Полиморфизм генов, белковые продукты которых играют роль в развитии воспаления, при ишемическом инсульте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Титов, Борис Васильевич

• Титов, Борис Васильевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Титов, Борис Васильевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Ишемическнй инсульт как комплексное полигенное заболевание

1.1. Этиопатогенез ишемнческого инсульта и факторы риска

1.2. Значение генетических факторов для развития ИИ

1.2.1. Моногенные формы ИИ

1.2.2. Полигенные мультнфакториальные формы ИИ 21 1.2.3.Экспериментальные модели для изучения генетики ИИ

1.3. Поиск генов, определяющих предрасположенность к полигенным

формам ИИ

1.3.1. Гены системы липидного метаболизма

1.3.2. Ген eNOS системы продукции оксида азота

1.3.3. Гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

1.3.4. Ген метнлентетрагидрофолатредуктазы

1.3.5. Гены системы свертывания крови

1.3.6. Гены, кодирующие компоненты системы воспаления

1.3.7. Полный геномный поиск и мета-анализ 3

1.4. Выбор генов-кандидатов и их полиморфных участков для

настоящего исследования

1.4.1. Ген CTLA4, его белковый продукт и полиморфизм

1.4.2. Ген PDE4D, его белковый продукт и полиморфизм

1.4.3. Ген IL4, его белковый продукт и полиморфизм

1.4.4. Ген TNF, его белковый продукт и полиморфизм

1.4.5. Ген LTA, его белковый продукт и полиморфизм

1.4.6. Ген IL6, его белковый продукт и полиморфизм

1.4.7. Ген IFNG, его белковый продукт и полиморфизм

1.4.8. Ген TGFB1, его белковый продукт и полиморфизм

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объект исследования 5

2.2. Использованные реактивы

2.3. Выделение геномной ДНК из периферической крови

2.4. Геномное типированне

2.4.1. Геномное типнрование полиморфного участка 49A>G гена CTLA4

2.4.2. Геномное типированне полиморфных участков 41G>A и 87С>Т

гена PDE4D

2.4.3. Геномное типнрование полиморфного участка —5900Т гена IL4

2.4.4. Геномное типированне полиморфного участка —308A>G гена TNF

2.4.5. Геномное типированне полиморфного участка 252A>G гена LT А

2.4.6. Геномное типнрование полиморфного участка -174G>C гена IL6

2.4.7. Геномное типированне полиморфного участка 874А>Т гена IFNG

2.4.8. Геномное типированне полиморфного участка —5090Т гена TGFB1

2.4.9. Геномное типированне полиморфного участка 869Т>С гена TGFB1

2.4.10. Геномное типированне полиморфного участка 915G>C гена TGFB1

2.5. Статистический анализ 70 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 72 3.1. Анализ ассоциации полиморфных участков исследуемых генов с развитием ИИ

3.1.1. Полиморфные участки 49A>G гена CTLA4, -5900Т гена IL4,

—308A>G гена TNF, 252 A>G гена LTA

3.1.2. Полиморфный участок -174G>C гена интерлейкина 6 (IL6)

3.1.3. Полиморфные участки SNP41G>A и SNP870T гена

фосфодиэстеразы 4D (PDE4D)

3.1.4. Полиморфные участки -5090Т, 869Т>С и 915G>C гена трансформирующего фактора роста ßl (TGFßl)

3.1.5. Полиморфный участок 874А>Т гена интерферона гамма (IFNG■) 89 3.2 Анализ ассоциации полиморфизма -174G>C гена IL6 с уровнями фибриногена и показателями тромбоцитарного гемостаза в плазме крови 93 3.3. Анализ ассоциации сочетаний аллелей и генотипов полиморфных

участков генов CTLA4, PDE4D, IL4, IM7,1ГЛ, Я.5, IFNG, TGFB1 с

использованием алгоритма АРБашркг

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов, белковые продукты которых играют роль в развитии воспаления, при ишемическом инсульте»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В России, как и во всем мире, острые нарушения мозгового кровообращения являются одной из важнейших медико-социальных проблем, что обусловлено их высокой долей (65-75%) в структуре заболеваемости, а также в инвалидпзации и смертности населения [15]. В Российской Федерации частота инсультов составляет, по разным данным, 350-400 случаев на 100 тыс. населения [15]. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, но наибольшая заболеваемость наблюдается у лиц в возрасте между 50 и 70 годами [15].

Инвалидизация после перенесенного инсульта занимает первое место среди всех причин первичной инвалидности. Социально-экономическая значимость этого заболевания связана еще и с тем, что среди заболевших инсультом 1/3 — люди трудоспособного возраста, а к труду возвращается не более 20% больных. Более того, увеличение частоты инсульта наблюдается за счет возрастания числа больных в работоспособном возрасте - до 64 лет [16, 28].

Сосудистые заболевания мозга занимают второе место в структуре причин общей смертности, ненамного уступая заболеваниям сердца и онкологическим заболеваниям [33, 78]. В острой стадии инсульта смертность составляет около 35%, увеличиваясь еще на 15% к концу первого года [35]. Особого беспокойства не может не вызывать тот факт, что показатели смертности от инсульта в России за последние годы повысились на 18%, достигнув 280 человек на 100 тыс. населения, хотя в других странах вдет прогрессивное снижение этой цифры.

В зависимости от патоморфологических особенностей, выделяют ишемический инсульт (ИИ), или инфаркт мозга, являющийся следствием резкого ограничения притока крови к головному мозгу, геморрагический инсульт, характеризующийся кровоизлиянием в ткань мозга, подоболочечные пространства или в желудочки, а также смешанные инсульты, при которых сочетаются очага ишемии и геморрагии. На долю ИИ в нашей стране, как и в большинстве стран мира, приходится около 80% всех случаев инсульта [17].

Настоящая работа посвящена исследованию генетической предрасположенности к ИИ.

Известно, что гибель нервной ткани и формирование инфаркта при ИИ являются результатом каскада патобиохнмнческих и патофизиологических процессов [16, 19]. Патогенез мозговой ишемии включает большое количество факторов, таких как гипоксия, реперфузнонные повреждения, а также воспалительные реакции, которые, в свою очередь, имея динамический характер, сопровождаются вовлечением различных механизмов на разных стадиях ишемического каскада и играют неоднозначную роль [18]. Большую роль в развитии ИИ играют внешние факторы, такие, например, как гиподинамия, прием алкоголя и стресс. В развитии мозговой ишемии доказана также важная роль генетических факторов, таких как носительство определенных аллелей генов, кодирующих компоненты различных физиологических систем, в том числе связанных с воспалительным ответом, и влияющих на уровень белковых продуктов. Таким образом, ИИ в большинстве случаев представляет собой комплексное (мультифакториальное) полигенное заболевание и возникает в результате действия генетических факторов в сочетании с воздействиями внешней среды.

Среди механизмов повреждения ткани мозга важную роль играют, как уже упоминалось выше, реакции воспаления. Известно, что одними из важнейших факторов воспаления являются цитокины. Было показано, что дисбаланс цнтокинов и локальная воспалительная реакция в ответ на действие повреждающего фактора (травму, ишемию, кровоизлияние) приводит к повреждению нейронов, гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и нарушениям микроциркулящш. Исследования выявили дисбаланс цнтокинового статуса, влияние иммунобиохимическнх процессов на тяжесть и клинический исход ИИ, а также неоднозначную роль при ИИ некоторых медиаторов воспаления [41, 52, 217]. Поэтому представляет интерес исследование факторов, приводящих к дисбалансу цитокннов и усилению воспалительной реакции при ИИ.

Поскольку уровень цнтокннов и их функциональная активность во многом определяется генетическими факторами, в настоящей работе мы исследовали ассоциацию с ИИ полиморфизма генов, кодирующих цитокины IL6, TGFB1, IL4, TNF, IFNG и LT А. В работу были включены также гены, кодирующие антиген 4 цитотоксических Т-лнмфоцнтов и фосфодиэстеразу 4D, - белки, для которых показана роль в развитии воспаления. Выявление связи между полиморфизмом того или иного конкретного гена с развитием ИИ может способствовать пониманию биологической природы заболевания и открыть новые возможности для его профилактики и лечения.

Воспаление при ИИ развивается также вследствие усиления свертывающей способности крови [262, 384]. Описано влияние цитокинов на синтез фибриногена, уровень которого является одной из важных составляющих развития артериального тромбоза п повышенного риска ИИ [141]. Известно, что связывание IL-6 со своим рецептором активирует транскрипционный фактор STAT3, который передает сигнал с рецептора IL-6 в ядро, где связывается с респонсивными элементами промоторных областей всех трех генов, кодирующих субъединицы фибриногена человека [115, 384]. Исходя из сказанного, представляло несомненный интерес оценить влияние полиморфизма гена IL6 на уровень фибриногена и агрегационную активность тромбоцитов в плазме крови.

Степень разработанности темы За последние годы было проведено немало исследований, посвященных поиску ассоциации различных полиморфных вариантов генов-кандидатов с развитием ИИ для различных этносов. В частности, такие исследования были проведены для населения России. Для русских исследовали ассоциации полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), системы гемостаза, липидного метаболизма и системы продукции оксида азота, с развитием ИИ [1, 9, 10, 30, 31, 38, 39]. Для якутской популяции были проведены исследования полиморфизма генов систем гемостаза, РААС, продукции оксида озота и липидного метаболизма, а также системы метаболизма гомоцистеина [25, 30, 294]. Эти исследования показали важность этнической гомогенности

исследуемых групп больных н здоровых. Тем не менее, вопрос о генетической предрасположенности к этому заболеванию далек от своего решения. Во многом это, вероятно, связано с тем, что при выявлении генов-кандидатов, влияющих на развитие ИИ, необходимо учитывать совместный вклад большого числа генов.

