Получение гомологов хитозана и его полимераналогичные превращения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат химических наук Болгов, Алексей Александрович

• Болгов, Алексей Александрович
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Болгов, Алексей Александрович

Введение

1. Литературный обзор

1.1. Свойства и перспективы использования хитозанов

1.2. Аналоги хитозана

1.3. Сополимеры, комплексы

2. Экспериментальные часть

2.1. Деацетилирование хитина

2.1.1. Деацетилирование хитина различного гранулометрического состава

2.1.2. Получение хитозана при использовании вторичного Щелочного реагента

2.2. Деполимеризация хитозана при действии пероксида водорода

2.2.1. Деполимеризация хитозана в гомогенной среде

2.2.2. Пероксидный метод деполимеризации хитозана в гетерогенной среде

2.2.3. Деполимеризация хитина и деацетилирование его гомологов

2.2.4. Определение молекулярной массы гомологов хитозана

2.3. Аналоговые превращения гомологов хитозана

2.3.1 .Взаимодействие хитозана с эпихлоргидрином

2.3.2.Хлоргидроксипропилирование салицилатов и 2-амино-Б-глюкопиранозы

2.3.3.Иммобилизация лекарственных субстанций в структуру хитозана

2.3.3.1. Изониазид

2.3.3.2. Стрептомицин

2.3.3.3. п-Аминосалициловая кислота

2.3.3.4. Салициловая кислота

2.3.3.5. Ацетилсалициловая кислота

2.3.3.6. Рутин

2.3.3.7. Лизин

2.3.3.8. Глицин

2.3.3.9. Глутаминовая кислота

2.3.3.10. Получение иодидов хитозана и его аналогов

2.3.4. Макромалекулярные реакции хитозана

2.3.4.1 .Синтез конъюгата поли - N - винилпирролидона с хитозаном

2.3.4.2. Синтез конъюгата хитозана с альгиновой кислотой

2.3.4.3. Синтез конъюгатов поливинилового спирта с хитозаном

2.3.5.Синтез металлокомплексов хитозана 69 3. Обсуждение результатов экспериментальных работ

3.1. Деацетилирование хитина

3.2. Деструция высокомолекулярных хитозанов

3.3. Полимераналогичные превращения низкомолекулярных полимергомологов хитозана

3.4. Полимерные формы йода на основе хитозана

3.5. Полимерные конъюгаты хитозана

3.6. Металлокомплексы хитозана с платиной 115 Выводы 128 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение гомологов хитозана и его полимераналогичные превращения»

В настоящее время основным способом получения хитозана является ферментативный гидролиз, приводящий к получению большого количества побочных продуктов. Химический способ, заключающийся в окислительной деструкции хитозана недостаточно изучен, что не позволяет синтезировать хитозан с заданной молекулярной массой. В связи с этим актуальной проблемой является изучение механизма и закономерностей процесса деструкции хитозана, позволяющее определить условия синтеза полимера с требуемой молекулярной массой. Это является актуальным как с теоретической, так и практической точек зрения. Помимо этого, наличие в макромолекулах хитозана реакционноспособных групп обуславливает его способность к полимераналогичным превращениям, с помощью которых молено осуществить синтез новых гидрофильных лекарственных форм на основе известных препаратов с пролонгированным действием, что также указывает на актуальность проведенных исследований.

Цель работы - синтез полимергомологов хитозана с различной молекулярной массой для получения на их основе новых полимерных форм известных лекарственных препаратов.

Научная новизна.

• Создан новый способ получения хитозана с содержанием незамещенных аминогрупп более 90%, отличающийся от известного использованием хитина с определенной степенью диспергирования частиц. Установлено, что оптимальным размером частиц хитина, обеспечивающим высокую степень деацетилирования и минимальную композиционную неоднородность хитозана, является 0,05-0,2 мм.

• Определены условия синтеза полимергомологов хитозана в интервале молекулярных масс от 1 до 150 к Да окислительной деструкцией пероксидом водорода его высокомолекулярного гомолога.

• Предложен новый метод расчета молекулярных масс низкомолекулярных хитозанов по концентрации концевых гликозидных групп.

• Созданы методики активации хитозана взаимодействием его с эпихлоргидрином, формальдегидом и высокомолекулярными биосовместимыми соединениями, такими как поли-1чГ-винилпирролидон и поливиниловый спирт.

• Показано, что взаимодействие хитозана с известными лекарственными субстанциями (ацетилсалициловая, салициловая, п-аминосалициловая кислоты, изониазид, стрептомицин, рутин) не уменьшает фармакологического действия лекарственного средства и позволяет получить их водорастворимую форму.

• Предложен аналитический способ оценки хлорида платины (IV) в комплексе хитозан-платина (IV).

Практическая значимость работы.

Разработан проект лабораторного регламента на получение хитозана, который защищен патентом «Способ получения хитозана из хитина». Автор защищает:

Получения полимергомологов хитозана с различной молекулярной массой. Кинетические закономерности окислительной деструкции хитозана пероксидом водорода.

Оригинальные химические методы определения молекулярных масс олигохито-занов.

Методы активации хитозана взаимодействием его с эпихлоргидрином, формальдегидом и высокомолекулярными биосовместимыми соединениями, такими как поли-М-винилпирролидон и поливиниловый спирт.

