Получение и изучение комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, [А]-аланин, [В]-аланин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Лапочкин, Олег Владимирович

• Лапочкин, Олег Владимирович
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Лапочкин, Олег Владимирович

Введение

Оглавление:

Глава 1 Общая характеристика соединений ванадия и их биологическая актив- 9 ность (обзор литературы)

1.1 Общая характеристика соединений ванадия

1.1.1 Соединения ванадия(У)

1.1.2 Соединения ванадия(1У)

1.2 Свойства комплексных соединений ванадила, методы их получения и ис- 14 следования

1.3 Биологическая активность соединений ванадия

1.4 Сахарный диабет и проблемы его лечения '

1.5 Общие представления о противодиабетических средствах

1.6 Соединения ванадия, как перспективный класс противодиабетических средств

1.7 Методы изучения влияния биологически активных веществ на углеводный обмен и способы создания экспериментального сахарного диабета

Выводы по 1 главе

Глава 2 Объекты и методы исследования

Глава 3 Изучение равновесий в растворах ванадила сульфата с аминокислота- 40 ми: глицин, а-аланин, (3-аланин

3.1 Изучение равновесия в системе ванадил-глицин

3.2 Изучение равновесия в системе ванадил-а-аланин

3.3 Изучение равновесия в системе ванадил-Р-аланин 71 Выводы по 3 главе

Глава 4 Получение и изучение комплексных соединений ванадила с аминокис- 80 лотами: глицин, а-аланин, (3-аланин

4.1 Получение комплексных соединений ванадила с аминокислотами

4.2 Методики анализа комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, а-аланин, (3-аланин

4.2.1 Определение состава комплексного соединения ванадила с глицином

4.2.2 Определение состава комплексного соединения ванадила с а-аланином

4.2.3 Определение состава комплексного соединения ванадила с [3-аланином

4.3 Исследование комплексных соединений ванадила с аминокислотами методом инфракрасной спектрофотомерии

4.3.1 ИК-спектроскопия комплексного соединения ванадила с глицином

4.3.2 ИК-спектроскопия комплексного соединения ванадила с а-аланином

4.3.3 ИК-спектроскопия комплексного соединения ванадила с (3-аланином 105 Выводы по 4 главе

Глава 5 Фармакологическое исследование полученных комплексных соедине- 108 ний ванадила с аминокислотами: глицин, а-аланин, [3-аланин

5.1 Изучение острой токсичности соединений ванадия(ГУ)

5.2 Моделирование глюкозной нагрузки пероральным и парентеральным способом введения глюкозы

5.3 Изучение влияния комплексного соединения ванадила с глицином на концентрацию глюкозы в крови у интактных животных и животных с глюкозной нагрузкой

5.4 Изучение влияния соединений ванадия на уровень глюкозы в крови у крыс при аллоксановом диабете

Выводы по 5 главе

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и изучение комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, [А]-аланин, [В]-аланин»

Актуальность темы. Поиск лекарственных средств для лечения больных диабетом является актуальной задачей для фармацевтической химии. По данным Всемирной организации здравоохранения около 170 млн. человек в мире больны сахарным диабетом и с каждым годом их число растёт. Благодаря успехам органического синтеза в настоящее время в медицинскую практику внедрен ряд лекарственных средств для лечения инсулиннезависимого диабета. Что касается инсулинозави-симого диабета, то единственным средством до настоящего времени остаётся инсулин. Однако в последние годы во многих странах учёные обратили внимание на соединения редких и рассеянных элементов [122, 34, 21, 50], так как многие из них оказывают значительный биологический эффект на различные системы организма [49, 51]. Так показано, что хром способствует оптимизации толерантности к глюкозе; селен оказывает антиоксидантное действие; молибден обеспечивает метаболизм пуринов и серы; а кобальт является одной из важнейших частей витамина В12 и т.д. [29,13].

Особый интерес вызывают соединения ванадия, который участвует в процессах формирования костей и зубов, метаболизма жиров, влияет на рост и репродукцию клеток, оказывает противоопухолевое действие [69, 136, 106]. В 80-е годы прошлого столетия было описано инсулиноподобное действие ванадия [73, 112]. В настоящее время установлено, что все соединения ванадия независимо от его степени окисления проявляют указанный эффект [54]. Гипогликемическое действие ванадия объясняется различными механизмами, наиболее важными из которых является ин-гибирование фосфотирозинпротеинфосфатаз, стимулирование активности ферментов гликолиза, ингибирование №+/К+-АТФазы и др. [17], хотя точный механизм ин-сулиноподобного действия ванадия остаётся неизвестным. Для исследования биологической активности ванадия необходима разработка доступных методов получения соединений ванадия, приемлемых для применения. На наш взгляд, наиболее целесообразным является получение его комплексных соединений [99, 20, 27] с такими биолигандами, как аминокислоты [31, 32, 33]. Это связано также и с тем, что комплексные соединения тяжёлых и редкоземельных металлов с аминокислотами обладают большей проницаемостью через мембраны клеток по сравнению с неорганическими солями этих элементов, но при этом токсичность их снижается. Из соединений ванадия наибольший интерес приставляют соединения ванадия(1У), так как по данным литературы они обладают большей активностью. До настоящего времени методики получения реальных комплексных соединений ванадия(ГУ) с аминокислотами не разработаны, поэтому получение и изучение комплексных соединений ва-надия(ГУ) с аминокислотами является актуальной проблемой для фармацевтической науки и практики.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является получение и исследование комплексных соединений ванадия(1У) с аминокислотами.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить состав и устойчивость комплексных соединений ванадия с аминокислотами: глицин, а-аланин, (3-аланин в растворах при разных значениях рН среды.

