Синтез и исследование комплексных соединений платины (IV) с аминокислотами, аденином и цитозином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.01, кандидат химических наук Андреева, Ольга Ивановна

• Андреева, Ольга Ивановна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Андреева, Ольга Ивановна

Условные обозначения

Введение

Литературный обзор

Глава 1. Общая характеристика лигандов.

1.1. Глицин.

1.2. Алании.

1.3. Гистидин.

1.4. Лизин.

1.5.Аденин.

1.6. Цитозин.

Глава 2. Комплексные соединения платины(П,1У) с аминокислотами, пиримидиновыми и пуриновыми основаниями и их производными.

2.1. Комплексные соединения платины(П) с аминокислотами.

2.2. Комплексные соединения платины(1У) с аминокислотами.

2.3. Комплексные соединения платины(ПДУ) с нуклеооснованиями и их производными.

2.4. Биологическая активность комплексных соединений платины(ИДУ). 45 Экспериментальная часть.

1. Исходные вещества

2. Методы исследования.

2.1. Потенциометрическое титрование.

2.2. Кристаллооптический анализ.

2.3. Элементный анализ.

2.4. Рентгенофазовый анализ.

2.5. Термическая устойчивость.

2.6. Инфракрасная спектроскопия.

2.7. ЯМР.

2.8.РФЭС.

3. Изучение комплексообразования платины(1У) с глицином, аланином,, лизином, аденином и цитозином в водном растворе. 61 3.1 Определение констант ионизации глицина аланина, гистидина, аденина и цитозина.

3.2. Комплексообразование платины(1У) с глицином, аланином, гистидином, лизином, аденином и цитозином.

3.2.1. Комплексообразование ионов платины(1У) с глицином.

3.2.2. Комплексообразование ионов Pt(IV) с аланином.

3.2.3. Комплексообразование ионов Pt(IV) с гистидином.

3.2.4. Комплексообразование ионов Pt(IV) с лизином.

3.2.5. Комплексообразование ионов Pt(IV) с аденином.

3.2.6. Комплексообразование ионов Pt(IV) с цитозином.

3.3. Разнолигандные комплексные соединения платины(1У) с глицином, аланином, гистидином, лизином, аденином и цитозином.

3.3.1. Разнолигандные комплексные соединения платины(1У) с аминокислотами, нуклеооснованиями и гистидином.

3.3.2. Разнолигандные комплексные соединения платины(1У) с аминокислотами, нуклеооснованиями и лизином.

3.3.3. Разнолигандные комплексные соединения платины(1У) с аминокислотами и аденином.

3.3.4. Разнолигандные комплексные соединения платины(1У) с аминокислотами и цитозином.

4. Синтез комплексных соединений платины(1У) с аминокислотами, аденином и цитозином. 87 4.1. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с аминокислотами.

4.1.1. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с глицином и аланином.

4.1.2. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с гистидином.

4.1.3. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с лизином.

4.2. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с пуриновым и пиримидиновым основаниями.

4.2.1. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с аденином.

4.2.2. Синтез комплексных соединений Pt(IV) с цитозином.

4.3. Синтез разнолигандных комплексных соединений Pt(IV) с аминокислотами и нуклеооснованиями.

4.3.1. Синтез разнолигандных комплексных соединений Pt(IV) на основе гистидина.

4.3.2. Синтез разнолигандных комплексных соединений Pt(IV) на основе лизина.

4.3.3. Синтез разнолигандных комплексных соединений Pt(IV) на основе глицина, аланина и нуклеооснований. 97 5. Изучение свойств и строения синтезированных соединений. 100 5. Изучение свойств и строения синтезированных соединений.

5.1. Рентгенофазовый анализ.

5.2. Термогравиметрия.

5.3. ИК - спектры поглощения комплексных соединений платины (IV) с аминокислотами, пиримидиновым и пуриновым основаниями.

5.3.1. ИК - спектры поглощения свободных лигандов.

5.3.2. ИК - спектры поглощения комплексных соединений платины(1У) с аминокислотами и нуклеооснованиями.

5.3.3. ИК - спектры поглощения разнолигандных комплексных соединений платины(1У) с аминокислотами и нуклеооснованиями.

5.4. Фотоэлектронные спектры.

5.4.1. Фотоэлектронные спектры исходных соединений.

5.4.2. Фотоэлектронные спектры бинарных комплексов Pt(IV) с аминокислотами, пуриновым и пиримидиновым основаниями.

5.4.3. Фотоэлектронные спектры разнолигандных комплексов Pt(IV) на основе гистидина.

5.4.4. Фотоэлектронные спектры разнолигандных комплексов Pt(IV) на основе лизина.

5.4.5. Фотоэлектронные спектры разнолигандных комплексов Pt(IV) с нуклеооснованиями, аланином и глицином.

5.5. Спектры ЯМР.

5.5.1. Спектры ЯМР 13С-{1Н} свободных лигандов.

5.5.2. Спектры ЯМР 13С-{1Н} комплексов Pt(IV) с аминокислотами и нуклеооснованиями.

5.5.3. Спектры ЯМР 13С-{1Н} разнолигандных комплексов Pt(IV) на основе гистидина.

5.5.4. Спектры ЯМР 13С-{1Н} разнолигандных комплексов Pt(IV) на основе лизина.

5.5.5. Спектры ЯМР 13С-{1Н} разнолигандных комплексов Pt(IV) с глицином, аланином и нуклеооснованиями. 168 Выводы. 178 Список литературы. 182 Приложения

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ.

Gly - глицин; Ala - аланин; PhAlaH - фенилаланин;

Lys - лизин; Arg - аргинин; Hist - гистидин;

Val - валин; Туг - тирозин; Sar - саркозин;

AspH2 - аспарагиновая кислота; Pro - пролин;

Leu - лейцин; iLeu - изолейцин;

Sys-цистеин; MCysOH - метилцистеинсульфоксид;

Met - метионин; AcMetH - ацетилметионин; GmH2, AmH2 - нейтральные молекулы глицил- и а-аланилметионина;

Cyt - цитозин; 1-MeCyt - 1метилцитозин; 6-фторизоцитозин - (6-F-i-Cyt); 6-метилизоцитозин (6-CH3-i-Cyt);

Cyd - цитидин; dCMP " - 2'-диоксицитидин-5'-монофосфатом;

9MeGyo - 9метилгуанин; MeGH - 2-метилгуанин 9-EtGH - 9-этилгуанин;

7,9-DimeG - 7,9-диметилгуанин;

Guo - гуанозин; dGMP " - 2'-диоксигуанозин-5'-монофосфат; 5'GMP гуанозин-5'-монофосфат;

Ade - Аденин; МеА - 9-метиладенин;

Thp - теофилин; Bimd - бензимидазол; Imd - имидазол;

Az - диметилазиридин;

НП - пикриновая кислота;

En - этилендиамин; ЭДГА (EDTA) - этилендиаминтетраацетат; РНК, ДНК - рибонуклеиновая кислота, дезоксирибонуклеиновая кислота; АМФ, АДФ, АТФ - аденозин (моно, ди) трифосфорная кислота; Thio - тиомочевина; цис-ДЦП - цис-диаминодихлороплатина (П);

Intercrosslinking - межнитевое сшивание с разрывом водородных связей между комплементарными основаниями.

