Генетическая предрасположенность, патоморфоз, лечение внебольничной и нозокомиальной пневмонии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, доктор медицинских наук Смелая, Тамара Валерьевна

• Смелая, Тамара Валерьевна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Смелая, Тамара Валерьевна

Список сокращений

Основные определения (пояснение к генетическому g исследованию)

Введение

Глава I. Патоморфоз пневмоний, генетические аспекты мультифакториальных заболеваний, роль цитокинов при ^ ^ воспалении (обзор литературы)

1.1 .Современное представление опатоморфозе пневмоний ^ ^

1.2. Роль цитокинов в воспалении

1.3. Генетические основы мультифакториальных 35 заболеваний

1.3.1. Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков

1.3.2. Роль ферментов детоксикации ксенобиотиков в биотрансформации лекарственных препаратов

Глава II. Характеристика клинических наблюдений и методов исследования

2.1. Характеристика клинических наблюдений

2.2. Методы исследования ^

2.3. Морфологическое исследование ^

2.4. Исследование цитокинового профиля

2.5. Генетическое исследование

2.5.1. Характеристика исследованных популяций

2.5.2. Общая характеристика метода д^

2.5.3. Основные характеристики изученных генов

2.5.4. Генотипирование по генам-кандидатам

2.6. Характеристика основных компонентов лечения \ \ j больных исследованных групп

2.7. Методы статистического анализа данных

Глава III. Изучение патоморфоза пневмоний 1 ^

3.1 Особенности патоморфоза внебольничной и нозокомиальной пневмоний

3.2. Морфологические особенности внебольничной и ¡ нозокомиальной пневмонии

Глава IV. Генетические аспекты мультифакториальных j^q заболеваний

4.1. Роль полиморфизма генов-кандидатов в 160 предрасположенности к развитию пневмонии

4.2. Протективные генотипы локусов GSTM1 Ins/Del и jgg CYP1A1 T606G

4.3. Анализ ассоциации выявленных генотипов генов 1-й и

2-й фаз детоксикации ксенобиотиков и ренинангиотензиновой системы с развитием осложнений в исследованных группах

4.4.Роль генетического полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков в эффективности антибактериальной 178 терапии при лечении больных внебольничной пневмонией

Глава V. Изучение цитокинового профиля у больных \ пневмонией различного генеза

5.1. Динамика содержания цитокинов в сыворотке венозной крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости у больных внебольничной и нозокомиальной пневмонией

5.2. Динамика уровня цитокинов в группах I и II при развитии критических состояний (ОРДС, сепсис, полиорганная недостаточность)

5.3. Взаимосвязь уровня цитокинов и полиморфизма генов 211 TNF-a, IL-6 в исследованных группах

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетическая предрасположенность, патоморфоз, лечение внебольничной и нозокомиальной пневмонии»

Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики, применение высокоэффективных антибактериальных препаратов, внебольничная пневмония (ВП) по-прежнему занимает ведущее место в, структуре заболеваемости и смертности от инфекционных болезней [82; 54; 68; 385]. Показатель заболеваемости' ВП' варьирует в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности и социально-экономических условий, составляя в большинстве стран- среди лиц молодого и среднего возраста 10-12%о, а в старшей возрастной группе (>65 лет) достигает 25-44%о [385; 271]. Летальность при ВП составляет около 5%, но у пациентов, требующих госпитализации, достигает 21,9% [96; 271]. Заболеваемость ВП в России достигает 14-15%о, а общее число больных ежегодно превышает 1500000 человек [82; 96]. Но эти цифры не являются окончательными, поскольку у отдельных категорий обследуемых показатель заболеваемости ВП оказывается существенно выше. Так, по данным ежегодных отчетов медицинской службы Министерства обороны РФ, заболеваемость ВП у военнослужащих срочной службы в 2000-2003 гг. превышала 40%о [70]. Анализ российских данных свидетельствует, в 2003 г. от пневмонии, умерли 44438 человек, что составляет 31,0! случай на 100000 населения (данные Минздравсоцразвития России), наиболее высокая смертность от ВП регистрируется среди.мужчин трудоспособного возраста-[96; 364].

Особой проблемой стационаров является нозокомиальная пневмония

НП), которая занимает третье место в структуре нозокомиальных инфекций и составляет 20% всех пневмоний в отделениях анестезиологииреаниматологии (ОАР), что удлиняет сроки лечения, ухудшает прогноз болезни и существенно увеличивает материальные затраты лечебных учреждений [12; 23; 53; 51; 11; 137; 269]. Каждый день пребывания в ОАР 7 увеличивает риск развития НП на 3%. В 2006 г в России было зарегистрировано 25582 случая НП. Наибольшие показатели летальности среди госпитальных инфекций также ассоциируется с НП, достигая от 30-60 до 80% [75; 35; 17; 91; 59; 332; 336]. Впрочем, столь высокие цифры могут вводить в заблуждение, поскольку у большого числа пациентов с НП имеются тяжелые заболевания различных органов, и пневмония всегда осложняет течение любого заболевания, утяжеляя его состояние и внося свой «вклад» в танатогенез в каждом" конкретном случае. Согласно имеющимся1 данным, атрибутивная^ летальность у пациентов с НП колеблется! в» широких пределах - от 10 до 50% и более [23; 133].

Учитывая распространенность пневмонии и частоту развития жизнеугрожающих осложнений, вопросам, ее диагностики и лечения посвящены многочисленные работы. Только за последний год было опубликовано 63662' статей. Накоплены* обширные сведения о роли» цитокинов в процессах реализации иммунной- и воспалительной реактивности как при внебольничной, так и при развитии НП, в том числе, вентилятор-ассоциированной (ВАП) [17; 28; 95; 274].

Действуя в . очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, цитокины ответственны за инициацию и разрешение процесса локального и системного воспаления [61]. Поэтому возникает необходимость анализа количественного и качественного состава цитокинов при пневмонии.

В экспериментальных и клинических работах изучены изменения в легких, происходящие при различных критических состояниях [74; 44; 24; 64; 94; 119]. Тем не менее, не достаточно изучены вопросы патоморфоза пневмоний в зависимости от ее генеза.

В тоже время, стремительное накопление знаний о генетической основе патологических процессов обогащает представления об этиологии и патогенезе распространенных болезней человека, существенно повышает возможности их диагностики.

В последнее десятилетие наметилась позитивная тенденция к поиску подходов ранней диагностики различных заболеваний, созданию прогностических моделей и верификации критериев эффективности лечения [68; 190; 241]. Наиболее активно в этой связи изучают социально значимые заболевания, характеризующиеся наибольшим процентом заболеваемости, летальности, инвалидизации из-за тяжелых последствий, с точки зрения неблагополучия генетических механизмов: онкологические заболевания различной локализации [9; 282; 157; 366; 301], атеросклероз и ишемическая болезнь сердца-[57], сахарный диабет [101; 113]', бронхиальная астма [172;-373], муковисцидоз [34;, 153; 118], туберкулез легких [27; 331; 130]; алкоголизм [50].

В" настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что индивидуальный ответ на течение и исход инфекционного процесса наследственно детерминирован [381]. Общая устойчивость организма зависит от многих факторов, в частности, от активности генов детоксикации ксенобиотиков (ГДК) [199; 390; 230]:

Однако роль генетического полиморфизма в возникновении и развитии острых инфекционных заболеваний' изучена недостаточно, а в тех ассоциативных исследованиях, что проведены, круг изучаемых генов-кандидатов достаточно узок и ограничивается, в основном, генами цито- и хемокинов[92]. В последнем случае преобладают исследования, касающиеся изучения генетических характеристик возбудителей болезней, их геномов в формировании восприимчивости человека к конкретной инфекции и клинического полиморфизма болезни. В тоже,время, изучение генома самого человека, контактирующего с инфекцией, заболевшего или сохранившего здоровье, становится важной областью генетических исследований [67; 179]. И лишь в последние годы появились исследования по изучению генов, ассоциированных с пневмонией [5; 343]. Однако, в доступной нам литературе; мы не встретили данных о выявленных генах предрасположенности к риску возникновения пневмонии.

Система ферментов метаболизма ксенобиотиков представляет собой сформировавшийся в процессе эволюции механизм адаптации организма к воздействию токсичных экзогенных и эндогенных веществ. Предполагается, что различия в скорости деградации различных субстратов ферментами метаболизма могут лежать в основе неодинаковой восприимчивости- к ряду заболеваний [47]: Изучение полиморфизма генов, участвующих в различных процессах поддержания гомеостаза (ГДК, гены, контролирующие иммунный* ответ и др.) на- предмет сопряженности с риском возникновения пневмонии^ позволит прогнозировать течение и исход заболевания.

Адекватная антибактериальная терапия1 - важный компонент лечения инфекционных заболеваний и нозокомиальных осложнений у пациентов ОАР [339]. В последние годы в тактике' антибиотикотерапии пневмонии наметилась отчетливая тенденция к более раннему назначению антибактериальных препаратов. В тоже время; еще мало изучены механизмы индивидуальной чувствительности^ и переносимости лекарственных средств антимикробного действия. Особые надежды в решении данного вопроса возлагают на изучение генетической детерминированности этих свойств.

Таким образом, изучение патоморфоза пневмоний, определение роли генетического полиморфизма в-их возникновении актуально и предполагает исследование взаимосвязи аллельных вариантов генов-кандидатов с клиническими особенностями- течения заболевания- для понимания механизмов взаимодействия в процессе реализации наследственной информации.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных внебольничной и нозокомиальной пневмонией на основании изучения патоморфоза заболевания, а также путем выявления групп повышенного риска с помощью молекулярно-генетических методов исследования и разработки принципов лечения с учетом индивидуальных генетических особенностей.

Задачи исследования"

1. Изучить особенности патоморфоза внебольничной и нозокомиальной пневмонии.

