Гигиеническое значение генетического полиморфизма систем биотрансформации высокотоксичных веществ у человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.07, кандидат биологических наук Сидорова, Ирина Евгеньевна

• Сидорова, Ирина Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сидорова, Ирина Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Предпосылки изучения индивидуальной чувствительности человека.

1.2. Мультифакториальная патология и генетический полиморфизм.

1.3.Биомаркеры экспозиции, эффекта и восприимчивости.

1.4. Основные механизмы биотрансформации.

1.5. Генотоксические эффекты химических токсикантов.

1.6. Диоксины и медико-генетические показатели.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованных групп лиц и объем экспериментальных исследований.

2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК (ПЦР).

2.3. Оценка уровня хромосомных аберраций в клетках периферической крови человека.

2.4. Учет микроядер и клеточных аномалий в эпителиоцитах слизистой оболочки ротовой полости.

2.5. Методы статистической обработки материала.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. Молекулярно-генетический анализ генов системы биотрансформации у обследованных лиц.

3.1. Определение частот полиморфных аллелей генов 1 фазы биотрансформации ксенобиотиков (СУР1А1, СУР2Е1, РОЫ54).

3.2. Определение частот полиморфных аллелей генов 2 фазы биотрансформации ксенобиотиков (08ТТ1, ОБТМ!).

ГЛАВА 4. Анализ взаимосвязей полиморфизмов генов 1-й (СУР1А1, СУР2Е1, РОШ4) и 2-й (СБТП, С8ТМ1) фазы системы биотрансформации ксенобиотиков с цитогенетическими нарушениями (хромосомные аберрации в лимфоцитах периферической крови и микроядра в буккальном эпителии ротовой полости человека) у обследованных лиц.

ГЛАВА 5. Определение частот полиморфных аллелей генов 1 (СУР1А1) и 2 (С8ТТ1 и С8ТМ1) фазы биотрансформации ксенобиотиков у детей национальности кинь, Вьетнам.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гигиеническое значение генетического полиморфизма систем биотрансформации высокотоксичных веществ у человека»

Изучение роли индивидуальной чувствительности человека к действию неблагоприятных факторов окружающей среды в донозологической диагностике представляется весьма актуальным (Рахманин Ю.А., Ревазова Ю.А., 2004).

Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на то, что практически все широко распространенные заболевания в той или иной мере связаны с неблагоприятными внешними факторами, среди которых значительное место принадлежит химическим соединениям и, так называемым сопутствующим факторам (Рахманин Ю.А. 2001; Their R et al., 1998; Кузьмина Л.П. 2001; Nebert D.W., 2000).

Полиморфизм ферментов, ответственных за биотрансформацию химических веществ, в том числе, мутагенов и канцерогенов, определяет способность организма активировать или детоксицировать их, влияет на внутреннюю (поглощенную) и биологически эффективную дозы агентов. В зависимости от особенностей генома различные индивидуумы могут сохранять устойчивость или, наоборот, обнаруживать повышенную чувствительность к повреждающим агентам (Nebert D.W., Carvan M.J. 1997). Биотрансформация ксенобиотиков, является многоступенчатым процессом, в котором одновременно или поочередно участвуют многие ферменты различных этапов детоксикации, что важно учитывать в исследовании мутагенных эффектов у лиц, контактирующих с известными или предполагаемыми мутагенами (Баранов B.C. с соавт. 2000; Бочков Н.П., 2003).

Среди ферментов первой фазы метаболизма особое внимание исследователей привлекает семейство цитохромов Р450 (изоформы CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2D6 и CYP3A4). Они принимают участие в метаболизме полициклических ароматических углеводородов, гетероциклических аминов, афлатоксинов, нитрозоаминов и др.

Среди ферментов второй фазы (конъюгации) велика роль глютатион-S-трансфераз (GST), катализирующих реакцию глютатиона с различными алифатическими, ароматическими и гетероциклическими радикалами веществ, загрязняющих атмосферу в городах и играющих значительную роль в резистентности клеток к перекисному окислению липидов, алкилированию белков и повреждениям ДНК.

Связь генетического полиморфизма с ответом человека на мутагенные воздействия факторов среды является новой и крайне важной областью исследований в экологии человека и медицине окружающей среды, поскольку изучается проблема реализации генотипа в определенных условиях окружающей среды и в выявлении комплекса генов, отвечающих за возникновения патологических состояний при контакте с повреждающими факторами. Развитие этого направления позволяет исследовать механизмы возникновения экологически обусловленной патологии на основе изучения генетически контролируемых механизмов биотрансформации ксенобиотиков, корректно формировать группы риска мультифакториальной патологии и повышенного генетического риска.

В соответствии с этим целью работы являлось изучение генетического полиморфизма систем биотрансформации ксенобиотиков у лиц, контактирующих с высокотоксичными химическими веществами. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов генов 1-й и 2-й фаз биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP2E1, PON54, GSTT1, GSTM1) у лиц, имевших/имеющих контакт с химическими веществами.

2. Провести поиск ассоциаций полиморфных маркеров генов 1-й и 2-й фаз биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1, CYP2E1, PON54, GSTT1, GSTM1) с уровнями цитогенетических нарушений (хромосомные аберрации в лимфоцитах периферической крови, клетки с микроядрами в буккальных эпителиоцитах) в обследуемых группах лиц.

3. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов генов 1-й и 2-й фазы биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1, GSTT1, GSTM1) у лиц азиатской популяции, проживающих на территории Вьетнама.

4. Показать гигиеническую значимость исследования индивидуальной чувствительности человека по генам, участвующим в биотрансформации ксенобиотиков.