Способы синтеза лекарственных форм направленного действия на основе низкомолекулярного хитозана и известных лекарственных субстанций. Аналитический способ оценки хлорида платины (IV) в комплексе хитозан-платина (IV).

Проект лабораторного регламента на получение хитозана, который защищен патентом «Способ получения хитозана из хитина».

Апробация работы. VII съезде фармацевтов республики Беларусь «Фармация XXI века» (Минск, 2004); III всероссийской конференции Физико-химические процессы в конденсированном состоянии на межфазных границах ФАГРАН-2006 (Воронеж, 2006); всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ (Воронеж, 2005, 2007); XIV российском национальном конгрессе «человек и лекарство» (Москва, 2007); Международной научно-практическая юбилейной конференции «Проблемы здоровьесбережения школьников и студентов. Новые научные тенденции в медицине и фармации» (Воронеж, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 1 патент, 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 8 тезисов докладов конференций различных уровней.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения полученных результатов, выводов и списка цитируемой литературы (189 наименований). Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 4 таблицы, 5 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Высокомолекулярные соединения», Болгов, Алексей Александрович

128 Выводы:

1. Синтезированы полимергомологи хитозана с различной молекулярной массой и высокой степенью деацетилирования (более 90%).

2. Изучены закономерности процесса окислительной деструкции хитозана под действием пероксида водорода. Полученные кинетические закономерности изменения молекулярной массы хитозана от температуры и концентрации инициатора имеют характер типичный для радикальных процессов.

3. Предложены оригинальные химические методы определения молекулярной массы олигохитозанов.

4. Созданы методики активации хитозана взаимодействием его с эпихлор-гидрином, формальдегидом и высокомолекулярными биосовместимыми соединениями, такими как поли-И-винилпирролидон и поливиниловый спирт.

5. Показано, что взаимодействие хитозана с известными лекарственными субстанциями (ацетилсалициловая, салициловая, п-аминосалициловая кислоты, изониазид, стрептомицин, рутин) не уменьшает фармакологического действия лекарственного средства и позволяет получить их водорастворимую форму.

6. Получены комплексы хитозана с ионами платины (IV). Исследованы условия их образования и высказано предположение о составе и структуре образующихся комплексов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Болгов, Алексей Александрович, 2009 год

1. Приготовление и характеристика полностью дезацетилированного хи-тозана / Ding Chun-mei а.о. // Huadong ligong daxue xuebao. Ziran kexue ban -2005. -V 31. N 3, -P. 296-299.

2. Хитин и хитозан для многосторонних применений / Dutta Pradip Kuram а.о. // J. Macromol. Sei. С. -2002. -V. 42 N 3, -P. 307-316, 345-354.

3. Заявка Франция 2857970. Способ получения полностью деацетилиро-ванного хитозана с высоким молекулярным весом. // МПК С 08 В 37/08. Опубликовано 28.01.2005.

4. Chen Cheng-Ho Деацетилирование Р-хитина. 2. Планирование факторного эксперимента / Chen Cheng-Ho, Wang Fang-Yu, Ou Zu-Pei // J. Appl. Po-lym. Sei. -2004. -V. 93 N 5, -P.2423-2428.

5. Новиков В.Ю. Кинетические закономерности химического дезацети-лирования хитина и хитозана / В.Ю. Новиков, E.H. Чеботок, Г.А. Гизатулина // Вестник МГТУ (Мурманск). -2005. Т. 8 № 1, -С. 179-182.

6. Chen Cheng-Ho Деацетилирование (3-хитина. 1 .Влияние условий де-ацетилирования / Chen Cheng-Ho, Wang Fang-Yu, Ou Zu-Pei //J. Appl. Polim. Sei. -2004. -V. 93 N 5, P.2416-2422.

7. Прогресс в понимании биоактивности хитозана и олигомеров ХТЗ против некоторых грибков, обитающих на древесине / Torr Kir К. M. а.о. // Holzforschung. -2005. -V. 59 N 5, -Р.559-567.

8. Kazaai M.R. Кинетические аспекты фрагментации хитозана фемтосе-кундным лазером / Kazaai M.R., Chen S.L., Ami J J. // Photochem. and Photobiol. A. -2003. -V. 159 N 3, -P. 207-211.

9. Патент. Россия 2263681. Способ получения водорастворимых производных хитозанов. // МПК7 С 08 В 37/08. Опубликовано 10 11.2005.

10. Разделение хитоолигосахаридов методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и тонкослойной хроматографии / Fang Zi а.о. // Period. Ocean Univ. -2005. -V. 35 N 1, -P. 113-115.

11. Xia Wen-Shui Успехи в области исследования и получения хитоолигосахаридов / Xia Wen-Shui, Wei Xin-Lja // J. Appl. Chem. -2004. -V. 21 N 4, -P. 332-337.

12. Tsaih Min Lamg Влияние удаления мелких фрагментов с помощью ультрофильтрации при ультрозвуковой обработке на кинетику хитозана/ Tsaih Min Lamg, Tseng Lan Zang, Chen Rong Huei // Polim. Degrad. and Stab. -2004. -V. 86 N 1,-P. 25-32.

13. Электронные и колебательные спектры хитозана / H.H. Большаков и др. // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: Материалы Восьмой Международной конференции.// Казань, 12-17 июня 2006 г., -С. 86.