Intracrosslinking - связывание цис-ДЦП молекулами оснований одной спирали ДНК, так называемое внутринитевое сшивание.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование комплексных соединений платины (IV) с аминокислотами, аденином и цитозином»

Современный этап развития координационной химии характеризуется повышением интереса к соединениям металлов с биологически активными веществами. Координационные соединения переходных металлов с аминокислотами, пуриновыми и пиримидиновыми основаниями, их производными и другими азотосодержащими биологически активными лигандами играют существенную роль в биохимических процессах, обеспечивающих жизнедеятельность организмов. В настоящее время считается установленным, что многие биологические катализаторы - энзимы и ферменты - являются комплексными соединениями, состоящими из белкового субстрата и микроэлемента. Известно, что на различных стадиях биохимических процессов возможно образование разнолигандных комплексов, в которых ион металла является мостиком между анионом аминокислоты и нуклеотидфосфатом. Многие лекарства представляют собой лиганды, специфически взаимодействующие с определенным металлом или группой металлов. Поэтому изучение комплексных соединений с аминокислотами, являющимися составными частями белка, и гетероциклическими основаниями ДНК может быть полезно в изучении биологических катализаторов.

После открытия в 1969г. Розенбергом и Ван Кампом антибластомной активности цис-диаминодихлороплатины (П) (цис-ДДП) интенсивно изучаются и другие соединения платины с целью поиска активных, малотоксичных и водорастворимых соединений. В настоящее время комплексы платины(П) и палладия(П) являются наиболее изученными для получения веществ, подавляющих развитие раковой опухоли. С другой стороны, несмотря на то, что изученные комплексы платины(1У) более инертны, они так же способны проявлять определенный противоопухолевый эффект (за счет лабильности внутрисферных заместителей или как транспортная форма для препаратов). Поэтому изучение комплексных соединений Pt(IV), требует более широкого развития.

Изучение строения и свойств комплексных соединений платины с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями, их нуклеозидами и метаболитами может быть использовано для установления корреляции между строением комплексов платины, их реакционной способностью по отношению к ДНК и противоопухолевой активностью соединений. Особенности пуриновых и пиримидиновых оснований и их производных как лигандов проявляются в их амбидентатном характере, склонности к образованию гомо- и гетерополиядерных комплексов с мостиковыми связями и связями металл-металл. Данные по кислотно-основным свойствам, кинетической и термодинамической устойчивости комплексов платины с указанными лигандами позволяют охарактеризовать их поведение в биологических системах с различной кислотностью и концентрацией ионов хлора, а также оценить влияние координации на свойства этих лигандов и эффекты их взаимного влияния в координационной сфере платины.

Наиболее интересными для исследований являются разнолигандные соединения Pt(II) и Pt(IV), где в качестве одного из лигандов выступают аминокислоты, а в качестве другого - пуриновые и пиримидиновые основания. Синтез и изучение подобных комплексов приводит к соединениям, обладающим потенциальной биологической и медицинской активностью (адцукгы образуемые при сшивании ДНК, металл-стабилизированные хромосомные пары; контроль генной репликации). Координационная химия и особенности водородных связей этих комплексных соединений определяются: (1) копланарносгью оснований, (2) многофункциональностью нуклеооснований, то есть способностью связывать больше чем один ион металла, и (3) возможностью ассоциации образовавшихся металлокомплексов нуклеооснований путем формирования водородных связей.

В связи с этим представляется актуальным определение констант устойчивости бинарных и разнолигандных комплексов, синтез и изучение свойств и строения координационных соединений платины (IV) с аминокислотами, аденином и цитозином.

Цель работы заключалась в разработке методов получения координационных разнолигандных соединений плашны(1У) с глицином, аланином, лизином, гистидином, аденином и цитозином; выделение их в индивидуальном состоянии; изучение свойств, строения этих соединений; а также в исследовании устойчивости комплексов в водных растворах.

Для достижения поставленной задачи необходимо было:

- изучить методом потенциометрического титрования комплексообразование в воднах растворах ионов платины(1У) с глицином, аланином, лизином, гистидином, аденином и цитозином; определить состав, условия образования комплексов и константы их устойчивости;

- исходя из полученных данных, выбрать оптимальные условия и осуществить синтез новых бинарных и разнолигандных комплексных соединений;

- получить данные о физико-химических свойствах комплексных соединений и способе координации ионами металлов органических лигандов.

Научная новизна работы. Методом потенциометрического титрования исследовано комплексообразование Pt(TV) с аминокислотами, аденином и цитозином в водных растворах. Определены условия и константы образования трех типов комплексов (1:1,1:2 и 1:3) во всех исследованных системах, а для системы содержащей Pt(TV) и Gly в соотношении 1:5 зафиксировано образование четырех комплексных соединений.

Установлено образование и определены константы устойчивости разнолигандных комплексных соединений Р^У)-амшокислота-аденш(цитозин) и Н(ТУ)-амшокислсгга-лювд(гастидин) состава 1:1:1.

Синтезировано 18 новых комплексных соединения из них 14 -разнолигандные. Изучены их физико-химические свойства, установлен характер координации аминокислот, пуринового и пиримидинового оснований ионом Pt(IV).

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Заключение диссертации по теме «Неорганическая химия», Андреева, Ольга Ивановна

выводы.

1. Исследовано комплексообразование Pt(IV) с аминокислотами (глицином, аланином, лизином, гистидином) и нуклеооснованиями (аденином, цитозином) в водных растворах. Методом потенциометрического титрования установлено образование комплексов состава 1:1, 1:2, 1:3 и 1:4 (для систем с глицином). Определены константы ионизации исходных лигандов и константы образования комплексов. Условия образования и устойчивость комплекса зависят от природы лиганда. Комплексы с нуклеооснованиями более устойчивы, чем соответствующие комплексы с аминокислотами. В зависимости от природы лиганда устойчивость бинарных комплексных соединений изменяется в следующей последовательности: Cyt >Ade > Hist > Gly >Ala > Lys.

2. Методом потенциометрического титрования изучено комплексообразование в водных растворах в системах Р1:(1У)-глицин (аланин, аденин, цитозин)-гистидин; Р1:(1У)-глицин (аланин, аденин, цитозин)-лизин; Р1(1У)-аминокислоты-аденин; Р1(1У)-аминокислоты-цитозин. С использованием определенных нами констант ионизации лигандов и констант образования бинарных комплексов Pt(IV) с аминокислотами и нуклеооснованиями по программе SCOGS-1 (Simultaneous calculation of general species; версия 1) определены константы образования разнолигандных комплексных соединений lg(3:

Система IgP Система IgP

Pt(IV)-Gly-Hist 13,72 Pt(IV)-Gly-Lys 10,44

Pt(IV)-Ala-Hist 13,54 Pt(IV)-Ala-Lys 10,27

Pt(IV)-Ade-Hist 17,37 Pt(IV)-Ade-Lys 13,72

Pt(IV)-Cyt-Hist 17,52 Pt(IV)-Cyt-Lys 14,59

Pt(IV)-Gly-Ade 16,76 Pt(IV)-Gly-Cyt 16,93

Pt(IV)-Ala-Ade 16,42 Pt(IV)-Ala-Cyt 16,51

Pt(IV)-Hist-Ade 17,37 Pt(IV)-Hist-Cyt 17,52

Pt(IV)-Lys-Ade 13,72 Pt(IV)-Lys-Cyt 14,59

Разнолигандые комплексные соединения Pt(IV) являются более устойчивыми чем соответствующие бинарные соединения. Устойчивость разнолигандных комплексов изменяется в зависимости от природы лиганда.