2. Выявить генотипы предрасположенности к возникновению внебольничной пневмонии по следующим генам: гены детоксикации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP1A1, CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1); ген системы гемостаза - MTHFR', ген ренин-ангиотензиновой системы

- АСЕ, гены, контролирующие иммунный ответ (CCR5, TNF-a, IL-6), 1 ген трансмембранного Р-гликопротеина - АВСВ1.

3. Изучить роль полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков' ОCYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1) и гена ренин-ангиотензиновой системы - АСЕ в развитии критических состояний (нозокомиальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, сепсис и полиорганная недостаточность) у больных исследуемых групп.

4. Изучить взаимосвязь инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ с исходом заболевания при развитии критического состояния-.

5. Выявить влияние генетического полиморфизма на эффективность антибактериальной терапии при лечении больных внебольничной пневмонией.

6. Определить протективные генотипы по изученным локусам в выборках больных исследуемых групп.

7. Изучить динамику содержания IL-lß, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 и TNF-a у больных внебольничной и нозокомиальной пневмонией в сыворотке венозной крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости в зависимости от генеза, течения и исхода заболевания во взаимосвязи с полиморфизмом генов цитокинов (TNF-a и IL-6).

8. Разработать рекомендации обследования и лечения больных с учетом риска развития пневмонии и особенностей ее течения в зависимости от полиморфизма исследованных генов. i

11

Новизна исследования

Впервые развитие пневмонии изучено с позиции взаимосвязи клинико-морфологических, молекулярных и генетических механизмов.

Изучение патоморфоза внебольничной и нозокомиальной пневмонии выявило изменение структуры осложнений, повышение роли микробных ассоциаций в развитии критических состояний.

Впервые у больных пневмонией различного/ генеза проведен анализ аллелей десяти генов (12' сайтов); участвующих в регуляции различных систем гомеостаза: система, детоксикации {CYP1A1 (три сайта: A4889G, T606G и Т3801С), GSTMl Ins/Del, GSTT1 Ins/Del, GSTP1 A313G); система гемостаза(MTHFRCeilT); ренин-ангиотензиновая, система (.АСЕ Ins/Del), система- иммуннитета (CCR5 Ins/Del, TNF-a G308A, IL-6 G174C) и ген трансмембранного Р-гликопротеина (АВСВ1 Т3435С), ответственный за выброс эндо- и экзогенных соединений и их метаболитов через клеточную мембрану против градиента концентрации.

Получены новые знания* о роли изученных генов- ферментов биотрансформации ксенобиотиков в развитии» внебольничной и нозокомиальной пневмонии.

Впервые выявлена1 ассоциация аллелей полиморфных генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1 T606G, GSTMl Ins/Del) и гена АСЕ Ins/Del с риском возникновения внебольничной пневмонии и особенностями ее течения.

Впервые выявлена сопряженность гена биотрансформации ксенобиотиков GSTP1 A313G с риском возникновения нозокомиальной пневмонии у больных с перитонитом, тяжелой сочетанной травмой и гнойно-воспалительными заболеваниями различной локализации.

Впервые выявлена ассоциация инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ с исходом при развитии таких критических состояний как острый респираторный дистресс-синдром, сепсис и полиорганная недостаточность у больных внебольничной и нозокомиальной пневмонией.

Впервые анализ частот генотипов изученных локусов и их комбинаций позволил выявить те из них, которые определяют протективные свойства организма относительно развития пневмонии.

Впервые показана связь полиморфного варианта А313С гена G5T.Fi и Т3435С гена.АВСВ1 с эффективностью антибактериальной терапии при лечении'внебольничной пневмонии.

При. изучении, цитокинового профиля у больных внебольничной и нозокомиальной пневмонией выявлены различия динамики- уровня содержания цитокинов в сыворотке крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости в зависимости от генеза, течения и исхода заболевания. Доказано, что маркерами неблагоприятного исхода заболевания являются ТОТ-сх, 1Ь-6 и П.-1р.

Практическая значимость

Проведенное исследование показывает, что для более эффективного лечения больных пневмонией различного генеза следует использовать новые технологии - медико-генетические- исследования. Полученные результаты исследования могут быть положены в основу разработки скрининговых программ по выявлению лиц с повышенным риском развития пневмонии.

Выявленные генотипы предрасположенности позволяют определить людей с высоким риском возникновения внебольничной и нозокомиальной пневмонии, а также осложненного течения заболевания, что способствует своевременной госпитализации больных, определения необходимого объема медицинской помощи.

Объективно подтверждена в настоящем исследовании высокая эффективность назначения антибактериальной терапии на основе результатов генотипирования по изученным генам.

Это позволяет проводить лечение внебольничной пневмонии с учетом индивидуальных особенностей, что существенно снижает частоту развития осложнений, сокращает сроки госпитализации, уменьшает материальные и финансовые затраты лечебных учреждений на лечение больных данной нозологии.

Результаты исследования можно использовать для прогнозирования риска возникновения*внебольничной пневмонии и особенностей ее течения.

Результаты исследования показали' ассоциацию инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ с исходом; при развитии критических состояний- (острый* респираторный дистресс-синдром, сепсис, полиорганная недостаточность) у больных внебольничной и нозокомиальной пневмонией.

Сведения о сопряженности полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с результатами антибактериальной терапии могут быть учтены при лечении данной категории больных с целью улучшения ее эффективности.

Результаты изучения патоморфоза легких показывают изменение структуры осложнений при пневмонии, высокую распространенность ОРДС как при нозокомиальной, так и внебольничной пневмонии, повышение роли микробных ассоциаций в развитии критических состояний, что необходимо учитывать в клинической практике. Выявленные морфологические изменения в легких у больных пневмонией^ различного генеза позволяют глубже понять механизмы различных стадий острого респираторного дистресс-синдрома.

Материалы работы могут быть использованы в »учебно-методическом процессе на медицинских и биологических факультетах ВУЗов, а также на курсах последипломного образования врачей. Полученная информация о полиморфизме изученных генов * может быть использована при проведении генетико-эпидемиологических исследований широко распространенных заболеваний.

Положения, выносимые на защиту

1. Изучение патоморфоза внебольничной и нозокомиальной пневмоний выявило изменение структуры осложнений, повышение роли микробных ассоциаций в развитии критических состояний у больных с различной нозологией. Результаты клинико-морфологического исследования свидетельствуют, что пневмония может быть как причиной, так и следствием критического состояния.

2. Генетическими маркерами- предрасположенности к риску возникновения внебольничной пневмонии и развитию осложнений являются аллельные варианты генов: СУР1А1, ОБТМ1 и АСЕ.

3. Функциональный полиморфизм гена (7£ТР/ сопряжен с риском развития нозокомиальной пневмонии.

4. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена АСЕ сопряжен с исходом критических состояний (острый респираторный дистресс-синдром, сепсис и полиорганная недостаточность).

5. Динамика цитокинов 1Ь-1 [3, 1Ь-4,1Ь-6,1Ь-8,1Ь-10 и ТОТ-а в различных биологических средах (сыворотка венозной крови, бронхоальвеолярная лаважная жидкость) отражает характер течения пневмонии, а также исход заболевания.

6. Аллельные варианты генов ОБТР1 и АВСВ1 могут служить критерием выбора антибактериального средства при лечении внебольничной пневмонии, так как сопряжены с эффективностью терапии.

7. Использование медико-генетических тестов позволяет выделить людей высокого риска возникновения внебольничной и нозокомиальной пневмонии, своевременно, с учетом индивидуальной чувствительности проводить лечение.

Апробация работы

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения Российской Академии медицинских наук НИИ общей реаниматологии имени В.А. Неговского РАМН.

Результаты работы были представлены на открытом заседании Ученого совета Учреждения Российской Академии медицинских наук НИИ общей реаниматологии имени В.А. Неговского РАМН 04 апреля 2010г., а также на международных симпозиумах: «Клиника, диагностика и лечение острого респираторного дистресс-синдрома, пневмонии» (Греция, Солоники, 2005г); «Диагностика, лечение острого повреждения легких» (Словакия, Пиештяны, 2006г); «Острое повреждение легких, респираторный дистресс-синдром, пневмония» (Прага, 2007г); «Острая дыхательная недостаточность» (Будапешт, 2008г); «Критические состояния: патогенез, диагностика, лечение» (Черногория, Будва, 2010г); Всероссийском Съезде анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 2007, 2008гг), 16 конгрессе анестезиологов и врачей интенсивной терапии Словакии с международным участием (Словакия, Пиештяны, 2009г); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009 и 2010гг.); Научно-практической конференции «Технологии жизнеобеспечения при критических состояниях» (Москва, 2010г.); XII съезде анестезиологов и реаниматологов России (Москва, 20 Юг), Российско-испанском инновационном бизнес-форуме (Мадрид, 2011г.), VI съезде Межрегиональной Ассоциации общественных объединений анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада (Санкт-Петербург, 2011г), Четвертом Беломорском симпозиуме анестезиологов и реаниматологов с международным участием (Архангельск, 2011 г); Poster presentations на международном конгрессе «Евроанестезия» (Милан, 2009г.) и 30-м Международном симпозиуме по интенсивной терапии (Брюссель, 2010г.).

Внедрение

Результаты выполненного исследования внедрены в практическую работу НИИ общей реаниматологии имени В.А. Неговского РАМН, МГМСУ,

Главного военного клинического госпиталя внутренних войск МВД Россииу больных внебольничной пневмонией, а также у пострадавших с тяжелой

16 сочетанной травмой, раненых и пациентов с различными заболеваниями при развитии нозокомиальной пневмонии. Основные положения исследования включены в курсы лекций сертификационных циклов усовершенствования врачей, проводимых в НИИ общей реаниматологии имени В.А. Неговского РАМН и МГМСУ.

