Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, доктор медицинских наук Полоников, Алексей Валерьевич

• Полоников, Алексей Валерьевич
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Полоников, Алексей Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. Литературный обзор

1.1 Исследовательские стратегии картирования генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям.

1.2 Современные проблемы в изучении молекулярно-генетических аспектов мультифакториальных заболеваний.

1.3 Экологические и токсикологические аспекты формирования мультифакториальной патологии.

Глава П. Материалы и методы исследования

П. 1 Характеристика обследованных групп населения.

II.2 Характеристика методов исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава Ш. Анализ распределения частот аллелей и генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при мультифакториальных заболеваниях

III. 1 Характеристика частот аллелей и генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов у русских жителей Центрально-Черноземного региона России.

1П.2 Анализ ассоциации полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов с предрасположенностью к мультифакториальным заболеваниям.

111.3 Проявление полового диморфизма в ассоциациях генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов с предрасположенностью к мультифакториальным заболеваниям.

111.4 Обсуждение.

Глава IV. Анализ взаимодействий генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов с предрасположенностью к мультифакториальным заболеваниям

IV. 1 Анализ ассоциации парных комбинаций генотипов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов с предрасположенностью к мультифакториальным заболеваниям.

IV.2 Моделирование взаимодействий генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов при мультифакториальных заболеваниях.

IV.3 Анализ паттернов гаплотипов и гаметических корреляций между полиморфными вариантами генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и другими кандидатными генами при мультифакториальных заболеваниях.

IV.4 Обсуждение.

Глава V. Анализ взаимодействий генотип-среда и их роли в формировании предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям

V. 1 Комплексная оценка средовых факторов в формировании мультифакториальных заболеваний.

V.2 Анализ совместного влияния исследуемых полиморфных генов и средовых факторов токсической природы на риск возникновения мультифакториальных заболеваний.

V.3 Обсуждение.

Глава VI. Изучение роли генетических и средовых факторов в формировании клинических проявлений и течении мультифакториальных заболеваний

VI. 1. Клиническая характеристика больных различными нозологическими формами мультифакториальных заболеваний.

VI.2 Влияние генетических и средовых факторов на клинические проявления и течение мультифакториальных заболеваний.

VI.3 Обсуждение.

Глава \И. Роль генетических и средовых факторов в формировании сочетаемости мультифакториальных заболеваний

VII. 1 Изучение генетических и средовых факторов в формировании сочетанного поражения органов одной физиологической системы.

VH.2 Анализ генетических и средовых факторов, вовлеченных в детерминацию синтропных мультифакториальных заболеваний, затрагивающих различные физиологические системы.

VII.3 Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям»

Мультифакториальные заболевания (МФЗ) представляют собой самую многочисленную и разнообразную группу болезней, составляющую более 90% от всей соматопатологии человека и характеризующуюся наиболее высокими темпами роста заболеваемости, смертности и инвалидизации трудоспособного населения в современных популяциях [Бочков Н.П., 2003]. Исследователями ВОЗ было показано, что проведение лечебно-профилактических мероприятий уже не в силах изменить назревающую ситуацию, а традиционные подходы к терапии распространенных МФЗ ведут к колоссальным экономическим издержкам и весьма скромным результатам [Ивашкин В.Т., Уланова И.Н., 2006]. Проблема низкой эффективности лечебно-профилактических мероприятий связана с отсутствием их этиологической направленности вследствие недостаточного понимания ключевых механизмов формирования подавляющего большинства МФЗ [Weiss К.М., Terwilliger J.D., 2000].

За последнее десятилетие мировым научным сообществом приложены огромные усилия по изучению этиологии и патогенеза мультифакториальной патологии различных органов и систем организма. Многочисленными зарубежными и отечественными исследованиями было показано, что в основе возникновения МФЗ лежат сложные взаимодействия генетических и средовых факторов [Schork N.J., 1997; Cooper R.S., 2003]. С развитием молекулярно-генетических технологий открылись широкие перспективы для формализации генетической компоненты подверженности МФЗ. В настоящее время накоплено значительное число данных о вовлеченности различных полиморфных генов в формирование предрасположенности к мультифакториальной патологии [Risch N.J., 2000; Hirschhorn J.N. et al., 2002; Lohmueller K.E. et al., 2003]. Однако, несмотря на достигнутые успехи мирового научного сообщества в области изучения генома человека и в разработке высокоразрешающих методов анализа ДНК, по-прежнему известно относительно небольшое число генов, которые в совокупности только частично объясняют отдельные звенья патогенеза некоторых мультифакториальных заболеваний.

Данные крупнейших мета-анализов, проведенных по результатам исследований ассоциаций генетических маркеров с предрасположенностью к МФЗ, свидетельствуют о крайне низкой их воспроизводимости в различных популяциях мира [Altmuller J. et al., 2001; Ioannidis J.P.A. et al., 2001; Hirschhorn J.N. et al., 2002]. Низкая продуктивность генетических исследований обусловлена не только сложностью межгенных взаимодействий [Пузырев В.П., Степанов В.А., 1997; Templeton A.R., 2000], генетической гетерогенностью [Lander E.S., Schork N.J., 1994; Johnson G.C.L., Todd J.A., 2000] и выраженным клиническим полиморфизмом данного класса болезней [Cambien F. et al.,

1999], существенно затрудняющих картирование генов МФЗ, но и эвошоционно сложившимися взаимодействиями генотип-среда, специфичными для каждой человеческой популяции [Terwilliger J., Ott J., 1994; Altshuler D. et al., 1998; Martinez C. et al., 1998; Cardon L.R., Bell J.I., 2001]. Многие авторы склоны объяснять неудачи генетического картирования несовершенством используемых молекулярных технологий и статистических методов, однако "проблема, скорее, носит биологический характер и проистекает из непонимания всей ее сложности" [Weiss К.М., Terwilliger J.D.,

2000].

Зачастую в генетических исследованиях МФЗ нивелируются или игнорируются эффекты окружающей среды, которые именно для данного класса болезней имеют первостепенное значение. Доказательством важности средовой компоненты является быстрый рост в последние годы частоты многих МФЗ в популяциях, который невозможно объяснить изменением генетической составляющей за такой короткий промежуток времени с эволюционной точки зрения [Jarvis D., Burney P., 1997; Beasley R., 1998]. Накопленные многочисленные данные об средовых факторах риска МФЗ зачастую противоречивы, полностью не объясняют механизмы их патологического влияния на организм и не позволяют сформулировать единую концепцию этиологии распространенных заболеваний у человека. В настоящее время все больше возрастает интерес исследователей к изучению влияний химического загрязнения окружающей среды, уровень которого непрерывно возрастает в экономически развитых странах мира с середины прошлого столетия, на формирование распространенных заболеваний [Худолей В.В., 1999; Райе Р.Х., Гуляева Л.Ф., 2003; Иванов В.П. и др., 2003, 2005]. Сегодня уже известно более 5 миллионов химических веществ (атмосферные поллютанты, пестициды, фармацевтические препараты, косметика, пищевые добавки, вредные привычки и др.), воздействию которых постоянно подвергается человек и для многих их которых показана этиологическая связь с МФЗ [Куценко С.А., 2002; Райе Р.Х., Гуляева Л.Ф., 2003]. Для экологической генетики все больше приобретает актуальность идентификации в различных популяциях специфичных генов и средовых факторов, взаимодействие которых формирует норму реакции устойчивости человека и его адаптацию к изменяющейся среде обитания [Спицын В.А., 1985, 2006; Соловенчук Л.Л., 1992]. В этой связи наиболее подходящими генетическими маркерами для экогенетических исследований МФЗ являются полиморфные варианты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК), экспрессия которых, в отличие от других классов генов, непосредственно регулируется влияниями средовых факторов химической природы [Саприн А.Н., 1991; Барышников И.И. и др., 1991; Nebert D.W., 1996, 1997; Кулинский В.И., 1999; Баранов B.C. и др., 2000]. Тем не менее, несмотря на повсеместно нарастающее загрязнение окружающей среды, высокий уровень химизации промышленности, сельского хозяйства и быта, изучение экогенетических механизмов формирования МФЗ по-прежнему находится в стороне от основного вектора научных исследований. Анализ многочисленных работ по ассоциациям различных классов генов с предрасположенностью к раку показал, что более 70% стабильно воспроизводимых положительных результатов картирования генов получены благодаря изучению полиморфизма генов ФБК, тем самым демонстрируя значительный вклад экогенетической компоненты в подверженность злокачественным новообразованиям [Hirschhorn J.N. et al., 2002]. В то же время исследования полиморфизма генов ФБК при распространенных неонкологических заболеваниях немногочисленны [Ляхович В.В. и др., 2000; Bejjani В.А. et al.,2000; Макарова С.И. и др., 2000; Иващенко Т.Э. и др., 2001; Фрейдин М.Б. и др., 2002; Salama S.A. et al., 2002; Deng Y. et al., 2004; Спицын B.A., 2006]. Комплексная оценка вовлеченности полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формирование мультифакториальной патологии неонкологической природы до настоящего времени не проводилась.

Цель исследования: осуществить комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при распространенных мультифакториальных заболеваниях на примере язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астмы и гипертонической болезни.

Задачи исследования

1. Изучить популяционную распространенность полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков среди русских жителей Центрально-Черноземного региона Российской Федерации.

2. Провести анализ ассоциаций полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов с предрасположенностью к трем патогенетически самостоятельным мультифакториальным заболеваниям: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме и гипертонической болезни.

3. Установить особенности ассоциаций полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и известных кандидатных генов с предрасположенностью к различным клинико-патогенетическим вариантам рассматриваемых мультифакториальных заболеваний с учетом полового диморфизма в их проявлении.

4. Исследовать и смоделировать взаимодействия генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с известными кандидатными генами рассматриваемых заболеваний, а также оценить особенности и роль межгенных взаимодействий в формировании генетической компоненты подверженности отдельным клинико-патогенетическим вариантам мультифакториальной патологии.

5. Провести анализ внутрилокусных паттернов гаплотипов и оценить величины гаметического неравновесия по сцеплению между полиморфными вариантами генов ферментов биотрансформации и другими генами-кандидатами в норме и при каждом из рассматриваемых мультифакториальных заболеваний.

6. Изучить характер взаимодействий генотип-среда и их роли в формировании предрасположенности к патогенетически самостоятельным нозологическим формам мультифакториальной патологии посредством оценки совместного влияния исследуемых молекулярно-генетических маркеров и средовых факторов токсической природы на риск возникновения рассматриваемых заболеваний.

7. Исследовать связь полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с клиническими проявлениями и особенностями течения мультифакториальной патологии, а также оценить их влияние на риск возникновения осложнений, характерных для каждого из рассматриваемых заболеваний.

8. Изучить роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формировании предрасположенности к совместному развитию мультифакториальной патологии и смоделировать межгенные взаимодействия, детерминирующие различную сочетаемость рассматриваемых заболеваний.

9. Разработать концептуальную модель вовлеченности полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в этиопатогенез распространенных мультифакториальных заболеваний у человека.

Научная новизна работы

Впервые в рамках одного исследования проведен комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при трех патогенетически самостоятельных мультифакториальных заболеваниях - язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме и гипертонической болезни. Установлены новые генетические маркеры (26 полиморфных вариантов генов ФБК и 6 других кандидатных генов) предрасположенности к рассмотренным мультифакториальным заболеваниям. Впервые установлено, что в формировании генетической компоненты подверженности патогенетически самостоятельным нозологическим формам мультифакториальных заболеваний существенная роль принадлежит полиморфизму генов системы детоксикации. Было показано, что полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков связан с особенностями клинических проявлений патогенетически самостоятельных МФЗ, определяет характер их течения, а также вовлечен в формирование осложнений, характерных для каждого из рассмотренных заболеваний. Методом стохастического моделирования впервые изучены особенности взаимодействия генов ферментов трех фаз биотрансформации ксенобиотиков с другими кандидатными генами при различных кпинико-патогенетических вариантах мультифакториальных заболеваний с учетом полового диморфизма. Установлены ключевые межгенные взаимодействия в системе детоксикации, определяющие совместное развитие мультифакториальной патологии различных систем организма. Разработана концептуальная модель вовлеченности генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в этиопатогенез распространенных мультифакториальных заболеваний у человека.