Разнолигандные комплексы с гистидином более устойчивы, чем соответствующие комплексы с лизином, что характерно и для бинарных соединений этих лигандов Устойчивость однотипных соединений с лизином и гистидином изменяется по ряду: Ala < Gly < Ade < Cyt. Уменьшение устойчивости комплексов соответствует зависимости, полученной нами для бинарных систем.

Разнолигандные комплексы с цитозином более устойчивы, чем соответствующие комплексы с аденином, что характерно и для бинарных соединений этих лигандов. Устойчивость однотипных соединений с аденином и цитозином изменяется по ряду: Lys < Ala < Gly < Hist. Уменьшение устойчивости комплексов соответствует зависимости, полученной нами для бинарных систем.

3. Из водных растворов выделены 18 бинарных и 14 разнолигандных комплексных соединений Pt(IV) с аминокислотами и нуклеооснованиями состава: Pt(C2H4N02)Clr2H20 - Pt(Gly)Clr2H20 (I); Pt(C2H4N02)2Clr2H20 - Pt(Gly")2Cl2-2H20 (II); Pt(C2H4N02)2(C2H5N02)Cl2-H20 -Pt(Gly-)2(Gly)Cl2-H20 (III); Pt(C3H6N02)Cl3-2H20 - Pt(Ala)Cl3-2H20 (IV); Pt(C3H6N02)2Cl2-2H20 - Pt(Ala )2C12-2H20 (V); Pt(C3H6N02)2(C3H7N02)Cl2-H20 -Pt(Ala')2(Ala)Cl2-H20 (VI); Pt(C6H8N302)Cl3-3H20 - Pt(Hisf)Cl3-3H20 (VII); Pt(C6H9N302)2Cl4-H20 - Pt(Hist)2Cl4-H20 (VIII); Pt(C6H9N302)2(C6H8N302)Cl3-H20 - Pt(Hist)2(Hist')Cl3-H20; (IX), Pt(C6H13N202)Cl3-3H20 - Pt(Lys')Cl3-3H20 (X); Pt(C6H13N202)2Cl2-2H20 - Pt(Lys)2Cl2-2H20 (XI); Pt(C6H14N202)2(C6H13N202)Cl3-H20 -Pt(Lys)2(Lys")Cl3-H20 (XII); Pt(C5H5N5)Cl4-2H20 - Pt(Ade)Cl4-2H20 (XIII); Pt(C5H5N5)2Cl4-2H20 - Pt(Ade)2Cl4-2H20 (XIV); Pt(C5H5N5)3Cl4-H20 -Pt(Ade)3Cl4-H20 (XV); Pt(C4H5N30)Cl4-H20 - Pt(Cyt)Cl4-H20 (XVI); Pt(C4H5N30)2Cl4-H20 - Pt(Cyt)2Cl4-H20 (XVII); Pt(C4H5N30)3Cl4-H20 -Pt(Cyt)3Cl4-H20 (XVIII);

Pt(C2H4N02)(C6H8N302)Cl2-2H2C> - Pt(Gly')(Hist')Cl2-2H20 (XIX); Pt(C3H6N02)(C6H8N302)Cl2-2H20 - Pt(Ala')(Hisf)Cl2-2H20 (XX); Pt(C6H9N302)(C6H14N202)Cl4-2H20 - Pt(Hist)(Lys)Cl4-2H20 (XXI); Pt(C5H5N5)(C6H9N302)Cl4-3H20 - Pt(Ade)(Hist)Cl4-3H20 (XXII); Pt(C4H5N30)(C6H9N302)Cl4-2H20 - Pt(Cyt)(Hist)Cl4-2H20 (XXIII); Pt(C6Hi4N202)(C2H4N02)Cl3-2H20 - Pt(Lys)(Gly")Cl3-2H20 (XXIV); Pt(C6Hi4N202)(C3H6N02)Cl3-2H20 - Pt(Lys)(Ala-)Cl3-2H20 (XXV); Pt(C5H5N5)(C6H14N202)Cl4-2H20 - Pt(Ade)(Lys)Cl4-2H20 (XXVI); Pt(C4H5N30)(C6Hi4N202)Cl4-2H20 - Pt(Cyt)(Lys)Cl4-2H20 (XXVII); Pt(C2H4N02)(C3H6N02)Cl2-2H20 - Pt(Cly)(Ala)Cl2-2H20 (XXVIII); Pt(C4H5N30)(C2H4N02)Cl3-3H20 - Pt(Cyt)(Gly")Cl3-3H20 (XXIX); Pt(C4H5N30)(C3H6N02)Cl3-3H20 - Pt(Cyt)(Ala")Cl3-3H20 (XXX); Pt(C3H6N02)(C5H5N5)Cl3-2H20 - Pt(Ala-)(Ade)Cl3-2H20 (XXXI); Pt(C5H5N5)(C4H5N30)Cl4-H20 - Pt(Ade)(Cyt)Cl4-3H20 (XXXII). Из них впервые получены 18 соединений - (IX), (XII), (XV), (XVIII), (XIX) -(XXXII).

4. Идентификация синтезированных соединений проведена методами химического, кристаллооптического, рентгенофазового, термогравиметрического анализов, методами ЯМР, ИК-спектроскопии и РФЭС.

5. Была изучена термическая устойчивость соединений, выявившая следующие закономерности: комплексы, синтезированные на основе лизина, являются бризантными веществами. Наиболее ярко бризантные свойства проявились в лизин-адениновом комплексе. Для остальных соединений схема термической деструкции выглядит следующим образом:

Комплексные соединения, содержащие молекулы воды, вначале подвергаются дегидратации при 50-160°С. В интервале 180-200° наблюдается удаление внутрисферной воды. При последующем повышении температуры характер дериватограмм всех комплексов идентичен. В интервале 200-350°С происходит разложение комплексов, связанное с деструкцией органической части молекулы, что сопровождается выраженным экзоэффектом на кривой DTA. Конечным продуктом термолиза является платиновая чернь.

6. На основании проведенных физико-химических исследований установлено наличие и характер координации органических лигандов ионами Pt(IV).

В бинарных комплексных соединениях аминокислоты (глицин, аланин, лизин) - бидентатные циклические лиганды (NH2 и СОО").

Гистидин, в зависимости от количества лиганда (1:1, 1:2,1:3) проявляет себя как тридентатный (NH2, N3 гетероцикла, СОО") и бидентатный (NH2 и N3 гетероцикла) лиганд.

Цитозин в комплексных соединениях бидентатен (кислород группы С=0 и N3 гетероцикла); а аденин монодентатен за счет N9 гетероцикла, возможна координация NH2 группы через молекулу воды с ионом металла.

В разнолигандных комплексах аминокислоты (глицин, аланин) бидентатны, за счет амино- и карбоксильной групп. Лизин монодентатен за счет а-аминогруппы; s-NH2 группа лизина, вероятно, образует связи с соседними молекулами. Гистидин в смешаннолигандных соединениях с глицином и аланином тридентатен за счет СОО", NH2 групп и N3 гетероцикла; в тройных комплексах с лизином, аденином и цитозином -бидентатен за счет аминогруппы и азота три гетероцикла. Нуклеооснования в разнолигандных комплексах координируются аналогично бинарным комплексам.