Научная новизна работы

В данной работе впервые проведено определение генетического полиморфизма ферментов биотрансформации ксенобиотиков наряду с цитогенетическими исследованиями у лиц, имеющих (имевших) контакт с высокотоксичными химическими веществами.

Впервые определены частоты генов CYP1A1, GSTT1 и GSTM1 во вьетнамской популяции.

Выявлена связь генетического полиморфизма по системам биотрансформации высокотоксичных химических веществ (PON 54 и GSTM1) с уровнями цитогенетических нарушений в соматических клетках обследованных людей.

Практическая значимость работы.

Показана важность и необходимость включения молекулярно-генетических методов в оценку здоровья населения на донозологическом уровне. Связь генетического полиморфизма с ответом на действие химических факторов среды позволит корректно формировать группы повышенного генетического риска, риска возникновения мультифакториальной патологии и экологозависимых заболеваний. Подобные исследования могут быть включены в программу проведения предварительных медицинских осмотров для формирования групп повышенного риска профессиональной или иной патологии. Результаты работы легли в основу одного из разделов Методических рекомендаций «Система оценки нестабильности генома человека в генетико-гигиенических исследованиях», утвержденных 10.11. 2004 Председателем Межведомственного научного совета по экологии человека и гигиене окружающей среды академиком РАМН Рахманиным Ю.А.

Положения, выносимые на защиту.

Определение генетического полиморфизма ферментов биотрансформации ксенобиотиков молекулярно-генетическими методами наряду с цитогенетическими исследованиями необходимо включать в оценку здоровья населения на донозологическом уровне.

Выявлена связь генетического полиморфизма по системам биотрансформации высокотоксичных химических веществ (PON 54 и GSTM1) с уровнями цитогенетических нарушений в соматических клетках обследованных людей европейской популяции.

Частота вариантов гена CYP1A1, определяющих высокую вероятность накопления токсичных метаболитов диоксина в биосубстратах жителей загрязненных территорий Вьетнама, более чем в 6 раз превышает популяционные частоты генетических полиморфизмов у европейцев.

Апробация работы.

Результаты диссертационной работы были представлены на 1-й Всероссийской научной конференции с международным участием (г. Новосибирск, 9-11 декабря 2002 г.), на конференции, посвященной 100летию со дня рождения В.А.Рязанова (г. Москва, 25-26 сентября ГУ НИИ ЭЧиГОС, 2003 г.), на съезде Всероссийского общества генетиков и селекционеров им. Н.И. Вавилова (г. Москва, 6-12 июня 2004 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 - в центральных российских журналах, 1 тезисы за рубежом.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, обсуждения и выводов. Список литературы содержит 209 источников, из них 80 отечественных и 129 зарубежных авторов. Работа изложена на 118 листах машинописи. Текст иллюстрирован 22 таблицами, и 7 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Гигиена», Сидорова, Ирина Евгеньевна

ВЫВОДЫ:

Проведено исследование генетического полиморфизма систем биотрансформации ксенобиотиков с одновременной оценкой уровня цитогенетических нарушений у лиц, имевших/имеющих контакт с высокотоксичными химическими веществами с использованием инвазивных и неинвазивных методов отбора биологического материала.

Определены частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов генов 1-й и 2-й фазы биотрансформации ксенобиотиков (СУР1А1, СУР2Е1, РОИ54, 08ТТ1, в8ТМ1) в российской популяции. Показано отсутствие различий в частотах аллелей и генотипов между экспонированными людьми и добровольцами из группы сравнения.

Проведен анализ ассоциаций изученных полиморфизмов с уровнями цитогенетических нарушений (хромосомные аберрации в лимфоцитах периферической крови, микроядра в буккальном эпителии). Обнаружена статистически достоверная ассоциация повышенного уровня хромосомных аберраций с аллельными вариантами генов РОЫ54 и С8ТМ1. Для уровня микроядер в буккальном эпителии такой ассоциации выявлено не было.

Определены частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов генов 1-й и 2-й фазы биотрансформации (СУР1А1, С8ТТ1, С8ТМ1) ксенобиотиков в азиатской популяции. Показано отсутствие различий в частотах аллелей и генотипов у детей, проживающих на территории загрязненной диоксином и из группы сравнения.

Проведен сравнительный анализ частоты полиморфных вариантов гена СУР1А1 в российской и вьетнамской популяциях. Частоты вариантов этого гена у жителей Вьетнама составляют 53,2%, что в 6,8 раза выше популяционных частот генетических полиморфизмов у европейцев (7,8%), при практически одинаковой частоте полиморфизмов генов второй фазы детоксикации. Это позволяет предположить высокую вероятность накопления токсичных метаболитов диоксинов в биосубстратах жителей загрязненных территорий Вьетнама.

Связь генетического полиморфизма с ответом на мутагенные воздействия факторов среды позволяет корректно формировать группы повышенного генетического риска, риска возникновения мультифакториальной патологии и экологозависимых заболеваний. Подобные исследования следует включать в программу проведения предварительных медицинских осмотров для формирования групп повышенного риска профессиональной или иной патологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сидорова, Ирина Евгеньевна, 2005 год

1. Артамонова В. Г. // Медицина труда и пром. экол. — 1996.- № 5. С. 4-6.

2. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975.- 327 с.

3. Ауэрбах Ш. Проблемы мутагенеза. М.: Мир, 1978. - 463 с.

4. Бакай М.А., Швед Н.Ю., Гембицкая Т.Е., Желенина JI.A., Орлов A.B., Иващенко Т.Э. Генетические факторы, влияющие на фенотипическое проявление муковисцидоза //Медико-генетическая служба СПб. К 30-летию МГЦ, СПб.,- 1999. С.79-83.