Научно-практическая значимость работы

Реализованный в настоящей работе комплексный подход к оценке генетической компоненты подверженности мультифакториальной патологии, заключающийся в изучении влияния полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков совместно с другими кандидатными генами, может быть использован в качестве модельного подхода для совершенствования стратегии и тактики картирования генов предрасположенности к другим распространенным заболеваниям. Сущность предлагаемой методологии изучения механизмов развития мультифакториальных заболеваний заключается в смещении исследовательской активности от традиционного "патогенетического" подхода к идентификации генов в сторону разработки и экспериментальной проверки новых концептуальных идеологий, основу которых составляет комплексная оценка изменчивости генома и его взаимодействия с окружающей средой. В рамках доклинической диагностики совместное генетическое тестирование полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и известных кандидатных генов позволяет не только выявить ключевые межгенные взаимодействия, формирующие предрасположенность к заболеванию, оценить возможные патогенетические механизмы его развития, но и идентифицировать спектр возможных средовых факторов, способных спровоцировать возникновение или обострение той или иной патологии. Сведения о полиморфизме генов ферментов биотрансформации дают ценную информацию об особенностях функционирования системы детоксикации и открывают широкие возможности для практического применения элементов индивидуализированной генотип-специфической терапии и профилактики широкого спектра мультифакториальных заболеваний посредством контроля над потенциально регулируемыми средовыми факторами риска. В клинической практике на этапе первичной диагностики мультифакториальных заболеваний тестирование полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков позволяет проводить вероятностное прогнозирование особенностей их клинического течения и возможность развития осложнений, что имеет огромное значение для разработки адекватных лечебно-профилактических мероприятий.

Положения, выносимые на защиту

1. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков является важной генетической составляющей, которая определяет предрасположенность к патогенетически различным мультифакториальным заболеваниям. При этом полиморфные гены системы детоксикации выступают в качестве генов-модификаторов, способных инициировать развитие самых разнообразных по проявлениям болезней, а большинство известных кандидатных генов МФЗ играет роль "эффекторного" звена их патогенеза.

2. Отклонения частот аллелей и генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при различных клинико-патогенетических вариантах изученных болезней, несмотря на свою специфичность, строго векторизованы и характеризуются преимущественным накоплением среди больных как функционально активных аллелей генов ферментов 1-й фазы, так и функционально неполноценных аллельных вариантов генов ферментов 2-й и 3-й фаз детоксикации, что свидетельствует о существовании генетически детерминированных нарушений процессов токсификации-детоксикации при самых разнообразных по проявлениям мультифакториальных заболеваниях.

3. Генетическая составляющая этиологии мультифакториальных заболеваний, детерминированная полиморфными генами системы детоксикации, неоднородна и существенно различается при разных видах патологии: с одной стороны, одни те же аллельные варианты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков оказывают влияние на развитие патогенетически различных мультифакториальных заболеваний, с другой -один и тот же клинико-патогенетический вариант болезни связан с аллеломорфами различных генов системы детоксикации.

4. Генетическая компонента подверженности различным клинико-патогенетическим вариантам мультифакториальной патологии формируется на основе тесных взаимодействий генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с известными кандидатными генами и характеризуется значительной аллельной и локусной гетерогенностью, проявляющейся выраженным половым диморфизмом предрасположенности к болезням на фенотипическом уровне.

5. При мультифакториальных заболеваниях между генами ферментов трех фаз биотрансформации ксенобиотиков и другими кандидатными генами существуют специфические межаллельные и межлокусные взаимодействия, которые не только демонстрируют действие отбора на уровне целостных генотипов, характеризующихся оптимальным адаптивным потенциалом, но и свидетельствуют об эволюционно сложившейся сопряженности в функционировании генных сетей детоксикации и других генетических систем регуляции гомеостаза.

6. Сочетанное развитие мультифакториальных заболеваний в значительной степени определяется специфическим характером межгенных взаимодействий в системе детоксикации, а плейотропные эффекты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, благодаря особенностям их экспрессивности в различных тканях, проявляются многообразными поражениями функционально и структурно взаимосвязанных органов и физиологических систем организма.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на IV съезде Российского общества медицинских генетиков (Курск, 2000), на II Конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 2001), на II национальном конгрессе ассоциации кардиологов России (Москва, 2001), III съезде Всероссийского общества генетиков и селекционеров "Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития" (Москва, 2004), на VIII Международной научной экологической конференции "Актуальные проблемы сохранения устойчивости живых систем" (Белгород, 2004), на Международном научном форуме "Ломоносов-2005" (Москва, 2005), на V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), на Международной научной конференции "Экология, окружающая среда и здоровье населения Центрального Черноземья" (Курск, 2005), на научной конференции международного общества по изучению вариабельности генома человека (Киото, Япония, 2005), на V и VI съездах научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2005, 2006), на Российской конференции с международным участием "Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии" (Курск, 2006), на итоговых научных сессиях КГМУ и отделения медико-биологических наук ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН (Курск, 2004-2006). По материалам диссертации опубликованы 23 печатные работы.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Полоников, Алексей Валерьевич

257 ВЫВОДЫ

1. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у русских жителей Центрально-Черноземного района России характеризуется широким аллельным разнообразием: уровень наблюдаемой гетерозиготности варьировал от Н0=0,052 для полиморфизмов 290A-»G гена CYP3A4 и 857G/A гена NAT2 до #о=0,516 для полиморфизма 3435С/Т гена MDR1. Частоты аллелей генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков не отличались у коренного и пришлого населения региона и были сопоставимыми с другими европеоидными популяциями.

2. Установлены ассоциации аллелей генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с предрасположенностью к патогенетически различным мультифакториальным заболеваниям: -50Т CYP2J2 (OR=2,79; р=0,02) и 114V GSTP1 (OR=0,51; р=0,01) к язвенной болезни двенадцатиперстной кишки; ш2 CYP1A1 (OR=0,61; р=0,04) к язвенной болезни желудка; 432V CYP1B1 (OR=0,70; р=0,02) и -50Т CYP2J2 (OR=5,12; р=0,0004) к аллергической бронхиальной астме; -50Т CYP2J2 (OR=5,47; р=0,004) и -290G CYP3A4 (OR=2,83; р=0,03) к неаллергической бронхиальной астме; -50Т CYP2J2 (OR=3,76; р=0,01), 311С PON2 (OR=0,73; р=0,04), 114V GSTP1 (OR=0,14; р=0,00001) и 3435Т MDR1 (OR=l,38; р=0,02) к гипертонической болезни.

3. Выявлены генотипы ферментов биотрансформации ксенобиотиков, ассоциированные со всеми рассмотренными заболеваниями: генотип -50GT CYP2J2 - с язвенной болезнью желудка (OR=3,38; р=0,03) и двенадцатиперстной кишки (OR=3,97; р=0,004), с аллергической (OR=5,40; р=0,0003) и неаллергической (OR=5,77; р=0,004) формами бронхиальной астмы, а также с гипертонической болезнью (OR=3,88; р=0,01); генотип 114AV GSTP1 - с язвенной болезнью желудка (OR=0,46; р=0,02), двенадцатиперстной кишки (OR=0,41; р=0,002) и гипертонической болезнью (OR=0,13; р=0,00001). Установлены специфические для каждого клинико-патогенетического варианта заболевания ассоциации с генотипами ферментов биотрансформации ксенобиотиков: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки была ассоциирована с 139HR ЕРНХ1

OR=0,56; p=0,004), язвенная болезнь желудка - с mlm2 CYP1A1 (OR=0,54; р=0,02), аллергическая бронхиальная астма - с 432LL CYP1B1 (OR=0,59; р=0,02) и 181 АА UGT1A6 (OR=0,53; р=0,04), неаллергическая бронхиальная астма - с -290АА CYP3A4 (OR=2,58; р=0,04); гипертоническая болезнь - с 311SC PON2 (OR=0,64; р=0,03) и 3435СС MDR1 (OR-1,67; р=0,02).

4. В ассоциациях генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других изученных генов-кандидатов с различными клинико-патогенетическими вариантами заболеваний наблюдался выраженный половой диморфизм. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки ассоциировалась с генотипами -50GT CYP2J2 (OR=4,86; р=0,01) и 139HR ЕРНХ1 (OR=0,52; р=0,01) у мужчин и с генотипами 432LL CYP1B1 (OR=0,35; р=0,01), -511СТ ILip (OR=2,24; р=0,02) у женщин; язвенная болезнь желудка - с генотипом -50GT CYP2J2 (OR=4,24; р=0,03) у мужчин и с генотипами 432LL CYP1B1 (OR=0,44; р=0,04), 3435ТТ MDR1 (OR=2,89; р=0,02), 10LL TGFpi (OR=2,81; р=0,02), -509СС TGFpi (OR=2,28; р=0,04) и -511СС ILip (OR=2,72; р=0,01) у женщин; аллергическая бронхиальная астма - с генотипами 432LL CYP1B1 (OR=0,44; р=0,02), -50GT CYP2J2 (OR=6,30; р=0,003) и -511CT/Z7/?(OR=l,88; р=0,05) у мужчин и с генотипами 113ННЕРНХ1 (OR=2,91; р=0,05) и 857GA NAT2 (OR=0,17; р=0,05) у женщин; неаллергическая бронхиальная астма - с генотипом 590GG NAT2 (OR=3,24; р=0,01) у мужчин и генотипами 113НН ЕРНХ1 (OR-5,08; р=0,0004), 181ТТ UGT1A6 (OR=(),35; р=0,02), -703CT IL5 (OR=0,29; р=0,01) и -1111СС IL13 (OR=2,89; р=0,03) у женщин; гипертоническая болезнь ассоциировалась с генотипами 731АА CYP1A2 (OR=2,29; р=0,01), С1С2 CYP2E1 (OR=4,71; р=0,04), 3435СС MDR1 (OR=2,42; р=0,02), 480GG ADD1 (OR=2,06; р=0,05) и 235ТТ AGT (OR=2,20; р=0,04) у мужчин и генотипами -50GT CYP2J2 (OR=7,86; р=0,01), 311SC PON2 (OR=0,51; р=0,01), 480GW ADD1 (OR-0,73; р=0,04) и 1166АС AGTR1 (OR=2,44; р=0,01) у женщин. Статистическая мощность выявленных ассоциаций для полиморфизма генов ферментов детоксикации существенно превышала таковую для описанных в литературе кандидатных генов рассмотренных болезней и была более выражена у женщин, чем у мужчин.

5. Анализ межгенных взаимодействий, проведенный путем сопоставления частот парных сочетаний генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов, выявил выраженные различия в их распределении между группами здоровых и больных различными клинико-патогенетическими вариантами рассмотренных болезней. У мужчин установлены ассоциации язвенной болезни двенадцатиперстной кишки по 16 парным сочетаниям генотипов, язвенной болезни желудка - по 9, аллергической бронхиальной астмы -по 12, неаллергической бронхиальной астмы - по 12, гипертонической болезни по 55 комбинациям генотипов. У женщин установлены ассоциации язвенной болезни двенадцатиперстной кишки по 12 парными сочетаниями генотипов, язвенной болезни желудка - по 22, аллергической бронхиальной астмы - по 20, неаллергической бронхиальной астмы - по 44 и гипертонической болезни по 62 комбинациям генотипов.

6. Использование стохастического моделирования выявило качественные и количественные различия в характере взаимодействия генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и известных генов-кандидатов между различными клинико-патогенетическими вариантами болезней с учетом полового диморфизма в* их проявлении. Установлены взаимодействия 5 локусов (pmin=0,0003) у мужчин и 6 локусов (pmin=0,001) у женщин при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки; 2 локусов (pmin=0,02) у мужчин и 15 локусов (pmin=0,001) у женщин при язвенной болезни желудка; 5 локусов (рт;п=0,0003) у мужчин и 3 локусов (pmin=0,0002) у женщин при аллергической бронхиальной астме; 4 локусов (pmjn=0,004) у мужчин и 3 локусов (pmin=0,0002) у женщин при неаллергической бронхиальной астме; И локусов (pmin=0,0003) у мужчин и 2 локусов (pmm=0,0001) у женщин при гипертонической болезни.

7. По 54 парным межгенным сочетаниям аллелей генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и ранее установленных генов-кандидатов рассмотренных заболеваний установлены статистически значимые (р<0,05) гаметические корреляции; между их внутригенными аллельными вариантами установлено неравновесие по сцеплению (р<0,05), свидетельствующие об эволюционно сложившихся и функционально сопряженных взаимодействиях генных сетей детоксикации с другими системами регуляции гомеостаза при различных патологических состояниях.

8. Выявлен ряд средовых факторов токсической природы, сопряженных с повышенным риском развития язвенной болезни, бронхиальной астмы и гипертонической болезни. Оценка их влияния на развитие указанных болезней в сочетании с полиморфными вариантами генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других генов-кандидатов позволила выявить 85 статистически значимых (р<0,05) взаимодействий генотип-среда, демонстрирующих синергизм эффектов изученных генетических и средовых факторов в формировании предрасположенности к мультифакториальной патологии различных систем органов.

9. Методами бинарной и мультиномиальной логистической регрессии установлены статистически значимые (р<0,05) влияния полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков на возрастную манифестацию язвенной болезни, бронхиальной астмы и гипертонической болезни, характер их клинического течения и риск развития специфичных для каждой патологии осложнений. Разработаны уравнения регрессии, создающие основу для осуществления прогнозирования клинических особенностей рассмотренных мультифакториальных заболеваний с вероятностью более 90%.