Публикации

Материалы проведенных исследований представлены в 33 научных работах (статьи, тезисы), в том числе 16 из них опубликованы в журналах, входящих в перечень, рекомендуемый ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация представляет собой том машинописного текста объемом 287 страниц, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных исследований и их анализа, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 96 отечественных и 297 зарубежных источников, иллюстрирована 34 фотографиями, 36 рисунками и 21 таблицей.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Смелая, Тамара Валерьевна

выводы

1. Изучение патоморфоза пневмоний выявило изменение структуры осложнений в виде увеличения числа случаев острого респираторного дистресс-синдрома и снижения частоты развития гнойно-деструктивных осложнений, а также повышение роли микробных ассоциаций (.Ps.aeruginosa ± St. aureus MRSA + Ac.baumannii; Kl. pneumoniae ±E. coli + Ac.baiimanni) в развшии критических состояний:

2. Аллельные; варианты; генов детоксикации ксенобиотиков и гена ангиотензин-превращающего фермента- сопряжены- с риском; возникновения^ внебольничной' пневмонии: CYP1A1 606Т/Т (р=0,016; OR=l,61), GSTM1 I/* (р=0,0 12; OR= 1,65) ЛC/s D/D (р=0,002; OR=l,97).

3. Аллельные варианты изученных генов ассоциированы' с развитием осложненного течения внебольничной пневмонии: CYP1A1 (606Т/Т) (р=0,0017; OR=l,62), GSTM1 fl/:i:) (р-0,045; OR=l,4) и ACE (D/D) (р=0,048; OR=l,7).

4. Минорный генотип гена GSTP1 313G/G сопряжен с повышенным риском развития нозокомиальной пневмонии (р=0,03; OR=3,42).

5. Инсерционно-делеционный полиморфизм? гена? • АСЕ Ins/Del ассоциирован с исходом критических состояний: генотипы I/I- и I/D сопряжены с благоприятным исходом (р=0,01), а генотип D/D - с летальным (р=0,01). '

6. Генотип 606G/* гена GYP 1 Al- обладает протективной направленностью относительно риска развития пневмонии^ различного генеза (р=0,005; OR=0,66).

7. Однолокусные эффекты усиливаются! в случаях комбинации? генотипов: относительно предрасположенности к риску возникновения внебольничной пневмонии значимо сочетание CYP1A1 606Т/Т - GSTM1 I/* (р=0,006; OR=l,9); более выраженное протективное влияние выявлено при выявлении комбинации GSTM1 D/D - CYP1A1 G606T (р=0,003; OR=0,5).

8. Аллельные варианты гена детоксикации ксенобиотиков GSTP1 A313G сопряжены с эффективностью антибактериальной терапии при лечении внебольничной пневмонии: у носителей генотипа А/А лучше результаты лечения амоксициллином/клавуланатом (р=0,00004; OR=2,13) и левофлоксацином (р=0,003; OR=l,73); у носителей G-аллеля в гомо- и гетерозиготном состоянии лучше результаты лечения цефалоспоринами 3-4 генерации (р=0,00010; OR=2,08).

9. Результаты ассоциативного исследования позволили выявить группу людей* повышенного риска возникновения- внебольничной пневмонии; госпитализировать больных на ранних сроках заболевания, осуществить индивидуальный подход к назначению антибактериальной, терапии по данным генотипирования, что способствовало уменьшению количество случаев осложненного течения болезни с 69,1% до 9,1% и сокращению длительности* госпитализации с 28,7±3,1 до 16,6±1,9 суток.

Ю.Прогностическим маркером развития критических состояний- (ОРДС, сепсис, органная недостаточность) является проградиентное увеличение уровня провоспалительных цитокинов. в сыворотке крови: TNF-a (р=0,035), IL-ip (р=0,00001) и IL-6 (р=0,0001).

11.Выявлена сильная корреляционная зависимость между уровнем TNF-a (r=0,96), IL-ip (г=0,92) в сыворотке крови и неблагоприятным исходом основного заболевания.

Практические рекомендации

1. Использование молекулярно-генетических тестов расширяет возможности ранней диагностики внебольничной и нозокомиальной пневмонии. Выявление групп- повышенного риска возникновения пневмонии снижает частоту развития осложнений, позволяет разработать лечебно-профилактические* мероприятия, что может значительно повысить эффективность специализированной помощи, существенно снизить затраты на лечение и обследование данной категории больных.

2. На основании генотипирования по генам CYP1A1, GSTM1 и АСЕ может быть сформирована группа повышенного риска развития осложненного течения внебольничной пневмонии.

3. Персонализированный подход к назначению антибактериальной терапии по данным генотипирования повышает эффективность патогенетического лечения внебольничной терапии. Так, носителям генотипа А/А гена GSTP1 при неосложненном течении пневмонии рекомендовано назначать амоксициллин/клавуланат (аугментин), при развитии осложнений - левофлоксацин (таваник). В случаях наличия у больного пневмонией генотипа A/G или G/G по локусу GSTP1 рекомендовано назначать цефалоспорины 3-4 генерации.

4. Изучение динамики уровня цитокинов позволяет прогнозировать исход заболевания на основе сильной корреляционной зависимости содержания TNF-a и IL-1(3 в сыворотке крови.

5. Изучение патоморфоза заболеваний выявляет признаки, которые необходимо учитывать при диагностике и лечении больных внебольничной и нозокомиальной пнебольнией.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Смелая, Тамара Валерьевна, 2011 год

1. Агапитов С.А. Заболеваемость внебольничной пневмонией среди военнослужащих по призыву // Бюллетень физиологии и патологии дыхания.- 2007. № 25. - С. 7-11.

2. Аульченко Ю.С., Аксенович Т.И. Методические подходы и. стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека // Информационный вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10. - № 1. - С. 189-202.

3. Афанасьева F.A., Чеснокова Н.П., Захарова Н.Б. Изменение уровня TNF-a в крови, при бактериальном эндотоксикозе // Вестник Саратовского' госагроуниверситета им. Н.И. Вавилова. 2008. - № 6. - С. 6-9.

4. Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф., Кочетова О.В. и соавт. Профессиональный хронический бронхит: роль полиморфных вариантов генов ферментов-антиоксидантов в формировании предрасположенности к заболеванию // Пульмонология. 2008. - № 2. - С. 68-72.

5. Байгозина Е.А. Нозокомиальная пневмония: факторы риска, диагностика // Врач. 2009. - №4. - С.75-77.

6. Баранов B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям // Медицинская генетика. -2004. № 3. - С. 102.

7. Баранов B.C., Глотов О.С., Баранова Е.В. Геномика старения и предиктивная'медицина // Успехи геронтологии. 2010. - Т. 23. - № 3. - С. 329-338.

8. Баринов О.В., Саенко О.Ю., Саламатов A.B. и соавт. Отдаленные результаты консервативного лечения гнойно-деструктивных заболеваний легких и плевры // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2010. - Т. 169. - № 3.- С. 63-67.

9. Белицкий Г.А., Якубовская М.Г. Генетический полиморфизм и вариабельность химического канцерогенеза (обзор) // Биохимия 73. 2008. -№ 5. - С. 677-689.

10. Ю.Белобородов В.Б. Деэслакационная антибактериальная терапия -концепция повышения эффективности лечения тяжелых инфекций // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12. - №5. - С.297 - 302.

11. Белобородое В.Б. Фармакодинамика карбопенемов: повышение эффективности и снижение затрат // Русский медицинский журнал. 2009. -№ 2. - С.70-75.

12. Белобородова Н.В., Попов Д.А., Бачинская E.H. Послеоперационные инфекции в кардиохирургии: современное состояние проблемы' и перспективы // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2004. - №-4. - G. 25.

13. Белобородова Н.В., Вострикова Т.Ю., Черневская E.JIi Этиология, послеоперационных бактериемий в ОРИТ: связь,с уровнем прокальцитонина // Анестезиология и реаниматология. 2008. - № 4. - С. 22-27.

14. Блейхер В.М., Крук И.В. Толковый словарь психиатрических терминов, 1995.

15. Бочков Н.П. Клиническая генетика // Издательство: Гэотар-мед, 2002. -457с.

16. Власенко A.B., Добрушина O.P., Яковлев В.Н. и соавт. Анализ причин летальности пострадавших с тяжелой сочетанной травмой в отделении реанимации многопрофильного стационара //Общая реаниматология. — 2009.-T. V. -№6.-С. 31-35.

17. Гармонов С.Ю., Евгеньев М.И., Зыкова И.Е. Перспективные методы оценки генетически детерминированной химической чувствительности организма человека // Химическая и биологическая безопасность. 2003. - № 11-12.-С. 3-16.

18. Гельцер Б.И., Маркелова Е.В., Просекова Е.В., Кочеткова Е.А. Система цитокинов и болезни органов дыхания // Тер. архив. 20021 - № 11. - С.94-99.

19. Генетика бронхолегочных заболеваний: Монография / под ред. В.П. Пузырева, JI.M. Огородовой. М.: Издательский холдинг «Атмосфера», 2010:-160 е., ил; .

20. Глотов A.C., Наседкина Т.В., Иващенко Т.Е. и соавт. Разработка биочипа для анализа полиморфизма генов системы биотрансформации // Молекуляр. биология 2005: Т. 39. - № 3. - С. 403-412.

21. Голубев A.M., Городовикова Ю.А., Мороз В.В. и соавт. Аспирационное повреждение легких // Общая реаниматология. 2008. - Т IV: - № 3. - С. 5-8.

22. Голубев A.M., Смелая Т.В., Мороз В.В. и соавт. Провоспалительные цитокины при пневмониях различного генеза // Общая реаниматология. — 2007. Т. III. - №3. - С. 72-76.

23. Гра O.A., Глотов A.C., Кожекбаева Ж.М. и соавт. Генетический полиморфизм GST, NAT2 и MTRR и предрасположенность к развитию острого лейкоза у детей // Молекуляр: биология-., 2007. - Т.42. - №: 2. - С. 214-225.

24. Гра О. А., Кожекбаева Ж.М., Скотникова О.И., Литвинов В.И. Анализ генетической предрасположенности к туберкулезу легких в русской популяции // Генетика. 2010. Т. 46. - № 2. - С. 262-271.

25. Гуманенко Е.К., Немченко Н.С., Бояринцев В.В. и- соавт. С-реактивный белок и цитокины при политравме // Общая реаниматология. 2007. - Т. 3. -№ 5-6. - С. 19-23.