14. Опыт применения хитозан-коллагеновых губок при лечении огнестрельных ранений мягких тканей / В.В. Панов и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VII междун. Конф., С.-Петерб.-Репино, сент. 2003г., М.: ВНИРО, 2003.-С.185-186.

15. Голычев В.Н. Морфофункциональные особенности заживления ран верхнего века у животных в условиях применения хитозана / В.Н. Голычев, О.М. Довгилева, П.Н. Попов // Вестн. Оренбург, гос. ун-та. -2005. -С. 2325,165.

16. Трескунов К. А. Способ получения фитохитодеза / К.А. Трескунов, Л.В. Погорельская, В.М. Червинец // Пат 2197971 Россия. МПК7 А 61 К 31/722, 33/38. Опубл. 08.05.2002.

17. Средство для наружного применения "полимед" / Ю. М. Гафуров и др. // Пат. 4766 Белоруссия, МПК7 А 61 К 38/02, А 61 К 31/05. Опубл. 30.12.2002.

18. Effects of chitosan on cell proliferation and collagen production of tendon sheath fibroblasts, epitenon tenocytes, and endotenon tenocytes / Xia Chang-suo a. o. // Chin. J. Traumatol. -2005 -N 6. -P. 369-374.

19. Антимикробная активность хитозана с разной молекулярной массой / И.Б. Червинец и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VI междун. Конф., Москва-Щелково, 22-24 окт. 2001г., М.: ВНИРО, 2001.-С.252-254.

20. Создание лекарственных форм на основе низкомолекулярного хитозана и изучение их биологической активности / В. В. Сайфетдинова // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. Сер. Мед. -2004. -N 4. С. 309-314.

21. Антибактериальная активность низкомолекулярного хитозана / Д.В. Герасименко и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VII междун. Конф., С.-Петерб.-Репино, 15-18 сент. 2003г., М.: ВНИРО, 2003.-С.233-238.

22. Чирков С.И. Противовирусные свойства хитозана / С.И. Чирков // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VI междун. Конф., Москва-Щелково, 22-24 окт. 2001г., М.: ВНИРО, 2001.-С. 120.

23. Разработка и изучение некоторых лекарственных форм препаратов на основе хитозана / К.Д. Жоголев и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VI междун. Конф., Москва-Щелково, 22-24 окт. 2001г., М.: ВНИРО, 2001.-С.163-167.

24. Molecular weight dependent antimicrobial activity by chitosan / Tokura Seiichi a.o. // 2nd Jap.-Germ.-Semin. Polysaccharides, Sapporo, 4-8 March, 1996. Macromol. Symp. -1997. № 120. -P.l-9.

25. Антибактериальная активность хитозана из вешенки обыкновенной /

26. B. М. Раевских и др. // 15ая конф. „Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии", Уфа, 7-10 окт., -2002. -Т.1. Уфа: Реактив 2002,1. C. 104-105.

27. Куликов С.Н. Влияние молекулярной массы хитозана на его противовирусную активность в растениях / С.Н. Куликов и др. // Прикл. биохимия и микробиол. -2006 -№ 2. -С. 224-228.

28. Гафуров Ю.М. Пищевая профилактическая добавка «Витаген» / Ю.М. Гафуров, Е.Г. Мирошников, В.А. Рассказов // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VI междун. Конф., Москва-Щелково, 22-24 окт. 2001г., М.: ВНИРО, 2001.-С.153-155.

29. Krachter Hans-Udo Verwendung von Chitosan und/oder Chitosanderivaten zur antiallergischen Ausrustung von Latices / Krachter Hans-Udo, Wächter Rolf // Заявка 19742318 Германия, МПК6 С 08 L 5/08, С 08 L 21/02. Опубл 01.04.1999.

30. Андрианова И.Е. Противолучевые свойства хитозана / И.Е. Андрианова // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VI междун. Конф., Москва-Щелково, 22-24 окт. 2001г., М.: ВНИРО, 2001.-С. 126-127.

31. К вопросу о кинетике водорастворимого хитозана в коже В.И. Прохо-ренков и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VI междун. Конф., Москва-Щелково, 22-24 окт. 2001г., М.: ВНИРО, 2001.-С.223-225.

32. Бычков A.B. Применение «Хитана» в клинической практике / A.B. Бычков, В.М. Быкова, Л.И. Кривошеина // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VII междун. Конф., С.-Петерб.-Репино, 15-18 сент. 2003г., М.: ВНИРО, 2003.-С.156-157

33. Использование хитозана для получения биологически активных пищевых добавок / В.М. Быкова и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VI междун. Конф., Москва-Щелково, 22-24 окт. 2001г., М.: ВНИРО, 2001.-С.147-148.

34. Воздействие разных форм хитозана на способность связывания жиров / Я. Нел ер и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VII междун. Конф., С.-Петерб.-Репино, 15-18 сент. 2003г., М.: ВНИРО, 2003.-С.258-260.

35. Bonner Alex G. Solid phase synthesis of organic compounds via phosphity-lating reagents / Biolink Partners, Bonner Alex G., Udell Lawrence S. // Пат. 64228806 США,МПК7А 61 К 47/06. Опубл. 06.08.2002.

36. Wachter R. Verwendung von vitaminhaltigen Zubereitungen / Wachter R., Pittermann W., Horner V. Пат. 5900408 США,МПК6 A 61 К 31/73, A 61 К 9/22. Опубл. 04.05.1999.