5. Баранов B.C. Баранова Е.В. Иващенко Т.Э. Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности" (введение в предиктивную медицину). -СПб., -2000. 272 с.

6. Боев В.М., Сетко И.М., Васильев A.A., Сетко А.Г. Оценка риска для здоровья населения от загрязнения атмосферного воздуха на урбанизированных территориях// Проблемы оценки риска здоровью населения от воздействия факторов окружающей среды. М., 2004 г.

7. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: Медицина. -1997. -287 с.

8. Бочков Н.П. Экологическая генетика человека. //Ж. «Экологическая генетика», -2003, -т.1, -С. 16-21.

9. Бочков Н.П., Жученко H.A., Кириллова Е.А. Мониторинг врожденных пороков развития в г. Люберцы Московской области //Российский Вестник Перинатологии и Педиатрии, -1996, -№2, С.20-22.

10. Бочков Н.П., Катосова Л.Д. Генетический мониторинг популяций человека при реальных химических и радиационных нагрузках. // Вестник Российской академии медицинских наук. 1992. - № 4. - С. 1014

11. Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды. М.: Медицина. -1989, 270 с.

12. Вавилин В.А. Активность и генетический полиморфизм ферментов биотрансформации ксенобиотиков в выборках населения Сибири и ихассоциация с некоторыми полифакторными заболеваниями. Автореф. Дисс. Докт.мед.наук , -Новосибирск, 2001

13. Величковский Б. Т. Патогенетическое обоснование медицинских и социальных приоритетов улучшения здоровья населения России // Вестник РГМУ. М., РГМУ.- 2004,- № (38). -С. 7-14.

14. Величковский Б.Т. Молекулярные и клеточные основы экологической пульмонологии // Пульмонология.— 2000.— № 3.— С. 10—18.

15. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды // Вестн. РАМН. -2001. -№ 6.- С. 45—52.

16. Викторов А.П., Короткий В.П., Голопыхо Л.И., Коржик Н.П. //Клиническая хирургия 1990. - № 9: 74.

17. Гичев Ю. П. Экологическая обусловленность основных заболеваний и сокращения продолжительности жизни// Новосибирск. 2000. - 92 с.

18. Гичев Ю.П. Современные проблемы экологической медицины. Изд.2-е доп. Новосибирск: СО РАМН, -1999. -180 с.

19. Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики. СПб., 1999

20. Ермакова Т.М., Ковалева В.М., Брежнева Е.Г., Евстафьева O.E. //Педиатрия 1983, - № II: 10-13.

21. Жулева Л.Ю., Умнова Н.В., Румак B.C. Регистрация микроядер в слущивающихся клетках слизистой ротовой полости человека на территории Южного Вьетнама. // Генетика.- 1996.- т. 32, N 12.- с. 17001704.

22. Журков B.C., Фельдт Е.Г., Рэсснер П., Скворцова E.JI. О возможности использования эритроцитов периферической крови крыс и человека для выявления мутагенов при длительном их воздействии. // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.- 1991.- № 9.- С. 248-249.

23. Заридзе Д. Г., Ильичева С.А., Шангина О.В. Канцерогенность экотоксикантов в когортных исследованиях индустриальных популяций// Гиг. и сан. -2003. № 6. - С. 71 - 73.

24. Земляная Г.М., Заридзе Д.Г. Влияние факторов окружающей среды на заболеваемость раком легкого населения // Эксперим. онкология. 1990. - Т.12, № 2. - С.39 - 40.

25. Иващенко Т.Э. Муковисцидоз: молекулярно-генетичекий анализ гена, разработка новых подходов диагностики и генотерапии // Автореф. Дисс.д-ра мед. наук. -М., -2000.

26. Иващенко Т.Э., Асеев М.В., Баранов B.C. Методы молекулярной диагностики генных болезней //в кн.: Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). Т.2.

27. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г. Петрова М.А., Гембицкая Т.Е., Орлов A.B., Баранов B.C. Генетическе факторы предрасположенности к бронхиальной астме //Генетика. Т. 36. -2000, -№9 С.1-5.

28. Измеров Н.Ф. Сохранение трудовых ресурсов главный приоритет государства и общества на современном этапе развития России//Вестник российского государственного медицинского университета, -№7 (38), 2004, С. 24-31.

29. Ильинских H.H., Новицкий В.В., Ванчугова H.H., Ильинских И.Н. Микроядерный анализ и цитогенетическая нестабильность. г.Томск.: Изд-во Томского университета.- 1992.-272 с.

30. Ильницкий А.П., Королев A.A., Худолей В.В., Канцерогенные вещества в водной среде. М.: Наука, 1993. -С. 5-39.

31. Каппас А. Альварес А. Молекулы и клетки. М.: Мир, -1977 Вып. 6. С. 287-303.

32. Каракчиев Н.И. Токсикология OB и защита от оружия массового поражения. -Ташкент, -"Медицина" УзССР.- 1973.- 440 с.

33. Китаева JI.B. Генотоксический эффект формальдегида у млекопитающих и человека. Автореф. канд. дис. 1996. - СПб. - 18 с.

34. Китаева Л.В., Качурина Н.М., Михеева Е.А., Иванов A.B. //. II Съезд Вавиловского об-ва генетиков и селекционеров. -2000 г. Тез. Докл. - Т. 2.-С-Пб.-С. 159-160

35. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова O.E. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. -М., Практика, -1996.- С.50

36. Коновалов А.К. Автореф. дисс. докт. мед. наук. -М., -1996.