26. Интенсивная.'терапия: руководство для врачей / Под ред. В.Д. Малышева, С.В: Свиридова. 2-е изд., перераб. и дополн. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство». - 2009. —712 е.: илл;

27. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д. Муковисцидоз. Ребенок илекарство: Справочное пособие для детских врачей / Под ред. А.Д.t

28. Царегородцева. 2-е изд. М: Оверлей, 2008. Т.2. - С. 536-552;

29. Карпун H.A., Мороз В.В., Климова Г.М1 и соавт. Профилактика нозокомиальных инфекций, дыхательных путей // Общая реаниматология. -2007. Т. 3: - № 3. - С. 100-104.

30. Кассиль B.JL, Золотокрылина Е.С. Острый респираторный дистресс-синдром-. М.: Медицина, 2003. 224 е.: ил.

31. Киров М.Ю., Кузьков В.В., Недашковский Э.В. Острое повреждение легких при сепсисе патогенез и интенсивная терапия. Архангельск: СГМУ, 2004.

32. Коненков В.И., Голованоса О.В., Дортман В.В. и соавт. Полиморфизм гена TNF-a и неравновесное сцепление TNF-a и HLA-генов II класса (DRB1, DQA1 И DQB1) в популяции сибирских европеоидов // Иммунология. 2008. -Т. 29.-№1.-С. 6-10.

33. Корытина Г.Ф., Янбаева Д.Г., Ахмадишина Л.З. и соавт. Полиморфизм генов про-и противовоспалительных цитокинов у больных хроническими заболеваниями дыхательной системы // Медицинская*генетика» 2005. - Т. 4. - № 5. - С. 210.

34. Кудлай Д., Антонов- А., Начаров Ю., Самсонова Е., Уровень провоспалительных цитокинов при множественной травме // Врач. 2007. -№ 2. - С. 54-56.

35. Кузубова H.A., Чухловин А.Б., Морозова* Е.Б., Тотолян A.A. Функциональные варианты генов ММР-1, ММР-3, АСЕ-1 и 5-НТТ при хронической обструктивной болезни легких // Молекулярная, медицина. -2009. -№ 2. -С. 14-18.

36. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. 144 с.

37. Курганова Е.В., Голованова О.В., Шевченко А.В.и соавт. Клинико-иммунологические особенности сепсиса и полиморфизм генов TNF-a и IL-10 у больных с гнойно-хирургической патологией // Цитокины и воспаление. 2007. №7. - С.40-45

38. Ливанов Г. А., Николаева И. П., Лодягин А.Н. и соавт. Ранняя диагностика нарушений легочного кровообращения при остром повреждении легких // Общая реаниматология., 2005. - Т. I. - № 5. - С. 22-27.

39. Линденбратен Л.Д., Наумов Л.Б. Рентгенологические синдромы и> диагностика болезней легких (программированное руководство для врачей). М.: Медицина. 1972 472 с.

40. Льюин Б. Гены. М.: Мир, 1987. - 647 с.

41. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.И., Гришакова А.Ю. Экогенетический аспект полифакторных заболеваний // Информационныйвестник ВОГиС. 2006 - Т.10 - № 3. - С.514-519.

42. Малая медицинская энциклопедия. — М.: Медицинская энциклопедия. 1991—96 гг.

43. Маркелова Е.В., Костюшко A.B. Цитокиновый профиль при энтеробактериальной пневмонии в эксперименте // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2010. - № 4. - С.27-30

44. Марченков Ю:В., Измайлов В:В., Козлова- Е.М., Богомолов П.В. Эффективность «открытия альвеол» у больных с острым повреждением легких и сопутствующим пневмотораксом // Общая реаниматология: — 2009. T.V. -№2. - С. 17-21.

45. Моисеев А. А., Хрунин А. В., Павлюшина Е. М.и соавт. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз и результаты химиотерапии рака яичников // Вестник РОНЦшм. Н. Н. Блохина РАМН. 2008. - Т. 19. - № 1. - С. 59-63.

46. Мороз В.В., Григорьев Е.В., Чурляев Ю.А. Абдоминальный сепсис. -Москва, 2006. 192 с.

47. Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Гущина H.H. Изучение генетических маркеров и традиционных факторов риска развития ишемической болезни сердца // Рос мед вести. 2009. - Т. 14. - № 1. - С. 47-54.

48. Никифоров A.C. Неврология. Полный толковый словарь. 2010г.

49. Нозокомиальная пневмония у взрослых: Российские национальные рекомендации / Под ред. А.Г. Чучалина, Б.Р. Гельфанда. М. ООО «Компания БОРГЕС», 2009 92с.

50. Останин A.A., Леплина О.Ю., Тихонова М'.А*. и соавт. Цитокин-опосредованные механизмы развития* системной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией // Цитокины и воспаление: — 2002. Т. 1. - №1. - С.38-45'.

51. Павлов К.А., Дубова, Е.А., Мишнев О .Д., Щеголев А.И. Медиаторы взаимоействия при остром респираторном синдроме // Общая реаниматология. 2007. - Т. IIL - № 5-6. - С. 208-212.

52. Пермяков Н.К. Основы реанимационной патологии. М.: Медицина, 1978. -280 с.

53. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Шаронова Е.И и соавт. Полиморфизм гена моннозосвязывающего лектина-2 у больных муковисцидозом, гомозиготных по мутации »|F508del // Мед.генетика. 2007. - Т. 6. - № 6 (60). -С. 31-38.

54. Полушин Ю.С., Храпов К.Н., Майская М.Ю., Дикарев К.В. Вирусная пневмония грипп А (H1N1), осложненная ОРДС // Общая реаниматология. -2010. Т. VI. - № 3. - С. 15-22.

55. Проценко Д.Н., Ярошецкий А.И., Гельфанд Б.Р., Игнатенко О.В. Значение цитогеногенеза в развитии вентилятор-ассоциированного повреждения легких // Вестник интенсивной терапии. 2005. - № 3. - С. 5-10.

56. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2. № 12. - С. 498508.

57. Раков А.Л., Комаревцев В.Н., Харитонов М.А., Казанцев В.А. Особенности внебольничной пневмонии у военнослужащих в период вооруженного конфликта на Северном Кавказе в 1995-1996 гг. // ВМЖ. -2005. Т. 326 - №¡7. - С. 23-30.

58. Респираторная медицина. Руководство // Кн. под ред. А.Г.Чучалина. М.: ГЭОТАР Медиа., 2007.- в 2-х томах - 800 с.

59. Розенштраух ЛЮ., Рыбакова Н.И., Виннер М.Г. Рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания // М.: Медицина, 1978. 526 с.

60. Российская Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика», М., 2004. 46 с.

61. Рябов,Г.А. Синдромы критических состояний. М.: Медицина, 1994. 168 с.

62. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Попов Т.В. Этиологическая и нозологическая структура нозокомиальных инфекций в отделении^ интенсивной терапии« хирургического профиля // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. 2005. № 3'. - С. 251-251.

63. Сальникова Л.Е. Смелая Т.В., Мороз В.В. и соавт. Гены детоксикации ксенобиотиков и их роль в развитии пневмонии // Общая реаниматология. -2008. T.IV. - № 6. - С. 9-15.

64. Сальникова Л.Е., Фомин Д.К., Елисова Т.В. и соавт. Изучение связи цитогенетических и эпидемиологических показателей с генотипами у ликивидаторов последствий аварии на ЧАЭС // Радиационная биология. Радиоэкология. 2008. - Т. 48. - № 3. - С. 303-312.

65. Симбирцев A.C. Цитокины новая1 система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1.- №1.- С. 9-17.

66. Симбирцев A.C., Громова А.Ю.', Рыдловская' A.B. Роль полиморфизма генов цитокинов в^ регуляции воспаления* и иммунитета // Медицинский академический журнал. 2006; - Т. 6. - № 1. - С. 144-150.

67. Синопальников А.И. Определение, классификация и эпидемиология внебольничной пневмонии. В кн.: Клинические рекомендации. Внебольничная пневмония у взрослых / Под ред. А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова М:: Издательство «Атмосфера», 2005.

68. Смелая Т.В., Мороз В.В., Голубев A.M. и др. Клинико-морфологические особенности нозокомиальной пневмонии у больных с перитонитом // Общая реаниматология. 2008. - Т. IV. - № 3. - С. 59-65.

69. Смелая Т.В., Мороз В.В., Сальникова Л.Е., Голубев A.M., Хоменко Р.В., Рубанович A.B. Помогут ли гены в изучении пневмонии? // Медицинский вестник МВД. 2010. - № 6. С. 34-39.

70. Солончук Ю.Р., Петрова М.М., Камзалакова Н.И Особенности метаболических механизмов иммунного ответа у больных абсцессом легких и атопической бронхиальной астмой // Сибирское медицинское обозрение. 2009. Т. 60. - № 6.- С. 15-19.

71. Топчиев' М.А., Шапошников Н.Ю., Кчибеков Э.А., Срибный И.В

72. Особенности цитокинемии и острофазового ответа при перфоративной гастродуоденальной язве, осложненной различными формами перитонита // Астраханский медицинский журнал. 2010. Т. 5. - № 3. - С. 53-56.

73. Устьянцева И.М., Хохлова О.И., Петухова О.В. и соавт. Некоторые аспекты формирования системного воспалительного ответа у больных в критическом состоянии // Общая реаниматология. 2010. - Т. IV.- № Ь.- С. 56-59.

74. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая" эпидемиология (основы доказательной медицины) перев.с англ. М:: Медиа Сфера. - 1998. - 325 с.

75. Фогель Ф:, Мотульски^А. Генетика человека. В 3-х т., пер. с англ. М.: Мир, 1989.

76. Хроническая обструктивная болезнь легких: Монография / Под ред.А.Г. Чучалина. (Серия монографий Респираторного общества.) М.: Атмосфера, 2008t

77. Черных Е.Р., Курганова Е.В., Сенюков В.В. и соавт. Цитокин-зависимые механизмы Т-клеточных дисфункций при хирургическом сепсисе // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4. - №2. - С.45-53.