2. Разработать методику препаративного получения комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, а-аланин, |3-аланин.

3. Предложить методики определения всех компонентов в комплексных соединениях ванадила с аминокислотами.

4. Установить соотношение компонентов и характер связей в полученных комплексных соединениях ванадила с аминокислотами.

5. Изучить острую токсичность ванадийсодержащих соединений.

6. Изучить гипогликемическую активность ванадийсодержащих соединений. Научная новизна. Изучены условия комплексообразования ванадила сульфата с глицином, а-аланином и |3-аланином в растворах. Показано, что комплексообра-зование проходит в узких интервалах значений рН среды. Рассчитаны равновесные константы комплексообразования ванадила сульфата с аминокислотами в растворе. Разработана методика синтеза комплексных соединений ванадия(1У) с аминокислотами и впервые препаративно получены комплексные соединения ванадия(1У) с аминокислотами: глицин, а-аланин и |3-аланин. Методом ИК-спектрофотометрии показано, что в комплексообразовании участвуют амино- и карбоксильная группы аминокислот.

Изучена острая токсичность и противодиабетическое действие полученных комплексов ванадия(1У) с аминокислотами. Показано, что острая токсичность комплексных соединений ванадия(1У) с аминокислотами достоверно ниже, чем токсичность ванадила сульфата, причём токсичность комплексных соединений ванадила с глицином или а-аланином в 2-2,5 раза ниже острой токсичности ванадила сульфата в пересчёте на ванадий.

Гипогликемическое действие комплексных соединений ванадила было изучено на модели аллоксанового диабета. Установлено, что гипогликемическое действие соединений ванадия сильнее в случае применения его у животных с аллоксан-индуцированным диабетом, чем в случае применения его у здоровых животных. Уровень глюкозы у животных с аллоксан-индуцированным диабетом после однократного перорального применения соединений ванадия(1У) в дозе 0,25ммоль/кг снизился в 3-3,5 раза (нормализованные данные).

Научная новизна исследований защищена патентом РФ «Оксованадиевый комплекс с глицином, проявляющий гипогликемическую активность» (решение о выдаче патента на изобретение от 06 июня 2008 года).

Практическая значимость исследования. Разработаны методики получения комплексных соединений ванадия(1У) с аминокислотами. Полученные комплексные соединения ванадия(1У) проявляют гипогликемическое действие как у интактных животных, так и на модели аллоксанового диабета. Комплексообразование ванадия(1У) приводит к снижению его токсичности. Предложены методики качественного и количественного анализа полученных комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, а- и р-аланин.

Внедрение результатов исследования в практику. На основании результатов исследования составлено информационное письмо «Исследование противодиа-бетических свойств комплексных соединений ванадия(ГУ)» и получено заключение проблемной комиссии ГОУ В ПО «Пермская ГФА Росздрава» о принятии полученных комплексных соединений ванадия(1У) с аминокислотами: глицин, а- и р-аланин, - на расширенные фармакологические испытания.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ПятГФА (номер государственной регистрации 01.2.00101060).

Апробация и публикация результатов исследования. Фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на 62-ой и 63-ей научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г.Пятигорск, ПятГФА, 2007, 2008), на межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы фармации» (г. Владикавказ, СГУ им.- Хетагурова, 2007), на 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, ВолГМУ, 2008).

По теме диссертации опубликовано 7 работ. Положения выносимые на защиту:

1. Результаты исследования комплексообразования ванадила с аминокислотами: глицин, а-аланин, Р-аланин в растворах.

2. Результаты определения констант устойчивости комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, а-аланин, Р-аланин.

3. Способ препаративного получения комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, а-аланин, Р-аланин.

4. Методики анализа комплексных соединений ванадила с аминокислотами и результаты определения состава полученных комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, а-аланин, р-аланин.

5. Результаты предварительного фармакологического исследования полученных комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, а-аланин, р-аланин.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на' 139 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц, 42 рисунка, состоит из «Введения», «Обзора литературы», «Объектов и методов исследования», 3-х глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 137 источников, в том числе 78 иностранных.

В первой главе диссертации дана общая характеристика ванадия, его биологическая роль и перспективность применения в качестве противодиабетического средства. Приведены литературные сведения по материалам, методам изучения влияния биологически активных веществ на углеводный обмен и моделирование сахарного диабета у животных.