37. Погожева А.В. Изучение влияния хитозана на клинико-биохимические и иммунологические показатели у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / А.В. Погожева и др. // Вопр. Питания. -2005. -№ 4. -С. 27-30.

38. Sabnis Shobhan Use of chitosan in compressed tablets of diclofenac sodium: Inhibition of drug release in an acidic environment / Sabnis Shobhan, Rege Pankaj, Block Lawrence H // Pharm. Dev. and Technol. 1997. V.2. №3. P.243-255.

39. Ito Michio Method of producing low molecular weight chitin/chitosan and method of producing an osteoconduction substance / Ito Michio // Заявка 1306390 ЕПВ, МПК7 С 08 В 37/08. 0публ.02.05.2003.

40. Effect of carrier types on the physicochemical and dissolution characteristics of ofloxacin solid dispersion Okonogi S. a.o. // Sci. Pharm. 2002. V.70. №3. P.309-316.

41. Bodek Kazimiera H. Study on the rheological properties of microcrystalline chitosan hydrogels used as drug carriers / Bodek Kazimiera H. // Polimery. -2000. -V.45. N 11-12. -P.818-825, 854.

42. Корсун В.Ф. Средство "Хитоэпифит" для лечения эпилепсии и судорожного синдрома // В.Ф. Корсун, А.А. Корсун, Е.В. Корсун // Пат. 2204407 Россия, МПК7 А 61 К 35/78. Опубл. 20.05.2003.

43. Bonner Alex G. Solid phase synthesis of organic compounds via phosphity-lating reagents/ Biolink Partners, Bonner Alex G., Udell Lawrence S. // Пат. 6190694 США, МПК7 A 61 К 9/48. Опубл. 20.02.2001.

44. Effect of heat on characteristics of chitosan film coated on theophylline tablets / Nunthanid Turairat a.o. // Drug Dev. and Ind. pharm. -2002. -V. 28. N 8. -P.919-930.

45. Martinac Anita Chitosan microspheres with gemfibrozil: preparation & characterization / Martinac Anita Jalsensiok van, Filipovic-Grcic Jelena, Jalsenjak Ivan // Sci. Pharm. -2001. -V. 69. N 3. -P. 177-178.

46. Shimono Norihito Solid preparations containing chitosan powder and process for producing the same / Shimono Norihito, Mori Masaaki, Higashi Yutaka // Заявка 1203590 ЕПВ, МПК7 A 61 К 47/36. 0публ.08.05.2002.

47. Shin Y. Molecular weight effect on antimicrobial activity of chitosan treated cotton fabrics / Shin Y., Yoo D. I., Jang J. // J. Appl. Polym. Sci. -2001. -V. 80. N 13.-P. 2495-2501.

48. Лапина Г.Ф. Хитозан в косметике / Г.Ф. Лапина // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VII междун. Конф., С.-Петерб.-Репино, 15-18 сент. 2003г., М.: ВНИРО, 2003.-С.254-255.

49. Новик Л. В. Основа для косметических средств / Л.В. Новик // Пат 2136265 Россия, МПК6 А 61 К 7/00. Опубл. 10.09.1999. Бюл. №25.

50. Erhohung der Stabilitat von lecithin-und chitosanhaltigen Formulierungen durch Zusatz von Iminodibernsteinsaure / Kropke Rainer a.o. Заявка 10142932 Германия, МГПС7 A 61 К 7/00, A 61 К 7/48. Опубл. 27.03.03.

51. WaSSrig-alkoholische Zubereitungen mit einem Gehalt an Chitosan / Schneider Gunther a.o. // Заявка 10010199 Германия, МПК7 A 61 К 7/48,С 08 В 37/08. Опубл. 06.09.2001.

52. Dupuis Christine Composition cosmetique comprenant un polymere fixant et un amidon amphotere / Dupuis Christine // Заявка 2747036 Франция, МПК6 A 61 К 7/11. Опубл. 10.10.97.

53. Применение хитозана в лечебной косметике / В.М. Быкова и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VII междун. Конф., С.-Петерб.-Репино, 15-18 сент. 2003г., М.: ВНИРО, 2003.-С.231-232.

54. Fankhauser Peter Chitosan emulsion formulation / Ciba Specialty Chemicals Holding Inc., Fankhauser Peter, Müller Bernd W. // Заявка 1190702 ЕПВ, МПК7 A61 К 7/48. Опубл. 27.03.2002.

55. Hamman J.H. N-trimethyl chitosan chloride: optimum degree of quaterniza-tion for drug absorption enhancement across epithelial cells / Hamman J.H., Schultz C.M., Kotze A.F.// Drug Dev. and Ind. Pharm. -2003. -V.29. N2. -P.161-172.

56. Thanou M. Trimethylated chitosan derivatives are effective and safe penetration enhancers for oral peptide drug delivery and absorption / Thanou M., Ver-hoef J.C., Junginger H.E. // STP pharma sci. -2000. -V.10. N 4. -P.315-319.

57. Preparation and characterization of 6-O-carboxymethyl-N-trimethyl chitosan derivative as a potential carrier for targeted polymeric gene and drug delivery / Jansma C.A. a.o. // STP pharma sci. -2003. -V.13. N 1. -P.63-67.

58. Preparation and in vitro properties of N-succinylchitosan or carboxy-methylchitin-mitomycin С conjugate microparticles with specified size / Onishi Hiraku a.o. //Drug. Dev. and Ind. Pharm. -2001. -V.27. N 7. -P.659-667.