Цель исследования Комплексный анализ возможной ассоциации носительства аллелей и генотипов однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов-кандидатов системы воспаления, а также их сочетаний, с развитием ИИ.

Задачи исследования

1.Провести геномное типирование выбранных на основе анализа литературы полиморфных участков генов-кандидатов (CTLA4, IL6, TGFB1, IL4, TNF, IFNG, LTA и PDE4D) для русских индивидов, перенесших ИИ, а также для индивидов без ИИ в анамнезе, совпадающих с больными по этнической принадлежности, полу и возрасту.

2.Провести анализ ассоциации аллелей и генотипов исследованных генов с развитием ИИ методом «случай-контроль» с использованием «стандартного» статистического анализа на основе точного критерия Фишера.

3.Оценить уровни фибриногена и показателей тромбоцитарного гемостаза в плазме крови в зависимости от носительства вариантов гена IL 6.

4.Провести анализ ассоциации носительства сочетаний аллелей/генотипов («генетических ансамблей») исследованных генов с развитием ИИ с использованием программного обеспечения (ПО) APSampler.

5.Оценить тендерные и возрастные особенности ассоциации генетических маркеров с предрасположенностью к ИИ.

Научная новизна работы Впервые у этнических русских проведен комплексный анализ, с учетом пола и возраста рассматриваемых индивидов, связи носительства аллелей, генотипов и сочетаний аллелей и генотипов полиморфных участков генов CTLA4, IL6, TGFB1, IL4, TNFIFNG, LTA и PDE4D с развитием ИИ. Впервые показана ассоциация с развитием ИИ носительства аллелей/генотипов трех полиморфных участков

поодиночке: -174G>C гена 1L6, -5090Т гена TG FBI и 87С>Т гена PDE4D. Показано, что ассоциации ИИ с аллелями/генотипами каждого из этих участков, выявленные при сравнении общих групп больных и контролен, наблюдаются при стратификации на две подгруппы по полу или по возрасту, по крайней мере, в одной из подгрупп, т.е. сохраняются на подвыборках общей выборки. Аллели или генотипы генов IL6, PDE4D и TGFB1 входят в состав ассоциированных с ИИ сочетаний, объединяясь, как друг с другом, так и с аллелями других исследованных генов, из которых для IFNG и TNF тоже наблюдается воспроизведение результатов на подвыборках.

Теоретическая н практическая значимость работы Исследования последних лет показали, что данные о связи между полиморфизмом отдельного гена и развитием полигенного заболевания способствуют пониманию биологической природы последнего. Обнаруженные в работе ассоциации аллелей и генотипов генов IL6, PDE4D и TGFB1 и развитием ИИ, с высокой долей вероятности свидетельствуют об участии кодируемых ими медиаторов воспаления в формировании патогенетических событий на различных стадиях, предшествующих ишемии. Наблюдаемый кумулятивный эффект носительства вариантов этих и некоторых других генов системы воспаления отражает полигенную природу ИИ и позволяет предполагать аддитивность вклада рассмотренных генов в предрасположенность к этому заболеванию.

Выявленные в работе одиночные аллели и генотипы, а также сочетания аллелей и генотипов, могут служить маркерами для оценки индивидуального риска развития ИИ у этнических русских. Обнаружение подобных маркеров может послужить основой в поиске новых мишеней для превентивной терапии, компенсирующей генетически обусловленные неблагоприятные особенности функционирования системы воспаления для тех лиц, у которых выявлена наследственная предрасположенность к ИИ.

Методология п методы исследования Работа основана на сравнении частот аллелей и генотипов 11 полиморфных вариантов 8 генов-кандидатов в норме и при ИИ. Для анализа вариантов генома

использовали различные современные методы на основе полнмеразной цепной реакции (ПЦР) и ПЦР в реальном времени. Для выявления значимой связи с ИИ носительства сочетаний аллелей и/или генотипов применяли оригинальное программное обеспечение APSampler [422] использующее метод Монте-Карло Марковскими цепями и Байесовскую непараметрическую статистику

Положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее значимый вклад в развитие ИИ у этнических русских вносят аллели или генотипы генов IL б, PDE4D и TGFBI.

2. Ассоциированные с ИИ сочетания представляют собой составные генетические маркеры ИИ как полигенного заболевания, в которых аллели генов IL6y PDE4D и TGFB1 присутствуют попарно и/шш совместно с аллелями других исследованных генов, а именно генов IFNG, CTLA4, IL4 и TNF, носительство которых в одиночку не было значимо ассоциировано с ИИ.

3. Распределение в составе сочетаний аллелей/генотипов, выявленное в общей группе, в целом сохраняется при разделении выборок больных ИИ и контрольной группы на мужчин и женщин, тогда как между подгруппами с ранним (не старше 60 лет) и более поздним ИИ наблюдаются существенные различия.

3. Аналнз ассоциации носительства аллелей и генотипов полиморфного участка — 174G>C гена IL6 с уровнями фибриногена и показателями тромбоцитарного гемостаза в плазме крови показал, что выявленный вклад гена IL6 в развитие ИИ, по-видимому, не определяется влиянием его полиморфизма на синтез фибриногена.

Достоверность результатов

Результаты получены современными биохимическими и молекулярно-генетическими методами. Основные выводы работы и выносимые на защиту положения являются обоснованными и полностью соответствуют полученным результатам. Достоверность выводов подтверждается корректной статистической обработкой данных.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Ишемическин инсульт как комплексное полигенное заболевание

1.1. Этнопатогенез ншемического инсульта и факторы риска

ИИ относится к острым нарушениям мозгового кровообращения,

характеризуется стойкими менннгеальными, общемозговымн и очаговыми симптомами или их сочетанием вследствие прекращения или значительного уменьшения кровоснабжения участка мозга - локальной ишемии. Определенная последовательность молекулярно-биохимических изменений в веществе мозга, вызываемая острой фокальной ишемией мозга, способна привести к тканевым нарушениям, в результате которых происходит гибель клеток (инфаркт мозга). Изменения в мозге могут носить обратимый или необратимый характер. Степень обратимости тканевых изменений на каждом этапе патологического процесса определяется уровнем снижения мозгового кровотока и его продолжительностью в сочетании с факторами, определяющими чувствительность мозга к гипоксическому повреждению. Термином «ядро инфаркта» обозначают зону необратимого повреждения, термином «ишемическая полутень» (пенумбра) — зону ишемнческого поражения обратимого характера. Продолжительность существования пенумбры — важнейший фактор, так как со временем обратимые изменения принимают необратимый характер [112].

К ИИ могут приводить различные патофизиологические механизмы, но наиболее часто его причиной становятся атеросклероз крупных сосудов (дуга аорты, магистральные артерии головы, мозговые артерии), расслоение (диссекция) сонной и реже позвоночной артерий, закупорка мозговых сосудов тромбом или эмболом, образующимися в сердце и попадающими в сосуды мозга с током крови при различных заболеваниях (ревматизм, эндокардиты, ишемическая болезнь сердца и др.).

В последние десятилетия было проведено большое количество исследований, показавших, что в большинстве случаев ИИ представляет собой мультифакториальное (комплексное) заболевание, т.е. развивается в результате

многочисленных взаимодействий между генетическими факторами и факторами окружающей среды.

Факторы риска, ассоциированные с повышенной частотой развития ишемического инсульта, можно разделить на модифицируемые и немодифицируемые.

К модифицируемым факторам риска ИИ относятся:

1. Артериальная гипертензия.

Артериальная гипертензия (АГ) является ведущим модифицируемым фактором риска развития ИИ. По сравнению с лицами, имеющими артериальное давление (АД) ниже 140/90 мм рт. ст., у больных с АД свыше 160/95 мм рт. ст. риск развития инсульта возрастает в 4 раза, а при АД более 200/115 мм рт. ст. — в 10 раз. Увеличение систолического АД на 10 мм рт. ст. приводит к увеличению риска развития ИИ в 1.9 раз у мужчин ив 1.7 раз у женщин [43, 381]. Следует отметить, что наблюдаются этнические различия в распространении АГ. Среди населения, проживающего на севере Европы и в странах Северной Америки, наблюдается более высокая распространенность АГ по сравнению с населением стран бассейна Средиземного моря и Японии.

Выделяют несколько основных механизмов влияния АГ на риск возникновения ИИ, среди которых следует отметить усугубление атеротромботического поражения артерий крупного калибра, дестабилизацию атеросклеротическпх бляшек и возникновение эмболов, формирование гипертонической микроангиопатии, истончение сосудистой стенки (формирование аневризм). Перечисленные нарушения часто развиваются параллельно. Кроме того, важной проблемой является влияние повышенного АД на морфофункцнональное состояние головного мозга.

Важно отметить, что опасность развития цереброваскулярных нарушений может зависеть не только от уровня АД, но и от продолжительности течения АГ. Длительное наличие АГ запускает основные механизмы развития хронического патологического (нейродегенеративного) процесса в ткани головного мозга: хроническое воспаление, изменение проницаемости ГЭБ и аутоиммунизацию

организма собственными нейросиецифнческими белками с последующим вторичным аутоиммунным повреждением головного мозга, оксидантный стресс и апоптоз [188].

Одним го наиболее эффективных путей снижения риска развития инсульта является контроль АГ. Исследования показывают, что адекватное систематическое лечение АГ приводит к снижению частоты заболеваемости и смертности от инсульта на 36 - 40% [188, 310].

2. Атеросклероз.