37. Кузьмина Л.П. Генетико-биохимические исследования в медицине труда//Вест. РАМН. -2001. -№10. -С.89-91.

38. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона //Успехи современной биологии. 1990. -Т.110, №1 - С. 20-30.

39. Лотош Е. А II Медико-экологические проблемы здоровья работающего населения. — М., -2000. — С. 39-42.

40. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Гуткина Н.И., Лактионова И.П., Макарова С.И., Митрофанов Д.В., Осташевский В.А., Часовникова О.Б. Гены и ферменты системы метаболизма ксенобиотиков в онкопатологии // Вопр. мед. химии. -1997. Вып. 5. - С. 330-338.

41. Маймулов В.Г., Китаева Л.В., Верещагина Т.В. и др. // Цитология.- 1998. -Т. 40, № 7. С. 686 - 689.

42. Макарова О.В. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у рабочих нефтехимических производств// Дисс.канд.биолог наук., г. Уфа, -2004

43. Методические рекомендации. Метод учета хромосомных аберраций как биологический индикатор влияния факторов внешней среды на человека. //М., ИМГ АМН СССР, -1974.

44. Нерсесян А. К., Арутюнян Р. М., Вартазарян Н. С. И др. // II съезде всероссийского общества генетиков и селекционеров им. Н.И. Вавилова. Тез. Докл. - Т. 2. - С-Пб. - С. 339

45. Онищенко Г.Г., Новиков С.М., Рахманин Ю.А., Авалиани СЛ., Буштуева К.А. Основы оценки риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду// М.: ГУ НИИ ЭЧиГОС, -2002. -408с.

46. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений. М., Медицина, -1982; -347 с.

47. Подымов В.К. Красная волчанка. //Ереван 1981 - С. 100-103.

48. Райе Р.Х, Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций //Новосиб. гос. ун-т. Новосибирск, -2003. -208 с.

49. Рахманин Ю.А., Новиков С.М., Румянцев Г.И. // Гиг. и сан. 2003.- №6. -С. 5-10.

50. Рахманин Ю.А., Новиков С.М., Румянцев Г.И. Методологические аспекты оценки риска для здоровья населения при кратковременных и хронических воздействиях химических веществ, загрязняющих окружающую среду//Гиг. и сан., 2001. -№6. -С.5-7.

51. Рахманин Ю.А., Ревазова Ю.А. Донозологическая диагностика в проблеме окружающая среда здоровье населения//Гиг. и сан., - 2004.-№6 .-С. 3-5.

52. Ревазова Ю.А, Журков B.C. Генетические подходы к оценке безопасности факторов среды обитания человека// Вестник РАМН. -2001.-№ 10.- С. 77-80.

53. Ревазова Ю.А., Журков B.C. Нестабильность генома человека и действие химических веществ // Материалы научной сессии отделения профилактической медицины РАМН «Экологический риск и здоровье человека: проблемы взаимодействия». -2002. -С. 108-110

54. Ревазова Ю.А., Сычева Л.П., Юрченко В.В., Журков B.C., Кияткина М.А. Оценка мутагенной активности факторов окружающей среды в клетках разных органов млекопитающих микроядерным методом. Методические рекомендации.// М., 2001, -21с.

55. Ревич Б.А. Загрязнение окружающей среды и здоровье населения. Введение экологическую эпидемиологию. Учебное пособие. М.: Изд-во МНЭПУ, 2001.-264с.

56. Роттенберг И Ю., Курляндский Б. А. К вопросу о роли энергетических процессов в реализации токсического эффекта. //Депонировано в ВИНИТИ, № 1696—76 г.

57. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков // Успехи биологической химии. М.: «Наука», 1991, -Т.32. С. 146-172.

58. Сергеев А.В. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.,- 1996.

59. Спицын В. А., Макаров С. В., Пай Г. В. и др. // Вести. РАМН. — 2000. -№ 5. С. 27-32.

60. Спицын В. А., Цурикова Г. В., Афанасьева И. С. // Вестник РАМН. -1992.-№4.-С. 46-52.

61. Субботина Т.И. Популяционно-экологическое изучение врожденных морфогенетических вариантов у детей. Автореф. Диссер., М.,- 1994.

62. Суржиков В.Д. Проблемы гигиены, организации здравоохранения и профпатологии в Сибири. Новокузнецк, -1998. -С.107-112.

63. Тарасова JI. А., Кузьмина JI. П., Каспаров А. А. // Медицина труда и пром. экол. — 1998. — № 4. — С. 1—4.

64. Тихонова В.А., Лукина В.В., Борисенко Г.Н., Булавская Л.Н. //Сборник научных работ. Саратов 1993; 44-47.

65. Тихонова Н.Н. Автореферат дисс. канд. мед. наук. Москва 1991.

66. Туганбекова С.К. Дисс. канд. мед. наук. М., -1996. -С. 272

67. Умнова Н.В. Эколого-генетические последствия воздействия диоксинсодержащих экотоксикантов. Автореферат дисс. докт. биол. наук.- СПб., 1997. -47 с.

68. Фогель Ф., Мотульский А. //Генетика человека. //— М., 1989. — Т. 1. С 250.

69. Хрипач Л.В., Ревазова Ю.А., Рахманин Ю.А. Роль активных форм кислорода в повреждении генома факторами окружающей среды. // Вестник РГМУ. М., РГМУ. -2004, -№ (38). -С. 48-54.

70. Худолей В.В. Канцерогены. Характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб., -1999. - 419с.

71. Шумилина А.В. Социально-экологические аспекты репродуктологии в районах, загрязненных диоксинами //Здравоохранение РФ, -1994, -№3, -С. 28-30.