Вторая глава посвящена описанию объектов и методов исследования, используемых в работе.

Третья глава включает результаты изучения комплексообразования ванадия(1У) с аминокислотами: глицин, а- и [3-аланин в растворах. Исследования были проведены при различных рН среды. Показано, что в зависимости от рН среды ванадила сульфат может образовывать комплексные соединения различного состава. Определены константы образования комплексных соединений.

В четвертой главе рассмотрено получение и изучение комплексных соединений ванадила с аминокислотами. Предложены методики качественного и количественного определения компонентов комплексных соединений. Проведена валидаци-онная оценка количественного определения ванадил-ионов и содержания аминокислоты в составе комплексных соединений ванадила с аминокислотами. Проведено количественное определение компонентов в полученных комплексных соединениях и изучение взаимодействия ванадия(ГУ) с аминокислотами методом инфракрасной спектрофотометрии.

В пятой главе описаны результаты предварительных фармакологических исследований полученных комплексных соединений ванадия(ГУ) с аминокислотами: глицин, а- и Р-аланин. Приведены сравнительные данные по токсичности ванадила сульфата и комплексных соединений ванадила с аминокислотами. Гипогликемиче-ская активность комплексных соединений ванадия(1У) проявляется как у интактных животных, так и животных с аллоксановым диабетом.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Лапочкин, Олег Владимирович

Общие выводы

Изучено комплексообразование в растворе ванадила сульфата и глицина; показано, что в зависимости от рН, образуются комплексные соединения в соотношении ванадил : глицин 1:1 с константой образования 1,94±0,51 и в соотношении 1:2 с константой о^разовани(я (6,22±1,7)-107.

Изучено комплексообразование в растворе ванадила сульфата с а-аланином; показано, что в зависимости от рН, образуются комплексные соединения в со отношении ванадил : а-аланин 1:1с константой образования 6,57±0,73 и в со отношении 1:2 с константой^образова^ия (6,79±2,75)407.

Изучено комплексообразование в растворе ванадила сульфата с (3-аланином; показано, что в данной системе образуется только одно комплексное соединение в соотношении 1:1 с константой образования 3,65±0,64. Разработана методика, с иомощыо крторой получены комплексные соединения ванадила с аминокислотам и/глицин, а-аланин, (3-аланин. Методами химического анализа установлено, что в комплексном соединении U./ ванадила с глицином соотношение компонентов 1:2, в комплексном соединении с а-аланином - 1:2, в комплексно^ соединения с р-аланином — 1:1. Методом ИК-спектрофотометрии/показано, что комплексные соединения обч7 ( разуются за счёт непротониррванной аминогруппы и карбоксильной группы.

7. Изучение острой токсичности ванадийсодержащих соединений показало, что

1 . комплексообразование с аминокислотами снижает токсичность ванадия(1У).

V /

8. Изучение гипогликемической активности ванадийсодержащих соединений показало, что комплексные соединения проявляют высокую гипогликемическую активность.

Предложены методики качественного^ количественного определения комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, а-аланин, Р-аланин.

7.

8.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Лапочкин, Олег Владимирович, 2008 год

1. Аналитическая химия ванадия. Серия:/«Аналитическая химия элементов» /-216 с.

2. В.Н. Музгин и др.. M.J Наука, 1981.

3. Аналитическая химия. Проблемы и подходы: в 2-х т.: пер. с англ. / под ред. Р.Кельнера и др.. М.: Мир, 2004.

4. Арзамасцев, А.П. Валидация аналитических методов / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я. Харитонов // Фармация. 2006. - №4. - С.8-12.

5. Ахметов, Н.С. Общая ^и^ неорганическая химия: учебник для вузов /

6. Н.С. Ахметов. 4-е изд., испр>^М.: Bilicin. шк; Академия, 2001. - 743 с.хЧ i -—л

7. Балаболкин, М.И. Диабетология Л^Д.И. Балаболкин. М.: Медицина, 2000. -671с.

8. Балаболкин, М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство);Чучеб. посооие / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова,

9. В.М. Креминская. М.: Меди^11На^2002^-^51 с.

10. Балаболкин, М.И. Лечение/ сахарногск диабета и его осложнений: учеб. пособие / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, B.jVL Креминская. М.: Медицина, 2005.512с.\ / 1

11. Балуева, Г.Р. Инфракрасные млтектры твёрдых аминокислот / Г.Р. Балуева, И.А. Терсков // Применение/йолёкулярно^пектроскопии в химии. М.: Наука,1966.-С. 140-145.

12. Батлер, Дж.Н. Ионные равновесия (Математическое описание): пер. с англ. / Дж.Н. Батлер. Л.: Химш^Щ73. -Ж8\с.

