814.

162. Rao P.N., Johnson R.T. Premature chromosone condensation: a mechanism for the elimination of chromosomes in virus-fused cells. J.Cell.Sci., 1972, 10, 4, 495-513.

163. Rasheed S., Nelson-Rees W.A., Toth E.M., Arnstein P., Gardner M.B. Characterization of a newly derived human sarcoma cell lihe (HT-1080) Cancer, 1974, 33, 4, 1027-1033.

164. Rathbun J.C. Hypophosphatasia. A new developmental anomaly. Am.J.Dis,Child., 1948, 75, 6, 822-831.

165. Reeves B.R., Casey G,, Briggs L. Variations in the activity of nucleolar organizers in different tissues. Interna t.Chr ото s.Conf. , 1980, Oxford.

166. Ruddle P.H. Linkage analysis in man by somatic cell genetics. Nature, London, 1973, 242, 5394, 165-169.

167. Ruddle P.H. The use of somatic cell hybridization for the analysis of the human genome. V Intern.Congr. of Human genetics, 1976, 397, 16.

168. Sakiyama Т., Mano Т., Chou J.Y. Synthesis of first trimester placental alkaline phosphatase in cultured human term placental cells. J.Biol.Chem., 1980, 255, 19, 9399-9403.

169. Singer R.M. Ushman W.H. Characterization of two HeLa sublines,-TCRC-1 produces Regan isoenzyme and TCRC-2 produces non-Regan isoenzyme. J.Cell Biol., 1974, 60, 4, 777-780.

170. Singh I., Tsnag K.Y., Blakemore W.S. Placental-like al-daline phosphatase from human osteosarcoma cells. Cancer Res, 1978, 38, 1, 193-198.

171. Smith J.K., Eaton R.H., Whitby L.G., Moss D.W. Large-scale gel filtration in the purification of human liver and small intestine alkaline phosphatases. Anal Biochem., 1968, 23, 1, 84-96.

172. Soprano K.J., Dev V.G., Croce C.M., Baserga R. Reactivation of silent rRNA genes by simian virus 40 in human-mouse hybrid cells. Proc.Nat.Acad.Sci. UDA, 1979, 76, 8, 3885-3889.

173. Sorinl S., and Ephrussi B. Karyological demonstration of hybridization of mammalian cells in vitro. Nature (London) 1961, 190, 4776, 653-654.

174. Stanners C.P. Eliceiri G.L., and Green H. Two types of ribosame in mouse-hamster hybrid cells. Nature (London), New Biol., 1971, 230, 52-54.

175. Stigbrand Т., Millan J.L., Fishman W.H. The genetic basis of alkaline phosphatase isozyme expression. Isozymes: Curr Top.Biol, and Med.Res, Vol.6, p.93-117, New York 1982.

176. Subak-Sharpe I.H., Burk R.R., Pitts I,D. Metabolic cooperation between biochemically marked mammalian cells in tissue culture. J.Cell Sci, 1969, 4, 353-357.

177. Sussman H.H., Small P.A., Cotlove E. Human alkaline : phosphatase; immunochemical identification of organ-specific isoenzymes. J.Biol,Chem., 1968, 243, 1, 160-166.

178. Sugiura M., Isobe M., Hirano К., lino S. Suzuki H. Oda Т., Purification of human intestinal alkaline phosphatase.- Chem.Pharm. Bull., 1975, 23, 7, 1537-1541.

179. Szybalski W., Szybalska E.H., Ragni G. Genetic studies with human cell lines. Hat.Cancer Inst. Monogr., 1962, 7, 1, 75-89.

180. Tantravahi R., Miller В.ф., D'ancona G.D., Croce C.M. Miller O.J. Location of rNRA genes in three inbred strains of rat and suppression of rat rRNA activity in rat-human somatic cell hybrids. Exp.Cell Res., 1979, 119, 2, 387-392.

181. Tantravahi U., Breg W.R., Wertelecki V., Erlanger B.P Miller O.J. Evidence for methylation of inactive human rRNA genes in amplified regions. Hum Genet., 1981, 56, 3, 315-320.

182. Timperley W.R. Alkaline-phosphatase-secreting tumor of lung. Lancet, 1968, 2, 7563, 356.

183. Toniolo D., Basilico C. Complementation of a defect in the production of ribosomal RNA in somatic cell hybrids.- Nature (London), 1974, 248, 5447, 411-413.

184. Trent J.M., Carlin D.A., Davis J.R. Expression of silver-stained nucleolar organizing regions (Ag-NORs) in human cancer. Cytogenet.Cell Genet., 1981, 30, 1, 31-38.

185. Varley J.M. Patterns of silver staining of Human Chromosomes. Chromosoma, 1977, 61, 3, 207-214.

186. Wang H.C. and Iuunrlink B.H.I. Nucleolar Organizer Regions (NORs) in Chinese Hamster Chromosomes as Visualized by Coomnsie Brilliant Blue. Chromosoma, 1979, 75, 3, 327-332.

187. Wang H.S., Niewczas V., Nazareth H.R. de S. and Ham-erton J.L. Cytogenetic characteristics of 26 polyethylene glycol-induced human-hamster hybrid cell lines. Cytogenet.Cell Genet, 1979, 24, 4, 233-244.

188. Warnock M.L., Reisman R. Variant alkaline phosphatase in human hepatocellular cancers. Clin.Chim.Acta, 1969, 24, 1, 5-11.

189. Warburton D., Henderson A.S., Atwood K.C. Localization of rDNA and Glemsa-banded chromosome complement of white-handed gibbon, Hylobates lar. Chromosoma, 1975, 51, 1, 35-40.

190. Warburton D., Atwood K.C., Henderson A.S. Variation in the number of genes for rRNA among human acrocentrie chromosomes: correlation with freguency of satellite association. Cytogenet. and Cell Genet., 1976, 17, 4, 221-230.

191. Weide L.G., Dev V.G., Rupert C.S. Activity of both mouse and Chinese hamster ribosomal RNA genes in somatic cell hyb rids. Exp.Cell Res., 1979, 123, 2, 424-429.

192. Weiss M.C., Ephrussi B. Studies of interspecific (rat mouse) somatic hybrids. 1. Isolation, growth and evolution of the karyotype. Genetics, 1966, 54, 5, 1095-1109.

193. Weiss M.C., and Green H. Human-mouse hybrid cell lines containing partial complements of human chromosomes and functioning human genes. Proc.Nat.Acad.Sci. U.S.A., 1967, 58, 3, 1104-111.

194. Weiss M.C. The use of somatic cell hybrization to probe the mechanisms which maintain cell differentiation.-In: Armendares S., Lisker R., ed. Human genetics. Amsterdam, Exp. Med. 1977, 284-292.

195. Zeuthen I. Heterocarions in the Analysis of Genes and Gene Regulation. Human Genetics, 1975, 27, 4, 275-301.