7. Теоретические и экспериментальные результаты исследований могут быть использованы в монографиях, учебниках, справочниках, при чтении курсов по соответствующим разделам неорганической химии и проведении НИР в ВУЗах и НИИ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературных данных о комплексных соединениях платины с аминокислотами, пуриновыми и пиримидиновыми основаниями свидетельствует о том, что в основном исследованы комплексы платины (II). Большое число работ посвящается изучению разнолигандных комплексов переходных металлов, где в качестве одного из лигандов выступают аминокислоты, а в качестве другого лиганда - пуриновые или пиримидиновые основания. Такие системы могут являться моделями биологических систем живых организмов. Отмечается значительное количество работ по изучению бинарных и разнолигандных комплексных соединений платины (II). Соединения же платины (IV) обсуждаются в ограниченном числе работ.

В литературе отсутствуют данные о координационных соединениях платины (TV) с цитозином и аденином. Нет данных о разнолигандных соединениях платины (IV), содержащих цитозин, аденин и различные аминокислоты.

Имеются данные о противоопухолевой активности платины (IV), но этих работ значительно меньше, чем для платины(Н). Установлено, что противоопухолевая активность комплексов платины зависит от ряда факторов -заряда комплекса, степени окисления центрального атома, природы нейтральных и ацидолигандов, кинетической и термодинамической устойчивости комплексов. Одним из главных факторов является геометрическая конфигурация комплексов: активны только цис-изомеры, а транс-изомеры неактивны.

Результаты исследований строения и свойств соединений платины (IV) с цитозином, аденином и аминокислотами могут быть использованы для установления корреляции между составом и строением комплексов и их реакционной способностью по отношению к ДНК и противоопухолевой активностью.

В связи с этим представляется целесообразным изучение комплексообразования платины (IV) с цитозином, аденином и аминокислотами (глицин, аланин, гистидин, лизин) в водных растворах, а также синтезировать эти соединения и охарактеризовать их различными методами.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

1. ИСХОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА

При изучении комплексообразования в водных растворах и при синтезе комплексных соединений в качестве исходных веществ использовались аминокислоты: глицин, аланин, гистидин, лизин фирмы «Reanal» (Венгрия); нуклеооснования: аденин и цитозин фирмы «Acros Organics» (США), марки «х.ч.». H2PtCl6-6H20 получали растворением металлической платины в царской водке. [172,173], раствор H2PtCl6 готовили по методу [174]. Растворы НС1 и КОН готовились из фиксаналов. Для создания необходимой ионной силы использовали KN03 марки «х.ч.».

2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

При изучении комплексообразования в водных растворах и при определении констант устойчивости использовался метод потенциометрического титрования.

Состав, индивидуальность, физико-химические свойства и строение синтезированных комплексных соединений определялись и устанавливались с помощью химического анализа, термогравиметрии, рентгенофазового анализа, методов инфракрасной спектроскопии, ядерного магнитного резонанса, и рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии.

2.1. Потенциометрическое титрование. Определение констант ионизации лигандов, а также изучение комплексообразования платины(1У) с аминокислотами и нуклеооснованиями в водных растворах проводили методом рН-потенциометрического титрования [175,197] на иономере И-500, соединенного с хлорсеребряным и стеклянным электродами. Титрование проводили 0,1М растворами КОН и НС1 при температуре 20-21°С. Исходная концентрация 4-10"3 моль/л. Начальный объем титруемых растворов составлял 50 мл, для создания необходимой ионной силы использовали 1М KNO3. Шаг титрования составлял 0,1мл.

2.2. Кристаллооптический анализ. Исследование проводилось на поляризационном микроскопе ПОЛАМ Р-13 с использованием стандартного набора иммерсионных жидкостей ИЖ-1, а также на поляризационно-интерференционном микроскопе Biolar.

2.3. Элементный анализ. Платину определяли весовым методом [176], азот, углерод, водород определяли на приборе CHNS-0 ЕА1108 Elemental analyzer фирмы CARLO ERBAE с точностью 0,01-0,1%, хлор -аргентометрическим тированием по методу Мора [176].

2.4. Рентгенофазовый анализ. Анализ был произведен на дифрактомере ДРОН - 2 с монохроматическим СиКа - излучением со скоростью V* град/мин.

2.3. Термическая устойчивость. Термограммы полученных соединений записывались на термографе "MOM" (Венгрия) при нагревании от 20°С до 1000°С. Для анализа использовались тигли, платина - платинородиевые термопары, а в качестве эталона - окись аллюминия.

2.3. Инфракрасная спектроскопия. Инфракрасные спектры поглощения исходных веществ и полученных комплексных соединений были сняты в области 200-4000 см'1 на спектрофотометре Specord М 82 в таблетках бромида калия. Интерпретацию ИК-спектров поглощения проводили на основании литературных данных по отнесению частот в спектрах исходных веществ и в аналогичных соединениях [178-186].

2.4. ЯМР. Спектры ЯМР 13С получены на импульсном спектрометре с Фурье-преобразованием высокого разрешения Bruker АС-200 с рабочей частотой протонов 200,13 МГц. Спектры ЯМР 13С получены по одноимпульсной методике с широкополосным подавлением протонов. Длительность импульса возбуждения составляла 4 мкс, с периодом следования 1 сек. Число накоплений составляло 4000-6000 сканов. Химические сдвиги определялись относительно тетраметилсилана, как внешнего стандарта. Точность определения химических сдвигов составляет ±0,5м.д. Интерпретацию ЯМР-спектров поглощения исходных веществ и комплексных соединений проводили на основании литературных данных. [187-189].

2.5. РФЭС. Анализ образцов проводился на аппаратуре LAS - 3000 фирмы «Riber», оснащенной полусферическим анализатором фотоэлектронов ОРХ-150. Спектры записывались при рентгеновском излучении алюминиевого анода (А1 1^=1486,6эВ) при напряжении на трубке 12кВ и токе эмиссии 20мА. Калибровку спектров проводили по линии углерода С Is с энергией связи 285эВ. Интерпретацию полученных спектров проводили на основании литературных данных об энергиях связи элементов в исходных соединениях и аналогичных комплексах. [190-194].

3. ИЗУЧЕНИЕ КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ ПЛАТИНЫ(1У) С ГЛИЦИНОМ, АЛАНИИОМ, ГИСТИДИНОМ, ЛИЗИНОМ, АДЕНИИОМ И ЦИТОЗИНОМ В ВОДНОМ РАСТВОРЕ.

3.1 Определение констант ионизации глицина аланина, гистидина, аденина и цитозина.

Для определения констант ионизации аминокислот, аденина и цитозина был использован рН-потенциометрический метод А.Альберта и Е.Сержента [175].

Титрование растворов аминокислот, аденина и цитозина проводили 0.1М раствором КОН и НС1 при температуре 20-21°С. Начальный объем титруемых растворов составлял 50 мл, необходимую ионную силу создавали прибавлением 1М раствора KNO3, исходная концентрация 4-10" моль/л. Шаг титрования равен 0.1 мл.