72. Щур Е. М., Курляндский Б. А. О связи между чувствительностью мышей к острой интоксикации NACN и активностью сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов крови, М., -1977.

73. Юрченко В.В., Сычева Л.П., Ревазова Ю.А., Ревич Б.А., Журков B.C. Анализ частоты микроядер и ядерных аномалий в эпителиальных клетках слизистой щеки у женщин, контактирующих с диоксинами. //Токсикологический вестник, -2000. № 3, -С. 2-6

74. Aschengrau A., Monsou RR Paternal military service in Vietnam and the risk of late adverse pregnancy outcomes. //Am J Publ Health., 1990, 80: 12181223.

75. Ashby J., Kettle S. Mixed chemical mutagens: detection of induced mutagenic effects in exposed human populations. // In: Methods for assessing the effectsof mixtures of chemicals. Chichester: John Wiley & Sons, 1987. - P. 179208

76. Astbury C, Beyeler C, Bird HA. Polymorphic acetylation: lack of influence of rheumatic disease activity and concomitant drug administration.// Rheumatol Int. 1995;14(6):257-60.

77. Baranov V.S. In: K.Berg, V.Bulyjenkov, Y.Christen (Eds) "Genetic approaches to Noncommunicable Diseases" // Springer-Verlag. 1996, 105 -112.

78. Baranova H, Perriot J, Albuisson E et al. Peculiarities of the GSTM1 0/0 genotype in French heavy smokers with various types of chronic bronchitis // Hum Genet. -1997. -99. C. 822-826.

79. Billecke S, Draganov D, Counsell R, Stetson P, Watson C, Hsu C, La Du BN. Human serum paraoxonase (PON1) isozymes Q and R hydrolyze lactones and cyclic carbonate esters. //Drug Metab Dispos. 2000 Nov;28(l 1): 1335-42.

80. Canis M, Loh F.H., Waittier A et al. Endomrtriosis Current Understanding and Management. //Blackwell Scientific Publications, Oxford. 1995. -168181.

81. Cramer DW, Hornstein MD, Ng WG, Barbieri RL. Endometriosis associated with the N314D mutation of galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT).//MoI Hum Reprod. 1996 Mar;2(3): 149-52.

82. Czeizel E., Kiraly J. Chromosome examinations in workers producing klorenol and buvinol. The Development of a Pesticide as a Complex Scientific Task. (Banki B., ed.).- Budapest.- 1976.-p. 239-256.

83. Daly AK. Molecular basis of polymorphic drug metabolism //J.Med.Genet. -1995.-73-P. 539-553.

84. Draganov DI, Teiber JF, Speelman A, Osawa Y, Sunahara R, La Du BN. Enzymatic characterization of recombinant human paraoxonases (PON1, PON2 and PON3) lactonases with overlapping and distinct substrate specificities.// J Lipid Res. 2005 Mar 16.

85. Endo Y. Measurement of plasma Cortisol by 1251-cortisol radioimmunoassay kit (author's transl)//Rinsho Byori. 1979 Aug;27(8):674-9.

86. Erickson J.D Risk factors for birth defects: data from the Atlanta Birth Defects case-control study. //TERATOLOGY, 1991,43:41-51.

87. Erickson J.D., Mulinare J., McClain P.W. et al. Vietnam veterans risks for fathering babies with birth defects. //JAMA, 1984, 252:903-912.

88. Fara G.M. and Del Corno G. Pregnancy outcome in the Seveso Area after TCCD contamination. Prevention of physical and mental congenital defects.// Part B, Alan R.Liss, INC., New York, 1985, 279-285.

89. Fidder A, Noort D, Hulst AG, de Jong LP, Benschop HP. Biomonitoring of exposure to lewisite based on adducts to haemoglobin. //Arch Toxicol 2000 Jul;74(4-5):207-14

90. Garte S, Gaspari L, Alexandrie AK, Ambrosone C, Autrup H, Autrup JL, Baranova H, et al. Metabolie gene polymorphism frequencies in control populations.//Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001 Dec;10(12):1239-48.

91. Gentry PR, Hack CE, Haber L, Maier A, Clewell HJ 3rd. An approach for the quantitative consideration of genetic polymorphism data in chemical risk assessment: examples with warfarin and parathion.//Toxicol Sei. 2002 Nov;70(l): 120-39.

92. Georgieva MC, Konstantinov SM, Topashka-Ancheva M, Berger MR. Combination effects of alkylphosphocholines and gemcitabine in malignant and normal hematopoietic cells.//Cancer Lett. 2002 Aug 28; 182(2): 163-74.

93. Gibbons A. Dioxin tied to endometriosis.//Science. 1993 Nov 26;262(5138): 1373.

94. Goldman M, Dacre J.C. Lewisite: its chemistry, toxicology, and biological effects //Rev Environ Contam Toxicol. 1989, P. 110:75-115

95. Gromadzinska J, Wasowicz W, Rydzynski K, Szeszenia-Dabrowska N. Oxidative-stress markers in blood of lung cancer patients occupationally exposed to carcinogens.//Biol Trace Elem Res. 2003 Mar;91(3):203-15.

96. Gross AS, LaTour DL, King LE Jr. Chronic urticaria: a model questionnaire for patient screening.//Cutis. 1990 Nov;46(5):421-4.

97. Haber LT, Maier A, Gentry PR, Clewell HJ, Dourson ML. Genetic polymorphisms in assessing interindividual variability in delivered dose.// Regul Toxicol Pharmacol. 2002 Apr;35(2 Pt 1): 177-97.