13. Бейлар, Дж. Химия координационных^соедипений: пер." с англ. / Дж. Бейлар, Д. Буш. М.: Изд-во иностр. лит., iWL- 527 с.V

14. Бек, М. Химия равновесий реакций/комплексообразования: пер. с англ. /

15. М. Бек. М.: Мир, 1973. ^360 с. /ч / ^

16. Беллами, Л. Новые данные по. ИК-спектрам сложных молекул: пер. с англ. /V

17. Л. Беллами. М.: Мир, 1972.^ 32(Тс.

18. Бовыкин, Б.А. О применениит^екоторых комплексных соединений биоэлементов в экспериментальной ^клинической медицине / Б.А. Бовыкин // Фармация. 1979. - №6. - С. 62-66. ( 14. Боровиков, В.П. Statistics Статистический анализ и обработка данных в среде

19. Windows / В .П. БоровиковЛ^у1^йлин|>, 1998. 608 с. 15. Булатов, М.И. Практическое руководство по фотометрическим методаманализа

20. М.И. Булатов, И.П. Калинкин. 5-е^изд.,//перераб. и доп. - Л.: Химия, 1986. -432 с.и химическими методами: в

21. Вайсбергер А. Установление структуры органических соединений физическимичТ^Гпеп. с англ. / А. Вайсбергер. М.: Химия,1967.-Т.1.-532 с.

22. Ванадийсодержащие соединения новый класс терапевтических средств для| /лечения сахарного диабета / Н.Ф. Беляева и др. // Вопросы мед. химии. 2000. - Т.46, №4. - С.344-360.

23. Вергейчик, Е.Н. Фотометрическое изучение реакции комплексообразования ванадия (V) с производными'изониазидаи .ее использование в фармацевтическом анализе: дис. канд. фармац. наук: 15.00^02 / Вергейчик Евгений Николаевич. Пятигорск, 1966. - 175 с.

24. Вершинин, В.П. Шанировани^иматематическая обработка результатов химического эксперимента: уч.пособие /чВ. Д. Вершинин, Н.В. Перцев. Омск: Ом/ тьо1. ГУ, 2005.-216 с.

25. Гладких, С.П. Метало-лигандный гомеостаз. Нарушения и способы фармаколоЛгической коррекции / С.П. Гладких/Л.Н. Сернов. М.: Самиздат, 2001. - 298 с.1. Ччс I

26. Использование нингидриновой'реакц^и для количественного определения ааминокислот в различных^объектах^метод, рекомендации / А.В. Симонян и др.. Волгоград, 2007. { 107 с.

27. Исследование аминокислотного состава сфагнума бурого / Н.А. Буркина и др. // Химияраст. сырья 2000^№l^C.81-83.

28. Камышников B.C. Клиникогбиохимическая лабораторная диагностика: справочник: в 2 т. / B.C. Камышниковл--^Минск: Интерпресссервис, 2003. — 2 т.

29. Комплексообразование ( и лигандйый обмен в водных растворах оксованадия (IV) с аминшшслотами/ / Г.А. Назмутдинова и др. // Журн. неорганической химии. 1994. (- С. 1510-1516.

30. Комплексы Mo(IV) с аминоки слотам и / Н.Д. Чичирова и др. // Журн. неорган, химии. 1993. - Т.38, NalO. - С. 1683^W^1.' х

31. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей: в 2-х т. /

32. М.Д. машковский. 14-е из^ерера*}- и дои. - М, Новая волна, 2002. - Т.1. -540 с.

33. Микроэлементозы человека: этиология, / классификация, органопатология /

34. А.П. Авцын и др.. Ml: Медицина, 1991. - 496 с./ 4

35. Наканиси, К. Инфракрасныеспектрьг и строение органических соединений К. Наканиси. М.:Мир, 19654210с.

36. Неклюдов, А.Д. Алифатические\а-аминокислоты как биологически активные соединения / Неклюдов^ А.Д. // Антибиотики и химиотерапия. — 1990. Т.35, №4. - С.51-55.алифатических со-аминокислот/ А пия. 1990. - Т.35, №5. т^51-54

37. Неклюдов // Антибиотики и химиотера

38. Неклюдов, А.Д. Метаболизм аминокислот и их использование при создании гемокорригирующих препаратов / Х.Щ Неклюдов // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - Т.32, №4. - С.302-312.

39. Некрошус, Е.С. Координа^ибннь1ечсоединег1ия переходных металлов с ортофе-ном / Е.С. Некрошус, АД1. Арзамасн,ев, в)ю. Решетняк // Фармация. 1990. -№4. - С.40-43.1 \

40. Пат. 2189987 Российская Фхедер^ция, С07Н 19/23. Комплексные соединения ванадия с D фруктозой^способихлюлучения / И.Д. Симонов-Емельянов и др. (РФ) - заявл. 26.06.01, опубл.^Бюл.^ 27. - 2002г.

41. Противогипоксическая и нейротрЬпная активность смешаннолигандных соединений кобальта с аскорбиновой кис л о,той/И аминокислотами / Л.И. Атарская идр. // Хим.-фармац. журн. 1990. - №8>- С.34-36.