10. Стохастическое моделирование выявило выраженные качественные и количественные отличия в характере межгенных взаимодействий в системе детоксикации, определяющие разную сочетаемость болезней. Предрасположенность к сочетанному развитию язвенной болезни и бронхиальной астмы формировалась посредством взаимодействия 5 локусов G-50T CYP2J2, 7632Т/А CYP2E1, Q192R PON1, S311C PON2 и R213H SULT1A1 (pmin=0,01); к сочетанному развитию язвенной болезни и гипертонической болезни - 6 локусов G-50T CYP2J2, 9896C/G CYP2E1, I462V CYPJA1, Q192R PON1, 481 С/Т NAT2 и 3435С/Т MDR1 (pmin=0,001); к сочетанному развитию бронхиальной астмы и гипертонической болезни - 5 локусов G-50T CYP2J2, Q192R PON1, -290A/G CYP3A4,7632Т/А CYP2E1 и H139REPHX7 (pmin=0,0001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать для внедрения в практику медико-генетического консультирования тестирование полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и генов-регуляторов гомеостаза с целью осуществления доклинической диагностики мультифакториальных заболеваний и прогнозирования риска их возникновения.

2. В качестве первого этапа формирования групп риска по отдельным формам мультифакториальной патологии использовать генеалогические данные семей с последующим проведением ДНК-тестирования полиморфизма генов детоксикации и генов-регуляторов гомеостаза с оценкой вероятностного генетического риска возникновения данной патологии у потомства.

3. В рамках медико-генетического консультирования в комплекс обследования больных с мультифакториальными заболеваниями помимо включения исследования полиморфизма генов ферментов биотрансформации необходимо использовать данные о средовых факторах риска токсической природы для вероятностного прогнозирования сочетанной патологии с помощью регрессионного анализа.

4. При консультировании и ведении больных с установленным диагнозом мультифакториального заболевания рекомендуется использовать приемы математического прогнозирования для осуществления вероятностной оценки степени тяжести проявления заболевания, характера течения и развития осложнений болезни с последующим назначением индивидуальных лечебно-профилактических мероприятий.

5. С целью повышения эффективности и безопасности медикаментозной терапии мультифакториальных заболеваний представляется полезным проводить клинико-фармакогенетический мониторинг по оценке особенностей эндогенного метаболизма ксенобиотиков на фоне генетического тестирования полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации, а полученные результаты использовать для индивидуальной коррекции фармакотерапии.

6. Органам государственной власти, осуществляющим правовое нормирование профессиональной деятельности, связанной с вредными производствами, рекомендовать рассмотреть вопрос законодательного закрепления обязательного генетического тестирования системы биотрансформации ксенобиотиков для лиц, принимающихся на работу во вредное производство с целью биологической оптимизации их профориентации и предупреждения риска раннего развития мультифакториальной патологии.

7. Для оптимизации стратегии поиска генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям и анализа межгенных взаимодействий предлагается проведение совместного генетического тестирования полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с другими известными кандидатными генами.

8. Для повышения эффективности профилактических мероприятий по борьбе с распространенной мультифакториальной патологией в регионе представляется целесообразным проведение генетического мониторинга населения, проживающего в экологически неблагополучных районах и испытывающих на себе влияние неблагоприятных экологических факторов, провоцирующих возникновение МФЗ, с последующей разработкой мероприятий по санитарно-эпидемиологическому нормированию данных территорий.

263

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Полоников, Алексей Валерьевич, 2006 год

1. Альтшулер Б.А., Меликова М.Ю., Шарец Ю.Д. Некоторые проблемы генетики язвенной болезни. Сообщение I. Характер наследования и анализ различных форм заболевания // Генетика. 1979. - Т. 15, №12. - С.2215-2223.

2. Афанасьева И.С., Спицын В.А. Наследственный полиморфизм глутатион-S-трансферазы печени человека в норме и при алкогольном гепатите // Генетика. -1990. Т.26, №7. - С. 1309-1315.

3. Барышников И.И., Лойт А.О., Савченков М.Ф. Экологическая токсикология. В 2-х частях. Иркутск: Изд-во Иркут. уни-та, 1991. 281с.

4. Богомазов А.Д. Экологические и популяционно-демографические факторы и их роль в формировании патологии детского населения Курской области: автореф. дис. к-та мед. наук / Курск, 2005. 22 с.

5. Боровиков В.П. STATTSTICA. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов. 2-е изд. СПб.: Питер, 2003. 688 с.

6. Бочков Н.П. Клиническая генетика. Учебник. 3-е изд. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.-480 с.

7. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия // Пульмонология. 1996. -Прил.-С.1-166.

8. Быданов В.А., Алексеева Н.К., Вахрушев Я.М. О частоте поражения органов гастродуоденальной системы у больных бронхиальной астмой // Клинич. медицина. -1990. №4. - С.69-72.

9. Вайнштейн С.Г. Курение табака и гастродуоденальные язвы // Клинич. медицина. -1978. № 3. - С. 11-18.

10. Вейр Б. Анализ генетических данных. Дискретные генетические признаки. М.: Мир, 1995. - 400 с.

11. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Изд. 7-е, пер. и доп. В трех томах. Том I. Органические вещества. JL: Химия, 1976. 592 с.

12. Геллер Л.И., Глинская Т.П., Николаева ЛИ., Петренко В.Ф. Желудочно-пищеводный рефлюкс и бронхиальная астма//Тер. арх. 1990. - №2. - С.69-72.

13. Геномика медицине. М.: ИКЦ "Академкнига", 2005.-392 с.

14. Гинтер Е.К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний // Мед. генетика. 2003. - Т.2., №4. - С. 146156.

15. Гриневич В.Б., Ткаченко Е. И., Успенский Ю.П. Течение репаративного процесса у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (клинико-статистическое исследование) // Тер. арх. 1993. - Т. 65, № 2. - С.13 -17.

16. Емельянов А.В. Роль факторов внешней среды в формировании бронхиальной астмы / В кн.: Библиотека врача общей практики. Бронхиальная астма. Т.2. СПб.: Мед. информ. Агенство, 1996. -С.32-39.

17. Жюгжда А.Ю., Стапонкене М.А., Пяткявичене Р.И., Басявичус Е.В. Артериальная гипертония: распространенность, факторы риска, приоритетные направления профилактики // Тер. арх. 1992. -№ 1. - С.6-10.

18. Иванов В.П., Стародубов В.И, Куденцова Г.В., Чурносов М.И. Неоплазии и региональные особенности их распространения в Центральном Черноземье. Курск: КГМУ, 2005. 544 с.

19. Иванов В.П., Чурносов М.И., Кожухов М.А. и др. Популяционно-демографические и экологические аспекты репродуктивного здоровья в Центральном Черноземье. Курск: КГМУ, 2003. 208 с.

20. Ивашкин В.Т., Уланова И.Н. Преждевременная смертность в Российской федерации и пути ее снижения. Стратегия "шесть в четырех" // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006 Т.16, №1. — С.8-14.

21. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г., Петрова М.А., Гембицкая Т.Е. и др. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. -2001. -131, №1. С. 107-111.

22. Казаков А.А., Анциферова М.А. Влияние IL-1 на функциональную активность фагоцитов // Мед. иммунология. 2002. -Т.4, №2. - С. 122-123.

23. Колчанов Н.А., Ананько Е.А., Колпаков Ф.А. и др. Генные сети // Молекулярная биология. 2000. - Т.34, № 4. С. 533-544.

24. Крылов А.А. Язвенная болезнь в сочетании с другой патологией. Клинические проявления, течение, терапия // Тер. арх. 1992. - №2. - С. 121-124.

25. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал. 1999. - №1. - С.8-12.

26. Куценко С.А. Основы токсикологии. СПб.: Фолиант, 2002. 720 с.

27. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.И. и др. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа // Вестник РАМН. 2000. - №12. - С.36-41.

28. Макарова С.И., Вавилин В.А., Ляхович В.В., Гавалов С.М. Аллель NAT2*5 фактор устойчивости к заболеванию бронхиальной астмой у детей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Т. 129. - №6. -С.677-679.

29. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генной инженерии. Молекулярное клонирование. Пер. с анг. М.: Мир, 1984. - 480 с.

30. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т.1. Диагностика болезней органов пищеварения. М.: Мед.лт., 2000. - 560 с.

31. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т.7. Диагностика болезней сердца и сосудов М.: Мед.лт., 2003. - 416 с.

32. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Мед. генетика. 2003. - Т.2., №12. - С.498-508.

33. Пузырев В.П. Геномная медицина настоящее и будущее. / В книге Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике Вып.З. Новосибирск: Альфа Виста, 2003. - С.3-26.

34. Пузырев В.П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии // Вестник РАМН. 2000. - №7. - С.28-33.

35. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука, 1997. 224 с.

36. Райе Р.Х, Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Новосибирск: Изд-во Новосиб. гос. ун-та, 2003. 208 с.

37. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М.: Медиасфера, 2003. 312 с.

38. Самсонов А.А., Казюлин А.Н., Сальман И., Лебедева Е.Г. Роль сосудистой патологии в патогенезе язвенной болезни // Тер. арх. 1992. №2. -С.138-141.

39. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков // Успехи биологической химии. -1991. Т.32. - С. 146-172.

40. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: Мед. информ. агенство, 2004. - 303 с.

41. Симон В.А. Цитохром Р450 и взаимодействие лекарственных веществ // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2002 -№6. -С.25-30.

42. Смирнов Ю.В., Ослопов В.Н., Билич И.Л., Менделевич В.Д. Эпидемиологические аспекты сочетания артериальной гипертонии и язвенной болезни // Тер. арх. 1990. №2. - С.48-50.

43. Соловенчук Л.Л. Генетические аспекты адаптации человека к экстремальным условиям среды / Наследственность человека и окружающая среда. М.: Наука, 1992. - Вып. 2. - С.35-54.

44. Спицын В.А. Биохимический полиморфизм человека. М.: МГУ, 1985. -216 с.

45. Успенский В.М., Годунова И.В., Бойко М.И. Особенности артериальной и венозной гемодинамики при язвенной болезни и хроническом гастродуодените //Клинич. медицина. 1990. - №3. - С. 101-104.

46. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. В 3-х томах. Том 1. Пер. с англ. М.: Мир, 1989. - 312 с.

47. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. В 3-х томах. Том 2. Пер. с англ. М.: Мир, 1990. - 378 с.

48. Фрейдин М.Б. Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к атопической бронхиальной астме: автореф. дис. .к-та биол. наук / Томск, 2001. -25с.

49. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Огородова JI.M. и др. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой // Генетика. 2002. - Т.38, №12. - С. 1-9.

50. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб: НИИ Химии СПб ГУ, 1999. 419 с.

51. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. М.: Анахарсис, 2003. 96 с.

52. Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при ГБ // Артериальная гипертензия. 2002, Т.8, №3. - С.107-112.

53. Шулутко Б.И., Перов Ю.Л. Артериальная гипертензия. СПб.: ГШ 111 Искусство России, 1993. 304 с.

54. Элылтейн Н.В. Диалог о медицине. 5-е изд., доп. и перераб. Таллин: Валгус, 1986.-253 с.

55. Abdel-Rahman S., El-Zein R.A., Anwar W.A., Au W.W. A multiplex PCR procedure for polymorphic analysis of GSTM1 and GSTT1 genes in population studies //Cancer. Lett. 1996. - Vol.107. -P.229-233.

56. Ahsan H., Rundle A.G. Measures of genotype versus gene products: promise and pitfalls in cancer prevention // Carcinogenesis. 2003. - Vol. 24, №9. - P. 14291434.

57. Alexandrow M.G., Moses H.L. Transforming growth factor (3 and cell cycle regulation//Cancer. Res. 1995.-Vol.55.-P.1452-1457.

58. Ali-Osman F., Akande O., Antoun G. et al. Molecular cloning, characterization, and expression in Escherichia coli of full-length cDNAs of three human glutathione S-transferase pi gene variants // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. - P.10004-10012.

59. Altmuller J., Palmer L.J., Fischer G. et al. Genome wide scans of complex human diseases: true linkage is hard to find // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol.69. -P.936-950.

60. Altshuler D., Kruglyak L., Lander E. Genetic polymorphisms and disease // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol.336: - P. 1626.

61. Ameyaw M.M., Regateiro F., Li T. et al. MDR1 pharmacogenetics: frequency of the C3435T mutation in exon 26 is significantly influenced by ethnicity // Pharmacogenetics. 2001. - Vol. 11. - P.217-221.

62. Anderson G.D. Sex and racial differences in pharmacological response: where is the evidence? Phannacogenetics, pharmacokinetics, and pharmacodynamics // J. Women's Health. 2005. - Vol.14, №1. - P.19-29.

63. Anderson G.G., Cookson W.O.C.M. Recent advances in the genetics of allergy and asthma // Mol. Med. Today. 1999. - Vol.5, №6. - P.264-273.

64. Anttila S., Hietanen E., Vainio H. et al. Smoking and peripheral type of cancer are related to high levels of pulmonary cytochrome P450LA in lung cancer patients // Int. J. Cancer. 1991. - Vol.47. -P.681-685.

65. Bahring S., Aydin A., Luft F.C. The study of gene polymorphisms. How complex is complex genetic disease? // Methods. Mol. Med. 2003. - Vol.86. - P.221-235.