98. Hadasova E, Brysova V, Kadlcakova E. N-acetylation in healthy and diseased children. //Eur J Clin Pharmacol. 1990;39(l):43-7.

99. Haley HR, Davis DA, Sams WM. Durable loss of a malignant T-cell clone in a stage IV cutaneous T-cell lymphoma patient treated with high-dose interferon and photopheresis.// J Am Acad Dermatol. 1999 Nov;41(5 Pt 2):880-3.

100. Haqqi T. M. Sister Chromatide exchanges and chromosomal aberrations in lymphocytes of male albino rats treated with an alkylating agent , apholate (NSC 26,812)// MutatRes 141:175-181,1984

101. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility.//Cad Saude Publica. 2002 Mar-Apr;18(2):357-77. Epub 2002 Aug 16.

102. Hayashi SI, Watanabe J, Nakachi K, Kawajiri K. PCR detection of an A/G polymorphism within exon 7 of the CYP1A1 gene.//Nucleic Acids Res. 1991 Sep 11;19(17):4797.

103. Heim MH, Blum M, Beer M, Meyer UA. Acetylation of serotonin in the rabbit pineal gland: an N-acetyltransferase with properties distinct from NAT1 and NAT2 is responsible.//J Neurochem. 1991 Oct;57(4): 1095-9.

104. Henriksson J, Johannisson A, Bergqvist P.A., Norrgren L. The toxicity of organoarsenic-based warfare agents: in vitro and in vivo studies // Arch Environ Contam Toxicol., 1996, V.30, N 2, P.213-219

105. Hughes HB, Biehl JP, Jones AP, Schmidt LH. Metabolism of isoniazid in man as related to the occurrence of peripheral neuritis.// Am Rev Tuberc. 1954 Aug;70(2):266-73.

106. Infante-Rivard C., Gauthrin D., Malo J.L., Suissa S. Maternal smoking and childhood asthma.//Am J Epidemiol. 1999 Sep 1;150(5):528-31.

107. Kalow W. Pharmacogenetics in Biological Perspective// Pharmacol Review. -1997.-49:369-379.

108. Kawajiri K, Nakachi K, Imai K, Yoshii A, Shinoda N, Watanabe J. Identification of genetically high risk individuals to lung cancer by DNA polymorphisms of the cytochrome P450IA1 gene.//FEBS Lett. 1990 Apr 9;263(1): 131-3,

109. Kaye C.I., Rao S., Simpson S.J. et al. Evaluation of chromosomal damage in males exposed to Agent Orange and their families. // J. Craniofac Genet Dev Bio.- 1985.-v.L-p. 259-265.

110. King J.R., Peters B.P., Monteiro-Riviere N.A. Laminin in the cutaneous basement membrane as a potential target in lewisite vesication // Toxicol Appl Pharmacol., 1994 , V.126, N 1, P. 164-173

111. King J.R., Riviere J.E., Monteiro-Riviere N.A. Characterization of lewisite toxicity in isolated perfused skin // Toxicol Appl Pharmacol 1992, V.116, N 2, P.189-201

112. Klingberg M.A., Fara G.M., Chen R., Chemke J. Epidemiological assessment of congenital malformations. //Min Medica, -1975, 66: 2189-2199.

113. La Du BN, Aviram M, Billecke S et al. On the physiological roles(s) of the paraoxonases.//Chem Biol Interact -1999;119-120:379-88.

114. Labrecque GC, Fye RL Cytogenetic and other effects of the chemosterilants tepa, metepa, apholate an hempa in insects (a review). //Mutat Res., -1978;47(2):99-113

115. Lin J, Zhang X, Qian Y, Ye Y, Shi Y, Xu K, Xu J. Glutathione S-transferase Ml and T1 genotypes and endometriosis risk: a case-controlled study. //Chin Med J (Engl). 2003 May;l 16(5):777-80

116. Liska D.G. The detoxyfication enzyme systems //Altern. Med.Rev. 1998. -3(3), 187-198;

117. Loomis DP, Shy CM, Allen JW, Saccomanno G. Micronuclei in epithelial cells from sputum of uranium workers.//Scand J Work Environ Health. 1990 Oct;16(5):355-62.

118. Machado-Santelli GM, Cerqueira EM, Oliveira CT, Pereira CA. Biomonitoring of nurses handling antineoplastic drugs.//Mutat Res. 1994 Sep;322(3):203-8.

119. Mackness MI, Arrol S, Abbott C, Durrington PN. Protection of low-density lipoprotein against oxidative modification by high-density lipoprotein associated paraoxonase.//Atherosclerosis. 1993 Dec;104(l-2):129-35.

120. Mackness MI, Arrol S, Durrington PN.Substrate specificity of human serum paraoxonase.//Biochem Soc Trans. 1991 Aug;19(3):304S.

121. Mackness MI, Durrington PN. Paraoxonase: another factor in NIDDM cardiovascular disease. //Lancet. 1995 Sep 30;346(8979):856.

122. Mastroicovo P., Spagnolo A., Marm E. Et al. Birth defects in the Seveso area after TCCD contamination. //JAMA, -1988, -259:1668-1672.

123. McKeown-Eyssen G, Baines C, Cole DE, Riley N, Tyndale RF, Marshall L, Jazmaji V., Case-control study of genotypes in multiple chemical sensitivity: CYP2D6, NAT1, NAT2, PON1, PON2 and MTHFR.//Int J Epidemiol. -2004 Oct;33(5):971-8. -Epub 2004. -Jul 15.