78. Черняев А.Л., Зайратьянц О.В., Чучалин А.Г. и соавт. Тяжелая форма гриппа (H1N1) патологическая анатомия // Общая реаниматология. - 2010. -Т.6.-№3-С.23-28.

79. Энциклопедический словарь медицинских терминов. — М.: Советская энциклопедия. — 1982—1984 гг.

80. Araki A., Ito H., Majima Ya. et al. Association between plasma homocysteine concentrations and asymptomatic cerebral infarction or leukoaraiosis in elderly diabetic patients // Geriatrics and Gerontology International. 2003. - V.3 - N. 1. -P. 15-23.

81. Arnalich F., Lopez-maderuelo D., Codoceo R. et al'. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism and mortality in patients with- severe sepsis // Clinical and Experimental Immunology. 2002. - V. 127. - N. 2. - P: 331-336.

82. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? // Lancet. 2001. - V. 17. - N. 357(9255). - P. 539-45.

83. Bansal T., Jaggi M., Khar R.K., Talegaonkar S. Emerging significance of flavonoids as P-glycoprotein inhibitors in cancer chemotherapy // J: Pharm. Pharmaceut Sci. 2009. - V. 12. - № 1. - P. 46 - 78.

84. Baudin B. New aspects on, angiotensin-converting enzyme: From gene to disease // Clin. Chem. Lab. Med. 2002 Mar. - V. 40. - N. 3. - P: 256-65.

85. Bernard G:R., Artigas A., Brigham A.M: et ah The American-European Consensusi Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and;,clihicalVtriaFcoordinations// Ami. h .Respir. Crit. Care Med. 1994. - V. 149: -N. 3. 818-824.

86. Bid H.K., Konwar R., Saxena Mi et al Association of glutathione S-transferase (GSTM1, T1 and PI) gene polymorphisms with type 2 diabetesmellitus in north Indian population // J. Postgrad. Med. 2010 Jul. - V. 56. - N. 3. -P. 176-81.

87. Board P.G., Chelvanayagam G., Jermiin L.S. et al. Identification of novel glutathione transferases and polymorphic variants by expressed» sequence tag database analysis // Drug Metab. Dispos. 2001 Apr. - V. 4 (Pt 2). - P. 544-7.

88. Boyle M.P Strategies for identifying modifier genes in cystic fibrosis // Proc. Am. Thorac. Soc. 2007. - V. 4. - P. 52-57.

89. Brander L., Ranieri V.M., Slutsky A.S. Esophageal and! transpulmonary pressure help optimize mechanical ventilation in patients with acute lung injury // Crit. Care Med. 2006. - V. 34. - N. 5. - P. 1556-8.

90. Br0gger J., Steen V.M., Eiken H.G. et al. Genetic association between COPD and polymorphism in TNF, ADRB2 and EPHX1 // Eur. Respir. J. 2006. V. 27. -N.4.-P. 682-688.

91. Brower R.G., Matthay M., Schoenfeld D. Meta-analysis of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome trials// Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2002.-V. 166. -N.ll. -P. 1515-1517.

92. Brownson R.C., Dodson E.A., Stamatakis K.A. et al. Communicating evidence-based information on cancer prevention to state-level policy makers // J. Natl. Cancer Inst. 2011 Feb. - V. 103. - N. 4. - P. 306-16.

93. Budhi A., Hiyama K., Isobe T. et al. Genetic susceptibility for emphysematous changes of the lung in Japanese // Int. J. Mol. Med. 2003. -V.ll.-N. 3.-P. 682-688.

94. Busby C.C. Very low dose fetal exposure to Chernobyl contamination resulted in increases in infant leukemia in Europe and raises questions about current radiation risk models // Int. J. Environ. Res. Public. Health. 2009. - V. 6. -N. 12.-P. 3105-3114.

95. Campos M.A., AlazemiS., Zhang G. et al. Influenza-vaccination in-subjects with alpha 1-antitrypsin'deficiency // Chest. 2008. V. 133. - N. 1. - P: 201-206.

96. Carter C.O. Polygenic inheritance in man // Br. Med. Bull. 1996. - V. 25. - P. 52-57.

97. Chang S.T., Linderman J.J., Kirschner D.E. Effect of multiple genetic polymorphisms on antigen presentation and susceptibility to Mycobacterium tuberculosis infection // Infect. Immunol 2008. V. 76. - N. 7. - P. 3221-3232.

98. Characterization of Acinetobacter baumannii and meropenem-resistant Pseudomonas aeruginosa in Canada: results of the CANWARD 2007-2009 study. // Diagn Microbiol Infect Dis. 2011 Mar. - V. 69. - N. 3. - P. 348-55.

99. Chastre J., Fagon J.Y. Ventilator-associated pneumonia // Am J Respir Crit Care Med. 2002. - V. 165. - N. 7. - P. 867-903.

100. Chen H.C, Hu W.X, Liu Q.X. et al. Genetic polymorphisms of metabolic enzymes CYP1A1, CYP2D6, GSTM1 and GSTT1 and leukemia susceptibility // Eur J Cancer Prev. 2008 Jun. - V. 17. - N. 3. - P. 251-8.

101. Chiang W.C., CheniS.Y., Wu G.H:, et al. Predictive model of antimicrobial-resistans gram-negative bacteremia at the ED. // Am. J. Emerg. Med. 2007. - V. 25. -N. 6.-P. 597-607.

102. Cho S.G., Lee Y.H:, Park H-S.et al. Glutathione S-Transferase Mu Modulates the Stress-activated Signals by Suppressing Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 //J. Biol. Chem. 2001. V. 276. -N. 16. - PI 12749-12755

103. Choi J.V., Park Y.S, Kim C.O.et al. Mortality risk factors of Acinetobacter baumanii bacteraemia // Inter. Med. J. 2005. - V. 35. - N. 10. - P. 599-603.

104. Chung KF. p38 mitogen-activated protein* kinase pathways in' asthma and COPD. // Chest. 2011 Jun. - V. 139. - N. 6. - P. 1470-9.

105. Cohen-J. A role for the micro-organism in the outcome from infection? A principle challenged // Crit. Care Med: 2011' Aug. - V. 39. - N. 8. - P.' 2001-2.

106. Cole S.P., Deeley R.G. Transport of glutathione and glutathione conjugates by MRP1 // Trends Pharmacol! Sci. 2006 Aug. - V. 27. - N. 8. - P. 438-46.

107. Coles B. F., Morel F., Rauch C. et al. Effect of polymorphism in the human glutathione S-transferase Al promoter on hepatic GSTA1 and GSTA2 expression // Pharmacogenetics. — 2001. — Vol. 11. — P. 663—669.

108. Cooke G.S., Campbell S.J., Bennett S: el? al. Mapping of a Novel Susceptibility locus suggests a role for MC3R and CTSZ in human tuberculosis // Am: J. Respir. Crit. Care Med: 2008 Jul: - V. 178. - N. % P. 203-207.

109. Cookson, W, Moffatt M, Strachan DP.\ Genetic risks and childhood-onset asthma?// J Allergy Clin Ihmunol: -20M?Aug: -Vv l28! № 2: -Pf 266-70r: V

110. Chow W., Law S., Andermann L. et al: Multi-Family Psycho-Education Group; for Assertive Community Treatment Clients and Families of Culturally Diverse Background: A Pilot Study // Community Ment. Health J! 2010 Aug. -V, 46. - N. 4. - P. 364-371.

111. Craven D.E. Epidemiology of ventilator-associated1 pneumonia // Chest. -2000 Apr. 0 V. 117. N. 4 (Suppl 2). - P.186S-187S:

112. Croce M.A., Fabian T.C., Schurr M.J. Using bronhoalveolar lavage to» distinguish nosocomial pneumonia from systemic in-flammatory response syndrome:.a*prospective analysis // J. Trauma. 1995. - V. 39. - N. 6. - P. 1134-9.

113. Cunha B. Infectious diseases, in critical care medicine. // USA: Informa Healthcare. 2007. - P. 157-168:

114. Davies J., Turner M.W., Klein N. et all Impaired'pulmonary status in cystic fibrosis adults with two mutated MBL-2 alleles // Eur. Respir. J. 2004. V. 24. -P. 798-804.

115. Davies P.D., Yew W.W., Ganguly D. et al: Smoking and tuberculosis: the epidemiological association and immunopathogenesis //Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 2006 Apr. - V. 100. - N. 4. - P. 291-298.

116. Delpisheh A., Brabin L., Topping J. et al. A case-control study of CYP1 Al, GSTT1 and GSTM1 gene polymorphisms, pregnancy smoking and fetal growth restriction // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009 Mar. - V. 143; - N. 1. - P. 38-42. • ";•'.

117. DcMco D.L. Hersh C.P., Iloffman; E.A. et all Genetic determainants of emphysema: distribution; ins tile." national! emphysemas treatment trial //'■•Ami. JL Respire. Grit. Care Med. 2007. - V. 176.-N.l. - P.42-48.

118. Dorman S.E.,, Holland: S.M. Interferon-y and interleukin-12!pathway defects and human disease // Cytokine Growth Factor. Rev. 2000. V. 11. - P. 321-333.

119. Dr Esther van de Vosse, Jaap T van Dissel, Tom H.M. Genetic deficiencies of innate immune signalling in human infectious disease // The Lancet Infectious Diseases. 2009. - V. 9. - N. 11. - P. 688.

120. Dreyfuss D., Ricard J.-D. Acute lung injury and bacterial infection // Clin. Chest Med. 2005. - V. 26. - P. 105-112.

121. Dufour C., Svahn J., Bacigalupo- A. et' al. Genetic polymorphisms' of CYP3A4, GSTT1, GSTM1, GSTP1 and NQOl and the risk of acquired idiopathic aplastic anemia- in Caucasian patients // Haematologica. 2005 Aug. - V. 90. - N. 8.-P. 1027-31.