Среди модифицируемых факторов риска ИИ важная роль принадлежит атеросклерозу [26, 53. 216, 226].Установлено, что 70% всех случаев ИИ связаны с атеросклерозом. Начальным событием в атерогенезе является эндотелиальная дисфункция. В результате потери эндотелием однородности и упорядоченности эндотелиальные клетки секретируют в интиму набор цитокинов (IL-6, IL-1, TNF), которые активируют макрофаги интимы. Активированные макрофаги в свою очередь секретируют цитокины, приводящие к дальнейшей активации эндотелия, что вызывает усиление проницаемости сосудистой стенки для атерогенных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [318].Накапливаясь в стенке сосуда, ЛПНП окисляются и фагоцитируются макрофагами, в результате чего образуются так называемые пенистые клетки [153]. Окисленные ЛПНП приводят к повышению синтеза молекул адгезии на эндотелии и способствуют трансмигращш моноцитов в атероматозные участки сосудистой стенки [318].

Помимо широкого спектра цитокинов, активированные макрофаги вырабатывают факторы роста, прокоагулянтные субстанции, большое количество разнообразных биологически активных липидов, а также фосфолипазу А2, которая активирует ферменты циклооксигеназу и лнпоксигеназу, тем самым способствуя выработке простагландина Е2 и лейкотриенов, обладающих мощным провоспалительным действием [362].

При развитии атеросклеротпческой бляшки в стенке сосуда характерно накопление холестерина (холестерол, ХС), связанного с липопротеннами низкой и очень низкой плотности [158, 352 366]. Однако на данный момент связь

повышенного уровня ХС с развитием инсульта остается не до конца выясненной. Была обнаружена корреляция между высоким уровнем ХС в сыворотке и смертностью от ИИ у мужчин [43], однако в других исследованиях отмечалась лишь тенденция к повышению риска развития ИИ при гиперхолестерин- и гнпертриглицеридемии [81, 224]. Тем не менее, установлено, что гиперлишщемпя отрицательно влияет на все звенья центральной и периферической гемодинамики, а также на микроциркуляцию и транскашшлярный обмен, а, следовательно, усугубляет течение атеросклероза [35, 328].

Дополнительным фактором, повышающим риск развития ИИ при атеросклеротическом поражении сосудов, является нарушение в системе свертывания крови. Показано, что одновременное наличие атеросклеротических повреждений, особенно при повреждении капсулы атеросклеротической бляшки, и нарушения в системе свертывания (гиперфнбрнногенемия, гомоцистинурия и повышенный уровень антиактиватора плазминогена 1) синергически влияют на риск возникновения ИИ [240].

3. Сахарный диабет.

Одним из самых значимых факторов риска инсульта является сахарный диабет, который может увеличивать риск развития инсульта в 2-3 раза независимо от других факторов риска [297, 393].

Показано, что сахарный диабет оказывает различное влияние на риск развития инсульта у мужчин и женщин. У женщин, страдающих сахарным диабетом, риск инсульта в 2 раза выше, чем у мужчин с сахарным диабетом. У этих женщин также наблюдается более высокий риск смерти от инсульта, чем у женщин, не страдающих диабетом [373].

В развитии цереброваскулярных нарушений при диабете главную роль играет патология магистральных артерий головы: сонных и позвоночных артерий. У лиц, страдающих диабетом, стенки сонных артерии утолщены вследствие развития атеросклероза. Показано, что инсулинорезистентность ассоциирована с выраженным атеросклерозом сонных артерий, причем независимо от уровня глюкозы и инсулина в крови [329, 395].

Диабет оказывает прямое влияние на развитие атеросклероза сосудов как крупного, так и мелкого калибра. У женщин, страдающих диабетом, было показано значительное увеличение риска инсульта вследствие окклюзии крупных сосудов [307]. Диффузные изменения стенок мелких сосудов, склероз или гиалпноз стенок, значительно суживающие просвет сосудов, способствуют развитию лакунарного инсульта, а изменения в системах липндного обмена и гемостаза, сопровождающие диабет, могут приводить к атеротромботическпм инсультам. Влияние этих процессов наблюдается в равной степени у мужчин и женщин [144,200, 307, 370].

4. Мерцательная аритмия.

Мерцательная аритмия (МА) является наиболее частой причиной кардиогенной мозговой эмболии, приводящей к развитию ИИ. МА повышает риск возникновения инсульта в 3.6 раза, причем риск эмболии особенно высок в первые месяцы после начала постоянной МА [362].

Около 25% ИИ при мерцательной аритмии имеют атеротромботическую природу и сочетаются с атеросклерозом сосудов головного мозга или дуга аорты [23].

Наличие МА приводит к расширению полости левого предсердия, нарушению его сократительной функции, а отсутствие полноценной систолы предсердий и пассивное опорожнение ушка левого предсердия за счет сокращения прилежащей стенки левого желудочка приводят к замедлению кровотока в ушке левого предсердия, что способствует тромбообразованию. Основной причиной тромбообразования при МА считается активация каскадов коагуляции вследствие стагнации крови в левом предсердии с образованием красных тромбов. Факторами, ассоциированными с повышенным риском тромбоэмболии при неклапанной МА, считают возраст, левопредсердный тромб, дилатацию левого предсердия, увеличение левого желудочка, предшествующий ИМ, высокое АД. Присутствие одного из клинических факторов риска эмболии с каждым годом увеличивает риск инсульта у пациента до 7%, а наличие двух и более - до 17.6% [3, 5].

5. Курение.

Известно, что курение, наряду с другими факторами риска, играет существенную роль в развитии ИИ. При курении наблюдается уменьшение просвета, а также ослабление стенки сосудов головного мозга. Кроме того, у курильщиков часто наблюдается повышение АД и развитие атеросклероза сосудов головного мозга. Среди механизмов, посредством которых курение оказывает влияние на развитие атеросклеротического процесса, особое значение имеют: повреждение эндотелия сосудов, инфильтрация его лнпидами, усиление клеточной пролиферации, выделение катехоламинов и вазопрессина [50, 67, 296]. Эти процессы приводят к нарушению кровоснабжения головного мозга, что способствует развитию его функциональных нарушений.

Наблюдается зависимость степени риска инсульта от интенсивности и длительности курения: отмечено двукратное увеличение риска развития инсульта у заядлых курильщиков (более 40 сигарет в день) по сравнению с мало курящими индивидами (менее 10 сигарет) [73]. У курильщиков в целом даже при наличии в анаменезе сниженного АД отмечается более раннее развитие ИИ по сравнению с некурящими индивидами. При этом на риск развития ИИ оказывает влияние как активное, так и пассивное курение [102, 168].

Следует отметить, что большую роль в развитии ИИ у курильщиков играет не кардиоэмболия, а окклюзия мелких и атеросклеротические поражения крупных сосудов. Выдвинута гипотеза, что у курильщиков медленное прогрессирующее снижение кровоснабжения и, как следствие, недостаток кислорода в тканях по причине атеросклероза могут «приучить» мозг к ишемии и снизить ущерб в случае резкой ишемии, вызванной внезапным тромбозом сосуда [61, 351]. Поэтому при курении окклюзия мелких сосудов может снижать риск кардиоэмболических инсультов и в то же время являться прогностическим маркером тяжести течения ИИ [391].

Таким образом, наличие таких признаков метаболического синдрома как нарушения углеводного и липидного обмена, АГ и уменьшение просвета сосуда являются основным патогенетическим условием возникновения локальной

ишемии мозга, с последующим необратимым повреждением нервной ткани по механизмам некроза и апоптоза.

Среди немоднфпцируемых факторов риска основную роль играют:

1. Возраст.

В 60% случаев инсульт развивается у лиц в возрасте старше 60 лет. По данным ряда исследований, частота новых случаев инсульта увеличивается более чем в два раза в каждой следующей возрастной группе населения, отличающейся всего на 10 лет [27, 35, 194]. Следует отметить, что в последние годы происходит «омоложение» мозгового инсульта: так, наблюдается значительное увеличение распространенности инсульта в возрасте от 40 до 60 лет, причем в разных клнмато-географпческих регионах [35] Почти повсеместно выявляется тенденция к увеличению числа лиц с инсультом и преходящими нарушениями мозгового кровообращения в возрасте до 45 лет, как у мужчин, так и у женщин [21, 374]. По данным [21, 374], среди пациентов с диагнозом ИИ 20% составляют люди в возрасте 41-50 лет и 12-14% — люди моложе 40 лет.

2. Пол.

В большинстве возрастных групп инсульт чаще развивается у мужчин, чем у женщин [22, 27, 310, 367]. При этом инсульты у женщин развиваются в среднем на 10-20 лет позднее, чем у мужчин [13]. Однако суммарное число женщин, умерших от инсульта, оказывается большим [35].

3. Этническая принадлежность.