124. Mitchell SC, Waring RH.//The early history of xenobiotic sulfoxidation.//Drug Metab Rev. -1985-86; -Vol.16. №3. -P. 255-284

125. Mottura A., Zei G., Nuzzo F. et al. Evaluation of results of chromosome analysis on lymphocytes of TCDD exposed subjects after the Seveso accident. // Mutation Res.- 1981.- v. 85. -P. 238-239.

126. Mrozikiewicz PM, Drakoulis N, Roots I. Polymorphic arylamine N-acetyltransferase (NAT2) genes in children with insulin-dependent diabetes mellitus.//Clin Pharmacol Ther. -1994 Dec., -56(6 Pt l):626-34.

127. Mulcany M.T. Chromosome aberrations and "Agent Orange". // Med. J.-1980.- v. 2.-P. 573-574.

128. Murata K, Iwazawa T, Takayama T, Yamashita K, Okagawa K. Quadruple cancer including Bowen's disease after arsenic injections 40 years earlier: report of a case // Surg Today 1994, -V.24, № 12, -P.l 115-1118

129. Nebert D.W. Drug-metabolizing enzymes, polymorphisms and interindividual response to environmental toxicants// Clin. Chem. Lab. Med. -2000. V.38, №9. - P.857-861.

130. Nebert D.W. Polymorphisms in drug- metabolising enzymes: What is their clinical relevance and Why do they exist? //Am.J.Hum.Genet. 1997. -60: 265-271.

131. Nebert D.W., Carvan M.J. Ecogenetics: from biology to health // Toxicol Indust Hlth. -1997. -13:163-192.

132. Orhanides G., Kimber I. Toxicogenetics: Applications and opportunities// Toxicol. Sci. 2003. - V.75. - P. 1-6.

133. Oumnova N., Roumak V. Ecogenetic concequences of the Agent Orange and dioxin-containing ecotoxicological factor exposure //Organohalogen Compounds. 1998. - V.38. - P. 341-344.

134. Oyama T, Mitsudomi T, Kawamoto T, Ogami A, Osaki T, Kodama Y, Yasumoto K. Detection of CYP1A1 gene polymorphism using designed RFLP and distributions of CYP1A1 genotypes in Japanese.//Int Arch Occup Environ Health. -1995. -67(4):253-6.

135. Pariente-Khayat A, Rey E, Gendrel D, Vauzelle-Kervroedan F, Cremier O, d'Athis P, Badoual J, Olive G, Pons G. Isoniazid acetylation metabolic ratio during maturation in children. //Clin Pharmacol Ther. -1997. -Oct;62(4):377-83.

136. Pavanello S., Clonfero E . Biological indicators of genotoxic risk and metabolic polymorphisms //Mutat. Res. 2000. - V. 463, №3. - P. 285-308.

137. Peng DX, He YL, Qiu LW, Yang F, Lin JM.//Association between glutathione S-transferase Ml gene deletion and genetic susceptibility to endometriosis.// Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. -2003. V. 23 №5. -P. 458459.

138. Perera F. P.//Environment and cancer: who are susceptible?//Science. -1997. -Nov 7;278(5340): 1068-73.

139. Primo-Parmo SL, Sorenson RC, Teiber J, La Du BN. The human serum paraoxonase/arylesterase gene (PON1) is one member of a multigene family. //Genomics. -1996. №33 -P. 498-507.

140. Psimadas D, Messini-Nikolaki N, Zaflropoulou M, Fortos A, Tsilimigaki S, Piperakis SM.DNA damage and repair efficiency in lymphocytes from schizophrenic patients. //Cancer Lett. -2004. -V.204 №1 P. 33-40

141. Ramirez A, Saldanha PH. Micronucleus investigation of alcoholic patients with oral carcinomas.// Genet Mol Res. -2002. -V.l №3. P. 246-60.

142. Reggiani G. Acute human exposure to TCDD in Seveso, Italy.// J. Toxicol. Environ. Health.- 1980.- V. 6.-P. 27-43.

143. Rosin MP, Ragab NF, Anwar W, Salama SI. Localized induction of micronuclei in the oral mucosa of xeroderma pigmentosum patients. //Cancer Lett. -1994.- V. 81 №1.- P. 39-44.

144. Roumak V.S., Poznyakov S.P., Oumnova N.V., Sofronov G.A. The experience of investigation on ecotoxicologic pressure on rural population of South Vietnamese in the region sprayed with Agent Orange. Organohalogen Compounds, -1996,- V.30, -P. 85-90.

145. Sabbioni E, Mosconi G, Minoia C, Seghizzi P. The European Congress on Cobalt and Hard Metal Disease. Conclusions, highlights and need of future studies.//Sci Total Environ. -1994.- V. 150 № 1-3.- P. 263-70.

146. Sandford AJ, Moffatt MF, Daniels SE, Nakamura Y, Lathrop GM, Hopkin JM, Cookson WO. A genetic map of chromosome llq, including the atopy locus.//Eur J Hum Genet. -1995. -V. 3 №3. P 188-94.

147. Sarto F, Finotto S, Giacomelli L, Mazzotti D, Tomanin R, Levis AG. The micronucleus assay in exfoliated cells of the human buccal mucosa.//Mutagenesis. -1987. -V. 2 №1. -P. 11-17.

148. Sarto F., Tomanin R., Giacomelli L. et al. // Mut. Res. 1990.- V. 228. -P.157- 169

149. Sasser L.B., Cushing J.A., Mellick P.W., Kalkwarf D.R., Dacre J.C. Subchronic toxicity evaluation of lewisite in rats // J Toxicol Environ Health.-1996,-V. 47, № 4. -P.321-34

150. Schmidt H, Schmidt R, Niederkorn K, Gradert A, Schumacher M, Watzinger N, et al. Paraoxonase PON1 polymorphism Leu-Met54 is associated with carotid atherosclerosis. //Stroke -1998. №29. -P. 2043-2048.