122. El' Solh A.A., Bhora M, Pineda L. Alveolar plasminogen activator inhibitor-1 predicts ARDS in aspiration pneumonitis // Int. Care Med. 2006. - V. 32: - N. 1. -P. 110-115.

123. Esper A., Burnham E.L., Moss M: The effect of alcohol, abuse on ARDS and) multiple organ dysfunction // Minerva Anestesiol. 2006. - V. 72. - N. 6. - P. 375-381.

124. Esther van de Vosse, Jaap T van Dissel, Tom H.M. Genetic deficiencies of innate immune signalling in human infectious disease // The Lancet Infectious Diseases. 2009. - V. 9. - N. 11. - P. 688.

125. Evans W.E., McLeod H-.L. Pharmacogenomics — drug disposition, drug targets, and side effects // N. Engl. J. Med. — 2003. —Vol! 348. N. 6. — P. 538—548.

126. Fagon J.Y., Chastre J. Diagnosis and treatment of nosocomial pneumonia in ALI/ARDS patients // Eur. Respir. J. Suppl. 2003 Aug. - V. 42. - P. 77s-83s.

127. Figueroa JD, Sakoda LC, Graubard BI et al. Geneticv variation in hormone metabolizing genes and risk of testicular germ cell1 tumors // Cancer; Causes Control. 2008. - V, 19. - N 9. - P. 917-929.

128. Fukai H., Ogasawara Y., Migita O. et al. Association between a polymorphism: in cysteinyl leukotriene receptor 2 on chromosome 13ql4 and atopic asthma // Pharmacogenetics. 2004. - V. 14. - N.10. - P. - 683-90.'

129. Gerber M.T., Mondy K.E., Yarasheski K.E.et al. Niacin- in HIV-infected' individuals with hyperlipidemia receiving potent antiretroviral therapy // Clin. Infect. Dis. 2004 Aug. - V. 39. - N. 3. - P. 419-25.

130. GOLD 2009 // http://goldcopd.org.

131. Goss G.H., Brower R.G., Hudson-L.D., Rubenfeld G.D. ARDS Network. Incidence of acute iung injury in United States // Crit. Care Med. 2003 Jun. - V. 31.-N. 6.-P. 1607-11.

132. Gracia de J., Mata F., Blvarez A. et al. Genotype-phenotype correlation for pulmonary function in cystic fibrosis // Thorax. 2005. - V. 60. - P. 558-563.

133. Greenberger P.A. 7. Immunologic lung disease // J. Allergy Clin. Immunol. -2008. V. 121. - N. 2 (Suppl). - P. 393-397.

134. Guengerich F.P. Cytochrome P450s, drugs and diseases // Molecular Interventions. 2003. - V. 3. - N. 4. - P. 8-18.

135. Hall' I.P. Pharmacogenetics and asthma: false hope or new dawn? // Eur. Respir. P. 2007. - V. 29. - 1239-1245.

136. Han T.Y., Li Z.L., Ye H.M. Relationship of the disease severity with ACE gene polymorphism and" serum ACE activity in preterm infants // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2008 Dec. - V.10: - N. 6. -P. 693-6.

137. Harbottle A., Daly A.K., Atherton K., Campbell« F.C. Role of glutathione S-transferase PI, P-glycoprotein; and multidrug resistance-associated protein 1 in acquired doxorubicin resistance // Int. J. Cancer. 2001" Jun. - V. 92. - N. 6. - P. 777-83.

138. Hayes J. D., Strange R. C. Glutathione S-transferase polymorphisms and their biological consequences // Pharmacology. 2000. - V. 61. - P. 154-166.

139. Heinzmann A., Mao X. Q., Akaiwa M. et al. Genetic variants of IL-13 signalling and human asthma and atopy // Hum. Mol. Genet. 2000. - № 9: - P. 549-559.

140. Hill K., Amouzou A. Trends in Child Mortality, 1960 to 2000. // In: Source Disease and Mortality in Sub-Saharan Africa. 2nd edition. Washington (DC): World Bank; 2006. Chapter 3.

141. Hoffjan S, Ostrovnaja I, Nicolae D. et al. Genetic variation in immunoregulatory pathways and atopic phenotypes in infancy // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - V. ls13. - № 3. - P. - 511-518.

142. Hoelz C., Negri E.M., Lichtenfels A.J.F.C. et al. Morphometric differences in pulmonary lesions in* primary and1 secondary ARDS // Pathol. Res. 2001. - N. 197^-Pi 521-530.

143. Holley S.L., Fryer A.A., Haycock J.W. et al. Differential effects of glutathione S-transferase pi (GSTP1) haplotypes on cell proliferation and apoptosis // Carcinogenesis.: 2007. V. 11. - P. 2268-2273.

144. Holmes M.V., Shah T., Vickery C. et al. Fulfilling the promise of personalized medicine? Systematic review and field synopsis of pharmacogenetic studies // PLoS One. 2009 Dec. - V. 4. - N. 12. - P. e7960.

145. Howells R.E., Dhar K.K., Hoban P.R. et al. Association between glutathione-S-transferase GSTP1 genotypes, GSTP1 over-expression, and outcome in epithelial ovarian cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2004. — Vol. 14. — P. 242—250.

146. Ht J.-Qi, Ruan J., Connett J.E. et al. Antioxidant gene poiymorphisms and susceptibility to a rapid desline in lung function in smokers // Am. J. Respire. Crit. Care Med. 2002. - V.166. - P. 323-328.

147. Hu G., Yao W., Zhou Y. et al. Meta-and pooled analyses of the affect of glutation S-transferase Ml and T1 deficiency on chronic obstructive pulmonary disease // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2008. - V.12. - N. 12. - P. 12

148. HuGeNet (http://www.hugenet.org).217.HVPinfo.ru.

149. Iregui.M., Ward S., Sherman G. et al. Clinical importance of delays in the initation of appropriate antibiotic treatmen for ventilator-associated pneumonia // Chest. 2002. - N. 122. - P. 262-268.

150. Irwin R.S., Ownbey R., Cagle P.T.et al. Interpreting the histopathology of chronic cough: a prospective, controlled, comparative study // Chest. 2006 Aug. -V. 130.-N. 2.-P. 362-70.

151. Ishii T., Matsuse T., Teramoto S et al. Glutathione S-transferase PI (GSTP1) polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. -1999. -V.54;-P. 693-696.

152. Ishimoto T.M., Ali-Osman F. Allelic variants of the human glutathione Stransferase PI gene confer differential cytoprotection against anticancer agents in

153. Monaldi Arch. Chest Dis. 2003. - V.59. - N; 1. - P. 17-24.

154. Kariuki Sv, Muyodi J.,. Mirza B. et al: Antimicrobial susceptibility in; community-acquired bacterial:pneumonia in, adults // East Afr. Med: J: 2003 Apr. -V. 80.-N. 4.-P. 213-7.

155. Kariuki S., Revathi G.,,Muyodi J.et al. Characterization of multidrug-resistant typhoid outbreaks in Kenya // J. Clin. Microbiol. 2004. - V. 42. - N. 4. - P. 1477-82.

156. Ke S., Rabson A.B., Germino J.F. et al. Mechanism of suppression of cytochrome P-450 1A1 expression by tumor necrosis factor-alpha and lipopolysaccharide // J Biol Chem. 2001. - V. 276. - N. 43. - P. 39638-39644.

157. Kellum J.A., Kong L., Fink M.P. et al. Understanding the inflammatory cytokine response in pneumonia and sepsis // Arch. Intern. Med. 2007. - V. 167. -P. 1655-1663.

158. Keynan Y., Juno J., Meyers A. et al! Chemokine receptor 5 A32 allele in patients with severe pandemic (H1N1) 2009 7/ Emerg. Infect. Dis. 2010 Oct. - V. 16.-N. 10.-P: 1621-2.

159. Katoh T., Kaneko S., JakasawaS. et al. Human «glutathione S-transferase PI polymorphism and susceptibility to smoking related epithelial*cancer; oral, lung, gastric, colorectal and* urothelial'cancer // Pharmacogenetics. 1999: -V. 9. - P. 165-169.

160. Kim S.H., Bak K.H., Kim D.W., Kang T.H. Primary intramedullary spinal sarcoma : a case report and review of the current literatures // J. Korean Neurosurg. Soc. 2010 - V. 48. -N. 5. - P. 448-51.

161. Kirsch-Volders M., Mateuca R. A., Roelants M. et al. The Effects of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms onimicronucleus frequencies in human lymphocytes in vivo // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006. - V. 15. P.1038-1042

162. Kisselev P., Schunck W-H., Roots I:, Schwarz D. Association of CYP1A1 polymorphisms with differential metabolic activation of 17b-estradiol and estrogen // Cancer Res. 2005. - V. 65. - N 7. - P. 2972-2978.

163. Knaus W.A., Draper E.A., Wagner D.P., Zimmerman J.E. APACHE II: a severity of disease classification system // Crit. Care Med. 1985 Oct. - V. 13. - N. 10.-P. 818-29.

164. Kommaddi R.P., Turman C.M., Moorthy B. et al. An alternatively spliced cytochrome P4501A1 in human brain fails to bioactivate polycyclic aromatic hydrocarbons to DNA-reactive metabolites // J. Neurochem. 2007 Aug. - V. 102. -N.3.-P. 867-77.

165. Koppelman-G. Ht, Stine 0: C., XuiJ: et al*. Genome-wide search for atopy susceptibility genes in-Dutch families with asthma // J. Allergy Clin-. Immunol. -2002. V. 109. - P. 498-506:

166. Koshiol J., Rotunno M., Consonni Di et al! Lower risk of lung cancer aftermultiple pneumonia diagnoses // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. -2010. V, 19. - N. 3. - P. 716-721.

167. Kuritzkes D.R., Jacobson J., Powderly W.G. et al. Antiretroviral activity of the anti-CD4 monoclonal, antibody TNX-355 in patients infected with HIV type l. // Infect Dis. 2004 Jan. - V. 189. - N. 2. - P. 286-91.