42. Руководство ICH «Валидация аналитических методик. Содержание и методология» Q2(R1) // Фармация. 2008>^№4j - С.3-10.

43. Руководство по эксперимеш^ьнол^^оюшническому изучению новых фармакологических веществ / по|д ред. В.П. Фисенко. М.: Медицина, 2000. - 398с.у

44. Руководство пользователя Акку-Чек Актив. [М. - 132 с. [Электронный ре/ 1сурс. — Режим доступа: www^ccu-chek.ru/ru RU/pdf/Accu-Chek Active.pdf. Загл. с экрана.

45. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений золота с глицином, гистидином и триптофаном / A.cj. Казаченко и др. // Хим.-фармац. журн. -1999 Т.ЗЗ, №9 - С.1j

46. Синтез комплексных соединений мет|аллрв платиновой группы: справочник /под ред. И.И. Черняева.^/- М.: Наука,1964./- 340 с.

47. Синтез, свойства и витаминная активность смешаннолигандных соединений металлов с пантотеновойкислотой^аминокислотами / Я.Д. Фридман и др. //J

48. Хим.-фармац. журн. 1988. - №9. - С.1064-1067.

49. Скорик, Н.А. О взаимодей^таии^ионов^железа (II, III) с аскорбиновой кислотой / Н.А. Скорик, Д.Н. Евтушенко, В.М. Плотников // Журн. неорган, химии. 1997.1. Т.42,"№1. С.71-75.

50. Смит, А. Прикладная ИК-спектроскопия: пер. с англ. / А. Смит. М.: Мир, 1982.-328 с. / ХЧ\1

51. Сравнительная оценка клеточных механизмов реализации антидиабетического действия нового органического соединения оксованадия (IV) и ванадил сульфата / Г.Н. Алеева и др. // Эксперим. k клинич. фармакология. 2004. - Т.67, №3. - С.42-44.

52. Сравнительная характеристика ванадийсодержащих соединений обладающих> инсулиноподобным действием / М^. Голубев и др. // Вопросы медицинской химии. 2000. - №2 [Электр^онный ресурс]. - Режим доступа: http://medi.m/pbmc/8800208Jifm^3aral-c^3KpaHa.

53. Харкевич, Д.А. Фармакология: учебник для вузов / Д.А. Харкевич. 8-е изд., перераб. и доп. -М.: ГЭОТАР-Медиа^|20ч05. - 736 с.

54. Шрайвер, Д. Неорганическая химия: в 2 томах / Д. Шрайвер, П. Эткинс. М.: Мир, 2004,-Т. 1 -680 с.

55. Экспериментальный сахарный диабет / под ред. В.Г. Баранова. JL: Наука, 1983.-240 с.

56. Эшворт М.Р.Ф. Титриметрические мё1тоды анализа органических соединений.

57. Методы прямого титрования:^ пер. с англ. / М.Р.Ф. Эшворт. М.: Химия, 1968.1. Vх555 с.

58. Юшков, В.В. Химия w экология \ЗагЭлементов / В.В. Юшков, Т.А. Юшкова,/

59. В.В. Стрелков. Екатеринбург: УрО РрН, 2004. - 172 с.60. 2-Acetyl-l,3-cyclopentanedione-oxovanadium(IV) complexes. Acidity and implica\ / itions for gastrointestinal absorption / A. pojas et al. // Food and Chemical Toxicology -2007. -Vol.45.

60. A novel drug delivery system for typexl diabetes: insulin-mimetic vanadyl-poly(yv Гglutamic acid) complex / S4. Karmaker ej al^J4// J. of Inorganic Biochemistry. 2006. - Vol.100.-P.1535-1546.

61. Badmaev, V. Vanadium: a reviewof its' potential role in the fight against diabetes / V. Badmaev, S. Prakash, M^ajeed^J.piibrn. Complement Med. 1999. - Vol.5, №3. - P.273-91. ( 1-Уr\

62. Ballhausen, С J. The Electronic Structure of the Vanadyl-Ion / C.J. Ballhausen, H.B. Gray // Inorganic Chemisky.Xl96l Vol.1, №1. - P.lll-122.

63. Bis(allixinato)oxovanadiumpV) C^mplesrls a Potent Antidiabetic Agent: Studies on Structure-Activity Relationship for aperies of Hydroxypyrone-Vanadium Complexes

64. Y. Adachi et al. // J. Med. Chem. 2006.4- Vol.49. - P.3251-3256.1.

65. Bis(maltolato)oxovanadium(IV) is a potent insulin mimic / J.H. McNeill et al. // J. of Medicinal Chemistry. 1992^-0/ol.35. - P.1489-1491.

66. Brichard, SM The role of yanadiuman the management of diabetes / S.M. Brichard,у vJ /

67. J.C. Henquin // Trends Pharmacol. Sci. -Щ)95. Vol.16. - P.265-270.

68. Chaplin, M.F. The Use of\Ninhydrin as г Reagent for the Reversible Modification of Arginine Residues in ProteinsC/xIykF. Chaplin // Biochem. J. 1976. - Vol.155. - P. 457-459.