При титровании лигандов кислотой (НС1): на н2а+ сн3 -ch(nhj)-coo"+h+ j сн3 - ch(nh3) - соон константа ионизации pKj рассчитывалась по формуле: [ch3-ch(nh;)-cooh] [н2а+] пкпн + ьгна+1 ьгиа1 кр " [сн3 -ch(nh3)-coo~][h+] -iiixin'р р g[ 2 ]" g[ ]

Если титрование проводилось при рН<4, то в расчетную формулу вводилась поправка на ионы водорода.

При титровании лигандов щелочью (КОН): на а" ch3-ch(nh3+)-coo- + oh- j ch3-ch(nh2)-c00"+h20 константа ионизации рК2 определялась по формуле:

CH]-CH(NH,)-COO-]---K2=pH + lg[HA]-lg[A-] р [ch3-ch(nh;)-coo'][oh-] [на][он] v &l bl j с учетом поправки на концентрацию ионов [ОН"] в области рН>10.

В результате измерения рН серии растворов построены графики зависимости рН раствора от количества добавленного титранта (рис 1-6). Расчеты констант ионизации аминокислот, аденина и цитозина приведены в Приложениях (табл.№№ 1-14), а в таблице № 10 представлены рассчитанные величины рК всех лигандов в сравнении с литературными данными.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Андреева, Ольга Ивановна, 2007 год

1. «Справочник биохимика» // Р. Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот, К. Джонс. //М.:Мир. 1991. С.11-37, 72-87, 89-98, 336-346.2. «Краткая химическая эциклопедия» // М.: Советская энциклопедия. 1980. Т.1. С.815-820.

2. Вагопе У., Adamo С., Grand A., Jolibois F., Brunei Y., Subra R. II Structure and ESR features of glycine radical. //J.Amer.Chem.Soc. 1955. У.117. №.50. P. 12618-12624.

3. Slifkin M.A., Ali S.M. // Thermodynamic parameters of the activation of glycine zwitterion protonation reaction. //J.Mol.Lig. 1984. У.28. №.4. P.215-219.

4. Jonson P.-G., Kvick A. // Precision neutron aliffraction structure determination of protein and nucleic acid component III. The crystal and molecular structure of the amino-acid L-glycine. //Acta Ciystallorg. Sect.B. 1972. У.28. №.6. P. 1827-1836.

5. Albrecht G., Corey R.B. // The crystal structure of glycine. // J. Amer.Chem.Soc. 1939. V.61. №.5. P.1087-1093.

6. Marsh R.E. // A retinement of the crystal structure of glycine. // Acta Crystallogr. 1958. У.11. №.9. P.654-658.

7. Malkin V.G., Malkina O.L., Salahub D.R. // Influence of intermolecular infraction on the 13C NMR shielding tensor in solid glycine. // J. Amer. Chem. Soc. 1955. У. 117. №. 11. P.3294-3296.

8. Jeusen J.H., Gordon M.S. // Of the number of water molecules necessary to stabilize the glycine zwitterion. //J.Amer.Soc. 1995. У.117. №.31. P.8159-8164.

9. Martell A.E., Smith K.M. // Critical Stability Constants. // Plenum, New York. 1974. V.I., 1982. V.5.

10. Gergely A., Sovago I., Nagypal I., Kiraly R. // Equilibrium relations of alfa-aminoacid mixed complexes of transition metal ions. // Inorg. Chem.Acta. 1972. V.6. №.3. P.435-437.

11. Richards R.E., Thomas N.A. // A nitrogen-14 nuclear magnetic resonance study of aminoacids peptides and other biologically interesting molecules. // J.Chem.Soc., Perkin Trans.2. 1974. №.4. P.368-371.

12. Letter J.E., Bauman J.E. // A thermodynamic study of amino-acids related to serine with cooper(II) and nickel(II) // J. Am. Chem. Soc. 1970. V92. №3. P.437-442.

13. Perrin D.D. // Stability constants of metal-ion complexes. Pt. B: Organic ligands. // Ed. D.D.Perrin. Oxford: New York; Toronto; Sydney; Paris; Frankfurt; Pergamon Press. 1979.1263p.

14. Rammeli M., Muneratos C., Pulidori F. // Binary and ternary copper(II) complexes of N* and N71 methil-L-histidine in aqueous solution // J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1994. №14. P. 2049-2052.

15. Blomberg F., Maurer W., Ruterjans H. // Nuclear magnetic resonanse investigation of N15-labeled histidine in aqueous solution. // J. Am. Chem. Soc. 1977. V.99. №25. P.8149-8154.

16. McDonald C.C., Philips W.D. // A nuclear magnetic resonance study of structures ofCo(II)-histidine complexes. //J. Am. Chem. Soc. 1963. V.85. №23. P.3736-3749.

17. Carlson R.H., Brown T.L. // Infrared and proton magnetic resonance of imidazole, alanine and L-histidine complexes in deuterium oxide solution. // Inorg. Chem. 1966. V.5. №2. P.268-271.

18. Quirt A.R., Lyerla J.R. Jr., peat i.R., Cohen J.S., Reynolds W.F., Freedman M.H. // Carbon-13 nuclear magnetic resonance titration shifts in aminoacids. // J. Amer. Chem. Soc. 1974. V.96. №2. P.570-575.

19. Richards R.E., Thomas N.A. A // Nitrogen-14 nuclear magnetic resonance study of aminoacids, peptides and other biologically interesting molecules. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1974. №4. P.368-375.

20. Wasylishev R.E., Tomlinson G. // pH-Dependence of 13C chemical shifts and 13C, H coupling constants in imidazole and L-histidine.// Biochem. J. 1975. V. 147. - №3. - P.605

21. Tasumi M., Harada I., Kakamatsu Raman // Studies of L-histidine and related compounds im aqueous solutions.// J. Raman. Spectr. -1982. V.12. - №2. - P. 149

22. А.К. Молодкин, НЯ. Есина, Е.Н. Гнатик, В.И. Привалов // Комплексные соединения Pt(TV) с цитозином и треонином. // Корд. Хим. 1998. Т.43. №7. С.1160-1166.

23. J1.M. Волштейн // Координационные соединения платины с аминокислотами. // Коорд. Хим. 1975. Т.1. В.5. С.595-621.

24. A. Jakoliadis, N. Hadjiliadis // Complex compounds of platinum(II) and (IV) with amino acids, peptides and their derivatives. // Coord. Chem. Rev. 1994.135/136. C.l-63.

25. Г.Д. Мальчиков, В.И. Казбаиов // Изучение кинетики последовательного замыкания циклов в цис-Р1(1ЧН2СН2ССЮН)2С12. // ЖНХ 1973. Т.18. №10. С.2610-2615.

26. Erickson L.E., Burgeson I.E., Larsen R.G. // Equilibrium and kinetic studies of monoaqua complexes of platinum(II). 3. Acid-base properties and dimerization of (Pt(aminoacid)(Me2SO)(OH2).+ species//Inorg. Chem. 1989. V. 28. №7. C. 1315-1320.

27. Коваленко Н.Я., Фоменко Л.В., Грачева E.B., Гризан Н.В., Мальчиков Г.Д. // Изучение разложения глициновых комплексов Pt(II) в водных растворах. // Корд, химия. 1989. Т.15. №3. С. 415-418.