59. Аскорбат хитозана в мембранном диализе гнойных ран / Ю.С. Винник и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VII междун. Конф., С.-Петерб.-Репино, 15-18 сент. 2003г., М.: ВНИРО, 2003.-С. 157161.

60. Studies on the synthesis of antibiotic conjugates with chitosan / Krysteva M. a.o. // Докл. Болг. АН. -1997. -V.50. N 11-12. -P.67-70.

61. Rao В. Sreenivasa Preparation and in vitro evaluation of chitosan matrices cross-linked by formaldehyde vapors / Rao B. Sreenivasa, Murthy K.V. Ramana // Drug Dev. and Ind. Pharm. -2000. -V.26. N 10. -P. 1085-1090.

62. Исследования по получению и характеристике иммобилизованного па-паина / Feng Не а.о. // Gaofenzi xuebao. Acta polym. sin. -2000. N 5.- P.637-640. Кит.

63. Yu Yi-hua The preparation of immunoadsorbents and their adsorption properties for anti-DNA antibodies in SLE serum / Yu Yi-hua, He Bing-lin // React, and Funct. Polym. -1999. -V.41. N 1-3. -P. 191-195.

64. Dai Zhao Исследования цетил-хитозановых наносфер как носителей паклитаксела / Dai Zhao, Sun Duo-xian, Guo Yao // Zhong caoyao. Tradit. and Herbal Drugs. 2003. -V. 34. N2, -P. 120-122. Кит.

65. Hoffmann Hans-Rainer Pharmazeutische Zubereitung / Hoffmann HansRainer, Asmussen Bodo // Заявка 19940794 Германия, МПК7 A 61 К 9/10. Опубл. 01.03.2001.

66. Chitosan microspheres for the specific delivery of amoxycillin to the gastric cavity / Remunan-Lopez C. a.o. //STP pharma sci. -2000. -V.10. N 1. -P.69-76.

67. Получение и оценка магнитно-направляемых хитозановых микросфер, высвобождающих аспирин / Zhou Yong-Guo a.o. // Yingyong huaxue. J. Appl. Chem. -2002. -V.19.N 12. -P. 1178-1182 Кит.

68. Biological activity of chitosan-sugar hybrids: Specific interaction with lectin / Li Xuebing a.o. // Polym. Adv. Technol. -2000. -V.l 1. N 4. -P. 176-179.

69. Rathjens Andreas N-substituierte Biopolymere / Rathjens Andreas, Wschter Rolf // Заявка 19857546 Германия, МПК7 A 61 К 7/40, С 08 В 37/08. Опубл. 15.06.2000.

70. Biocidal chitosan derivatives Пат 6306835 США, МПК7 А01 N 43/04. Опубл. 23.10.2001.

71. Functional chitosan derivative / Yura Hirofumi a.o. // Заявка 99954422.4 ЕПВ, МПК7 С 08 В 37/08. Опубл. 07.11.2001.

72. Hornof М. Improvement of the mucoadhesive and viscoelastic properties of chitosan by the introduction of thiol moieties / Homof M., Kast C.E., Bernkop-Schnurch A. // Sci. Pharm. -2001. -V.69. N 3. -P. 108-109.

73. Антикоагулянтная активность образцов низкомолекулярного сульфата хитозана / Н.И. Дрозд и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VI междун. Конф., Москва-Щелково, 22-24 окт. 2001г., М.: ВНИРО, 2001.-С.161-163.

74. Сульфатирование низкомолекулярного хитозана / П.П. Столбушкина и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VII междун. Конф., С.-Петерб.-Репино, 15-18 сент. 2003г., М.: ВНИРО, 2003.-С.50-52.

75. Исследование антикоагулянтной активности низкомолекулярных образцов сульфата хитозана / Н.И. Дрозд и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VII междун. Конф., С.-Петерб.-Репино, сент. 2003г., М.: ВНИРО, 2003.-С. 169-171.

76. Hautpflegemittel / Munk Gabriele // Заявка 19719856 Германия, МПК6 А 61 К 7/48. Опубл. 19.11.98.

77. Александрова, В. А. Радиолиз производных хитозана, проявляющих антимутагенную активность / В. А. Александрова, Кузина // Ж. физ. химии . -2006. 5.-С. 935-939.

78. Синтез карбоксиметилхитозана в среде изопропилового спирта / Н.Г. Базарнова и др. // Фармация в XXI веке: инновации и традиции. Тез. Докл. Междун. Научной крнф., С.-Петерб., 7-8 апр., 1999. СПб -1999, -С.9.

79. Chen Ling-yun Взаимоотношение структуры и противомикробной активности карбоксиметилхитозана / Chen Ling-yun, Du Yu-min, Liu Yi // Wuhan daxue xuebao. Ziran kexue ban. J. Wuhan Univ. Natur. Sci. Ed. -2000. -V.46. N 2. -P.191-194 Кит.

80. Синтез и характеристика лиотропных жидких кристаллов N-алкилхитозана / Wu Yu-Song a.o. // Wuli huaxue xuebao. Acta Phys.-Chim. Sin. 2001. -V. 17. N 11. -P. 1040-1052 Кит.