66. Bailey L.R., Roodi N., Dupont W.D., Pari F.F. Association of cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) polymorphism with steroid receptor status in breast cancer // Cancer. Res. 1998. - Vol.58. -P.5038-5041.

67. Barnes S.L., Singletary K.W., Frey R. Ethanol and acetaldehyde enhance benzoa.pyrene-DNA adduct formation in human mammary epithelial cells // Carcinogenesis. 2000. - Vol.21. -P.2123-2128.

68. Bartsch H., Nair U., Risch A. et al. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers // J. Cancer. Epidemiol. Prev. -2000. Vol.9. -P.3-28.

69. Basile V.S., Ozdemir V., Masellis M. et al. A functional polymorphism of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene: association with tardive dyskinesia in schizophrenia // Mol. Psychiatry. 2000. -Vol.5, №4. - P.410-417.

70. Battaglia G., Di Mario F., Piccoli A. et al. Clinical markers of slow healing and relapsing gastric ulcer// Gut. 1987. - Vol.28, №2. - P.210-215.

71. Beasley R. Worldwide variation in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjuctivitis and atopic eczema // Lancet. 1998. - V.351. - P.1225-1232.

72. Beata D.P, Srivastava PK., Vazquez-Matms J. et al. Polymorphisms in human soluble epoxide hydrolase // Mol. Pharmacol. 2003. Vol.64. - P.482-490.

73. Beaudet A.L. 1998 ASHG Presidential address. Making Genomic Medicine a Reality // Am. J. Hum. Genet 1999. - Vol.64:. - P.l-13.

74. Beige J., Hohenbleicher H., Distler A., Sharma A.Y. G-protein p3 subunit C825T variant and ambulatory blood pressure in essential hypertension // Hypertension. -1999. Vol.33. - P.1049-1051.

75. Belmouden A., Melki R., Hamdani M. et al. A novel frameshift founder mutation in the cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) gene is associated with primary congenital glaucoma in Morocco // Clin. Genet. 2002. - Vol.62, №4. - P.334-339.

76. Benjafield A.V., Jeyasingam C.L., Nyholt D.R. et al. G-protein P3 subunit gene (GNB3) variant in causation of essential hypertension // Hypertension. 1998. -Vol.32.-P.l 094-1097.

77. Beuckmann C.T., Fujimori K., Urade Y., Hayaishi O. Identification of mu-class glutathione transferases M2-2 and M3-3 as cytosolic prostaglandin E synthases in the human brain // Neurochem. Res. 2000. - Vol.2, №5. - P.733-738.

78. Blackwell J.M. Genetics and genomics of infectious disease susceptibility // Trends in Mol. Med. 2001. - Vol.7, №11.- P.521-526.

79. Blangero J., Williams J.T., Almasy L. Novel family-based approaches to genetic risk in thrombosis // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol.l. -P.1391-1397.

80. Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor beta in human disease //N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.342. - P.l350-1358.

81. Blumental M.N., Nambudiri K.K., Mendell N. et al. Genetic transmission of serum IgE levels // Am. J. Med. Genet. -1981.- Vol. 10. P.219-228.

82. Bonafe M., Marchegiani F., Cardelli M. et al. Genetic analysis of Paraoxonase (PON1) locus reveals an increased frequency of Argl92 allele in centenarians // Europ. J. Hum. Genet. 2002. - Vol.10. - P.292-296.

83. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension // Hypertension. 1994. -Vol.24.-P.63-69.

84. Boobis A.R., Lynch A.M., Murray S. et al. CYPlA2-catalyzed conversion of dietary heterocyclic amines to their proximate carcinogen is their major route of metabolism in humans // Cancer. Res. 1994. - Vol.54. - P.89-94.

85. Border W.A., Noble N.A. Transforming growth factor P in tissue fibrosis // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol.10. - P. 1286-1292.

86. Borderie D., Hilliquin P., Hernvann A. et al. Inhibition of inducible NO synthase by TH2 cytokines and TGF beta in rheumatoid arthritic synoviocytes: effects on nitrosothiol production // Nitric Oxide. 2002. - Vol.6. - P.271-282.

87. Bowcock A.M., Azuma Т., Barnes R.I. et al. Detection of a polymorphism within the pepsinogen С gene with PCR: Construction of linkage map around PGC from 6pl l-6p21-3 // Genomics. 1992. -Vol.14. - P. 398-402.

88. Buchthal J., Grund K.E., Buchman A. et al. Induction of cytochrome P-4501A by smoking or omeprazole in comparison with UDP-glucuronosyl-transferase in biopsies of human duodenal mucosa // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995. - Vol. 47. -P.431-435.

89. Buetow K.H., Edmonson M.N., Cassidy A.B. Reliable identification of large numbers of candidate SNPs from public EST data // Nat. Genet 1999. - Vol.21. -P.323-325.

90. Cambien F., Poirier O., Nicaud V. et al. Sequence diversity in 36 candidate genes for cardiovascular disorders // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol.65. - P.183-191.

91. Cantlay A.M., Smith C.A., Wallace W.A., et al. Heterogeneous expression and polymorphic genotype of glutathione S-transferases in human lung // Thorax. 1994. — Vol.49.-P.1010-1014.

92. Capdevila J.H., Falck J.R., Harris R.C. Cytochrome P450 and arachidonic acid bioactivation: molecular and functional properties of the arachidonate monooxygenase // J. Lipid Res. 2000. - Vol.41. - P. 163-181.

93. Cardon L.R., Bell J.I. Association study designs for complex diseases // Nat. Rev. Genet. 2001. - Vol.2. - P.91-99.

94. Carlson C.S., Eberle M.A., Kruglyak L., Nickerson D.A. Mapping complex disease loci in whole-genome association studies // Nature. 2004. - Vol.249. - P.446-452.

95. Carver S.T. Ecology of coronary heart disease // N. Y. State J. Med. 1971. Vol.71, №10.-P.1065-1070.

96. Cascorbi I., Drakoulis N., Brockmoller J. et al. Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) mutations and their allelic linkage in unrelated Caucasian individuals: correlation with phenotypic activity // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol.57. - P.581-592.

97. Castellano M., Barlassina C., Muiesan M.L. et al. Alpha-adducin gene polymorphism and cardiovascular phenotypes in a general population // J. Hypertens.1997.-Vol.15. -P.1707-1710.

98. Cederbaum A.I. Ethanol-related cytotoxicity catalyzed by CYP2E1-dependent generation of reactive oxygen intermediates in transduced HepG2 cells // Biofactors.1998. Vol.8, №1-2. - P.93-96.

99. Celermajer D.S., Adams M.R., Clarkson P. et al. Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial dilatation in healthy young adults // N. Engl. J. Med. -1996. Vol.334.- P. 150-154.

100. Chang T.K.H., Chen J., Pillay V. et al. Real-time polymerase chain reaction analysis of CYP1B1 gene expression in human liver // Toxicol. Sci. 2003. - Vol.71. -P.ll-19.

101. Chen Q., Galleano M., Cederbaum A.I. Cytotoxicity and apoptosis produced by arachidonic acid in HepG2 cells overexpressing human cytochrome P-4502E1 // Alcohol Clin. Exp. Res. 1998. - Vol.22, №4. - P.782-784.

102. Chida M., Yokoi Т., Fukui T. et al. Detection of three genetic polymorphisms in the 5'-flanking region and intron 1 of human CYP1A2 in the Japanese population // Jpn. J. Cancer. Res. 1999. - Vol.90. - P.899-902.

103. Chou H.C., Lang N.P., Kadlubar F.F. Metabolic activation of the N-hydroxy derivative of the carcinogen 4-aminobiphenyl by human tissue sulfotransferases // Carcinogenesis. -1995.- Vol.16. -P.413-417.

104. Chuang К.J., Chan C.C., Chen N.T. et al. Effects of particle size fractions on reducing heart rate variability in cardiac and hypertensive patients // Environ. Health Perspect. 2005. - Vol.113. - P.l693-1697.

105. Chung IC.F., Barnes P.J. Cytokines in asthma // Thorax. -1999. Vol.54. -P.825-857.

106. Ciotti M., Marrone A., Potter C., Owens I.S. Genetic polymorphism in the human UGT1A6 (planar phenol) UDP-glucuronosyltransfearse: pharmacological implications // Pharmacogenetics. 1997. - Vol.7. - P.485-495.

107. Ciotti M., Lakshmi V.M., Basu N. et al. Glucuronidation of benzidine and its metabolites by cDNA-expressed human UDP-glucuronosyltransferases and pH stability of glucuronides // Carcinogenesis. 1999. - Vol.20, №10. - P.1963-1969.

108. Collins F.S., Brooks L.D., Chakravarti A. A DNA polymorphism discovery resource for research on human genetic variation // Genome Res. 1998. - Vol.8. — P.1229-1231.

109. Collins F.S., Guyer M.S., Charkravarti A. Variations on a theme: cataloguing human DNA sequence variation // Science . -1997. Vol.278. - P.1580-1581.

110. Collins F.S., Patrinos A., Jordan E. et al. New goals for the U.S. Human Genome Project: 1998-2003 // Science . 1998. - Vol.282. - P.682-689.

111. Concato J., Feinstein A.R., Holford T.R. The risk of determining risk with multivariable models // Ann. Int. Med. 1996. - Vol.118. -P.201-210.

112. Cookson W.O.C.M. The genetics of asthma // Genetic approaches to non-communicable disease / Ed. K.Berg, V. Boulyjenkow, Y. Christen. Springer-Verlag, Berlin, 1996. — P.79-96.

113. Cooper D.N., Nussbaum R.L., Krawczak M. Proposed guidelines for papers describing DNA polymorphism-disease associations // Hum. Genet. 2002. - Vol.110, №3.-P.207-208.

114. Cooper RS. Gene-environment interactions and the etiology of common complex disease // Ann. Intern. Med. 2003. - Vol.139. - P.437-440.

115. Cosma G., Crofts F., Taioli E. et al. Relationship between genotype and function of the human CYP1 Al gene // J. Toxicol. Environ. Health. 1993. - Vol.40. -P.309-316.

116. Costa L.G., Cole T.B., Vitalone A., Furlong C.E. Measurement of paraoxonase (PON1) status as a potential biomarker of susceptibility to organophosphate toxicity // Clin. Chim. Acta. -2005. Vol.352, №1-2. -P.37-47.

117. Crofts F., Taioli E., Trachman J. et al. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes // Carcinogenesis. 1994. - Vol.15. -P.2961-2963.

118. Davies H.G., Richter R.J., Keifer M. et al. The effect of the human serum paraoxonase polymorphism is reversed with diazoxon, soman and sarin // Nat. Genet. -1996.-Vol.14. -P.334-336.

119. Degli-Esposti M.A., Abraham L.J., McCann V. et al. Ancestral haplotypes reveal the role of the central MHC in the immunogenetics of IDDM // Immunogenetics. -1992.-Vol.36.-P.345-356.

120. Deng Y., Newman В., Dunne M.P. et al. Further evidence that interactions between CYP2D6 and pesticide exposure increase risk for Parkinson's disease. (Letter) // Ann. Neurol. 2004. - Vol.55, №6. - P.897.

121. Devlin В., Roeder K. Genomic control for association studies // Biometrics. -1999. Vol.55. - P.997-1004.

122. Dignass A.U., Podolsky D.K. Cytokine modulation of intestinal epithelial cell restitution: central role of transforming growth factor-P // Gastroenterology. -1993. -Vol.105.-P.1323-1332.

123. Ding X., Kaminsky L.S. Human extrahepatic cytochromes P450: Function in xenobiotic metabolism and tissue-selective chemical toxicity in the respiratory and gastrointestinal tracts //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003. - Vol.43. - P. 149-173.

124. Drahushuk A.T., Choy C.O., Kumar S. et al. Modulation of cytochrome P450 by 5,5'-bis-trifluoromethyl-2,2'-dichlorobiphenyl, a unique environmental contaminant //Toxicology. 1997. - Vol.120. -P.197-205.

125. Editorial: Freely associating // Nat. Genet. 1999. - Vol.22. - P. 1-2.

126. Edwards J.H. Familial predisposition in man // Brit. Med. Bull. 1969. -Vol.25. -P.53-64.

127. Edwards R.J., Murray,B.P., Murray,S. et al. Contribution of CYP1A1 and CYP1A2 to the activation of heterocyclic amines in monkeys and humans // Carcinogenesis. 1994. - Vol.15. - P.829-836.

128. Elston R. The genetic dissection of multifactorial traits // Clin. Exp. Allergy. -1995. Vol.2. - P. 103-106.

129. Ernst H., Konturelc P.C., Brzozowski Т. et al. Subserosal application of transforming growth factor-beta 1 in rats with chronic gastric ulcers: effect on gastric ulcer healing and blood flow // J. Physiol. Pharmacol. 1996. - Vol.47. - P.443-454.

130. Fajans S.S., Bell G.I., Polonsky K.S. Molecular Mechanisms and Clinical Pathophysiology of Maturity-Onset Diabetes of the Young //New. Eng. J. Med. 2001. -Vol.345, №13.-P.971-980.