28. Arrizabalaga P., Castan P., Laurent J.-P. // Platinum blues a study of the interaction between potassium tetrachloroplatinate and asparagine. // J. Naturforsch. 1980. B. 35b. H.12. P. 1508-1510.

29. Arrizabalaga P., Castan P., Laurent J.-P., Charlson A. // Platinum blues. Evidence of the existence of two isomeric Platinum-Glutamine complexes. // Inorg. chim. Acta. 1982 V.66. (B.4) № 1. P.9-11.

30. Могилевкина М.Ф., Баранова А.Г. // Бис-хелаты Pt(II) с некоторыми серосодержащими пептидами. //Коорд. хим.1991 Т.17. №9. С.1278-1281.

31. Ran Tobias, Alsfasser Ralf, Zahe Achim, Van Eldik Rudi // Structural and kinetic studies on the formation of platinum (II) and palladium (II) complexes with L-cysteine-derived ligand. // Inorg. Chem. 1998. V.37. №17. C. 4223-4230.

32. Tsiveriotis Panayotis, Hadjiliadis Nick // Sequence dependence of the reactivity of histidyl containing peptides with palladium (II) and platinum (II) complex ions/ An NMR study. // J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1999. №3. C. 459-465.

33. Nebojsa M. Milovic, Laura-M. Dutca, Nenad M. Kostic // Combined use of platinum(II) and palladium(II) complexes for selective cleavage of peptides and proteins. // Inorganic Chemistry 2003. V.42. P.4036-4045.

34. Яковлев К.И., Рожкова Н.Д., Стеценко А.И. // Моно- и биядерные комплексные соединения платины(Н) с имидазолом, бензидиазолом и теофилином. //ЖНХ. 1991. Т. 36. №1. С. 120-127.

35. Р.Н. Наумов, С.В. Бобров, А.А. Карасик, О.Г. Синяшин // Водорастворимые комплексы Pt(II) с хиральными фосфоаминокислотами. // XX Международная Чугаевская конференция по координационной химии. Ростов-на-Дону. Изд-во Ростовского ун-та. -2001. С. 342

36. Волштейн JI.M., Керженцев М.А., Слюдкин О.П. // Смешанные бисхелаты платины(Н) с L-пролином и некоторыми другими аминокислотами. // Коорд. химия. 1976. Т.2. В.11. С.1534-1537.

37. Akis Iakovidis, Nick Hadjiliadis // Interaction of cis-Pt(NH3)2Cl2 with Amino Acids. The Crystal Structures of cis-Pt(NH3)2(gly).(N03), cis-[Pt(NH3)2(ala)](N03) and cis-[Pt(NH3)2(val)](N03). // Inorg. Chim. Acta. 1989. V. 164. P. 221-229.

38. Буренева М.И., Дьяченко С.А., Бойков Д.Н. // Синтез и исследование комплексных соединений Pt(II) и Pd(II) с р-(2,3-диаминофенил)- и р-(3,4-диаминофенил)аланином. // Коорд.химия 1989. Т. 15. №7. С. 980-984.

39. Иванова М.Е., Виноградов С.А., Шагисултанова Г.А. // Комплексообразование Pt(II) с дипептидами: глицилглицином и глицил-а-аланином. //Металлорг. химия. 1989. Т.2. №4. с. 826-829.

40. Крылова Л.Ф., Диканская Л.Д., Федотов М.А. // Моноциклические комплексы платины (II) и палладия (И) с аминокислотами ряда глицина. // Коорд. химия . 1994. Т.20. №1. С. 57-59.

41. Л.Ф. Крылова // Разнолигандные изомерные комплексы платины (II) с глицином и фенилаланином. //ЖНХ. 1999. т.44. № 1. С. 68-73.

42. Крылова Л.Ф., Головин АВ. // Стереоизомерные комплексы Pt(II) и Pd(II) с оксиаминокислогами. // XX Международная Чугаевская конференция по координациошюй химии. Ростов-на-Дону. Изд-во Ростовского ун-та. -2001. С.272-273.

43. Крылова Л.Ф., Павлушко Т.А. // Синтез и ЯМР-спектроскопические характеристики разнолигандных комплексов Pt(II) с а-аминокислотами. // XX

44. Международная Чугаевская конференция по координационной химии. Ростов-на-Дону. Изд-во Ростовского ун-та. -2001.-С. 273.

45. Л.Ф. Крылова, И.С. Купров // Стереоизомерные комплексы Pt(II) с валином. // ЖНХ. 2001. Т.46. №4. С. 605-614.

46. Л.Ф. Крылова, Т.А. Павлуппсо // Изомерные разнолигандные комплексы Pt(II) с аминокислотами ряда глицина. // ЖНХ. 2001. Т.46. №6. С. 930-941.

47. Л.Ф. Крылова, Т.А. Павлушко // Орто-металлированные комплексы платины(И) с глицином и фенилаланином. //ЖНХ. 2003. Т. 48. №7. С. 1177-1185.

48. Л.Ф. Крылова, Т.Д. Павлушко // Диастереомеры транс-изомеров комплексов Pt(II) с аланином и фенилаланином. //ЖНХ. 2003. Т. 48. №11. С. 1790-1800.

49. О.П. Слюдкин, Д.А. Скоробогатых // Синтез и исследование комплексных соединений платины(Н) с аминокислотами и 1,1-диметилазиридином. //ЖНХ. 2003. Т.48. №3. С.433-438.

50. М.Ф. Могилевкина, А.Г. Баранова // Координационные соединения платины (II) с N-ацетилметионином. // XX Международная Чугаевская конференция по координационной химии. Ростов-на-Дону. Изд-во Ростовского ун-та. -2001. С. 333.

51. Крылова Л.Ф., Диканская Л.Д., Федотов М.А. // Моногистидиновые комплексы Pt(II) и Pd(II). // Коорд. химия. 1994. Т.20. №10. с. 780-785.

52. Snezana U., Milinkovic and Milos I. Djuran // Selective displacement of s-bound L-methionine on platinum by histidine-containing ligands. // Cezzetta Chim. It. 1997. 127. C. 69-72.

53. М.Ф. Могилевкина, H.A. Волкова, И.М. Черемисина // Коорд. химия.1976. Т.2. №8. С. 1075.

54. М.Ф. Могилевкина, Н.А. Волкова, И.М. Черемисина // Коорд. химия.1977. Т.4. №9. С.1332.

55. Молодкин А.К., Есина Н.Я., Конде М. / Разнолигандный комплекс roiaraHbi(IV) с глицином и аргинином. //ЖНХ. 2000. Т.45. №.10. С. 1652-1653.

56. Бондаренко B.C., Воронина Г.С., Казбанова Т.К., Казбанов В.И., Мальчиков Г.Д. // Взаимодействие гексахлоридов платины(1У) с глицином в твердой фазе. //ЖНХ. 1982. Т.27. №5. С .1234-1238.

57. T.G. Appleton, I.R. Hall, М.А. Williams // Amino acid complexes of Platinum (IV). VI. Etylendiamine-tetraacetate (EDTA) complexes. // Inorg. Chim. Acta. 1982. V.61. №1. P.51-56.

58. Аль Ансари C.B., Желиговская H.H., Чернова Н.А. // Исследование взаимодействия бромокомплексов платины(1У)с этилендиаминдиуксусной кислотой. //Корд. хим. 1995. Т.21. №7. С.570-573.