Риск развития инсульта зависит от этнической принадлежности. Действительно, частота инсульта различна у разных рас и в разных этнических группах [79, 327]. Среди европеоидов зарегистрированый уровень заболеваемости инсультом в Испании ниже, чем в Германии и Норвегии [48, 49]. Известно, что представители монголоидной расы, особенно китайцы и японцы, более подвержены инсульту, чем представители европеоидной расы, а у индивидов негроидной расы смертность от инсульта вдвое выше, чем у европеоидов [79,199, 279]. В исследовании, проведенном на популяции американских индейцев, было

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Титов, Борис Васильевич, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Авдонина М. А., Наседкина Т. В., Иконникова А. Ю., Бондаренко Е. В., Сломинский П. А., Шамалов Н. А., Шетова И. М., Лпмборская С. А., Заседателев А. С., Скворцова В. И. Исследование ассоциации полиморфных маркеров генов Fl 2, PONI, РОЮ, NOS2, PDE4D, HIFI a, GPIba, CYP1IB2 с ншемичееким инсультом среди русского населения Центральной России // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. - 2012. - № 2. - С. 51-54

2. Айвазян В.А., Бояджян B.C., Манукян Л.А., Аветисян Г.В., Григорян Г.С. Компоненты системы комплемента — СЗ и фактор В — в крови больных острым ншемичееким инсультом // Инсульт: Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2005. - № 1. - С. 57—60

3. Алехин М.Н., Затейщиков Д.А., Цимбалова Т.Е., Зотова И.В., Ваниева О.С., Исаева М.Ю. Система гемостаза у больных с мерцательной аритмией: маркеры тромбоза ушка левого предсердия // Кардиология. - 2008. - № 2. - С. 36-40

4. Анацкая А.Н. Инфаркт мозга у пациентов пожилого возраста // Журн. неврологии н психиатрии им. С. С. Корсакова (приложение "Инсульт"). — 2011. -№ 8, - вып. 2. - С. 74-79

5. Ардашев А. В. Типичное трепетание предсердий: классификация, клинические проявления, диагностика и лечение // Кардиология. - 2010. — № 4. -С. 57-65

6. Барсова P.M., Титов Б.В., Матвеева H.A., Фаворов A.B., Рыбалкин И.Н., Власик Т.Н., Тарарак Э.М., Сухннина Т.С., Шахнович P.M., Руда М.Я., Фаворова О.О. Участие гена TGFBI в формировании предрасположенности к инфаркту миокарда // Acta Naturae, - 2012, -№ 2. - С. 58-64

7. Благо датских К. А. Изучение ассоциации полиморфных маркеров генов CRP, IL6, ILIO, TNF и LT А с развитием неблагоприятного исхода у больных, перенесших острый коронарный синдром: автореферат дисс. канд. биол. наук : 03.01.03 / Благодатских Константин Александрович. - М., 2011

8. Бондаренко Е. А., Мокан Е. И., Барбакар Н. И., Туппцына Т. В., Сломинский П. А., Шетова И. М., Шамалов Н. А., Боцпна А. Ю., Скворцова В. И., Лпмборская

С. А. Анализ полиморфных вариантов гена PDE4D у больных острым инсультом в молдавской популяции // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. -2011.-№2.-С. 5-7

9. Бондаренко Е.А., Сломинскнй П. А., Лимборекая С. А., Шетова И. М., Тимофеев Д. Ю., Скворцова В. И. Полиморфные варианты гена ALOX5AP риск развития острого инсульта в российской популяции // Генетика. — 2011. — №.4. -С. 570-573

10. Бондаренко Е. А., Тупицына Т. В., Сломинский П. А., Шетова И. М., Шамалов Н. А., Боцина А. Ю., Скворцова В. И., Лнмборская С. А. Полиморфизм гена фосфодиэстеразы 4Д (PDE4D) у больных острым инсультом г. Москвы // Генетика. - 2010. - № 6, С. 861-864

11. Борисов A.B., Семак А.Е., Мотузова Я.М. Уровень С реактивного белка у пациентов с инсультом // Медицинский журнал. - 2006. - № 2. — С. 25-27

12. Бурдаков В.В., Ершов В.И. Роль мониторинга тяжести состояния больного ишемическим инсультом с сочетанной кардиальной патологией в прогнозе заболевания. //Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. Казань, - 2001. - С. 205-206

13. Верещагин Н. В. Гетерогенность инсульта: взгляд с позиции клинициста // Инсульт: прил. к журн. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2003. - № 9. - С. 8- 9

14. Волошина И.Н., Состояние нейроиммунной активации у больных, перенесших ишемический инсульт // Международный неврологический журнал. -2011. -№46.

15. Воробьев П.А. Инсульт. Нормативные документы. М.: Ньюдиамед, 2010

16. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт (приложение к журналу). - 2003. - вып. 9. — С. 3-5

17. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Киликовский В.В., Стаховская Л.В., Айриян Н.Ю. Проблема инсульта в Российской Федерации // Качество жизни. - 2006. №2(13). С. 10-14

18. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко A.B., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной ишемии. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1999. - № 2. - С. 65-70

19. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Мартынов М.Ю. Церебральный инсульт: проблемы и решения // Вестн. РАМН. - 2003. - № 11. - С. 44-48

20. Дамбпнова С.А., Каменская М.А. Молекулярные механизмы передачи импульса в мембранах нейронов. Ионные каналы, рецепторы. // В кн.: Нейрохимия. (Ашмарин И.П., Стукалов П.В. ред.). - М., - 1996; - С. 246-295

21. Деев А. С., Захарушкина И. В. Церебральные инсульты в молодом возрасте // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2000. - Т. 100, - № 1. - С. 14 - 17

22. Донахи М. Неврология / перевод с англ. под ред. проф. В. А. Парфенова. М.: МИА, - 2007. - С. 229

23. Зотова И. В., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Предикторы внутрнсердечного тромбоза у больных с мерцательной аритмией: факторы гемостаза, маркеры воспалений и генетические факторы // Кардиология. - 2007. — № 11.-С.46-54

24. Кобылина О.В., Гехт А.Б., Фаворова О.О., Гусев Е.И., Николаева Т.Я. Генетические аспекты ишемнческого инсульта // Инсульт, приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2008. - № 23. — С. 49-55

25. Кобылина О.В., Николаева Т.Я. Сравнительный анализ факторов риска развития ишемнческого инсульта у якутов, матер, науч.-практ. конф. «Современные аспекты эпидемиологии, диагностики, лечения неврологических заболеваний на Севере». Якутск. - 2008. - С. 13-21

26. Мищенко Т. С. Инсульт // Киев: изд. Гуляев Д.В. -2006. -С. 216

27. Никифоров А. С., Гусев Е. И. Общая неврология. М.: ГЭОТАР-МЕДИА. -2007. - С. 720

28. Оганов Р. Г. Новый способ оценки индивидуального сердечно-сосудистого суммарного риска для населения России / // Кардиология. - 2008. - № 5. - С. 87 91

29. Парфенов В. А. Факторы риска и профилактика ишемнческих цереброваскулярных заболеваний. //ММА имени И.М. Сеченова, Русский медицинский журнал. - 2002. - Том 10, - №17

30. Парфенов М.Г. Участие генов, кодирующих компоненты систем гемостаза, липндного метаболизма и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в формировании предрасположенности к ишемическому инсульту у русских и якутов: автореферат днсс. канд. биол. наук: 03.00.03/ М., - 2007

31. Парфенов М.Г., Титов Б.В., СудомоинаМ.А., Мартынов М.Ю., Фаворов A.B., M.F. Ochs, Гусев Е.И., Фаворова О.О. Комплексный анализ генетической предрасположенности к ишемическому инсульту у русских // Молекулярная биология. - 2009. - Т. 43. - № 5. - С. 937 - 945

32. Сергеев П.В., Шимановский Н.Д., Петров В.И. Рецепторы. М. Волгоград, -1999;-С. 346-423

33. Скворцова В.И., Ефремова Н.М., Шаманов H.A. и др. Церебральная ишемия и нейропротекция. Медицина. Инсульт. - 2006. - № 13. - С. 35-42

34. Скворцова В.И., Сломинский П.А., Кольцова Е.А., Тупицына Т.И., Милосердова О.В., Боцина А.Ю., Лимборская С.А.: Изучение роли миссенс-мутации (М235Т) гена ангиотензпногена в развитии ишемической болезни мозга. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2003. — №1. - С. 52-54

35. Суслина 3. А., Варакин Ю. Я., Верещагин Н. В. Сосудистые заболевания головного мозга. 2-е издание. М.: МЕДпресс-ннформ. -2009. - С. 352

36. Суслина 3. А., Танашян М. М., Ионова В. Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антптромботическая терапия. - М.: Медицинская книга, — 2005. - С. 248

37. Сухинина Т.С., Шахнович P.M., Барсова P.M., Матвеева H.A., Титов Б.В., Судомоина М.А., Фаворова О.О., Руда М.Я Значение аллельного полиморфизма генов системы воспаления для прогноза больных инфарктом миокарда// Журнал "Кардиология". - 2012. - № 3. - С. 15-21

38. Тупицына Т.В., Бондаренко Е.А., Бощгаа А.Ю., Шетова И.М., Лимборская С.А., Скворцова В.И., Сломинский П.А. Роль полиморфных вариантов гена

нндуцибельной NO-сннтазы NOS2 в формировании инфаркта мозга у больных с острым ишемическим инсультом // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2010. - №3. - С. 3 - 7

39. Усачева (Авдонина) М.А., Наседкина Т.В., Иконникова А.Ю., Куликов A.B., Чудинов A.B., Лысов Ю.П., Бондаренко Е.В., Сломинскнй П.А., Шамалов H.A., Шетова И.М, Лимборская С.А., Заседателев A.C., Скворцова В.И. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензиновой системы и системы гемостаза с ишемическим инсультом среди русских центральной России // Молекулярная биология. -2012. - Том 46. - №2. - С. 214-223

40. Фаворова О.О., Судомоина М.А., Мартынов М.Ю., Сердюк И.Е., Парфенов М.Г., Никонова A.A., Колесникова Т.И., Ясаманова А.Н., Гусев Е.И. Влияние полиморфизма гена b-фибриногена на показатели тромбоцитарного гемостаза и уровень фибриногена у больных ишемическим инсультом // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. Приложение «Инсульт» — Москва, -2008. Том 108. -№ 23 - С. 10-15

41. Харченко Е. П., Клименко M. Н. Иммунная уязвимость мозга // Журнал неврологии il психиатрии им. Корсакова. - 2007. - №1. - С. 68-77