131. Falany C.N. Enzymology of human cytosolic sulfotransferases // FASEB J. -1997.-Vol.ll.-P. 206-216.

132. Falconer D.S. The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives // Ann. Hum. Genet. 1965. - Vol.29. - P.51-76.

133. Ferri C., Sciacca F.L, Grimaldi L.M.E. et al. Lack of association between ILIA and IL-1B promoter polymorphisms and multiple sclerosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. - Vol.69. - P.564-565.

134. Fleming I. Cytochrome P450 and vascular homeostasis // Circ. Res. 2001. -Vol.89.-P.753.

135. Fornage M., Amos C.I., Kardia S. et al. Variation in the region of the angiotensin-converting enzyme gene influences interindividual differences in blood pressure levels in young white males // Circulation. 1998. Vol.97.- P. 1773-1779.

136. Fretland A.J., Omiecinski C.J. Epoxide hydrolases: biochemistry and molecular biology // Chem. Biol. Interact. 2000. - Vol.129. - P.41-59.

137. Frezza M., di PadovaC., Pozzato G. et al. High blood alcohol levels in women. The role of decreased gastric alcohol dehydrogenase activity and first-pass metabolism //N. Engl. J. Med. -1990. Vol.322. - P. 95-99.

138. Furuta Т., El-Omar E.M., Xiao F. et al. Interleukin lbeta polymorphisms increase risk of hypochlorhydria and atrophic gastritis and reduce risk of duodenal ulcer recurrence in Japan// Gastroenterology.-2002.-Vol.123, №1.-P.92-105.

139. Gambaro G., Anglani F., D'Angel A. Association studies of genetic polymorphisms and complex disease // Lancet. 2000. - Vol.355. - P.308-311.

140. Gawronska-Szklarz В., Luszawska-Kutrzeba Т., Czaja-Bulsa G. et al. Relationship between acetylation polymorphism and risk of atopic diseases // Clin. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol.65, №5. - P.562-569.

141. Gibbs R.A., Belmont J.W., Hardenbol P. et al. The International HapMap Project // Nature. 2003. - Vol.426. - P.789-96.

142. Gilliland F.D., Li Y-F., Saxon A., Diaz-Sanchez D. Effect of glutathione S-transferase Ml and PI genotypes on xenobiotic enhancement of allergic responses: randomized, placebo-controlled crossover study // Lancet. 2004. - Vol.363. - P.l 19125.

143. Glorioso N., Manunta P., Filigheddu F. et al. The role of alpha-adducin polymorphism in blood pressure and sodium handling regulation may not be excluded by a negative association study // Hypertension. 1999.- Vol.34. - P.649-654.

144. Goldstein J.L., Hobbs H.H., Brown M.S. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. Vol.2. New York: McGraw-Hill, 1995. P.1981-2030.

145. Goodman M.T., McDuffie K., Kolonel L.N. Case-control study of ovarian cancer and polymorphisms in genes involved in catecholestrogen formation and metabolism // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2001.- Vol. 10. P.209-216.

146. Gough A.C., Miles J.S., Spurr N.K. et al. Identification of the primary gene defect at the cytochrome P450 CYP2D6 locus // Nature. 1990. - Vol.347. - P.773-776.

147. Grainger D.J., Heathcote K., Chiano M. et al. Genetic control of the circulating concentration of transforming growth factor type betal // Hum. Mol. Genet. 1999. — Vol.8.-P.93-97.

148. Grant D.M., Goodfellow G.H., Sugamori K., Durette K. Pharmacogenetics of the human arylamine N-acetyltransferases // Pharmacology. 2000. - Vol.61. - P.204— 211.

149. Gray I.C., Campbell D.A., Spur N.K. Single nucleotide polymorphisms as tools in human genetics // Hum. Mol. Genet. 2000.- Vol.9. - P.2403-2408.

150. Guengerich F.P. Epoxide hydrolase: properties and metabolic roles // Rev. Biochem. Toxicol. 1982. - Vol.4. - P.5-30.

151. Guengerich F.P. Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism // Annu. Rev. Pharmacol .Toxicol. 1999. - Vol.39. - P. 1-17.

152. Guengerich F.P. Pharmacogenomics of cytochrome P450 and other enzymes involved in the biotransformation of xenobiotics // Drug. Dev. Res. 2000. - Vol.49. -P.4-16.

153. Guengerich F.P., Parikh A., Turesky R.J., Josephy P.D. (). Inter-individual differences in the metabolism of environmental toxicants: Cytochrome P450 1A2 as a prototype // Mutat. Res. 1999. Vol.428. - P. 115-124.

154. Hacia J.G., Collins F.S. Mutational analysis using oligonucleotide microarrays // J. Med. Genet. -1999. Vol.36. - P.730-736.

155. Hammoris G.J., Milton D., Stepps K. et al. Metabolism of carcinogenic heterocyclic and aromatic amines by recombinant human cytochrome P450 enzymes // Carcinogenesis. -1997. Vol. 18. - P.851-854.

156. Hanna I.H., Dawling S, Roodi N. et al. Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) pharmacogenetics: association of polymorphisms with functional differences in estrogen hydroxylation activity // Cancer. Res.- 2000. -Vol.60. P.3440-3444.

157. Harris H. The principles of human biochemical genetics. Amsterdam: North-Holland Publishing Company, 1975.

158. Hashizume Т., Imaoka S., Mise M. et al. Involvement of CYP2J2 and CYP4F12 in the metabolism of ebastine in human intestinal microsomes // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002. Vol.300, №1. -P.298-304.

159. Hassett C., Aicher L., Sidhu J. S., Omiecinski C.J. Human microsomal epoxide hydrolase: genetic polymorphism and functional expression in vitro of amino acid variants // Hum. Mol. Genet. 1994. - Vol.3. - P.421-428.

160. Hattemer-Frey H.A., Travis С.С. Benzoa.pyrene: environmental partitioning and human exposure // Toxicol. Ind. Health. 1991. - Vol.7. - P. 141-157.

161. Hayashi S., Watanabe J., Nakachi K., Kawajiri K. Genetic linkage of lung cancer-associated Mspl polymorphisms with amino acid replacement in the heme binding region of the human cytochrome P450IA1 gene // J. Biochem. 1991. — Vol.110.-P.407-411.

162. Hayes C.L., Spink D.C., Spink B.C. et al. 17p-Estradiol hydroxylation catalyzed by human cytochrome P450 1B1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996. -Vol.93.-P.9776-9781.

163. Hayes J.D., Pulford D.J. The glutatione S-transferase super-gene family: regulation of GST and the contribution of the isoenzymes to cancer chemoprevention and drug resistance // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1995. - Vol.30. - P.445-600.

164. Hayes J.D., Flanagan J.U., Jowsey I.R. Glutathione transferases // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. - Vol.45. - P.51-88.

165. Hayes J.D., McLellan L.I. Glutathione and glutathione-dependent enzymes represent a coordinately regulated defense against oxidative stress // Free Radic. Res. -1999.-Vol.31.-P.273-300.

166. Hecht S.S. Biochemistry, biology, and carcinogenicity of tobacco-specific N-nitrosamines // Chem. Res. Toxicol. 1998. - Vol.11. -P.559-603.

167. Hecht S.S. Tobacco smoke carcinogens and lung cancer // J. Natl. Cancer. Inst. 1999.-Vol.91. P. 1194-1210.

168. Hegele R.A., Harris S.B., Connelly P.W. et al. Genetic variation in paraoxonase-2 is associated with variation in plasma lipoproteins in Canadian Oji-Cree // Clin. Genet. -1998. Vol.54. -P.394-399.

169. Heinzmann A., Mao X.Q., Akaiwa M. Genetic variants of IL-13 signalling and human asthma and atopy // Hum. Mol. Genet. 2000. - Vol.9, №4. - P.549-559.

170. Hickman D., Risch A., Camilleri J.P., Sim E. Genotyping human polymorphic arylamine N-acetyltransferase: identification of new slow allotypic variants // Pharmacogenetics. 1992. - Vol.2. - P.217-226.

171. Hill A.V.S. The immunogenetics of human infectious disease // Ann. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 16. - P.593-617.

172. Hill W.G. Estimation of linkage disequilibrium in randomly mating populations // Heredity. 1974. - Vol.33. - P.229-239.

173. Hines R.N., McCarver D.G. The ontogeny of human drug-metabolizing enzymes: phase I oxidative enzymes // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - Vol.300, №2. -P.355-360.

174. Hirschhorn J.N., Lohmueller K., Byrne E., Hirschhorn K. A comprehensive review of genetic association studies // Genet. Med. -2002. Vol.4, №2. - P.45-61.

175. Hoh J., Wille A., Ott J. Trimming, weighting, and grouping SNPs in human case-control association studies // Genome Res. 2001. - Vol.l 1, №12. -P.2115-2119.

176. Hoh J., Wille A., Zee R. et al. Selecting SNPs in two-stage analysis of disease association data: a model-free approach // Ann. Hum. Genet. 2000. - Vol.64. - P.413-417.

177. Holgate S.T. The epidemic of allergy and asthma//Nature. 1999. - Vol.402. -Suppl. - P.2-4.

178. Hong Y.C., Park H-S., Ha E-H. Influence of genetic susceptibility on the urinary excretion of 8-hydroxydeoxyguanosine of firefighters // Occup. Environ. Med. 2000.-Vol.57.-P.370-375.

179. Hosmer D.W., Lemeshow S. Applied Logistic Regression. New York; John Wiley and Sons Inc., 2000. -P.l-175.

180. Houlston R.S. CYP1 Al polymorphisms and lung cancer risk: a meta-analysis // Pharmacogenetics. -2000. Vol.10. - P. 105-114.

181. Howard T.D., Whittaker P.A., Zaiman A.L. et al. Identification and association of polymorphisms in the interleukin-13 gene with asthma and atopy in a Dutch population//Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -2001.- Vol.25.-P.377-384.

182. Ни Н. Poorly controlled hypertension in a painter with chronic lead toxicity // Environ. Health Perspect. 2001. - Vol.109. - P.95-99.

183. Hukkanen J. Xenobiotic-metabolizing cytochrome P450 enzymes in human lung // Acta Univ. Oul. 2000. - D 621.

184. Iba M.M., Fung J., Рак Y.W. et al. Dose-dependent up-regulation of rat pulmonary, renal and hepatic cytochrome P-450 (CYP) 1A expression by nicotine feeding//Drug. Metab. Dispos. 1999. - Vol.27. -P.977-982.

185. Ingelman-Sundberg M., Johansson I., Yin H. et al. Ethanol-inducible cytochrome P4502E1: genetic polymorphism, regulation, and possible role in the etiology of alcohol-induced liver disease // Alcohol. 1993. - Vol. 10. - P.447-452.

186. Intestinal metabolism of xenobiotics. In: Foster A.S.J., Richter E., Lauterbach F., HartmannF. (eds). Stuttgart: Gustav-Fischer Verlag, 1989.

187. Ioannidis J.P.A., Ntzani E.E., Trikalinos T.A., Contopoulos-Ioannidis D.G. Replication validity of genetic association studies // Nat. Genet. 2001. - Vol.29. -P.306-309.

188. Iwai N., Tamaki S., Nakamura Y., Kinoshita M. Polymorphism of alpha-adducin and hypertension // Lancet. -1997. Vol.350. - P.369.

189. Jamroziak K., Balcerczak E., Miynarski W. et al. Distribution of allelic variants of functional C3435T polymorphism of drug transporter MDR1 gene in a sample of Polish population // Pol. J. Pharmacol. 2002. - Vol.54. - P.495-500.

190. Jarvis D., Burney P. Epidemiology of atopy and atopic diseases // Allergy and allergic diseases / Ed. Kay A.B. -Blackwell Science, Oxford, 1997. P. 1208-1224.

191. Jin C.J., Miners J.O., Burchell В., Mackenzie P.L The glucuronidation of hydroxylated metabolites of benzoa.pyrene and 2-acetylaminofluorene by cDNA-expressed human UDP-glucurono- syltransferases // Carcinogenesis. 1993. - Vol.14. -P.2637-2639.

192. Johnson G.C.L., Todd J.A. Strategies in complex disease mapping // Curr. Opin. Genet Dev. 2000. - Vol.10. - P.330-334.

193. Johnson J.A., Humma L.M. Pharmacogenetics of cardiovascular drugs // Brief Funct Genomic Proteomic. 2002. - Vol.1. - P.66-79.

194. Jones M.K., Tomikawa M., Mohajer В., Tarnawski A.S. Gastrointestinal mucosal regeneration: role of growth factors // Front. Biosci. 1999. - Vol. 15. - P.303-309.

195. Kawajiri K., Nakachi K., Imai K. et al. Identification of genetically high risk individuals to lung cancer by DNA polymorphisms of the cytochrome P450IA1 gene // FEBS Lett. 1990. - Vol.263. - P. 131-133.

196. Keen J.H., Jakoby W.B. Glutathione transferases. Catalysis of nucleophilic reactions of glutathione // J. Biol. Chem. 1978. - Vol.253. -P.5654-5657.