81. Dimethylaminoethylated hydroxypropyl-chitosan: preparation and application as polymeric ligand to form Rh6. cluster complexes for the reduction of benzaldehyde and nitrobenzene / Zhu Hong [a.o.] //J. Appl. Polym. Sci. -2001. -V.80. N 3. -P.447-453.

82. Kulpinslci Piotr Chemoenzymatic synthesis of new sialylated chitosan derivatives / Kulpinski Piotr, Mshitura Shin-Ichiro // 38th Makromolekular IUPAK Symposium: Book Abstr. Warsaw. -2000. -V.2. -P.745.

83. Новое лекарственное средство на основе хитозана «Адгелон-гель» / В.Е. Тихонов и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VI междун. Конф., Москва-Щелково, 22-24 окт. 2001г., М.: ВНИРО, 2001.-С.235-236.

84. Antitumour activity and side effects of combined treatment with chitosan and cisplatin in sarcoma 180-bearing mice / Yoshiyuki Kimura a.o. // J. Pharm. and Pharmacol. 2000. - V.26. - N 10 — P. 883-890.

85. Kato Yoshinori. Contribution of chitosan and its derivatives to cancer chemotherapy / Yoshinori Kato, Hiraku Onishi, Yoshiharu Machida // In vivo. -2005. —V.4. -N 1. P. 301-310.

86. Kato Yoshinori. N-succinyl-chitosan as a drug carrier: Water-insoluble and water-soluble conjugates / Yoshinori Kato, Hiraku Onishi, Yoshiharu Machida // Biomaterials. 2004. - V.21. - N 5. — P. 907-915.

87. К.Д Жоголев, В.Ю Никитин, B.H. Цыган // Вестн. нов. мед. тех. —2003.-Т. X.-№ 1-2.-С. 94.

88. Синтез и характеристика макромолекулярного пролекарства хитозан-5-фторурацила / He-ping Li a.o. // Changsha ligong daxue xuebao. Ziran kexue ban.-2005.- T.2. № 4. - C.84-88. 07.12-190.169.

89. Исследование противоопухолевого действия оригинального конъюга-та антрациклинового противоопухолевого антибиотика эпирубицина с хитоза-ном / Н. Тодорова и др. // Мед. прегл. Онкол. и радиол. 2004. - N 1. - С. 3-7.

90. Chitosan surface-modified hydroxycamptothecin loaded nanoparticles with enhanced transport across caco-2 cell monolayer / Leyang Zhang a.o. // J. Nanosci. and Nonotechnol. 2006. - V.6. - N 9-10. — P. 2912-2920. 07.06-190.24.

91. Novel chitosans / Hing-Yuen Chan а. о. // Заявка ЕПВ МКИ7 С 08 В 37/00 опубл. 01.09.2004

92. Wan Li-qing. Изучение захвата клетками А549 наночастиц на основе олигосахарида хитозана / Li-qing Wan, Fu-qiang Ни, Hong Yuan // Yaoxue xuebao. 2004. - V.39. - N 3. — P. 227-231.

93. Wessling Werner. Filmformige mucoadhasive Darreichungsformen zur Verarbreichung von Cannabis-Wirkstoffen / Wessling Werner // Заявка Германия МКИ7 A 61 К 9/26 Опубл. 08.01.2004.

94. Chen Wei R. Mechanism of laser immunotherapy role of immunoadju-vant and selective photothermal laser-tissue interaction / Wei R. Chen, Hong Liu, Robert E. Nordquist // Proc. SPIE .— 2001. — V.4536. — N 2. - P. 82-89. 04.02-190.211П

95. Привитая радикальная полимеризация метакрилатов на хитозан / JI.A. Смирнова и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VI междун. Конф., Москва-Щелково, 22-24 окт. 2001г., М.: ВНИРО, 2001.-С.57-58.

96. Zhang Guanghua Привитой сополимер хитозана с акриламидом и его флоккулятивные свойства / Zhang Guanghua, Xie Shuhui, Duo Ian // J. Xian Jiaotong Univ. -2002. -V. 36. N 5. -P.541-544 Кит.

97. Preparation of water-soluble chitosan derivatives and their antibacterial activity/Xie Wenming a.o. //J. Appl. Polym. Sci. 2002. V.85. №7. P.1357-1361.

98. Гороховцева P. Синтез и исследование O-полиэтиленгликолированного хитозана / Р. Гороховцева, Р. Макушка // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VII междун. Конф., С.-Петерб.-Репино, 15-18 сент. 2003г., М.: ВНИРО, 2003.-С.301-303.

99. Способ получения полиэтиленгликолевого эфира хитозана / А. Н. Ка-линиченко и др. // Пат. 2194716 Россия, МПК7 С 08 В 37/08, А 61 К 31/722. Опубл. 20.12.2002.

100. Rathjens Andreas N,0-substituierte Biopolymere / Rathjens Andreas, Wa-chter Rolf// Заявка 10019140 Германия, МПК7 С 08 В 37/08. Опубл. 01.03.2001.

101. Michael David Bentley Hydrogels derived from chitosan and poly(ethylene glycol) or related polymers / Shearwater Corp., Michael David Bentley, Xuan Zhao // Пат. 6602952 США, МПК7 С 08 G 63/48, A 01 N 43/04. Опубл. 05.08.2003.

102. A chitosan/carboxymethylcellulose complex used for the pH-controlled delivery of ceftriaxone Aelenei N. a.o. // Stud. Univ. Babes-Bolyai. Chem. -2001. -V.46. N 1-2. -P.155-160.