168. Lachmann R.A., van Kaam A.H., Haitsma J.J., Lachmann B. High positive end-expiratory pressure levels promote bacterial translocation in experimental pneumonia-// Intensive Care Med. 2007 Oct. - V. 33. - N. 10. - P. 1800-4.

169. Lachmann» R. Treatments for lysosomal storage disorders // Biochem. Soc. Trans. 2010 Dec. - V. 38. - N. 6. - P. 1465-8.

170. Lavigne-Rebillard M., Delprat B., Surget M.O. et al. Gene structure, chromosomal localization, and mutation screening of the human gene for the inner ear protein otospiralin // Neurogenetics. 2003 Apr. - V. 4. - N. 3. - P. 137-40.

171. Le Berre R., Nguyen S., Nowak E. et al. Relative contribution of three main virulence factors in Pseudomonas aeruginosa pneumonia // Crit. Care Med. 2011 Sep. - V. 39. - N. 9. - P. 2113-2120.

172. Lee Ch., Chang I-J., Yen Z-Sh. et al. Delayed Fluid Resuscitation in Hemorrhagic Shok Induces Proinflammary Cytokine Response // Annals of Emergency Medicine. 2007. - V. 49. - N. 1. - P. 37-44.

173. Lee J:M., Wu T.Mi, Lee Y.C. et al. Association of-GSTPl Polymorphism and Survival for Esophageal Cancer// Clin. Cancer Res. 2005 Jul. - V. 11. - N. 1-3: -P: 4749-53:

174. Lee P.J:, LacHmannR.IL Acute presentations of inherited metabolic disease in adulthood1// Clin. Med. 2008 Dec. - V. 8: - N. 6. - P. 621-4.

175. Lewandowski. K. Epidemiology of ARDS / K. Lewandowski, M: Lewandowski // Minerva Anestesiol. 2006. - Vol. 72. - N. 6. - P. 473-477.

176. Lewis D. F., Lake B. G., Dickins-M. Substrates of human cytochromes P450 from families GYP1» and CYP2: analysis of enzyme selectiveity and metabolism. -2004. V. 20i - N. 3: - P. 111-142.

177. Li L., Lin-P., Deng Y.F. et al. Relationship between susceptibility and prognosis of laryngeal cancer and-genetic polymorphisms in CYP1A1 and GSTM1' // Zhonghua ErBi YanHoufKe Za Zhi. 2004'Jan. - V. 39. - N. 1. - P. 2-7.

178. Loza M.J., Chang B.L. Association between Q551R IL4R genetic variants and atopic asthma risk demonstrated by meta-analysis // J. Allergy Clin. Immunol. -2007. V. 120. - N.3. - P.578-585.

179. Lu K.C., Jaramillo A., Lecha R.L. et al. Interleukin-6 and interferon-gamma gene polymorphisms in the development of bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation // Transplantation. 2002 Nov. - V. 74. - N. 9. - P. 1297302.

180. Lundgren J.D., Battegay M'., Behrens G.et al. European AIDS ClinicaP Society (EACS) guidelines on the prevention and management of metabolic diseases in fflV. // HIV Med. 2008 Feb. - V. 9. - N. 2. - P. 72-81.

181. Luomala M., Lehtimaki T., Huhtala H.et al. Promoter polymorphism of IL-10 and severity of multiple sclerosis // Acta Neurologica Scandinavica. 2003 Dec. -V. 108.-N. 6.-P. 396-400.

182. Magret M., Amaya-Villar R., Garnacho J. et al. Ventilator-associated pneumonia in trauma patients is associated withlower mortality: results from EU-VAP study // J. Trauma. 2010. - V. 69. - N. 4. -P. 849-54.

183. Makri V., Hospes B., Stoll-Becker S. et al. Polymorphisms of surfactant protein B encoding gene: modifiers of the course of neonatal respiratory distress syndrome? // Eur. J. Pediatr. 2002 Nov. - V. 161. - N. 11. - P. 604-8.

184. Mandell L.A, Wunderink R.G, Anzueto A. et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired pneumonia in Adults // Clin. Infect. Dis. 2007. - V. 44. -P. S27-72.

185. Mannes G.P., Boersma W.G., Baur C.H. et al. Adult respiratory distress syndrome (ARDS) due to bacteraemic pneumococcal pneumonia // Eur. Respir. J. 1991. - V. 4.-N. 4.-P. 503-504.

186. Mannino D.M., Buist A.S. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends // Lancet. 2007. - V.370. - P. 765-773.

187. Manoel A.L., Boszczowski I., Andrade A.H.et all. Succisfil strategy to reduce ventilator-associated pneumonia // Critical care. 2010. - Abstracts of posters. - P. 29-30;

188. Marsh S., McLeod H., Dolan E. et al. Platinum pathway // Pharmacogenet Genomics. 2009. - V. 19. - N. 7. - P. 563-4.

189. Martin T.R. Lung cytokines and ARDS: Roger S. Mitehell Lectore // Chest. -1999.-N. 116.-P. 2S-8S. ■ ' :

190. McCracken M.,. Mataseje L.F., Loo V.et al. Canadian Antimicrobial Resistance Alliance (CARA) // Diagn Microbiol Infect Dis. 2011 Mar. - V. 69 -N. 3. - P. 335-41. •

191. Merchant T.E., Pollack I.F., Loeffler J.S. Brain tumors across the age spectrum: biology, therapy, and late effects // Semin Radiat Oncol. 2010. - V. 20. -N. 1. - P. 58-66.286. MIM:604302.

192. Moss M: Clinical year in review I: Lung cancer, pleural disease, exercise testing and pulmonary rehabilitation, and sleep medicine // Proc. Am. Thorac. Soc. 2008 Sep. - V. 5. - N. 7. - P. 739-44.

193. Moyer C.A., Rounds J. The attitudes toward massage (ATOM) scale: reliability, validity, and associated findings // J. Bodyw. Mo v. Ther. 2009 Jan. -V. 13. -N. l.-P. 22-33.

194. Nebert D. W., Jorge-Nebert L., Vesell E. S. Pharmacogenomics and "Individualized drug therapy" // Am. J. Pharmacogenomics. 2003. - V. 3. - № 6. -P. 361-370.

195. Nichol K.A., Adam H.J., Hussain Z.et al. Canadian Antimicrobial Resistance Alliance (CARA) // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2011 Mar. - V. 69. - N. 3t - P. 320-5.

196. Niedermann M.S., Mandell L.A., Anzueto A. et al'. Guidelines for the management of community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy and'prevention // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001.-V. 163.-P. 1730-1754.

197. Nielsen S.S., McKean-Cowdin R., Farin F.M. et al. Childhood brain tumors, residential insecticide exposure, and pesticide metabolism genes // Environ Health Perspect. 2010. - V. 118. - N. 1. - P. 144-149.

198. Nguyen T., Louie S.G., Beringer P.M., Gill M.A. Potential role of macrolide antibiotics in the management of CF lung disease // Curr.Opin.Puim.Med. 2002.- V8. N 6. - P. 647-655.

199. Norek A., Romanowska-Pietrasiak B., Bai J. Genetic markers the pathogenesis of osteopenia, and osteoporosis in cystic fibrosis // Med. Wieku Rozwoj. 2006. V. 10. - №1. P1.2. - P. 275-287.

200. Palazzo S.J., Simpson T., Schnapp L. Biomarkers for ventilator-associated pneumonia: Review of the literature // Heart Lung. 2011 Jul-Aug. - V. 40. - N. 4.- P. 293-8.

201. Palli D., Polidoro S., D'Errico M. et al. Polymorphic DNA repair and metabolic genes: a multigenic study on gastric cancer // Mutagenesis. 2010: -Nov. - V. 25. - N. 6. - P. 569-75.

202. Pascale R. Salameh, Waked M., Baldi I. et al. Chronic bronchitis and pesticide exposure: a case-control study in Lebanon // Eur. J: Epidemiol. 2006. -V. 21.-N. 9.-P. 681-688.

203. Patel C.B., Gillespie T.L., Goslar P.W. et al. Trauma-associated pneumonia in adult ventilated patients // Am J Surg. 2011 Jul. - V. 202. - N. 1. - P. 66-70.

204. Payne J.R., Dhamrait S.S., Gohlke P. et al. The impact of ACE genotype on serum ACE activity in a black South African male population // Ann Hum Genet. -2007 Jan. V. 71 (Pt 1). - P. 1-7.

205. Peitzman A.B. The Trauma Manual: Trauma and Acute Care Surdery / A.B. Peizman. Lippincott Williams & Wilkins, 2008.

206. Pelkonen O., Turpeinen M., Raunio H. In vivo-in vitro-in silico pharmacokinetic modelling in drug development: current status and* future directions // Clin Pharmacokinet. 2011 Aug. - V. 50. - N. 8. - P. 483-91'.

207. Pelosi P.', D4Onofrio-Dr, Chiumello D: et all Pulmonary and extrapulmonary acute respiratory distress syndrome are different // Eur. Respir. J. 2003. - V. 22. • -P. 48S-56S.

208. Perfect J.R., Dismukes W.E., Dromer F.etal. Clinical1 practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of America // Clin Infect Dis. 2010 Feb. - V. 50. - N. 3. - P. 291-322.

209. Pesci A., Majori M. Caminati A. Bronchoalveolar lavage in intensive care units // Monaldi Arch. Chest Dis. 2004 Jan-Mar. - V. 61. - N. 1. - P. 39-43.310. http://www.pharmgkb.org/do/serve?objId=PAl65374494.

210. Pompeo F., Brooke E., Kawamura A. et al. The pharmacogenetics of NAT: structural aspects // Pharmacogenomics. 2002. - V. 3. - N. 1. - P.' 19-30.

211. Rahman S.H., Ibrahim K., Larvin M., McMahon M.J. The null polymorphism of the glutathione-S-transferase gene (GST-T1) is protective in acute pancreatitis // Brit. J. Surg. 2001. - V. 88. - N. 1. - P. 1-2.