42. Хаспеков Л.Г., Онуфриев М.В., Лыжин A.A., и др. Влияние ишемии на активность синтазы оксида азота в органотипической культуре ткани гиппокампа. - В кн.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция, Материалы 2-й Вееросссийской Конференции. - М. - 1999. -С. 81

43. Хенерици Дж., Богуславски Ж., Сакко Р. Л. Инсульт: клиническое руководство / под редакцией. Пер. с англ.; под общей ред. Чл.-корр. РАМН В. И. Скворцовой. М.: МЕДпресс-информ. - 2008. - С. 224

44. Acalovschi D., Wiest T., Hartmann M., Farahmi M., Mansmann U., Auffarth G.U., Grau A.J., Green F.R., GrondGinsbach C., Schwaninger M. Multiple levels of regulation of the interleukin-6 system in stroke // Stroke. - 2003. - 34, - Pp. 18641869

45. Adamopoulos S, Kolokathis F, Gkouziouta A, Georgiadou P, Chaidaroglou A, Karavolias GK, Degiannis D, Voudris V, Kremastinos DT. Cytokine gene

polymorphisms are associated with markers of disease severity and prognosis in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Cytokine. - 2011. - 54(1). - Pp. 6873

46. Aihara K, Ikeda Y, Yagi S, Akaike M, Matsumoto T. Transforming Growth Factor-pi as a Common Target Molecule for Development of Cardiovascular Diseases, Renal Insufficiency and Metabolic Syndrome // Cardiol Res Pract. - 2011. - Pp. 175381

47. Akira S, Isshiki H, Nakajima T et al. Regulation of expression of the interleukin 6 gene: structure and function of the transcription factor NF-IL6 // Ciba Found Symp. — 1992.- 167.-Pp. 47-62

48. Allen CL., Bayraktutan U. Risk factors for ischaemic stroke // Int J Stroke. -2008. - № 2 Vol. 3. - Pp. 105-116

49. Alzamora MT, Sorribes M, Heras A, Vila N, Vicheto M, Forés R, Sánchez-Ojanguren J, Sancho A. Ischemic stroke incidence in Santa Coloma de Gramenet (ISISCOG), Spain. A community-based study // BMC Neurol. - 2008. - № 8. - Pp 5 -8

50. Ambrose JA, Barua RS: The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update // J Am Coll Cardiol. - 2004. - 43. - Pp. 1731-1737

51. Annes JP, Mungers JS, Rifkin DB. Making sense of latent TGF beta activation // J Cell Sci. - 2003. - 116. - 217-224

52. Antonicelli R, Olivieri F, Cavallone L et al. Tumor necrosis factor-alpha gene -308G>A polymorphism is associated with ST-elevation myocardial infarction and with high plasma levels of biochemical ischemia markers // Coron Artery Dis. - 2005. 16(8). Pp. 489-93

53. Antonios N., Angiolillo DJ., Silliman S. Hypertriglyceridemia and ischemic stroke // Eur Neurol. - 2008. - Vol. 60, - № 6. - Pp. 269 - 278

54. Arenillas JF, Massot A, Alvarez-Sabín J, Fernandez-Cadenas I, del Rio-Espinola A, Chacon P, Quintana M, Molina CA, Rovira A, Montaner J. C-reactive protein gene C1444T polymorphism and risk of recurrent ischemic events in patients with

symptomatic intracranial atherostenoses // Cerebrovasc Dis. - 2009. - 28(1). - Pp. 95102

55. Ariyaratnam R., Casas J.P., Whittaker J., Smeeth L., Hingorani A.D. and Sharma P. (2007) Genetics of ischaemic stroke among persons of non-European descent: a meta-analysis of eight genes involving approximately 32,500 individuals // PLoS Med. -4, - el31

56. Arkwright PD, Laurie S, Super M, Pravica V, Schwarz MJ, Webb AK, Hutchinson IV TGF-beta (1) genotype and accelerated decline in lung function of patients with cystic fibrosis // Thorax. - 2000. - 55. - Pp. 459- 462

57. Awad MR, El-Gamel A, Hasleton P, Turner DM, Sinnott PJ, Hutchinson IV Genotypic variation in the transforming growth factor-beta 1 gene: association with transforming growth factor-beta 1 production, fibrotic lung disease, and graft fibrosis after lung transplantation // Transplantation. — 1998. - 66. - Pp.1014- 1020

58. Azzawi M, Hasleton P. Tumour necrosis factor alpha and the cardiovascular system: its role in cardiac allograft rejection and heart disease // Cardiovasc Res. 1999. 43. Pp.850 9

59. Balding J., Livingstone W.J., Pittock S.J., Mynett Johnson L., Ahem T., Hodgson A., Smith O.P. The IL-6 G174C polymorphism may be associated with ischaemic stroke in patients without a history of hypertension // Irish J. Med. Sci. - 2004. - 4. - Pp. 200203

60. Banerjee I, Gupta V, Ahmed T, Faizaan M, Puneet A, Ganesh S. Inflammatory system gene polymorphism and the risk of stroke: A case-control study in an Indian population // BrainResBull. - 2008. - 75. - Pp.158-65

61. Bang O.Y. Possible mechanisms and controversies of protective effects of risk factors against stroke severity // J Neurol Sci. - 2008. - 267. -Pp. 188-189

62. Barna, B.P., Estes, M.L., Pettay, J., Iwasaki, K., Zhou, P. &Barnett, G.H. Human astrocyte growth regulation: interleukin-4 sensitivity and receptor expression // Journal of Neuroimmunology. - 1995. — Pp. 60, 75

63. Baum L, Ng HK, Wong KS, Tomlinson B, Rainer TH, Chen X, Cheung WS, Tang J, Tam WW, Goggins W, Tong CS, Chan DK, Thomas GN, Chook P, Woo KS.

Associations of apolipoprotein E exon 4 and lipoprotein lipase S447X polymorphisms with acute ischemic stroke and myocardial infarction // Clin Chem Lab Med. - 2006. -Vol. 44, -№ 3. - Pp. 274-281

64. Baum L, Wong KS, Ng HK, Tomlinson B, Rainer TH, Chan DK, Thomas GN, Chen X, Poon P, Cheung WS, Woo KS. Methylenetetrahydrofolate reductase gene A222V polymorphism and risk of ischemic stroke // Clin Chem Lab Med. - 2004. -Vol. 42,№ 12.-Pp. 1370- 1376

65. Bejot Y. Stroke in the very old: incidence, risk factor, clinical features, outcomes and access to resources — a 22-year population based study // Cerebrovasc. Dis. - 2010. -29.-Pp. 111—121

66. Bennet AM, Di Angelantonio E, Ye Z et al: Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk // JAMA. - 2007. - 298. - Pp. 1300- 1311

67. Benowitz NL: Cigarette smoking and cardiovascular disease:pathophysiology and implications for treatment // Prog CardiovascDis. - 2003. - 46. - Pp. 91-111

68. Benveniste E.N. Inflammatory cytokines within the central nervous system: sources, function, and mechanism of action // Am J Physiol. - 1992. - 263. - Pp. 1-16

69. Bersano A., Ballabio E., Bresolin N. et al. Genetic polymorphisms for the study of multifactorial stroke //Hum. Mutat. - 2008. - V. 29. № 6. - Pp. 776-795

70. Bevan, S., Dichgans, M., Gschwendtner, A., Kuhlenba'umer, G., Ringelstein, E.B. and Markus, H.S. Variation in the PDE4D gene and ischemic stroke risk. A systematic review and meta-analysis on 5200 cases and 6600 controls // Stroke. -2008. -P.39

71. Bevan S., Markus H. The genetics of stroke // ACNR. - 2004. - V. 4. №> 4. - Pp. 9-11

72. Bevan S., Porteous L., Sitzer M., Markus H. S. Phosphodiesterase 4D gene, ischemic stroke and asymptomic carotid atherosclerosis // Stroke. - 2005. - 36. - Pp. 949—953

73. Bhat V.M., Cole J.W., Sorkin J.D., Wozniak M.A., Malarcher A.M., Giles W.H., Stem B.J., Kittner S.J. Dose-response relationship between cigarette smoking and risk of ischemic stroke in young women // Stroke. - 2008. - 39(9). - Pp. 2439-43

74. Bin Wanga, Hongye Zhaoa, Li Zhou, Xiaoxi Daic, Dayu Wang, Jim Cao, Wenquan Niu. Association of genetic variation in apolipoprotein E and low density lipoprotein receptor with ischemic stroke in Northern Han Chinese // Journal of the Neurological Sciences. - 2009. - V. 276, Issues 1-2. - Pp. 118-122

75. Biswas A., Ranjan R., Meena A., Akhter M.S., Yadav B.K., Munisamy M., Subbiah V., Behari M., Saxena R. Homocystine levels, polymorphisms and the risk of ischemic stroke in young Asian Indians // J Stroke Cerebrovasc Dis. — 2009. — 18. - Pp. 103-110

76. Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor beta in human disease // N Engl J Med. - 2000. - 342. - Pp. 1350-7

77. Bonilla F.A., Bernstein I.L., Khan D.A., Ballas Z.K., Chinen J., Frank M.M., Kobrynski L.J., Levinson A.I., Mazer В., Nelson R.P. Jr, Orange J.S., Routes J.M., Shearer W.T., Sorensen R.U. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2005. -94 (5 Suppl 1). -Pp. 1-63,

78. Bonita R., Beaglehole R., Asplund K. The worldwide problem of stroke // Сип-Орт Neurol. - 1994. - 7(1). - Pp. 5-10

79. Bonita R., Broad J.B., Beaglehole R. Ethnic Difference in Stroke Incidence and Case Fatality in Aukland, New Zeland // Stroke. - 1997. - Vol. 28, № 4. - Pp. 758 -761