59. Л.Х. Миначева, О.П. Слюдкин, В.Г. Сахарова, М.А. Порай-Кошиц // Комплексные соединения Pt(IV) с L-оксипролином. Кристаллическая структура транс-РЮрго2С12.-2Н20. // Коорд. химия. 1991. Т. 17. №3 С.374-381.

60. О.П. Слюдкин, А.А. Тулупов // Хиральные комплексные соединения платины с аминокислотами. Синтез. Строение. Свойства. // Коорд. Химия. 2005. Т.31. №2. С.83-92.

61. М.Ф. Могилевкина, Е.П. Сидорик, С.А. Казаков, В.А. Логвиненко, Л.М. Корчевая, О.А. Сидорик // Изомерные амминметионинтрихлориды Pt(IV) // Коорд. Химия. 1985. Т.П. №10. С. 1381-1385.

62. М.Ф. Могилевкина, С. А. Ельцин, И.К. Коробейничева // Полиметиониновые комплексы платины(1\0.//Коорд. химия. 1983. Т.9. В.И. С.1544-1549.

63. Могилевкина М.Ф., Нечепуренко Н.Ф. // Новые комплексы бис-метионин Pt(IV). //Коорд. хим. 1990. Т.16. №1. С.128-131.

64. Слюдкин О.П. //Оптическая активность комплексных соединений Pt(II) и Pt(IV) с хиральными серосодержащими аминокислотами. // Коорд. хим. 1997. Т.23. №6. С. 440-444.

65. N.H. Agnew, T.G. Appleton, J.R. Hall // Amino acid complexes of Platinum(IV). III. Mono(glycinate) complexes of cis-dimethyl-platinum(IV): preparation and isomerization, exchange and substitution reactions. // Inorg. Chim. Acta. 1980. V.41.P.71-83.

66. N.H. Agnew, T.G. Appleton, J.R. Hall // Amino acid complexes of Platinum (IV). IV. bis- and tris-(Glycinate) complexes of cis-dimetylplatinum(IV): chelate ring closure and cleavage reactions. // Inorg. Chim. Acta. 1980. V.41. P.85-94.

67. N.H. Agnew, T.G. Appleton, J.R. Hall // Amino Acid Complexes of Platinum (IV). Dimethylplatinum (IV) Complex containing Deprofonated Glycinate as an Amido Bridging Ligand, PtMe(0H)(p-NHCH2C02).r //Inorg. Chim Acta. 1981. V.50. P.137-140.

68. T.G. Appleton, J.R. Hall, N.S. Ham, M.A. Williams // Kinetiks of site-exchange reaction in Di- and Tri-metylplatinnum (IV) glycinate complexes, from NMR lineshape analysis. // Aust. J. Chem. 1983. V.36. P.673-681.

69. Р.А. Хисамутуинов, В.В. Потапов, Ю.И. Муринов, И.О. Майданова, И.П. Байкова. // Комплексные соединения Pt(II), Pd(II) и Pt(IV) с цитизином. // ЖНХ. 2000. Т.45. №3. С. 437-443.

70. JI.X. Миначева, О.П. Слюдкин, Д.А. Скоробогатых // Смешанные комплексные соединения платины(1У) с L-пролином и глицином. Кристаллическая структура и абсолютная конфигурация TpaHC-(N,N)-Pt(Pro)(Gly)(OH)2.-H2C>. // ЖНХ. 2001. Т. 46. №4. С. 599-604.

71. М.Ф. Могил евкина, М.Ю. Смирнов, И.К. Коробейничева, Л.Н. Сенченко // Комплексные соединения Pt(IV) с дипептидами глицилметионином и аланинметионином. //ЖНХ. 1981. Т.26.№10. С. 1615.

72. Гарновский А.Д., Гарновский Д.А., Васильченко И.С. // Платиновые металлы в проблеме конкурентной координации. // ЖНХ. 1992. Т.37. В.7. С. 1474-1489.

73. J. Arpalahti, M. Mikola, J. Vihanto // Dissociation of platinum(II) nucleobase complexes. Evidence for a Three-path mec. involving a five-coodinative intermediate. // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 175.

74. Адамов O.M., Стеценко А.И., Пушко И.Б., Погарева В.Г. // Синтез изомерных комплексных соединений Pt(II) с гуанозиновыми производными триаминового и тетрааминового типов. //Коорд. химия. 1990. Т. 16. № 6. С. 857-861.

75. В. Song. G. Feldmann, М. Bastian, В. Lippert, Н. Sigel // Effect on N-7 coordination of platinum(II) on the acid-base properties of guanine. // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 141.

76. Luth Marc Sven, Freisinger Eva, Glahe Frank, Muller jens, Lippert Bernhard // Taking advantage of right angles in N1, N7-diplatinated purine nucleobases: Toward molecular squares rectangles, and meanders // Inorg. Chem. 1998. V. 37. №13. C. 3195-3203.

77. Zdenek Chval, Miroslav Sip // Force Field for Platinum Binding to Adenine and Guanine Taking into Account Flexibility of Nucleic Acids Bases. // J. Phis. Chem. B. 1998. V. 102. №10. C. 1599-1661.

78. Алексеева Г.М., Сельдерханова Л.Б., Яковлев К.И. // Кинетика взаимодействия триаминов Pt(II) с гуанозином и цитидином. // ЖОХ. 2000 Т.70. В.4. С. 673.

79. ПВ. Лаптев, ОБ. Куликов // Термодинамические характеристики взаимодействия цитозина с аминокислотами в воде. //Коорд. хим. 1998. Т.24. №6. С.476479.

80. Тулуб А.А., Стеценко А.И. // Изучение электронного строения и спектроскопических свойств цис-триаминных комплексов Pt(II) с цитозином и изоцитозином. // Коорд. химия. 1989. Т.15. №6. С. 836-842.

81. А.А. Тулуб, Е.К. Скалецкий, К.И. Яковлев, А.И. Стеценко. // Квантово-химическое и спектроскопическое изучение цитозина и его цистриамминного комплекса с платиной (II) 4Hc-Pt(NH3)3CytCl.+. // ЖОХ. 1989. Т.59. Вып.11. С.2550-2555.

82. Prent Н., Frommer G., Lippert В. // Cis-chloro(l-methilcytosine-N3)(N,N,N',N'-tetrametylethylendiamine) platinum(II) perchlorate hemihydrate, cis-PtCl(C5H7N30) (C6Hi6N2).C104-055H20 //Acta Crystallogr. C. 1990. V.46. №7. C. 1326-1328.

83. С.Ф. Лапина, К.И. Яковлев, А.И. Стеценко, Г.М. Алексеева // Катионные комплексы платины (И) с производными изоцитозина. // XV Черняевское совещание по химии анализу и технологии платиновых металлов. Тезисы докладов. М.: Гиналмаззолото, 1993. С. 75.

84. О. Yamauchi, A.Odani, S. Ishiguro // Stacking interactions involving nucleotides and metal ion complexes. // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 135.

85. Susanne Metzger, Bernhard Lippert // hydrogen bonding of 7,9-dimetylguanine in a homo base pair and in a platinated analogue of the Watson-Crick guanine, cytosine pair. // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 146.