103. The controlled release of a drug from biodegradable chitosan gel beads / Kofuji Kyoko a.o. // Chem. and Pharm. Bull. -2000. -V.48. №4. -P.579-581.

104. Kanbayashi Shintarou Сжатие лекарств в таблетках, содержащих кап-па-каррагинан и метилгликольхитозан в качестве носителя Kanbayashi Shintarou// Kobunshi ronbunshu. J. Polym. Sci. and Technol. -2001. -V.58. N 11. -P.617-623 Яп.

105. Получение таблеток, обеспечивающих пролонгированное высвобождение пуэрарина, факторы влияния / Jing Qiu-fang а.о. // Huadong ligong daxue xuebao. J. E. China Univ. Sci. and Technol. -2003. -V.29. N 2. -P. 173-176 Кит.

106. Chitosan-alginate microparticles as a protein carrier / Coppi Gilberto a.o. // Drug. Dev. and Ind. Pharm. -2001. -V.27. N 5. -P.393-400.

107. Rowsen Moses L. Beta cyclodextrin-insulin-encapsulated chirosan/alginate ' matrix: Oral delivery system / Rowsen Moses L., Dileep K.J., Sharma Chandra P. //

108. J. Appl. Polym. Sci. -2000. -V.75. N9. -P.1089-1096.

109. Chen Yi-Qing Механизм замещения ионов в альги-нат/хитозан/альгинатных гелях / Chen Li-Qing, Sun Duo-Xian // Wuli huaxue xuebao. Asta Phis.-Chim. Sin. -2002. -V.18. N 7. -P.609-612 Кит.

110. Buccal delivery of acyclovir from films based on chitosan and polyacrylic acid / Rossi Silvia a.o. // Pharm. Dev. and Technol. -2003. -V.8. N 2. -P. 199-208.

111. Новые полиэлектролитные комплексы хитозана / Н.А. Самойлова и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VI междун. Конф., Москва-Щелково, 22-24 окт. 2001г., М.: ВНИРО, 2001.-С.320-323.

112. Interaction of chitosan with hydrogel of poly(acrylic acid) and preparation of encapsulated drugs / Bo Yin Jing a.o. // Eurasian Chem.-Technol. J. -2001. -V.3.N3. -P.191-194.

113. Ферментативная активность комплекса сульфат хитозана протеаза С / Т.Н. Юданова и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VI междун. Конф., Москва-Щелково, 22-24 окт. 2001г., М.: ВНИРО, 2001.-С.363-364.

114. Gupta К.Е. Studies on seniinterpenetrating polimer network beads of chitosan poly(ethilen glycol)-for the controlled release of drugs / Gupta K.E., Kumar Majeti N.V. // J. Appl. Polym. Sci. 2001. -V.80. N 4. -P.639-649.

115. Electric stimuli responses to poly(vinyl alcohol)/chitosan interpenetrating polymer network hydrogel in NaCl solutions / Kim Seon Jeong a.o. // J. Appl. Polym. Sci. -2002. -V.86. N 9. -P.2285-2289.

116. Polymer constructs / Chondros, Inc., Domb Abraham J. // Пат. 6514522 США, МПК7 A 61 Л 9/70. Опубл. 04.03.2003.

117. Chitosan based hydrogels for macromolecular drug delivery / Martin L. a.o. // J. Pharm. and Pharmacol. -1998. -V.50. Suppl. -P.171.

118. Regioselective conjugation of chitosan with a laminin-related peptide, Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg, and evaluation of its inhibitory effect on experimental cancer metastasis

119. Nishiyama Yasuhiro a.o. // Chem. and Pharm. Bull. -1999. -V.47. N 3. -P.451-453.

120. Нудьга Л. А., Петрова В. Л. Высокомолекулярные соединения. Сер. Б. 1997, т.39, № 7, С. 1232 1236.

121. Длительновысвобождающие препараты аспирина для профилактики закупорки сосудов.// Патент США 6663896 МПК7 А 61 К/24. Опубл. 16.12.2003

122. Новое лекарственное средство на основе хитозана «Адгелон-гель» / Тихонов В.Е. и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. VI международ, конф. Москва-Щелково, 22-24 0КТ, -2001г., М.: ВНИ-РО, -2001.-С. 235-236.

123. Способ получения 1-изоникотинил-2-Б-глюкозилгидразона, обладающего противотуберкулезной активностью / А.П. Арзамасцев и др. // Пат. №2279438 РФ. Бюл. 19.

124. Способ получения водорастворимых физиологически активных полимеров / В.Л. Лапенко и др. // А. с. № 561377 СССР от 1977 г.163 .Поли-З-акрилошкО-глюкоза в качестве носителя лекарственных препаратов / В.Л. Лапенко и др. // А. с. № 1051899 СССР от 1983 г.

125. Сливкин А.И. Получение и противотуберкулезная активность полимерных форм изониазида и стрептомицина на основе эфиров карбоксиметил-декстрана / А.И. Сливкин, В.Л. Лапенко, Г.Г. Сироткина // Химико фармацевтический журнал 1999. -№ 12. -С. 34-37.

126. Zhou Xiao-Hua Получение сшитого катионита на основе хитозана тутового шелкопряда глутаминовой кислоты / Zhou Xiao-Hua,Li Fen,Xian Xiao-Hong // Chin J. Appl. Chem. -2005. -V. 22. N 2. -P. 152-157.