80. Bowcock A. M.; Kidd, J. R.; Lathrop, G. M. et al. The human 'interferon-beta-2/hepatocyte stimulating factor/interleukin-6' gene: DNA polymorphism studies and localization to chromosome 7p21 // Genomics. - 1988. - 3. -Pp. 8-16

81. Bowman T. S. et al. Cholesterol and the risk of ischemic stroke // Stroke. - 2003. - Vol. 12, № 34. - Pp. 2930 - 2934

82. Brass LM, Alberts MJ.: The genetics of cerebrovascular disease. //Baillieres Clin Neurol. - 1995. Aug;4(2). - Pp. 221-45

83. Brenneman DE, Schultzberg M, Bartfai T, Gozes I. Cytokine regulation of neuronal survival // J Neurochem. - 1992. Feb;58(2). - Pp. 454-60

84. Brophy V.H., Ro S.K., Rhees B.K. et al. Association of phosphodiesterase 4D polymorphism with ischaemic stroke in a US population stratified by hypertension status // Stroke. - 2006. - 37. - Pp. 1385—1390

85. Brouwer D.A., van Doormaal J.J., Muskiet F.A.: Clinical chemistry of common apolipoprotein E isoforms.// J Chromatogr B Biomed Appl. - 1996. Mar 29; 678(1). -Pp. 23-41

86. Browning, J.L., Ngam-ek, A., Lawton, P., et.al. Lymphotoxin beta, a novel member of the TNF family that forms a heterodimeric complex with lymphotoxin on the cell surface H Cell. - 1993. - 72. - Pp. 847-856

87. Bullido M.J, Valdivieso F. Apolipoprotein E gene promoter polymorphisms in Alzheimer'disease // Micros Res Techn. - 2000. - № 50. - Pp. 261 - 267

88. Buraczynska K, Luchowski P, Wojczal J, Ksiazek A, Stelmasiak Z. Monocyte chemoattractant protein (MCP-1) A-2518G gene polymorphism in stroke patients with different comorbidities 11 Clin Biochem. - 2010. Dec;43(18). - Pp. 1421-6

89. Carpentier P.A., Duncan D.S., Miller S.D. Glial Toll-like Receptor Signaling in Central Nervous System Infection and Autoimmunity // Brain Behav Immun. — 2008. 22(2). - Pp. 140-147

90. Carty C.L., Heagerty P., Heckbert S.R., Jarvik G.P., Lange L.A., Cushman M., Tracy R.P., Reiner A.P. Interaction between fibrinogen and IL-6 genetic variants and associations with cardiovascular disease risk in the Cardiovascular Health Study // Ann Hum Genet. - 2010. - 74. - Pp. 1-10

91. Casas, J.P., Hingorani, A.D., Bautista, L.E. and Sharma, P. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls // Arch. Neurol. - 2004. - 61. - Pp. 1652-1661

92. Cavet J., Dickinson A. M., Norden J., Taylor P. R., Jackson G. H., and Middleton P. G., Interferon-gamma and interleukin-6 gene polymorphisms associate with graft-versus-host disease in HLA-matched sibling bone marrow transplantation // Blood. -2001. - 98(5). - Pp. 1594-600

93. Chamorro A., Revilla M., Obach V., Vargas M., Planas A.M. The -174G/C polymorphism of the interleukin 6 gene is a hallmark of lacunar stroke and not other ischemic stroke phenotypes // Cerebrovascular Diseases. - 2005. — 19. - Pp. 91—95

94. Chao C.C., Hu S., Ehrlich L., Peterson P.K. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha synergistically mediate neurotoxicity: involvement of nitric oxide and of N-methyl-D-aspartate receptors // Brain Behav Immun. - 1995. - 9. - Pp. 355-365

95. Chao, C.C., Molitor, T.W. & Hu, S. Neuroprotective role of IL-4 against activated microglia // Journal of Immunology. - 1993. - 151. - P. 1473

96. Chen D., Zhao M., Mundy G.R. Bone morphogenetic proteins // Growth Factors. - 2004. - V.22 №4. - Pp.233-41

97. Chen W., Jin W., Wahl S.M. Engagement of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) induces transforming growth factor beta (TGF-beta) production by murine CD4(+) T cells // J Exp Med. - 1998. - V.188 №10. - Pp.1849-57

98. Chen X.C., Xu M.T., Zhou W., Han C.L., Chen W.Q. A meta-analysis of beta-fibrinogen gene -455G/A polymorphism and plasma fibrinogen level in Chinese cerebral infarction patients // Biomed Environ Sci. - 2007. - 20. - Pp. 366-372

99. Chen X.C., Xu M.T., Zhou W., Han C.L., Chen W.Q. A meta-analysis of relationship between P-fibrinogen gene -148C/T polymorphism and susceptibility to cerebral infarction in Han Chinese // Chin Med J (Engl). - 2007. - 120. - Pp.1198-1202

100. Cheng J., Liu J., Li X., Yu L., Peng J., Zhang R., Geng Y., Nie S. Effect of polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase on ischemic stroke: a case-control study in a Chinese population // Clin Chim Acta. - 2008. Jun;392(l-2). - Pp. 46-51

101. Chomarat, P., Vannier, E., Dechanet, J., Rissoan, M. C., Banchereau, J., Dinarello, C. A., et al. Balance of IL-1 receptor antagonist/IL-1 beta in rheumatoid synovium and its regulation by IL-4 and IL-10 // Journal of Immunology. - 1995. - 154. -Pp. 1432-1439

102. Cole JW, Brown DW, Giles WH, Stine OC, O'Connell JR, Mitchell BD, Sorkin JD, Wozniak MA, Stern BJ, Sparks MJ, Dobbins MT, Shoffner LT, Zappala NK, Reinhart LJ, Kittner SJ. Ischemic stroke risk, smoking, and the genetics of inflammation

in a biracial population: the stroke prevention in young women study // Thromb J. -2008. Aug 26.-Pp. 6-11

103. Conley E.C. The Ion Channel Facts Book: Extracellular Ligand-Gated Channels // Cell Calcium. - 1996. - Vol. 11. - Pp. 233-239

104. Corella D., Guillen M., Saiz C. et al. Environmental factors modulate the effect of the APOE genetic polymorphism on plasma lipid concentrations: ecogenetic studies in a Mediterranean Spanish population // Metabolism. — 2001. — 50, № 8. — Pp. 936-944

105. Clisan D., Carr J. Angiotensin I-Converting Enzyme. Genotype and Disease Associations // JMD. -2000. -Vol. 2, № 3. P. 105

106. Crobu F, Palumbo L, Franco E, Bergerone S, Carturan S, Guarrera S, Frea S, Trevi G, Piazza A, Matullo G. Role of TGF-betal haplotypes in the occurrence of myocardial infarction in young Italian patients // BMC Med Genet. - 2008. - Feb 29. -9 P. 13

107. Dalziel B, Gosby A, Richman R, Bryson J, Caterson I. Association of the TNF-a (-308 G/A) promoter polymorphism with insulin resistance in obesity // Obes Res. 2002. - 10(5). - Pp.401-407

108. Dayer J.M., Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor // Rheumatology (Oxford). - 2010. - 49(1). - Pp. 15-24

109. de Bakker PI, Yelensky R, Pe'er I, Gabriel SB, Daly MJ, Altshuler D. Efficiency and power in genetic association studies // Nat Genet. - 2005. -Nov; 37(11). - Pp. 121723

110. Dichgans, M. Genetics of ischaemic stroke // Lancet Neurol. — 2007. -6. - Pp. 149-161

111. Domingues-Montanari S, Fernandez-Cadenas I, del Rio-Espinola A, Mendioroz M, Ribo M, Obach V, Marti-Fabregas J, Freijo M, Serena J, Corbeto N, Chacon P, Alvarez-Sabin J, Montaner J. The I/D polymorphism of the ACE1 gene is not associated with ischemic stroke in Spanish individuals // Eur J Neurol. - 2010. - Nov; 17(11). - Pp. 1390-1392

112. Donnan G.A., Fisher M., Macleod M., Davis S.M. Stroke // Lancet. - 2008. -10. -Pp. 1612-1623

113. Donner H., H. Rau P. G., Walfish J. Braun, T. Siegmund R. Finke, J. Herwi, K. H. Usadel K. Badenhoop. CTLA4 alanine-17 confers genetic susceptibility to Graves' disease and to type 1 diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - 82. - Pp. 143

114. Duan H, Cai Y, Sun X. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa polymorphism HPA-3 b/b is associated with increased risk of ischemic stroke in patients under 60 years of age // Med Sci Monit. - 2012. - Jan;18(l). - Pp. 19-24

115. Duan H.O., Simpson-Haidaris P.J. Functional analysis of interleukin 6 response elements (IL-6REs) on the human gamma-fibrinogen promoter: binding of hepatic Stat3 correlates negatively with transactivation potential of type II IL-6Res // J Biol Chem. -2003. - 278. - Pp. 41270-41281

116. Dunning AM, Ellis PD, McBride S, Kirschenlohr HL, Healey CS, Kemp PR, Luben RN, Chang-Claude J, Mannermaa A, Kataja V, Pharoah PD, Easton DF, Ponder BA, Metcalfe JC. A transforming growth factorbetal signal peptide variant increases secretion in vitro and is associated with increased incidence of invasive breast cancer // Cancer Res. - 2003. - May 15;63(10). - Pp. 2610-2615