69. Comparison of anti-hyperglycemic effect} amongst vanadium, molybdenum and othermetal maltol complexes\TK.H. Thompsc 2004. Vol.98. - P.683-69H. /fxn et al. // J. of Inorganic Biochemistry.

70. Country and regional data Эдектоонньш ресурс. World Health Organization,2006.1. Режимдоступа:/ \ / http://www.who.int/diabetes/facts/woridNfigures/eri/print.html. Загл. с экрана.1. V /f\

71. Crans, D.C. Interaction of\trace levels/Of! vanadium(IV) and vanadium(V) in biological systems / D.C. Crans, R.b^Bunch, L'.A. Theisen // J. Am. Chem. Soc. 1989. -Vol.111. - P.7597-7607. /''^чЧ

72. Diabetes mellitus Электронный ресурс. -JWHO Media centre, 2002. Fact sheet №138. — Режим доступа: http://wwwjwho.int/mediacentre/factsheets/fs 138/еп/. -Загл. с экрана.

73. Dubyak, G.R. The Insulin-mimetic Effects of Vanadate in Isolated Rat Adipocytes / G.R. Dubuak, A. Kleinzeller// J. BiolxClien^ 1980. - Vol.255. - 5306-5312.

74. Ebel, M. Interaction of Vanadyl (V02+}>v^ith Ligands Containing Serine, Tyrosine, and Threonine / M. EbeL D. Rehder //(Inorganic Chemistry. 2006. - Vol.45. -P.7083-7090. ^"^C

75. Electron Paramagnetic Resonance; Studies-and Insulin-like Effects of Vanadium in

76. Rat Adipocytes / H. Degani et al. // Biochemistry. 1981. - Vol.20. - P.5795-5799na<

77. Enhanced in vivo sensitivity of vanadyl-treated diabetic rats to insulin / S. Ramanadham et al. //Can. J. Pli^siol[ Pharmacol. 1990. - Vol.64, №4. - P.486-491.

78. Etcheverry, S. B. Synthesis and Characterization of a Solid Vanadyl(IV) Complex of^ /

79. D-Glucuronic Acid / S.I B. Etcheverry, P^. M. Williams, E- J. Baran // J. of Inorganic Biochemistry 199^- Vo1.63^1f .285-289.

80. Fabian, I. NMR relaxation studies in solutions of transition metal complexes. VI.Xtem / I. Fabian, I. Nagypal // Inorganic^ Chimica Acta. 1982. - Vol.62. - P.193199.

81. Freiser, H. The Stability^ Metal Chelates in Relation to their Use in Analysis / H. Freiser // International congress on/analytical chemistry. 1952. - Vol. 77. - P.830845. I1. W (TX

82. Friedman, M. Application of the ninhydrin reaction for analysis of amino acid, peptides, and proteins to agricultural and biomedical sciences / M. Friedman // J. of Agricultural and Food Chemistry. 2004/-Vol.52. - P.385-406.

83. Goodno, C.C. Inhibition of myosin ATIjasexby vanadate ion- / C.C. Goodno // Proc.

84. Nati. Acad. Sci. USA. -^979. Vol.76, №6. - P.2620—2624.\ /

85. Independent Signal-Transduction<Pathways for Vanadate and for Insulin in the Activation of Glycogen Synthase^nd Glycogcnesis in Rat Adipocytes / N. Sekar et al. // Endocrinology. 1999.^Vol.l40, №3>^^125-1131.

86. Insulin mimetic effects of macrocyclic bmuclear oxovanadium complexes on strepto-zotocin-induced experimental diabetes in rats / B. Ramachandran et al. // Diabetes,

87. Obesity and Metabolism. 2003\^Л(о1.|. - P.455-461.

88. Insulinic actions of vanadate in dia^tio^ratsy N. Sekar et al. // Pharmacological Research 1990. - Vol.221 №2. - P.207-217>\/ 4

89. Insulin-like Effects of x\(anadate on Glucokinase Activity and Fructose 2,6-Bisphosphate Levels in the Liverof Diabetic Rat / J. Gil et al. // J. of Biological

90. Chemistry. 1988. - Vol.263, 4-5>P. 1868=18711.

91. Integrated in vivo pharmacology using'an^nstrumented, unrestrained and conscious rat platform: Application^ rat modelscjf diabetes / F. Nantel et al. // J. of Parma-cological and ToxicologicarMethods. 2006. - Vol.53. - P.248-255.

92. Linert, W. Specroscopic, electrochemical and quantum mechanical investigations of vanadyl(IV)-acetylacetonate in non-^ueous solution / W. Linert, E. Herlinger,

93. P. Margl // J. Coord. Cliem. 1993. - V<&28. - P.l-16./1 4

94. Long-term effectiveness of oral vanadyl sulphate in streptozotocin-diabetic rats /

95. M.C. Cam et al. // DiabetologiaX 1993' Vol.36. - P.218-224.

96. Marshall, W.J. Clinical ChemistrWNW.\b-Marshall, S.K. Bangert. 5 ed. - Mosby2004. 422 p.к

97. J. of Molecular Structured- 2004. Vol,687) - P.35-44

98. McCleverty, J.A. Comprehensive coordination chemistry II.'From biology to nano-technology / J.A. McCleverty, T.J. Цеуф. 2 ed. - Elsevier, 2005. - Vol.4. - P.175-239.