127. Polymerization and complexation of methacryloylglycine / Masuda Seizo a.o. // J. Polym. Sci. A. -1999. -V.37. N 9. -P. 1303-1309.

128. Say Ridvan Selective separation of uranium containing glutamic acid molecular-imprinted polymeric microbeads / Say Ridvan, Ersoz Arzu, Denizli Adil // Separ. Sci. and Technolog. -2003 -V. 38. N14. -P.3431-3447.

129. Синтез и иммуностимулирующая активность полиэлектролитов на основе гликанов / А.И. Сливкин и др. // Хим. Фарм. журн. -1995. -Т. 29. N 4. -С.30-32.

130. Block catiomer polyplexes with regulated densities of charge and disulfide cross-linking directed to enhance gene expression / Miyata Kanjiro a.o. // J. Amer. Chem. Soc. -2004. -V. 126. N 8. -P. 2355-2361.

131. Влияние различных производных гелевых форм хитозана на уровень эндогенной интоксикации при деструктивной форме панкреотита / И.Н. Большаков и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер.

132. VII междун. Конф., С.-Петерб.-Репино, 15-18 сент. -2003г., М.: ВНИРО, -2003. -С. 144-148.

133. Синтез и характеристика комплекса N-салицилиден-глицинового шиффова основания с Fe(II), иммобилизованного хитозаном / Lang Hui-Yun а.о. // Gaodeng xuexiao huaxun xuebao. -2003. -V. 24. N 11, -P. 1937-1941.

134. Culbertson В. M. New matrix resins for glass polyalkenoates or glassionomers with pendant amino acid residues / Culbertson B. M., Xie D., Thakur A. // J. Macromol. Sci. A 5-6. -1999. -V. 36.- P. 681-696.

135. Dotrong M. H. Visible light-curable N-meyhacryloyl glutamic acid modified polyelectro lytes for use in dentral applications / Dotrong M. H., Johnston W. M., Culbertson B. M./ J. Macromol. Sci. A. -2000. -V. 37. N 8. -P. 911-926.

136. Исследование комплексов палладия с хитозаном и его производными как потенциальных катализаторов в реакции окисления терминальных олефи-нов / Н.В. Крамарева и др. // Кинетика и катализ. -2004. -Т. 45. № 5. -С.784-793.

137. Cui Yuanchen Synthesis of chitosan derivatives supported palladium complexes and their catalytic behavior in the Heck reaction / Cui Yuanchen, Zhang Lei, Li Ying // Polym.Adv.Technol. -2005. -V. 16. N8. -P.633-637.

138. Анпилогова Г. P. Состав и свойства водорастворимых продуктов взаимодействия хитозана с Fe(III) в водных растворах FeCb / Г. Р. Анпилогова, Ю. И. Муринов// Ж. прикл. химии. -2004. -Т. 77. №11. -Р. 1880-1886.

139. Kimura Yoshiyuki. Antitumour activity and side effects of combined treatment with chitosan and cisplatin in sarcoma 180-bearing mice / Kimura Yoshiyuki. // J. Pharm. and Pharmacol. -2000. N 7. -P. 883-890.

140. Li He-ping. Синтез и характеристика макромолекулярного пролекарства хитозан-5-фторурацила / Li He-ping. // Changsha ligong daxue xu-ebao. Ziran kexue ban. -2005. -V. 2. N4. -P. 84-88.

141. Zheng Ai-Ping. Приготовление и высвобождение in vitro хитозановых микросфер для внутринособого введения, загруженных 5-фторурацилом / Zheng Ai-Ping // Journal of China Pharmaceutical University. -2004. -V. 35. N4. -P. 318-323.

142. Тодорова H. Исследование противоопухолевого действия оригинального конъюгата антрациклинового противоопухолевого антибиотика эпируби-цина с хитозаном / Н Тодорова // Мед. прегл. онкол. и радиол. -2004. №1. -С.З-7.

143. Wang Yin-Song. Приготовление и стабильность in vitro противоопухолевого лекарства: конъюгат метотрексат-сукцинил-хитозана / Wang Yin-Song // Chemical Journal of Chinese Universities. -2003. -V. 24. N11. -P. 2103-2106.

144. Hebert Rolland F. / Water-soluble salts of 2-difluoromethyl-2,5-diaminopentanoic acid (dfmo) / Hebert Rolland F. // Патент США 66305111. МПК7: A 61K 31/195. Опубл.: 07.10.2003г.

145. Строение бактерицидоактивных комплексов меди (2+) на поверхности хитозана / Ю.Н. Низельський и др. // Новые перспективы и исследования хитина и хитозана: Материалы Восьмой конференции, Москва-Щелково, 2006. Изд-во ВНИРО. -2006. -С. 114-116.

146. Теоретическое исследование механизма комплексообразования в системе хитин-Pb (И) / Т.В. Солодовник и др. // Новые перспективы и исследования хитина и хитозана: Материалы Восьмой конференции, Москва-Щелково, 2006. Изд-во ВНИРО. -2006. -С. 130-133.

147. Vincendon М. Triphenylsilylchitin: a new chitin derivative soluble in organic solvents / Vincendon M.// Adv. Chitin Sci. -1997. N2. -P. 328-333.