117. Dziedzic T, Slowik A, Pera J, Szczudlik A.: Interleukin 1 beta polymorphism (511) and risk of stroke due to small vessel disease. // Cerebrovasc Dis. - 2005. — 20(5). - Pp. 299-303

118. El-Gamel A, Awad M, Sim E, Hasleton P, Yonan N, Egan J, Deiraniya A, Hutchinson IV. Transforming growth factor-beta 1 and lung allograft fibrosis // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1998. - 13. - Pp. 424- 430

119. Ellerby L.M., Ellerby H.M., Park S.M. et al. Shift of the cellular oxidation-reduction potential in neural cells expressing Bcl-2 // J Neurochem. - 1996. - 67. — Pp. 1259-1267

120. Engel M.E., Datta P.K., Moses H.L. Signal transduction by transforming growth factor-beta: a cooperative paradigm with extensive negative regulation // J Cell Biochem Suppl. - 1998. - V.30-31. - Pp.111-122

121. Etokebe GE, Bulat-Kardum L, Johansen MS, Knezevic J, Balen S, Matakovic-Mileusnic N, Matanic D, Flego V, Pavelic J, Beg-Zec Z, Dembic Z. Interferon-gamma

gene (T874A and G2109A) polymorphisms are associated with microscopy-positive tuberculosis // Scand J Immunol. - 2006. - Feb;63(2). - Pp. 136-41

122. Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudoinoina M.A., Favorova O.O., Parmigiani G., Ochs M.F. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans // Genetics. -2005. - Dec; 171 (4). - Pp. 2113-21

123. Favorova O.O., Favorov A.V., Boiko A.N., Andreewski T.V., Sudomoina M.A., Alekseenkov A.D., Kulakova O.G., Gusev E.I., Parmigiani G., Ochs M.F. Three allele combinations associated with multiple sclerosis // BMC Med Genet. - 2006. - Jul 26;7. -P. 63

124. Ferrari J, Rieger S, Endler G, Greisenegger S, Funk M, Scholze T, Lang W, Lalouschek W, Mannhalter C.: The Thr715Pro polymorphism of the P-selectin gene is not associated with ischemic stroke risk // Stroke. — 2007. - Feb; 38(2). - Pp. 395-7

125. Ferrucci L., Guralnik J.M., Pahor M., Harris T., Corti M.C., Hyrnan B.T., Wallace R.B., Havlik R.J.: Apolipoprotein E epsilon 2 allele and risk of stroke in the older population.// Stroke. - 1997. Dec;28(12). - Pp. 2410-2416

126. Fishman D, Faulds G, Jeffery R et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis // J Clin Invest. - 1998. — Oct 1;102(7).-Pp. 1369-1376

127. Flex A., Gaetani E„ Papaleo P., Straface G., Proia A.S., Pecorini G., Tondi P., Pola P., Pola R. Proinflammatory genetic profiles in subjects with history of ischemic stroke // Stroke. - 2004. - 0ct;35(10). - Pp. 2270-2275

128. Flossmann E., Rothwell P.M. Family history of stroke in patients with transient ischemic attack in relation to hypertension and other intermediate phenotypes. // Stroke. - 2005. - Apr;36(4). - Pp. 830-835

129. Flossmann E., Rothwell P.M. Family history of stroke does not predict risk of stroke after transient ischemic attack. // Stroke. - 2006. - Feb;37(2). - Pp. 544-546

130. Flossmann E., Schulz U.G., Rothwell P.M. A systematic review of the methods and results of studies of the genetic epidemiology of ischaemic stroke // Stroke. - 2004. - 35. - Pp.212-227

131. Flossmann E., Schulz U.G., Rothwell P.M. Potential confounding by intermediate phenotypes in studies of the genetics of ischaemic stroke. // Cerebrovasc Dis. - 2005 .19(1).-Pp. 1-10

132. Folcik VA, Smith T, O'Bryant S, Kawczak JA, Zhu B, Sakurai H, Kajiwara A, Staddon JM, Glabinski A, Chernosky AL, Tani M, Johnson JM, Tuohy VK, Rubin LL, Ransohoff RM. Treatment with BBB022A or rolipram stabilizes the blood-brain barrier in experimental autoimmune encephalomyelitis: an additional mechanism for the therapeutic effect of type IV phosphodiesterase inhibitors // J Neuroimmunol. — 1999. -Jun l;97(l-2). - Pp. 119-28

133. Folkert W., Jennifer K., Kathryn M.et al. Effects of lymphotoxin-a gene and galectin-2 gene polymorphisms on inflammatory biomarkers, cellular adhesion molecules and risk of coronary heart disease // Clinical Science. - 2007. — 112. - Pp. 291-298

134. Fomage M. Genetics of stroke // Curr Atheroscler Rep. - 2009. - 11; 3. - Pp. 167-174

135. Fornage M, Debette S, Bis JC, Schmidt H, Ikrarn MA, Dufouil C, Sigurdsson S, Lumley T, DeStefano AL, Fazekas F, Vrooman HA, Shibata DK, Maillard P, Zijdenbos A, Smith AV, Gudnason H, de Boer R, Cushman M, Mazoyer B, Heiss G, Vernooij MW, Enzinger C, Glazer NL, Beiser A, Knopman DS, Cavalieri M, Niessen WJ, Harris TB, Petrovic K, Lopez OL, Au R, Lambert JC, Hofman A, Gottesman RF, Garcia M, Heckbert SR, Atwood LD, Catellier DJ, Uitterlinden AG, Yang Q, Smith NL, Aspelund T, Romero JR, Rice K, Taylor KD, Nails MA, Rotter JI, Sharrett R, van Duijn CM, Amouyel P, Wolf PA, Gudnason V, van der Lugt A, Boerwinkle E, Psaty BM, Seshadri S, Tzourio C, Breteler MM, Mosley TH, Schmidt R, Longstreth WT, DeCarli C, Launer LJ. Genome-wide association studies of cerebral white matter lesion burden: the CHARGE consortium // Ann Neurol. - 2011. - Jun;69(6). - Pp. 928-939

136. Freilinger T, Bevan S, Ripke S, Gschwendtner A, Lichtner P, Müller-Myhsok B, Wichmann HE, Markus HS, Meitinger T, Dichgans M. Genetic variation in the lymphotoxin-alpha pathway and the risk of ischemic stroke in European populations // Stroke. - 2009. - Mar;40(3). - Pp. 970-2

137. Frigerio S., Gelati M., Ciusani E., Corsini E., Dufour A., Massa G., Salmaggi A. Immunocompetence of human microvascular brain endothelial cells: cytokine regulation of IL-lbeta, MCP-1, IL-10, sICAM-1 and sVCAM-1 // J Neurol. - 1998. -V.245 №ll.-Pp.727-30

138. Frossard P.M., Malloy M.J., Lestringant G.G., Kane J.P.: Haplotypes of the human renin gene associated with essential hypertension and stroke.// Hum Hypertens.

- 2001. - Jan;15(l). - Pp. 49-55

139. Frosst P, Blom HJ, Milos R,Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, Boers GJ, den Heijer M, Kluijtmans LA, van den Heuvel LP, Rozen R. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylentetrahydrofolate reductase // Nat Genet. - 1995.-10.-Pp. 111-113

140. Fukumoto S., Koyama H., Hosoi M. et al. Distinct role of cAMP and cGMP in the cell cycle control of vascular smooth muscle cells: cGMP delays cell cycle transition through suppression of cyclin D1 and cyclin dependent kinase 4 activation If Circ. Res.

- 1999. - V. 85. № 11. - Pp. 985-991

141. Fuller G.M., Zhang Z. Transcriptional control mechanism of fibrinogen gene expression // Ann N Y Acad Sci. - 2001. - 936. - Pp. 469-447

142. Gangwar R., Pandey S., Mittal R.D. Association of interferon-y+874A polymorphism with the risk of developing cervical cancer in north-Indian population // BJOG. 2009. - 116. - Pp. 1671-1677

143. Gao J, Sun YF, Li YL, Su LK, Guo L. Hyperhomocysteine, genetic polymorphism of methylenetetra-hydrofolate reductase in young adults with ischemic stroke // J Zhengzhou Univ Med Sci. - 2008. - 43. - Pp. 570-573

144. González Hernández A. et al. Risk factors, etiology and prognosis in patients with ischemic stroke and diabetes mellitus // Rev Clin Esp. - 2008. - Vol. 208, № 11. - Pp. 546 - 550

145. Goracy I, Cyrylowski L, Kaczmarczyk M, Fabian A, Koziarska D, Goracy J, Ciechanowicz A. C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and the risk of ischemic stroke in Polish subjects // J Appl Genet. - 2009. - 50. -Pp. 63-67

146. Gormley K, Bevan S, Markus HS.: Polymorphisms in genes of the renin-angiotensin system and cerebral small vessel disease. // Cerebrovasc Dis. - 2007. 23(2-3). - Pp. 148-55

147. Grainger DJ, Kemp PR, Liu AC, Lawn RM, Metcalfe JC. Activation of transforming growth factor-B is inhibited in transgenic apolipoprotein(a) mice // Nature. - 1994. - 370. - Pp. 460-462

148. Greisenegger S, Endler G, Haering D, Schillinger M, Lang W, Lalouschek W, et al. The (174) G/C polymorphism in the interleukin-6 gene is associated with the severity of acute cerebrovascular events // Thromb Res. - 2003. - 110. - Pp. 181-6

149. Gretarsdottir S, Thorleifsson G, Reynisdottir ST, et al. The gene encoding phosphodiesterase 4D confers risk of ischemic stroke // Nat Genet. - 2003. — 35. - Pp. 131-138