99. McCleverty, J.A. Comprehensive coordmatibn^chemistry II. From biology to nano-technology / J.A. McCleverty, T.J.^eyer. 2 ed. - Elsevier, 2005. - Vol.9. - P.809-840.

100. Mechanism of Inhibition of Protein-lyrosine Phosphatases by Vanadate and Perva-nadate / G. Huyer et aL. // J- of ВкзЦрД^ Chemistry. 1997. - Vol.272, №2. -P.843-851.

101. Metal complex of polymersNyith/aminojiacid residues. Formation, stability and controlled biological activity //V.A-.^e jet al. // J. Controlled Release. 1990. -Vol.14. - 61-70.

102. Molecular mechanism of bis(maltolato)bxovanadium(IV)-induced insulin signaling/ jin 3T3-L1 and IM9 cells: impact of dexajmethasone / S. Bose et al. // J. of Molecular Endocrinology. 2007. - VoL38^P.62j7-649.

103. New peroxovanadium compounds containing biogenic co-ligands: synthesis, stabilityand effect on alkaline phosphatase activity-V P. Hazarika et. al. // Transition Metal

104. Chemistry. 2008. - VoK33, №1. - P.69}77./

105. Organic vanadium chelators potentiate vanadium-evoked glucose metabolism in vitroiteriaIand in vivo: establishing criteriaforxoptimal chelators / I. Goldwaser et al. // Mol.

106. Pharmacol. 2000. - Vol.58. - P.738>?46.

107. Oxovanadium (IV) andWmino Acid Iric and spectroscopic study / J.C. Pessoa P.1245-1262.

108. Thesysem L-alanine+V02+; a potentiomet-et al. // Polyhedron 1988. - Vol.7, №14.

109. Oxovanadium (IV) and P^mmo Acid Ill. The sysem L-aspartic acid+V02+; a poten-tiometric and spectroscopic study / J.C. Pessoa et al. // Polyhedron - 1990. - Vol.9,

110. P.81-98. 102. Parekh, H.M. In vitro fungitoxic activiу of some Schiff bases and their oxovana-dium(IV) complexes / Н.М/РагекЬ^1^к( Panchal, M.N. Patel // Toxicological & Environmental Chemistry./- 2006. Voi.88~№>4. - P.579-586.. \

111. Perrin, D.D. Computer calculation of equilibrium concentrations in mixtures of metal ions and complexing species / D.D./Peqin, I.G. Sayce // Talanta. 1967. - Vol.14. -P.833-842.

112. Pessoa, J.C. Oxovanadiiim (IV) and Ammo Acid II. The sysem L-serine+V02+ and1.threonine+V02+. A potentiometricand spectroscopic study / J.C. Pessoa,

113. F.V. Boas, R.D. Gillard //^Polyhedron j- 1989. Vol.8, №9. - P.1173-1199.

114. Pessoa, J.C. Oxovanadium (IV) and Amino^ Acid IV. The sysem L-cysteine or D-penicillamine+V02+; a potentiometric | and spectroscopic study / J.C. Pessoa, L.F.V. Boas, R.D. GillarclV/ Polyhedron^ 1990. - Vol.9, №17. - P.2101-2125.1. N \ /

115. Ranu, R.S. Inhibition of eu^aryotic protein chain initiation by vanadate / R.S. Ranu //

116. Proc. Nati Acad. Sci. USA. 1983. - VoI.8Q( - P.3148-3152.

117. Rossotti, F. Graphical Methods For Determining Equilibrium Constants / F. Rossotti

118. H.S. Rossotti // Acta Chem. Scandinav. 4 1955. №9. - P.1166-1181.

119. Rossotti, F. Studies on the hydrolysis of|metal ions. XII. The hydrolysis of the vana-dium(IV) ion / F. Rossotti^ H.S. Ro'ssotf //^ Acta Chemica Scandinavica 1955. Vol.9-P.1177-1192.

120. Shechter, Y. Insulin-like stimulation of glucose oxidation in rat adipocytes by vanadyl (IV) ions / Y. Shechter>^JL Karlish // Nature (Lond) 1980. - Vol.284. -P.556-558.

121. Shisheva, A. Mechanism of pervanadate^stimulation and potentiation of insulin- activated glucose transport in rat adipocytes: dissociation from vanadate effect /

122. A. Shisheva, Y. Shechter // Endocrinology. 1993. - Vol.133. - P.1562-1568.

123. Sillen, L.G. Stability Constants of foetal Ion-Complexes. Supplement №1 / L.G. Sillen, A. E. Martell. - L9ndon: The Chemical Society, Burlington House, 1971. - 860 p.