151. Seidegard J, Pero R.W, Markowits MM, et al. Isozyme of glutathione-S-transferase (class Mu) as a marker for the susceptibility to lung cancer: a follow up study //Carcinogenesis. 1990. - V.l 1 №1. -P. 33-36.

152. Seidegard J, Vorachek W.R., Pero R. W., Pearson W.R. Hereditary differences in the expression of the human glutathione transferase active on trans-stilbene oxide are due to a gene deletion // Proc Natl Acad Sci USA. -1988. -V. 85 № 19. -P. 7293-7297.

153. Shakil FA, Kuramoto A, Yamakido M, Nishimoto Y, Kamada N. Cytogenetic abnormalities of hematopoietic tissue in retired workers of the Ohkunojima poison gas factory // Hiroshima J Med Sci. -1993, -V.42, № 4. -P. 159-165

154. Shelby MD, Zeiger E. Activity of human carcinogens in the Salmonella and rodent bone-marrow cytogenetics tests//Mutat Res. -1990. -V. 234 № 3-4. -P. 257-261.

155. Smith LE, Nagar S, Kim GJ, Morgan WF.Radiation-induced genomic instability: radiation quality and dose response. //Health Phys. -2003. -V. 85 №1. -P. 23-29.

156. Sofronov G.A., Roumak V.S., Poznyakov S.P., Oumnova N.V., Krylova T.G. Dioxins and human safety // Herald of RANS. 2000. - №4. - P. 38-55.

157. Sorsa M., Wilbourn J., Vanio H Human cytogenetic damage as a predictor of cancer risk. // In: Mechanisms of Carcinogenesis in risk identification. IARC Scientific Publications. 1999. - № 116. - P. 543-554

158. Sparschu GL., Dinn FL., Rowe VK Study of the teratogenicity of 2,3,7,8,-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in the rat. //Food Cosmet Toxicol., -1971, -P. 405-412.

159. Sram RJ. Effect of glutathione-S-transferase Ml polymorphisms on biomarkers of exposure. // Env Health Persp. 1998, - V. 106 №1. -P. 231239.

160. Stich HF, Rosin MP. Quantitating the synergistic effect of smoking and alcohol consumption with the micronucleus test on human buccal mucosa cells.//Int J Cancer. -1983. -V.31 №3. -P. 305-308.

161. Surralles J, Autio K, Nylund L, Jarventaus H, Norppa H, Veidebaum T, Sorsa M, Peltonen K. Molecular cytogenetic analysis of buccal cells andlymphocytes from benzene-exposed workers.// Carcinogenesis. -1997. V. 18 №4.-P. 817-823.

162. Tenchini M.L., Crimaudo C., Pacchetti G. et al. A comparative cytogenetic study on cases of induced abortions in TCDD-exposed and nonexposed women.//Environ. Mol. Mutagen.- 1983.- V. 5. -P. 73-8

163. Tolbert PE, Shy CM, Allen JW. Micronuclei and other nuclear anomalies in buccal smears: methods development.// Mutat Res. -1992. -V. 271, №1. -P. 69-77.

164. Vodicka P, Koskinen M, Stetina R, Soucek P, Vodickova L, Matousu Z, Kuricova M, Hemminki K. The role of various biomarkers in the evaluation of styrene genotoxicity.//Cancer Detect Prev. -2003. -V. 27, № 4. -P. 275284.

165. Wang SS, Samet JM. Tobacco smoking and cancer: the promise of molecular epidemiology.//Salud Publica Mex. -1997. -V. 39, № 4. -P. 331-345.

166. Wang W, Ballatori N.//Endogenous glutathione conjugates: occurrence and biological functions.//Pharmacol Rev. -1998. -V. 50, № 3. -P. 335-356.

167. Watkins PB. The role of cytochromes P-450 in cyclosporine metabolism.//J Am Acad Dermatol. -1990. -V. 23, № 6(2). -P. 1301-13011

168. Watson A.P., Griffin G.D. Toxicity of vesicant agents scheduled for destruction by the Chemical Stockpile Disposal Program // Environ Health Perspect, -1992. -V.98. P.259-280

169. Wu MT, Lee JM, Wu DC, Ho CK, Wang YT, Lee YC, Hsu HK, Kao EL. Genetic polymorphisms of cytochrome P4501A1 and oesophageal squamous-cell carcinoma in Taiwan.// Br J Cancer. -2002. -V.87, № 5. -P.529-32.

170. Yamakido M, Ishioka S, Hiyama K, Maeda A. Former poison gas workers and cancer: incidence and inhibition of tumor formation by treatment with biological response modifier N-CWS // Environ Health Perspect., -1996. -V.104, Suppl 3, -P.485-488

171. Yung RL, Johnson KJ, Richardson BC. New concepts in the pathogenesis of drug-induced lupus.// Lab Invest. -1995. -V.73, № 6. -P. 746-59.

172. Zhuleova L.Yu., Oumnova N.V., Huynh T.Kim Chi et al. Abnormalities of a nuclear material in two types of human cells analyzed thirty years after application of the Agent Orange. //Organohalogen Compounds.- 1997.- V. 33. -P. 520-523.

173. Zober A., Ott M.G., Fleig I., Heidemann A. Cytogenetic studies in lymphocyte ofwokers exposed to 2,3,7,8-TCDD.// Int. Arch. Occup. Environ. Health. -1993.-V. 65. -P. 157-161.