197. Kester M.H.A., Kaptein E., Roest T.J. et al. Characterization of human iodothyronine sulfotransferases // J. Clin. Endocr. Metab. 1999. - Vol.84. - P. 13571364.

198. Kiyohara C., Hirohata Т., Inutsuka S. The relationship between aryl hydrocarbon hydroxylase and polymorphisms of the CYP1A1 gene // Jpn. J. Cancer Res. 1996. - Vol.87. - P. 18-24.

199. Kolars J.C., Schmiedlin-Ren P., Schuetz J.D., Fang C., Watkins P.B. Identification of rifampicin-inducible P450IIA4 (CYP3A4) in human small bowel enterocytes//J. Clin. Invest 1992. - Vol.90. - P. 1871-1878.

200. Koop D.R. Oxidative and reductive metabolism by cytochrome P450 2E1 // FASEB J. 1992. - Vol.6. - P.724-730.

201. Kruglyak L. Prospects for whole-genome linkage disequilibrium mapping of common disease genes //Nat. Genet. -1999. Vol.22. -P.139-144.

202. Kunz R., Kreutz R., Beige J. et al. Association between the angiotensinogen 235T-variant and essential hypertension in whites // Hypertension. — 1997. Vol.30. — P.1331-1337.

203. Kutz F.W., Wood P.H., Bottimore D.P. Organochlorine pesticides and polychlorinated biphenyls in human adipose tissue // Rev. Environ. Contam. Toxicol. — 1991.-Vol.1210.-P.l-87.

204. La Du B.N., Aviram M., Billecke S. et al. On the physiological role (s) of the paraoxonases// Chem. Biol. Interact. 1999. - Vol.14. -P.379-388.

205. Laden F., Ishibe N., Hankinson S.E. et al. Polychlorinated biphenyls, cytochrome P450 1A1, and breast cancer risk in the nurses' health study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002. - Vol.11. - P. 1560-1565.

206. Laing I.A., Goldblatt J., Eber E. et al. Polymorphism of the CC16 gene is associated with an increased risk of asthma // J. Mod. Genet. -1998. -Vol.35. P.463-467.

207. Laitinen Т., Kauppi P., Ignatius J. et al. Genetic control of serum IgE levels and asthma linkage and linkage disequilibrium studies in an isolated population // Hum. Mol. Genet. 1997. - Vol.6. - P.2069-2076.

208. Lampe J.W., Bigler J., Horner N.K., Potter J.D. UDP-Glucuronosyltransferase (UGT1A1*28 and UGT1A6*2) polymorphisms in Caucasians and Asians: relationships to serum bilirubin concentrations // Pharmacogenetics. 1999. - Vol.9. -P.341-349.

209. Landegren U., Nilsson M., Kwok P.Y. Reading bits of genetic information: methods for single-nucleotide polymorphism analysis // Genome. Res. 1998. - Vol.8.- P.769-776.

210. Lander E.S., Schork N.J. Genetic dissection of complex traits // Science. -1994. Vol.265. - P.2037-2048.

211. Landi M.T., Bertazzi P.A., Shields P.G. et al. Association between CYP1A1 genotype, mRNA expression and enzymatic activity in humans // Pharmacogenetics -1994. -Vol.4. -P.242-246.

212. Lario S., Icigo P., Campistol J.M. et al. Restriction enzyme-based method for transforming growth factor-pi genotyping: nonisotopic detection of polymorphisms in codons 10 and 25 and the 5'-flanking Region // Clin. Chem. 1999. - Vol.45. -P. 12901292.

213. Le Marchand L., Hankin J.H., Wilkens L.R. et al. Combined effects of well-done red, smoking, and rapid N-acetyltransferase 2 and CYP1A2 phenotypes in increasing colorectal cancer risk // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. -Vol.10.-P.1259-1266.

214. Lembo G., Luca N.De., Battagli C. et. al. A common variant of endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp) is an independent risk factor for carotid atherosclerosis // Stroke. 2001. - Vol.32. - P.735.

215. Lemos M.C., Cabrita F.J., Silva H.A. et al. Genetic polymorphism of CYP2D6, GSTM1 and NAT2 and susceptibility to haematological neoplasias // Carcinogenesis. —1999. Vol.20, №7. - P. 1225-1229.

216. Letterio J.J., Roberts A.B. Regulation of immune responses by TGF-(3 // Annu. Rev. Immunol. 1998. - Vol.16.-P. 137-161.

217. Lewontin R.C. On measures of gametic disequilibrium // Genetics. 1988. -Vol.120.-P.849-852.

218. Li D.N., Seidel A., Pritchard M.P., Wolf C.R., Friedberg T. Polymorphisms in P450 CYP1B1 affect the conversion of estradiol to the potentially carcinogenic metabolite 4-hydroxyestradiol // Pharmacogenetics. 2000. - Vol. 10. - P.343-353.

219. Li R., Boerwinkle E., Olshan A.F. et al. Glutathione S-transferase genotype as susceptibility factors in smoking-related coronary heart disease // Atherosclerosis.2000.-Vol. 149. P.451^162.

220. Lieber C.S. Cytochrome P-4502E1: Its physiological and pathological role // Physiol. Rev. 1997. - Vol.77. -P.517-544.

221. Lin H.J., Han C-Y., Lin B.K., Hardy S. Ethnic distribution of slow acetylator mutations in the polymorphic N-acetyltransferase (NAT2) gene // Pharmacogenetics. -1994.-Vol.4.-P.125-134.

222. Liu P.Y., Zhang Y.Y, Lu Y. et al. A survey of haplotype variants at several disease candidate genes: the importance of rare variants for complex diseases // J. Med. Genet. 2005. - Vol.42. - P.221-227.

223. Liu Y., Levy G.N. Activation of heterocyclic amines by combinations of prostaglandin H synthase-1 and -2 with N-acetyltransferase 1 and 2 // Cancer Lett. -1998. -Vol.133.-P.l 15-123.

224. Lohmueller K.E., Pearce C.L., Pike M. et al. Meta-analysis of genetic association studies supports a contribution of common variants to susceptibility to common disease //Nature Genet. -2003. Vol.33. - P. 177-182.

225. Longmate J.A. Complexity and power in case-control association studies // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol.68, №5. - P.1229-1237.

226. Mace K., Bowman E.D., Vautravers P. et al. Characterization of xenobiotic-metabolizing enzyme expression in human bronchial mucosa and peripheral lung tissue //Eur. J. Cancer. 1998. - Vol.34. -P.914-920.

227. MacLeod S., Tang Y-M., Yolcoi T. et al. The role of recently discovered genetic polymorphism in the regulation of the human CYP1A2 gene. Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 39: 396 1998.

228. Makita K., Falck J.R., Capdevila J.H. Cytochrome P-450, the arachidonic acid cascade, and hypertension: new vistas for an old enzyme system // FASEB J. 1996. — Vol.10.-P.1456-1463

229. Manly В J.F. Randomization, bootstrap and Monte Carlo methods in biology. 2nd edition. Chapman and Hall, New York. -1998.

230. Mansur A.H., Fryer A.A., Hepple M. et al. An association study between the Clara cell secretory protein CC16 A38G polymorphism and asthma phenotypes // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol.32. - P.994-999.

231. Manunta P., Cerutti R., Bernardi L. et al. Renal genetic mechanisms of essential hypertension // J. Nephrol. 1997. - Vol. 10. - P. 172-178.

232. Manunta P., Burnier M., D'Amico M. Adducin polymorphism affects renal proximal tubule reabsorption in hypertension // Hypertension. 1999. - Vol.33. -P.694-697.

233. Marshall В J. Helicobacter pylori: the etiologic agent for peptic ulcer // J. Am. Med. Assoc. 1995. - Vol.274. - P. 1064.

234. Marth G.T., Korf I., Yandell M.D. et al. A general approach to single nucleotide polymorphism discovery //Nat. Genet. 1999. - Vol.23. -P.452-456.

235. Martucci C.P., Fishman J. P450 enzymes of estrogen metabolism // Pharmacol. Ther. 1993. - Vol.57. - P.237-257.

236. Mathew C. Postgenomic technologies: hunting the genes for common disorders // BMJ. 2001. - Vol.322. - P. 1031 -1034.

237. McKinnon R.A., Burgess W. M., Hall P. M. et al. Characterization of CYP3A gene subfamily expression in human gastrointestinal tissues // Gut 1995. - Vol.36. -P.259-267.

238. Meijer J., DePierre J.W. Cytosolic epoxide hydrolase // Chem. Biol. Interact. -1988. Vol.64. -P.207-249.

239. Mein C.A., Barratt B.J., Dunn M.G. et al. Evaluation of single nucleotide polymorphism (SNP) typing with Invader on PCR amplicons and it's automation // Genome Res.-2000. Vol.10. -P.330-343.

240. Minamoto Т., Mai M., Ronai Z. Environmental factors as regulators and effectors of multistep carcinogenesis // Carcinogenesis. 1999. - Vol.20. -P.519-527.

241. Mnzel P.A., Bookjans G., Mehner G. et al. Tissue specific 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-inducible expression of human UDPglucuronosyltransferase UGT1A6 // Arch. Biochem. Biophys. 1996. - Vol.335. -P.205-210.

242. Moghaddam M.F., Grant D.F., Cheek J.M. et al. Bioactivation of leukotoxins to their toxic diols by epoxide hydrolase // Nat. Med. 1997. - Vol.3. - P.562-566.

243. Moore J.H., Williams S.M. New strategies for identifying gene-gene interactions in hypertension // Ann. Med. 2002. - Vol.34. - P.88-95.

244. Moore J.H. The ubiquitous nature of epistasis in determining susceptibility to common human diseases // Hum. Hered. 2003. - Vol.56. - P.73-82.

245. Moore J.H., Williams S.M. Traversing the conceptual divide between biological and statistical epistasis: systems biology and a more modern synthesis // BioEssays. 2005. - Vol.27. - P.637-646.

246. Moore L.B., Parks D.J., Jones S.A. et al. Orphan nuclear receptors constitutive androstane receptor and pregnane X receptor share xenobiotic and steroid ligands // J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275. - P. 15122-15127.

247. Morris A.J. Malbon C.C. Physiological regulation of G protein-linked signaling // Physiol. Rev. 1999. - Vol.79, № 4. - P.1373-1430.

248. Morrison A.S., Doris P.A., Folsom A.R. G-Protein 3 subunit and a-adducin polymorphisms and risk of subclinical and clinical stroke // Stroke. 2001. - Vol.32. -P.822.

249. Morton N.E., Collins A. Tests and estimates of allelic association in complex inheritance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol.95. - P. 11389-11393.

250. Muskhelishvili L., Thompson P.A., Kusewitt D.F. et al. In situ hybridization and immunohistochemical analysis of cytochrome P450 1B1 expression in human normal tissues // J. Histochem. Cytochem. 2001. - Vol.49. - P.229-236.

251. Nakayama M., Yasue H., Yoshimura M. et al. T-78611C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm // Circulation. 1999. - Vol.99. - P.2864-2870.

252. Nebert D.W., Carvan M.J. Ecogenetics: from biology to health // Toxicol. Indust. Hlth. 1997. - Vol.13. -P.163-192.

253. Nebert D.W. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: What is their clinical relevance and Why do they exist? // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol.60. -P.265-271.

254. Nebert D.W., McKinnon R.A., Puga A. Human drug-metabolizing enzyme polymorphisms: effects on risk of toxicity and cancer // DNA Cell Biol. 1996. -Vol.15.-P.273-280.

255. Nelson M.R., Kardia S.L.R., Ferrell R.E., Sing C.F. Combinatorial partitioning method to identify multilocus genotypic partitions that predict quantitative trait variation // Genome Res. 2001. -Vol. 11, №. - P.458-470.

256. Novak R.F., Woodcraft K.J. The alcohol-inducible form of cytochrome P450 (CYP 2E1): role in toxicology and regulation of expression // Arch. Pharm. Res. -2000. Vol.23, №4. - P.267-282.

257. Ober C., Cox N.J., Abney M. et al. Genome-wide search for asthma susceptibility loci in a founder population // Hum. Mol. Genet. 1998. - V.7 -P.1393-1398.

258. Ohashi J., Tokunaga K. The expected power of genome-wide linkage disequilibrium testing using single nucleotide polymorphism markers for detecting a low-frequency disease variant // Ann. Hum. Genet. 2002. - Vol.66. - P.297-306.

259. Ohashi J., Yamamoto S., Tsuchiya N. et al. Comparison of statistical power between 2x2 allele frequency and allele positivity tables in case-control studies of complex disease genes // Ann. Hum. Genet. 2001. - Vol.65. - P.l97-206.

260. Ombres D., Pannitteri G., Montali A. Et al. The Gln-Argl92 polymorphism of human paraoxonase gene is not associated with coronary artery disease in Italian patients // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol.l8. - P.l611 -1616.

261. Paine M.F., Khalighi M., Fisher J.M. et al. Characterization of interintestinal and intraintestinal variations in human CYP3A-dependent metabolism // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol.283. - P. 1552-1562.