124. Smith, J.B. Vanadium/ions stimulate 0NA1 synthesis in Swiss mouse 3T3 and 3T6 cells / J.B. Smith // Biochemistry 1983'J- V0L8O. - P.6162-6166.

125. Sovago, I. Critical constants of complexes of aliphatic amino acids (Technical Report) /1. Sovago> T. Kiss, A. Gergely // Pure and applied chemistry. -1993. Vol.65, №5. - P.1029-108C1

126. Suenaga, A Effect of Orthovanadate oi^-Platelet Aggregation Induced by Platelet-Activating Factor / A. Suenaga, H. Ueki f// Biol. Pharm. Bull. 2004. - Vol.27, №11. - P.1859-1863.

127. Syntheses and crystal structures\of Joxovanadium(IV) complexes with N,N'-ethylenebis(amino acid) / K. Kawabe et all. // Inorganica Chimica Acta 2000. -Vol.305. -P.172-183. X

128. Synthesis and characterization of dual function vanadyl, gallium and indium curcu1. X\ \min complexes for medicinal applications / K. Mohammadi et al. // J. of Inorganic

129. Biochemistry 2005. -/Vol.99 - P.221^£2225

130. Synthesis of a new vanadyl(IV) complex tivities in osteoblast-like cells in culture 2003. - Vol.8, №4. - P. 459>4^f/ NN

131. Synthesis, Structure, and Insulin-likewith trehalose (TreVO): insulin-mimetic ac-y D.A. Barrio et al. // J. Biol. Inorg. Chem.h Activities of Two Vanadyl Complexes;

132. V0(GeG)(H20). and VO(MeM)(H2QJ^.Kawabe [et al.] // Chemistry Letters.1998.-P.9-10.

133. Thermal decomposition^ of oxoyanadium(IV) complexes with N,N'-ethylenebis(amino acid) / N. Yariagihara et al. // Polyhedron. 2000. — Vol.19. -P.1311-1316.

134. Thompson, K.H. Coordination chemistryjbf^vanadium in metallopharmaceutical candidate compounds / K.I^Tbompson^G.prvig // Coordination Chemistry Reviews. -2001. Vol.219-221. - P.1O33-1J053. (|

135. Thompson, K.H. Vanadijim compounds as insulin mimics / K.H. Thompson J.H. McNeill, C.Orvig ///Chem. Rev. ^>1999,. Vol.99. - P.2561-2571.

136. Thompson, K.H. Vanadium in diabet§W^100 years from Phase 0 to Phase I / K.H. Thompson, C. OrvigV/ J. of Inorganic Biochemistry. 2006. - Vol.100, №12.1. P.1925-1935.1. X \\ .1.va

137. Tian, M. Syntheses of novel unsymm^trically tetrasubstituted phthalocyaninato nadyl and zinc complexes with a nitro onamino group / M. Tian, T. Wada, H. Sasabe // Dyes and Pigments. -^002. Voh52<^P.l-8.

138. Tomiyasu, H. Rates of Formation and Exchange for Oxovanadium(lV)-Glycine

139. Complexes / H. Tomiyasu/K. Dreyer, ф. Gordon // Inorganic Chemistry 1972.

140. Vol. 11, №10. P.2409/2414. ДС\w

141. Tomiyasu, H. Stability constants for thejOXOvanadium(IV)-glycine system in aqueoussolution / H. Tomiyasu, G\Gordony/xJ. Coord. Chem. 1973. - Vol.3. - P.47-56./ 2+ 11 •

142. Tomkiewicz, Y. EPR spectra^ofxVQ ions in a-amino acid crystals / Y. Tomkiewicz, S. Saito, M. Fujimoto // J/of MagneticxResonance. 1972. - Vol.8. - P.188-193.

143. Vanadium(III) complexes in aqueous soliftron^with the dicarboxylic oxalic, malonic and succinic acids / J. Brlucal et al.,// X of the Chilean Chemical Society. 2004.1. Vol.49, №4. P.285-288.

144. Vanadyl phosphate and its^intercalation (reaction. A review / J. Kalousova et al. II4\ L

145. Collect. Czech. Chem. Commun. 1998v^Vol.63. - P.l-19.^

146. Vanadyl Sulfate-Stimulated Glycogen^ynthesis Is Associated with Activation of Phosphatidylinositol 3-Kinase andjs'lndependent of Insulin Receptor Tyrosine Phosphorylation / S.K. Pandey etal(. /ABiochemistry. 1998. - Vol.37, №19. - P.70067014.

147. Welcome to the Diabetes Programme Электронный ресурс. World Health Organization, 2006 — Режим ; http://www.who.int/diabetes/en/. - Загл. с экрана.

148. World Health Organization. Vanadium — Geneva : W.H.O., 1988 . 170 p

149. Zima, V. Glycine intercalated vanadyl and niobyl phosphates / V. Zima, L. Benes, K. Melanova // Solid State lotnggC-199^. Vol.106. - P.285-290.