212. Rahman M. Biomedical publications in south Asian countries // Indian J Public Health. 2003 Apr-Jun. - V. 47. - N. 2. - P. 72-4.

213. Rahman I., Kelly F. Biomarkers in breath condensate: a promising new noninvasive technique in free radical1 research.// Free Radic Res. 2003 Dec. - V. 37. -N.' 12. - P. 1253-66.

214. Rauch C. et al. Effect of polymorphism in the human glutathione S-transferase A1 promoter on hepatic GSTA1 andl,GSTA2 expression // Pharmacogenetics. — 2001. —Vol. 11. —P. 663—669.

215. Ravindranath V., Kommaddi R.P., Pai H.V. Unique cytochromes P450 in human brain: implication1 in disease pathogenesis // J. Neural. Transm. Suppl. -2006.-V. 70: P. 167-71.

216. Renton K.W. Cytochrome P450 regulation and drug biotransformation during inflammation and infection // Curr. Drug Metab. 2004. - V. 5. - N. 3. - P. 235243.

217. Reszka E., Wasowicz W., Gromadzinska J. Antioxidant defense markers modulated by glutathione S-transferase genetic polymorphism: results of lung cancer case-control study // Genes Nutr. 2007. - N. 2. - P. 287-294.

218. Rethinking the concepts of community-acquired'and health-care-associated pneumonia // The Lancet Infectious Diseases. 2010 April. - V. 10. - N. 4. - P. 227 - 239.

219. Rocha J.C., Cheng C., Liu W. et al. Pharmacogenetics of outcome in children with acute lymphoblastic leukemia // Blood. 2005 Jun. - V. 105. - N. 12. - P. 4752-8.

220. Richter-Hintz D., Their R., Steinwachs S. et al. Allelic variants of drug metabolizing enzymes as risk factors in psoriasis // Journal of Investigative Dermatology. 2003. - V. 120. - P. 765-770.

221. Rodriguez F., de la Roza C., Jardi R. et al. Glutation S-transferase PI and lung function in patients with alpha 1-antitrypsin deficiency and COPD // Chest. 2005. -V. 127.-N. 5.-P. 1537-1543

222. Rollinson S., Levene- A. P., Mensah F. K. et ah Gastric marginal zone lymphoma is associated,^ with polymorphisms in genes involved in inflammatory^ response and antioxidative capacity // Blood: 2003. - V. 102: - N: 3. - P. 1007-101T.

223. Rouby J.J., Lu Q., Vieira S. Pressure/volume curves and lung computed tomography in acute respiratory distress syndrome // Eur. Respir. J. Suppl! 2003. - V. 42. - P. 27s-36s.

224. Rosen N., Chalifa-Caspi V., Shmueli- O. et. al. GeneLoc: exon-based integration of human genome maps // Bioinformatics. 2003'. - V. 19-Suppl. 1. -P: i222-4.

225. Rotunno M., Yu K., Lubin J.H. et al. Phase I,metabolic genes and.risk of lung cancer: multiple polymorphisms and mRNA expression // PloS One: 2009 May. -V. 4.-N. 5. -P. e5652.

226. Rouby J.J. Histology and microbiology of ventilator-associated pneumonias. // Semin Respir Infect. 1996. - N. 11. - P. 54-61.

227. Roy B., Chowdhury A., Kundu S. et al. Increased risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in individuals with glutathione S-transferase Ml' "null" mutation//J. Gastroenterol, and Hepatol. 2001. - V. 16: - P. 1033-1037.

228. Santos F.B., Nagato L.K.S., Boechem N.M. et al. Time course of lung parenchyma remodeling in pulmonary and extrapulmonary acute lung injury // J. Appl. Physiol. 2006. - V. 100. - P. 98-106.

229. Schmidt R., Markart P., Ruppert C. Time-dependent changes in pulmonary surfactant function and composition in acute respiratory distress syndrome due to pneumonia or aspiration // Respir. Res. 2007. - V. 27. - N. 8. - P. 55.

230. Shin J., Kayser S.R., Langaee T.Y. Pharmacogenetics: from discovery to patient care // Am J,Health Syst Pharm. 2009 Apr. - V. 66. - N. 7. - P. 625-37.

231. Siddik Z.H. Cisplatin: mode of cytotoxic action and" molecular basis of resistance // Oncogene. — 2003. — Vol. 22. — P. 7265—7279.

232. Sipes I.G., Gandolfi A.J. Biotransformation of toxicants // Casarett and Doull's toxicology. N. Y.: Macmillan Publishing Company. -1986. - P. 99-173.

233. Sun F., Chen Y., Xiang Y., Zhan S. Drug-metabolising enzyme polymorphisms« and ^predisposition-toïanti-tuberculosisdrugrinduced liver injury: a meta-analysis // Int; J. Tuberc. Lung^Dis: 2008. - V, 12. -N. 9; - P: 994-1002.

234. Sun H.Y., Fujitani S., Quintiliani R., Yu V.L. Pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa: , part II: antimicrobial;! résistance, pharmacodynamic concepts, and antibiotic therapy //Chest. 2011 May. - V. 139. N. 5: - P. 1172-85.

235. Intensive Care and Emergency Medicine. Springer. 2005. - P. 73-79.

236. Teltsch-DY, Hanley J, Loo V, et al. Infection acquisition following intensivecare unit room privatization // Arch Intern Med: 2011. - V. 171. - N. 1. — P. 32-8.

237. Terakura S., Murata M., Nishida T. et al. Increased*risk for treatment-relatedimortality after bone marrow transplantation in GSTM1 -positive recipients»// Bone Marrow Transplant. 2006*Feb. - V. 37. - N*. 4. - P. 381-6.

238. The Collaborative Study in the Genetics of Asthma. A genome-wide searchifor allergic response (atopy) genes in?three ethnic groups // Hum. Genet. 2004. -V. 114.-P. 157-164.

239. Thijssen J. Gene polymorphisms involved in the regulation, of bone quality. // Gynecological Endocrinology. 2006. - V. 22. - N. 3. - P. 131-139.

240. Thorn'C.F., Klein T.E., Altman R.B. Codeine and1 morphine pathway //

241. Am.1 J. Respir. Grit. Care Med. 2003. -N. 167. - P. 333-344.h

242. Tomkowicz B., Lee C., Ravyn V. et al. The Src kinase Lyn is required fori'p CCR5 signaling in response to MlP-lbeta and R5 HIV-1 gpl20 in human,

243. S macrophages // Blood. 2006 Aug. - V. 108. - N. 4. - P. 1145-50.

244. Tripathi S., Ghoshal U., Ghoshal U.C. et al. Gastric carcinogenesis: Possible role of polymorphisms of GSTM1, GSTT1, and GSTP1 genes // Scand J Gastroenterol. 2008. - V. 43. - N. 4. - P. 431-9.

245. Uno S., Endo K., Ishida Y. et al. CYP1A1 and CYP1A2 expression: comparing 'humanized' mouse lines and wild-type mice; comparing human and mouse hepatoma-derived cell lines // Toxicol Appl Pharmacol. 2009 May. - V. 237.-N. l.-P. 119-26.

246. Vannberg F.O., Chapman S.J:, Khor C.C. et al. CD209 genetic polymorphism and tuberculosis disease // PLoS ONE. 2008. - V. 3. - N. 1. - P. el388.

247. Van Sonderen L., Halsema.E.F., Spiering E.J., Koppe J.G. Genetic influences ini respiratory distress syndrome: a twin study // Semin. Perinatol: 2002 Dec. - V. 26. - N. 6. - P. 447-9.

248. Vercelli D. Advances in asthma and allergy genetics in 2007 // J. Allergy Clin. Immunol. 2008 Aug. - V. 122. - N. 2. - P. 267-71.

249. Vincent J.L. European Prevalence of Infection in Intensive Care. EPIC II study. 28th ISICEM 2008

250. Voldar W., Solberg L.C.,GauguierD. et al. Genetic and environmental effects on complex traits in mice // Genetics. 2006. - V. 174. - N. 2. - P. 959-984.

251. Wang L.S., Tang J.J., Tang N.P. et al. Association of GSTM1 and GSTT1 gene polymorphisms with coronary artery disease in relation to tobacco smoking // Clin. Chem. Lab. Med'. 2008. - V. 46. - N. 12. - P: 1720-5.

252. Waterer G.W., Quasney M.W., Cantor R.M. et al. Septic shock and? respiratory failure in community-acquired pneumonia have different TNF polymorphism associations // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - V. 163. -N. 7.-P. 1599-1604.

253. Waterer G;W., Wunderink R.G. Science review: Genetic variability- in? the systemic inflammatory response // Crit. Care. 2003. - V. 7. - N. 4: - P. 308-14.

254. Wunderink R.G., Mutlu G.M. Pneumonia // In: Encyclopedia of respiratory medicine: Eds: G.J. Laurent, S.D. Shapiro. 2006. - V. 3. - P. 402-407.

255. Xiao D., Wang C., Du MJ. et al. Relationship between polymorphisms of genes encoding microsomal epoxide hydrolase and glutation S-transferase PI and chronic obstructive pulmonary disease // Chin. Med. J. 2004. V. 117. - N5. -P.661-667

256. Xue B., Wu Y., Yin Z.et al. Regulation of lipopolysaccharide-induced inflammatory response by glutathione S-transferase PI in RAW264.7 cells // FEBS Lett. 2005 Aug. - V. 579. - N. 19. - P. 4081-7.

257. Xue B., Wen C., Shi Y. et al. Human NRAGE disrupts E-cadherin/beta-catenin regulated homotypic cell-cell adhesion // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. - V. 336. - N. 1. - P. 247-51.

258. Zhang Y.Q, Sun B.Y, Dai J.J. Studies on the genetic diathesis of asthma bronchial // Yi Chuan. 2004. - V. 26. - N. 2. - P. 147-150.

259. Zhang N., Walker M.K. Crosstalk between the aryl hydrocarbon receptor and hypoxia on the constitutive expression of cytochrome P4501A1 mRNA // Cardiovasc Toxicol. 2007. - V. 7. - N. 4. - P. 282-290.