262. Parkinson A. Biotransformation of xenobiotics / in Casarett and Doull's Toxicology. The Basic Science of Poisons (Klaassen CD ed). McGraw-Hill, New York.-1996.-P. 113-186.

263. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study?. // Int. J. Epidemiol. 1993. - Vol.22, №6. - P. 1189-1192.

264. Peduzzi P., Concato J., Kemper E. Et al. A simulation study of the number of events per variable in logistic regression analysis // J. Clin. Epidemiol. 1996. -Vol.49.-P.1373-1379.

265. Pelkonen O., Raunio H. Metabolic activation of toxins: Tissue-specific expression and metabolism in target organs // Environ. Health. Perspect. 1997. -Vol.105.-P.767-774.

266. Pelkonen 0., Maenpaa J., Taavitsainen P. et al. Inhibition and induction of human cytochrome P450 (CYP) enzymes // Xenobiotica. 1998. - Vol.28. - P. 12031253.

267. Perrot N., Nalpas В., Yang C.S., Beaune P.H. Modulation of cytochrome P450 isozymes in human liver, by ethanol and drug intake // Eur. J. Clin. Invest. 1989. -Vol.19.-P.549-555.

268. Persson I., Johansson I., Ingelman-Sundberg M. In vitro kinetics of two human CYP1 Al variant enzymes suggested to be associated with interindividual differences in cancer susceptibility // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol.231. - P.227-230.

269. Peters W.H., Kremers P.G. Cytochromes P450 in the intestinal mucosa of man //Biochem. Pharmacol. 1989.-Vol.38.-P.1535-1538.

270. Petronis A. Human morbid genetics revisited: relevance of epigenetics. // Trends Genet. -2001. Vol.17, №3. -P.142-146.

271. Petruzzelli S., Camus A-M., Carrozzi L. et al. Long-lasting effects of tobacco smoking on pulmonary drug-metabolizing enzymes: a case-control study on lung cancer patients // Cancer Res. 1988. - Vol.48, - P.4695-4700.

272. Piipari R, Savela K., Nurminen T. et al. Expression of CYP1A1, CYP1B1 and CYP3A, and polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adduct formation in bronchoalveolar macrophages of smokers and non-smokers // Int. J. Cancer. 2000. -Vol.86.-P.610-616.

273. Poch E., Gonzalez D., Giner V. et al. Molecular basis of salt sensitivity in human hypertension // Hypertension. 2001. - Vol.38. - P. 1204.

274. Primo-Parmo S.L., Hsu C., Law D.J., La Du B.N. Location and arrangement of three paraoxonase genes: PON1, PON2, and PON3, on human chromosome 7. (Abstract) Am. J. Hum. Genet. 1996. - Vol.59, (suppl.). - A406.

275. Quattrochi L.C., Vu Т., Tukey R.H. The human CYP1A2 gene and induction by 3-methylcholanthrene, a region of DNA that supports Ah-receptor binding and promoter-specific induction // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269. - P.6949-6954.

276. Raftogianis R.B., Wood T.C., Otterness D.M. et al. Phenol sulfotransferase pharmacogenetics in humans: association of common SULT1A1 alleles with TS PST phenotype // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol.239. -P.398-304.

277. Raiha I., Kemppainen H., Kaprio J. et al. Lifestyle, stress, and genes in peptic ulcer disease: a nationwide twin cohort study// Arch. Intern. Med. 1998. - Vol.158, №7. - P.698-704.

278. Raimondi S., Benhamou S., Coutelle C. et al. Association of metabolic gene polymorphisms with alcohol consumption in controls // Biomarkers. 2004. - Vol.9, №2.-P. 180-189.

279. Rebbeck T.R. Molecular epidemiology of the human glutathione S-transferase genotypes GSTM1 and GSTT1 in cancer susceptibility // Cancer. Epidemiol. 1997. -Vol.6.-P.733-743.

280. Reich D.E., Goldstein D.B. Detecting association in a case-control study while correcting for population stratification // Genet. Epidemiol. 2001. - Vol.20. - P.4-16.

281. Rigat В., Hubert C., Corvol P., Soubrier F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) // Nucleic Acids Res. 1992. - Vol.20. - P. 1433.

282. Rioux J.D., Stone V.A., Daly M. et al. Familial eosinophilia maps to the cytokine gene cluster on human chromosomal region 5q31-q33 // Am. J. Hum. Genet. -1998. V.63. - P. 1086-1094.

283. Risch N., Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases // Science. 1996. - Vol.273. - P. 1516-1517.

284. Risch N.J. Searching genetic determinants in the new millennium // Nature. -2000. Vol.405. - P.847-856.

285. Robbins R.B. Some applications of mathematics to breeding problems. Ill // Genet. 1918. - Vol.3. -P.375-389.

286. Roberts A.M., Sporn M.B. Transforming growth factor p // Adv. Cancer Res. -1988.-Vol.51. -P.107-145.

287. Roediger W.E.W., Babidge W. Human colonocyie detoxification I I Gut. -1997.-Vol.41.-P.731-734.

288. Roman R.J. P-450 metabolites of arachidonic acid in the control of cardiovascular function // Physiol. Rev. 2002. - Vol.82. - P. 131-185.

289. Ronis M.J.J., Lindros K.O., Ingelman-Sundberg M. The CYP2E subfamily. In: Ioannides С and Parke DV (eds). Cytochromes P450: Metabolic and Toxicological Aspects: CRC Press, Boca Raton. - 1996. - P.211-239.

290. Rosendaal F.R., Reitsma P.H. Forum on genetic studies in complex disease // J. Thromb. Haemost. 2004. - Vol.2. - P.342.

291. Rosendaal F.R. Genetic studies in complex disease: the case pro association studies // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1. - P. 1679-1680.

292. Rosskopf D., Busch S., Manthey I., Siffert W. G-protein (33 gene, structure, promoter, and additional polymorphisms // Hypertension. 2000. - Vol.36. - P.33.

293. Sachse C., Brockmoller J., Bauer S., Roots I. Functional significance of a C/A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. - Vol.47. -P.445-449.

294. Safe S.H. Polychlorinated biphenyls (PCBs): environmental impact, biochemical and toxic responses, and implications for risk assessment // Crit. Rev. Toxicol. 1994. - Vol.24. - P.87-149.

295. Salama S.A., Au W.W., Hunter G.C. et al. Polymorphic metabolizing genes and susceptibility to atherosclerosis among cigarette smokers // Environ. Mol. Mutagen. -2002. Vol.40, №3. - P. 153-160.

296. Sanderson N., Factor V., Nagy P. et al. Hepatic expression of mature transforming growth factor-pi in transgenic mice results in multiple tissue lesions // Proc Natl Acad Sci USA. -1995. Vol.92. - P.2572-2576.

297. Sandford A.J., Chagani Т., Spinelli J.J., Pare P.D. arantitrypsin genotypes and the acute-phase response to open heart surgery // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -Vol.159, ,№5. -P.l 624-1628.

298. Sanghera D.K., Aston C.E., Saha N., Kamboh M.I. DNA polymorphisms in two paraoxonase gene (PON1 and PON2) are associated with the risk of coronary heart disease // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol.62. - P.36-44.

299. Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A.A.M., van Deemter L. P-Glycoprotein in the blood-brain barrier of mice influences the brain penetration and pharmacological activity of many drugs // J. Clin. Invest. 1996. - Vol.97, №11. -P.2517-2524.

300. Schlesselman J. Case-control studies. Design, conduct, analysis // New York, Oxford: Oxford University Press., 1982.-P.58-96.

301. Schnuch A., Westpal G.A., Muller M.M. et. al. Genotype and phenotype of N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in patients with contact allergy // Contact Dermatitis. 1998. - Vol.38, №4. - P.209-211.

302. Schork N.J. Genetics of complex disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997. Vol.156, №4. -P.S103-S109.

303. Schork N.J., Fallin D., Lanchbury S. Single nucleotide polymorphisms and the future of genetic epidemiology // Clin. Genet. 2000. - Vol.58. - P.250-264.

304. Schrenk D., Brockmeier D., Morike K. et al. A distribution study of CYP1A2 phenotypes among smokers and non-smokers in a cohort of healthy Caucasian volunteers // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1998. - Vol.53. - P.361-367.

305. Schunkert H., Hense H-W., Doring A. et al. Association between a polymorphism in the G protein (33-subunit gene and lower renin and elevated diastolic blood pressure levels // Hypertension. 1998. - Vol.32, №3. - P.510-513.

306. Schwarz D., Kisselev P., Cascorbi I. et al. Differential metabolism of benzoa.pyrene and benzo[a]pyrene-7, 8-dihydrodiol by human CYP1A1 variants // Carcinogenesis. 2001. - Vol.22. - P.453-459.

307. Scott, W.K., Pericak-Vance, M.A. & Haines, J.L. Genetic analysis of complex diseases. Science 275,1327 (1997).

308. Sethi A.A. Nordestgaard B.G., Agerholm-Larsen B. et al. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population // Hypertension. -2001.-Vol.37.-P.875-881.

309. Shahbazi M., Pravica V., Nasreen N. et al. Association between functional polymorphism in EGF gene and malignant melanoma // Lancet. 2002. - Vol.359, №9304. -P.397-401.

310. Sheets P.L., Yost G.S., Carlson G.P. Benzene metabolism in human lung cell lines BEAS-2B and A549 and cells overexpressing CYP2F1 // J. Biochem. Mol. Toxicol. 2004. Vol.1, №2. -P.92-99.

311. Shimada Т., Gillam E.M.J., Sutter T.R. et al. Oxidation of xenobiotics by recombinant human cytochrome P450 1B1 // Drug Metab. Dispos. 1997. - Vol.25, №5. -P.617-622.

312. Shimada Т., Hayes C.L., Yamazaki H. et al. Activation of chemically diverse procarcinogens by human cytochrome P-450 1B1 // Cancer Res. 1996. - Vol.56. -P.2979-2984.

313. Shimada Т., Watanabe J., Kawajiri K. et al. Catalytic properties of polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants // Carcinogenesis. 1999. - Vol.20. - P.1607-1613.

314. Shimada Т., Yamazaki H., Mimura M. et al. Characterization of microsomal cytochrome P450 enzymes involved in the oxidation of xenobiotic chemicals in human fetal liver and adult lungs // Drug Metab. Dispos. -1996. Vol.24. - P.515-522.

315. Shou M., Gonzalez F.J., Gelboin H.V. Stereoselective epoxidation and hydration at the K-region of polycyclic aromatic hydrocarbons by cDNA-expressed cytochromes P450 1A1, 1A2, and epoxide hydrolase // Biochemistry. 1996. - Vol.35. — P.15807—15813.

316. SifFert W., Rosskopf D., Moritz A. et al. Enhanced G protein activation in immortalized lymphoblasts from patients with essential hypertension // J. Clin. Invest. -1995. Vol.96. - P.759-766.

317. SifFert W., Rosskopf D., SifFert G. et al. Association of a human G-protein P3 subunit variant with hypertension // Nat. Genet. 1998. - Vol. 18. - P.45-48.

318. Spivack S.D., Hurteau G.J., Reilly A.A. et al. CYP1B1 expression in human lung // Drug Metab. Dispos. 2001. - Vol.29, №6. - P.916-922.

319. Sing C.F., Stengard J.H., Kardia S.L.R. Genes, environment, and cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. -Vol.23. - P.l 190.

320. Smart J., Daly A.K. Variation in induced CYP1A1 levels: relationship to CYP1A1, Ah receptor and GSTM1 polymorphisms // Pharmacogenetics. 2000. -Vol.10.-P.l 1-24.

321. Smith C.A.D., Harrison D.J. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema // Lancet. 1997. — Vol.350.-P.630-633.

322. Smith G., Stanley L.A., Sim E. et al. Metabolic polymorphisms and cancer susceptibility // Cancer Surv. 1995. - Vol.25. - P.27-65.

323. Smith J.A., Helliwell P.S., Isdale A. et al. Human nocturnal blood melatonin and liver acetylation status // J. Pineal. Res. 1991. - Vol.10, №1. - P.l4-17.

324. Snowdon D.A., Phillips R.L., Fraser G.E. Meat consumption and fatal ischemic heart disease // Prev. Med. -1984. Vol.13. - P.490-500.

325. Song B.J., Koop D.R., Cederbaum A.I. et al. Ethanol-induced cytochrome p450 (CYP2E1): biochemistry, molecular biology and clinical relevance: 1996 update // Alcohol Clin. Exp. Res. 1996. - Vol.20. -P. 138A-146A.

326. Southern E.M. DNA chips: analysing sequence by hybridization to oligonucleotides on a large scale // Trends Genet -1996. Vol.12. - P.l 10-115.

327. Souto J.C. Genetic studies in complex disease: the case pro linkage studies // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol.1. - P. 1676-1678.

328. Spiecker M., Darius H., Hankeln T. et al. Risk of coronary artery disease associated with polymorphism of the cytochrome P450 epoxygenase CYP2J2 // Circulation. -2004. Vol.110. -P.2132-2136.