86. И.И. Волченкова, С.А. Шалимов, Л.В. Кейсевич, В.А. Покровский, С.Н. Копытин // Исследование парамагнитного олигомера платины с гуанином масс-спектрометрическим методом бомбардировки быстрыми атомами. // ЖСХ. 1994. Т.35. №4. С.117-122.

87. Taqui Khan Badar, Mohan К. Murali, S. Rounaq А.И., Narsa Goud G. // Synthesis and characterization of platinum(II) and palladium(II)complexes of methionine and nucleosides. // Indian J. Chem. A. 1995. B.34. №7. C. 573-575.

88. B.Rosenberg, L. Van Camp et al. // Nature. 1969. V.385. P.222.

89. Harder H.C., Rosenberg B. // Int.I.Cancer. 1970. V.6. P.207.

90. B. Lippert // Impact of Cisplatine on the recent development of Pt coordination chemistry: a case study. // Coordination Chem. Rev., 1999, V.182. P.263-295.

91. J. Reedijk // The relevance of hydrogen bonding in the mechanism of action of platinum antitumor drugs. // Inorganica Chim. Acta. 1992. Vol.l98-200. P.873-881.

92. J.J. Roberts, A.J. Tomson // The mechanism of action of antitumore platinum compounds. // Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology. 1979. Vol.22. P.71-133.

93. Marcelis A.T.M., Reedjik J. // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1983. Vol. 102. P.121.

94. ИА Ефименко // Биокоординационная химия платиновых металлов основа для создания новых лекарственных препаратов. // Корд. хим. 1998. Т.24. №4. С. 282-286.

95. J. Reedijk // The mechanism of action of platinum anti-tumor drugs. // Pure & Applied Chemistry. 1987. Vol.59. №2. P.l81-192.

96. Robichand A., Mehra Mool-Chand., jankowski chistophe // Study of platination of nucleic acids using atomic absorption and mass spectrometry // Spectrosc. Lett. 1989. V.22. №1. C.59-68.

97. Luigi G. Marzilli, Kelli A. Keating, Yinghai Xu // Oligonucleotide models of cis-Pt(NH3)2DNA interactions have unusual structures. Ill Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 129.

98. Стеценко А.И., Алексеева Г.М., Яковлев К.И. // Проблемы современной бионеорганической химии. // Новосибирск: Наука. 1986. С.128-134.

99. Kozelca J., Archer S., Petsko G.A., Lippard S.J. // Molecular mechanics modeling of oligonucleotide adduct of the antitumor drug cis-diamminedichloroplatinum (II) // Biopolymers. 1987. V.26. №8. P.1245-1271.

100. Полтев В.И., Шулютина H.B., Теплухин A.B., Маленков Г.Г. // Изучение особенностей гидратации оснований нуклеиновых кислот и их комплиментарных пар методом Монте-Карло // Мол. Биология. 1987. Т.21. В.6. С. 1600-1609.

101. Тулу б А. А. // Квантово-химическое изучение комплексных соединений Pt(II) с пуриновыми основаниями. //ЖНХ. 1990. Т.35. В.8. С.2062-2065.

102. J.Kozelka // Molecular modeling of platinum complexes oligonucleotides: advances and bottlenecks // J. Inorg. Biochem. 1995. V.59. №2-3. C.130.

103. E.G. Talman, W. Bruning, J. Reedijk // Reactions of asymmetric cis- and trans platinum(II/IV) compound with DNA // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 138.

104. М.А. Преснов, АЛ. Коновалова, В.А. Горбунова. // Второе поколение противоопухолевых комплексных соединений платины в экспериментальной и клинической практике. // Вестник АМН СССР. 1986. №12. С.79-89.

105. A. Pasini, F. Zunino // New cisplatine analogues on the way to better antitumor drugs. // Angewandte Chemie International Edition English. 1987. V.26. P.615-624.

106. Zijian Guo, Kelvin Bamham, Piedad del Socorro Murdoch, Peter J. Sadler // DNA platination S-bound Pt-metionine intermediates. // J. Inoig. Biochem 1995. V.59. №2-3. С. 151.

107. Scovelle William M. // The structural and possible functional alteration on DNA and chromatin resulting from cis-Pt(NH3)2Cl2 modification. // J. Macromol. Sci. A. 1989. V.26. №2-3. C.455-480.

108. Крисс Е.Е., Волченкова И.И., Бударин Я.И. // Координационные соединения металлов с лекарствами новые эффективные терапевтические аганты. // Корд. хим. 1990. Т. 16. № 1. С. 11 -21.

109. Слюдкин О.П., Лаврик О.И., Анкилова В.Н., Иванченко В.А. // Взаимодействие платиновых производных оптически активного L-фенилаланина с фенилаланин-транспортной РНК-синтетазой. // Металлоорг. хим. 1991. Т.4. №1 С. 169-170.

110. Слюдкин О.П., Желонкина А.П., Иванченко В.А. // Синтез хиральных фенилаланиновых комплексов платины и исследование их взаимодействия с фенил-аланин-тРНК-синтетазой. // Корд. хим. 1994. Т.20. №10. С.774-779.

111. О.П. Слюдкин, А.Т. Желонкина, В.А. Иванченко // О различном взаимодействии хиральных L-фенилаланиновых комплексов Pt(II) и Pt(IV) с фенилаланин-тРНК-синтетазой. // Корд. хим. 1996. Т.22. №6. С. 497-498.

112. Н. Btining, Н. Zorbas // Novel bis-platinum-complexes and their interaction with DNA. // J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 152.

113. J. Altman, E. Schuhmann, 1С Karaghiosoff, W. Beck // BisPlatinum(II). Complexes for intermolekularDNA Binding.//J. Inorg. Biochem. 1995. V. 59. №2-3. C. 153.

114. Kasiyanenko H.A., Haya E.E.F., Bogdanov A., Zanina A // DNA Conformation in Complexes with the Coordination Compounds. // J. of Bioscien. (India). 1999. V.24. P.90-98.

115. В.Д. Сень, В.В. Ткачев, JI.M. Волкова, С.А. Гончарова, Т.А. Раевская, Н.П. Коновалова // Синтез, строение и противоопухолевые свойства комплексов платины(1У) с аминонитроксильными радикалами. // Изв. АН. Сер. Хим. 2003. №2. С.403-407.

116. Ellis Leanne ТО., Er. Hui Meng, Hanibley Trevos W. // Austral J. Chem. 1995. V.48. №4. P.793-806.

117. Cai Lishend, Lim Keunpoong, ren Sumei, Cadena Rhonda S., Besk William T. // Synthesis and in vitro antitymor activity of oligonucleotide-tethered and related platinum complexes. // J. Med. Chem. 2001. V.44. №18. C. 2959-2965.

118. Стеценко А.И., Преснов М.А. Коновалова JI.А. // Химия противоопухолевых комплексных соединений платины. // Успехи химии. 1981. Т.50. №4. С.655-692.

119. Справочник «Синтез комплексных соединений металлов платиновой группы» // под ред. ак. Черняева И.Ч. // М.: Наука. 1964. С.94-95.

120. Sayce I.G. // Computer calculation of equilibrium constants of species present in mixtures of metal ions and complexing agents // Talanta. 1968. V.I5. №12. P.1397-1412.

121. Carrabine J. A. Sundaralingam M. // The crystal structure of a copper-cytoside complex. // J.Chem.Commun. 1968. P.746.