329. Spielman R.S., Ewens W.J. A sibship test for linkage in the presence of association: the sib transmission/disequilibrium test // Am. J. Hum. Genet. 1998. -Vol.62.-P.450-458.

330. Spielman R.S., McGunis R.E., Ewens W.J. Transmission test for linkage disequilibrium: The insulin gene region and insulin dependent diabetes mellitus (IDDM)// Am. J. Hum. Genet. 1993. - Vol.52.- P.506-516.

331. Spurr N.K., Gough A.C., Stevenson K., Wolf C.R. Mspl polymorphism detected with a cDNA probe for the P450,1 family on chromosome 15// Nucleic Acids Res. 1987. - Vol.5. - P.5901.

332. Strassburg C.P., Nguyen N., Manns M.P., Tukey R.H. Polymorphic expression of the UDP-glucuronosytransferase UGT1A gene locus in human gastric epithelium // Mol. Pharmacol. 1998. - Vol.54, №4. - P.647-654.

333. Strassburg C.P., Kneip S., Topp J. et al. Polymorphic gene regulation and interindividual variation of UDP-glucuronosyltransferase activity in human small intestine // J. Biol. Chem. 2000. -Vol.275, №46. - P.36164-36171.

334. Sundberg K., Widerstein M., Seidel A. Et al. Glutathione conjugation of bay-and fjord-region diol epoxides of polycyclic hydrocarbons by glutathione transferases Ml-1 and Pl-1 // Chem. Res. Toxicol. 1997. - Vol.10. -P.l221-1227.

335. Surh Y.J., Tannenbaum S.R. Sulfotransferase-mediated activation of 7, 8,9,10-tetrahydro-7-ol, 7, 8-dihydrodiol, and 7, 8, 9, 10-tetraol derivatives of benzoa.pyrene // Chem. Res. Toxicol. 1995. - Vol.8. - P.693-698.

336. Sutter T.R., Tang Y.M., Hayest C.L. et al. Complete cDNA sequence of human dioxin-inducible mRNA identifies a new subfamily of Cytochrome P450 that maps to chromosome 2 // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269. - P. 13092-13099.

337. Syrris P., Carter N.D., Metcalfe J.C. et al. Transforming growth factor-pi gene polymorphisms and coronary artery disease // Clin. Sci. 1998. - Vol.95. - P.659-667.

338. Taillon-Miller P.P.E., Kwok P.Y. Efficient approach to unique single nucleotide polymorphism discovery // Genome Res. 1999. - Vol.9. - P.499-505.

339. Taioli E., Trachman J., Chen X. et al. CYP1A1 restriction fragment length polymorphism is associated with breast cancer in African-American women // Cancer Res. 1995. - Vol.55. - P.3757-3758.

340. Talcemoto Y., Sakatani M., Takami S. et al. Association between angiotensin II receptor gene polymorphism and serum angiotensin converting enzyme (SACE) activity in patients with sarcoidosis // Thorax. 1998. - Vol. 53. - P.459-462.

341. Tanaka F., Shiratori Y., Yokosuka O. et al. Polymorphism of alcohol-metabolizing genes affects drinking behavior and alcoholic liver disease in Japanese men // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997. - Vol.21. - P.596-601.

342. Tarnawski A., Santos A.M., Ichikawa Y. et al. Antacid talcid stimulates angiogenesis in injured gastric mucosa, a new mechanism for its mucosal healing action //Eur. J. Gastroenterol, and Hepatol. -1993. Vol.5. -P.125-132.

343. Tatemichi M., Nomura S., Ogura T. et al. Mutagenic activation of environmental carcinogens by microsomes of gastric mucosa with intestinal metaplasia // Cancer Res. 1999. - Vol.59. - P.3893-3898.

344. Templeton A.R. Epistasis and complex traits. In: Wolf J.B., Brodie E.D. Ill, Wade M.J., editors. Epistasis and the evolutionary process. New York, NY: Oxford University Press; 2000. -P.41-57.

345. Terwilliger J., Ott J. Handbook for human genetic linkage. Johns Hopkins University Press, Baltimore. 1994.

346. Terwilliger J.D., Weiss K.M. Linkage disequilibrium mapping of complex disease: fantasy or reality? // Curr. Opin. Biotechnol. -1998. Vol.9. -P.578-594.

347. Thomson G. Mapping disease genes: family-based association studies // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol.57. - P.487-498.

348. Thornton-Wells T.A., Moore J.H., Haines J.L. Genetics, statistics, and human disease: Analytical retooling for complexity // Trends Genet. 2004. - Vol.20. -P.640-647.

349. Thorogood M., Mann J., Appleby P., McPherson K. Risk of death from cancer and ischaemic heart disease in meat and non-meat eaters // Brit. Med. J. 1994. -Vol.308.-P.1667-1670.

350. Tsuchiya Y., Nakajima M., Kyo S. et al. Human CYP1B1 is regulated by estradiol via estrogen receptor // Cancer Res. 2004. - Vol.64. - P.3119-3125.

351. Tu I.P., Whittemore A.S. Power of association and linkage tests when the disease alleles are unobserved // Am. J. Hum. Genet. -1999. Vol.64. - P.641-649.

352. Turner S.T., Boerwinkle E., Sing C.F. Context-dependent associations of the ACE I/D polymorphism with blood pressure // Hypertension. 1999. - Vol.34. — P.773-778.

353. Vietri M., Pietrabissa A., Mosca F. el al. Curcumin is a potent inhibitor of phenol sulfotransferase (SULT1A1) in human liver and extrahepatic tissues // Xenobiotica. 2003. - Vol.33. - P.357-363.

354. Wacholder S., Rothman N., Caporaso N. Population stratification in epidemiological studies of common genetic variants and cancer: quantification of bias // J. Natl. Cancer. Inst. 2000. - Vol.92. - P.l 151-1158.

355. Wang D.G., Fan J.B., Siao C.J. et al. Large-scale identification, mapping, and genotyping of single-nucleotide polymorphisms in the human genome // Science. -1998. Vol.280. - P.l077-1082.

356. Wang L.D., Zheng S., Liu B. et al. CYP1A1, GSTs and mEH polymorphisms and susceptibility to esophageal carcinoma: Study of population from a high- incidence area in north China // World J. Gastroenterol. 2003. - Vol.9, №7. - P. 1394-1397.

357. Wang S.S., Samet J.M. Tobacco smoking and cancer: the promise of molecular epidemiology // Salud. Publica. Мех. 1997. - Vol.39, №4. - P.331-345.

358. Watanabe J., Hayashi S., Kawajiri K. Different regulation and expression of the human CYP2E1 gene due to the Rsal polymorphism in the 5'-flanking region // J. Biochem. (Tokyo)- 1994.-Vol.116.-P.321-326.

359. Wei C., Cacavale R.J., Kehoe J J. et al. CYP1A2 is expressed along with CYP1 Al in the human lung // Cancer Lett. 2001. - Vol. 164. - P.25-32.

360. Weiss K.M., Terwilliger J.D. How many diseases does it take to map a gene with SNPs? // Nat. Genet. 2000. - Vol.26. - P. 151-157.

361. Welfare M., Adeokun A.M., Bassendine M.F., Daly A.K. Polymorphisms in GSTP1, GSTM1, and GSTT1 and Susceptibility to Colorectal Cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1999. - Vol.8. -P.289-292.

362. Westlind A., Lofberg L., Tindberg N. et al.) Interindividual differences in hepatic expression of CYP3A4: relationship to genetic polymorphism in the 5-upstream regulatory region // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol.259. -P. 201-205.

363. Whitlock J.P. Jr. Induction of cytochrome P4501A1 // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999.-Vol.39.-P.l 03-125.

364. Wille A., Hoh J., Ott J. Sum statistics for the joint detection of multiple disease loci in case-control association studies with SNP markers // Genet. Epidemiol. 2003. - Vol.25, №4.-P.350-359.

365. Willey J.C., Coy E., Brolly C. et al. Xenobiotic metabolism enzyme gene expression in human bronchial epithelial and alveolar macrophage cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996. - Vol. 14. - P.267-272.

366. Williams S.M., Haines J.L., Moore J.H. The use of animal models in the study of complex disease: all else is never equal or why do so many human studies fail to replicate animal findings? // BioEssays. 2004. - Vol.26. - P. 170-179.

367. Wolf C.R., Smith G. Cytochrome P450 CYP2D6, in IARC Science Publication, IARC Press, Lyon, France. 1999. - P.209-229.

368. Wright A.F., Carothers A.D., Pirastu M. Population choice in mapping genes for complex diseases // Nat Genet. 1999. - Vol.23. - P.397 - 404.

369. Wu D., Cederbaum A.I. Ethanol-induced apoptosis to stable HepG2 cell lines expressing human cytochrome P-4502E1 // Alcohol Clin. Exp. Res. 1999. - Vol.23, №l.-P.67-76.

370. Wu S., Moomaw C.R., Tomer K.B. et al. Molecular cloning and expression of CYP2J2, a human cytochrome P450 arachidonic acid epoxygenase highly expressed in heart// J. Biol. Chem. 1996 .- Vol.271. -P.3460-3468.

371. Xie X., Ott J. Testing linkage disequilibrium between a disease gene and marker loci // Am. J. Hum. Genet. 1993. - Vol.53. - P. 1107 (abstract).

372. Yamagata Z., Zhang Y., Shinozaki S. et al. Influence of pepsinogen gene polymorphisms on serum pepsinogen // Ann. Hum. Genet. 1997. - Vol.61. -P.93-97.

373. Yang X., Schadt E.E., Wang S. et al. Tissue-specific expression and regulation of sexually dimorphic genes in mice // Genome Res. 2006. - Vol. 16. - P.995-1004.

374. Yokose Т., Doy M., Kakiki M. et al. Expression of cytochrome P450 3A4 in foveolar epithelium with intestinal metaplasia of the human stomach // Jpn. J. Cancer Res. -1998.-Vol.89. -P.1028-1032.

375. Yokoyama K, Araki S., Murata K. Ecological factors affecting mortality from cerebrovascular, ischemic heart and hypertensive diseases by age and sex // Nippon Eiseigaku Zasshi. -1987. Vol.41, №6. - P.887-895.

376. Zadeh J.N., Uematsu Т., Borhan B. et al. Characterization of the cytosolic epoxide hydrolase-catalyzed hydration products from 9,10:12,13-diepoxy stearic esters // Arch. Biochem. Biophys. 1992. - Vol.294. - P.675-685.

377. Zeldin D.C., Kobayashi J., Falck J.R. et al. Regio- and enantiofacial selectivity of epoxyeicosatrienoic acid hydration by cytosolic epoxide hydrolase // J. Biol. Chem. -1993. Vol.268. -P.6402-6407.

378. Zeldin D.C., Foley J., Goldsworthy S.M. et al. CYP2J subfamily cytochrome P450s in the gastrointestinal tract: expression, localization, and potential functional significance // Mol. Pharmacol. 1997. - Vol.51. - P.931-943.

379. Zeldin D.C., Foley J., Ma J. et al. CYP2J subfamily P450s in the lung: expression, localization, and potential functional significance // Mol. Pharmacol. -1996. Vol.50. - P.l 111-1117.

380. Zeltner R., Delles C., Schneider M. et al. G-protein 3 subunit gene (GNB3) 825T allele is associated with enhanced renal perfusion in early hypertension // Hypertension. -2001. Vol.37. - P.882-886.

381. Zevin S., Benowitz N.L. Drug interactions with tobacco smoking. An update // Clin. Pharmacokinet. 1999. - Vol.36. -P.425-438.

382. Zhang Q.Y., Dunbar D., Ostrowska A. et al. Characterization of human small intestinal cytochromes P-450 // Drug Metab. Dispos. 1999. - Vol.27. - P.804-809.

383. Zhang Q.Y., Wikoff J., Dunbar D. et al. Regulation of cytochrome P4501A1 expression in rat small intestine // Drug metab.Dispos. 1997. - Vol.25. - P.21-26.

384. Zhang Z.Y., Fasco M.J., Huang L., Guengerich P., Kaminsky L. S. Characterization of purified human recombinant cytochrome P4501Al-lle462 and Val462: assessment of a role for the rare allele in carcinogenesis // Cancer Res. 1996. -Vol.56.-P.3926-3933.

385. Zhao L.P., Aragaki C., Hsu L., Quiaoit F. Mapping of complex traits by single-nucleotide polymorphisms // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol.63. -P.225-240.

386. Zheng W., Xie D., Cerhan J.R. et al. Sulfotransferase 1A1 polymorphism, endogenous estrogen exposure, well-done meat intake, and breast cancer risk // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. - Vol. 10. - P.89-94.

387. Zheng Z, Fang J-L., Lazarus P. Glucuronidation: an important mechanism for detoxification of benzoa.pyrene metabolites in aerodigestive tract tissues // Drug. Metab. Dispos. -2002. -Vol.30. -P.397-403.

388. Zhu S., Chan-Yeung M., Becker A.B. et al. Polymorphism of the IL-4, TNF, and FcRI genes and the risk of allergic disorders in at-risk infants // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. -Vol. 161. - P. 1655-1659.