150. Gretarsdottir, S., Thorleifsson, G., Manolescu, A., Styrkarsdottir, U.Helgadottir, A., Gschwendtner, A., Kostulas, K., Kuhlenba'umer, G., Bevan, S., Jonsdottir, T. et al. Risk variants for atrial fibrillation on chromosome 4q25 associate with ischemic stroke // Ann. Neurol. -2008. - 64. - Pp. 402-409

151. Gschwendtner A., Bevan S., Cole J. W. et al., Sequence variants on chromosome 9p21.3 confer risk for atherosclerotic stroke // Annals of Neurology. — 2009. - vol. 65, №. 5.-Pp. 531-539

152. Gudbjartsson, D.F.,Holm, H.,Gretarsdottir, S., Thorleifsson,G.,Walters, G.B., Thorgeirsson, G., Gulcher, J., Mathiesen, E.B., Njolstad, I., Nyrnes, A. et al. Asequence variant inZFHX3on 16q22 associateswith atrial fibrillation and ischemic stroke // Nat. Genet. - 2009. - 41. - Pp. 876-878

153. Guldiken B., Guldiken S., Turgut B. et al. The roles of oxidized low-density lipoprotein and interleukin-6 levels in acute atherothrombotic and lacunar ischemic stroke // Angiology- 2008.- Vol.59, №2.- Pp.224-229

154. Haddad M., Rhinn H., Bloquel C., B. Coqueran, C. Szabo, M. Plotkine, D. Scherman, I. Margaill. Anti-inflammatory effects of PJ34, a poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor, in transient focal cerebral ischemia in mice // Br. J. Pharmacol. 2006. 149. Pp. 23-30

155. Hagiwara N, Kitazono T, Kamouchi M, Kuroda J, Ago T, Hata J, Ninomiya T, Ooboshi H, Kumai Y, Yoshimura S, Tamaki K, Fujii K, Nagao T, Okada Y, Toyoda K, Nakane H, Sugimori H, Yamashita Y, Wakugawa Y, Kubo M, Tanizaki Y, Kiyohara Y, Ibayashi S, Iida M. Polymorphisms in the lymphotoxin alpha gene and the risk of ischemic stroke in the Japanese population. The Fukuoka Stroke Registry and the Hisayama Study // Cerebrovasc Dis. - 2008. - 25(5). - Pp. 417-22

156. Hakonarson H. Role of FLAP and PDE4D in myocardial infarction and stroke: target discovery and future treatment options // Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. -2006. - V. 8. № 3. - Pp. 183-192

157. Halliwell B.L. Packer L., Prilipko Y. Free Radicals in the Brain // Aging, Neurological and Mental Disorders (Christen Y. ed). Berlin. - 1992. — Pp. 21-40

158. Hansson GK, Robertson AK, Soderberg-Naucler C. Inflammation and atherosclerosis.// Annu Rev Pathol. - 2006. - Pp.297-329

159. Harbuzova VIu, Matlai O.I., Ataman Iu.O., Dubovyk Ie.I, Borodenko A.O., Obukhova O.A., Ataman O.V. The polymorphism of matrix Gla-protein gene in ischemic atherothrombotic stroke patients // Fiziol Zh. - 2012. - 58(5). - Pp. 14-21

160. Harcos P, Laki J, Kiszel P, Szeplaki Z, Szolnoki Z, Kovacs M, Melegh B, Szeplaki G, Fiist G, Blasko B. Decreased frequency of the TNF2 allele of TNF-alpha -308 promoter polymorphism is associated with lacunar infarction // Cytokine. — 2006. — Jan 21;33(2). - Pp. 100-5

161. Hassan A, Gormley K, O'Sullivan M, Knight J, Sham P, Vallance P, Bamford J, Markus H. Endothelial nitric oxide gene haplotypes and risk of cerebral small-vessel disease // Stroke. - 2004. - Mar;35(3). - Pp. 654-659

162. Hassan A. and Markus H. S. Genetics and ischaemic stroke // Brain. - 2000. -vol. 123, №. 9. - Pp. 1784-1812

163. Heinrich PC., Behrmann I., Haan S. et al. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation // Biochem J. - 2003. - 15(374). - Pp. 1-20

164. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response // Biochem J. - 1990. - 265. - Pp. 621-636

165. Heldin C-H., Miyazono K. & Dijke P.ten TGF-b signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins // Nature. - 1997. - 390. - Pp. 465-471

166. Helgadottir, A., Manolescu, A., Thorleifsson, G., Gretarsdottir, S.Jonsdottir, H., Thorsteinsdottir, U., Samani, N.J., Gudmundsson, G.,Grant, S.F., Thorgeirsson, G. et al. The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke // Nat. Genet. - 2004. - 36. - Pp. 233-239

167. He Y, Bai JY, Song B, Tan S, Chang YS, Li T, Shi CC, Zhang H, Feng QC, Qi H, Song GY, Zheng H, Xu YM. Sex-dependent association of phosphodiesterase 4D gene polymorphisms with ischemic stroke in Henan Han population // Chin Med J (Engl). - 2012. - Jul;125(13). - Pp. 2255-2259

168. He Y, Lam TH, Jiang B, Wang J, Sai X, Fan L, Li X, Qin Y, Hu FB. Passive smoking and risk of peripheral arterial disease and ischemic stroke in Chinese women who never smoked // Circulation. - 2008. - Oct 7;118(15). - Pp. 1535-1540

169. He Z„ Crook J.-E., Meschia J.-F., Brott T.-G., Dickson D.-W., and Mickinney M. Aging Blunts Ischemic-Preconditioning-Induced Neuroprotection Following Transient Global Ischemia in Rats // Curr. Neurovasc. Res. - 2005. - 2. - Pp.365-374

170. He Z, He B, Behrle BL, Fejleh MP, Cui L, Paule MG, Greenfield LJ. Ischemia-Induced Increase in Microvascular Phosphodiesterase 4D Expression in Rat Hippocampus Associated with Blood Brain Barrier Permeability: Effect of Age // ACS Chem Neurosci. - 2012. - Jun 20;3(6). - Pp. 428-32

171. He Z., Meschia J.-F., Brott T.-G., Dickson D.-W., and Mickinney M. Aging is Neuroprotective during Global Ischemia but Leads to Increased Caspase-3 and Apoptotic Activity in Hippocampal Neurons // Curr. Neurovasc. Res. - 2006. - 3. - Pp. 181-186

172. Hindorff L.A., Sethupathy P., Junkins H.A., Ramos E.M.,Mehta J.P., Collins F.S., Manolio T.A. Potential etiologic and functional implications of genome-wide

association loci for human diseases and traits // Proc. Natl. Acad. Sci.USA. — 2009. - V. 106.-Pp. 9362-9367

173. Hoffmeister H.M., Kozmaier S. Activation of inflammatory pathways in acute coronary syndromes // Europ. Heart J. - 2000. - Vol. 21. - Pp. 650-656

174. Horenstein R., Smith D., Mosca L. Cholesterol predicts stroke mortality in the women's pooling project // Stroke. - 2002. - 33, - Pp. 1863-1868

175. Hotamisligil G. Inflammation and metabolic disorders // Nature. — 2006. 444(14). - Pp. 860-867

176. Hou L, Osei-Hyiaman D, Yu H, Ren Z, Zhang Z, Wang B, Harada S. Association of a 27-bp repeat polymorphism in ecNOS gene with ischemic stroke in Chinese patients // Neurology. - 2001. - Feb 27;56(4). - Pp. 490-6

177. Houslay M.D., Adams D.R. PDE4 cAMP phosphodiesterases: modular enzymes that orchestrate signaling cross-talk, desensitization and compartmentalization //Biochem. J. - 2003. - V. 370. - Pp. 1-18

178. Howard TD, Giles WH, Xu J, Wozniak MA, Malarcher AM, Lange LA, Macko RF, Basehore MJ, Meyers DA, Cole JW, Kittner SJ. Promoter polymorphisms in the nitric oxide synthase 3 gene are associated with ischemic stroke susceptibility in young black women // Stroke. - 2005. - Sep;36(9). - Pp. 1848-1851

179. Huang W., Chen Q.W., Lei H., Deng W, Ke DZ. Predictive value of fibrinogen and high-sensitivity C-reaction protein for cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2006. - Aug;34(8). -Pp. 718-21

180. Hunt P.J., Marshall S.E., Weetman A.P., Bell J.I., Wass J.A., Welsh K.I. Cytokine gene polymorphisms in autoimmune thyroid disease // J Clin Endocrinol Metab. - 2000. - V.85 №5. - Pp. 1984-1988

181. Iacoviello L, Di Castelnuovo A, Gattone M, Pezzini A, Assanelli D, Lorenzet R, Del Zotto E, Colombo M, Napoleone E, Amore C, D'Orazio A, Padovani A, de Gaetano G, Giannuzzi P, Donati MB; IGIGI Investigators. Polymorphisms of the interleukin-lbeta gene affect the risk of myocardial infarction and ischemic stroke at young age and

the response of mononuclear cells to stimulation in vitro // Arterioscler Tliromb Vase Biol. - 2005. - Jan;25(l). - Pp. 222-227

182. Ianni M, Callegari S, Rizzo A, Pastori P, Moruzzi P, Corradi D, Porcellini E, Campo G, Ferrari R, Ferrario MM, Bitonte S, Carbone I, Licastro F. Pro-inflammatory genetic profile and familiarity of acute myocardial infarction // Immun Ageing. - 2012. - Jun 24;9(1). - P. 14

183. Ignotz RA, Massague J. Transforming growth factor-beta stimulates the expression of fibronectin and collagen and their incorporation into the extracellular matrix // J Biol Chem. - 1986. - 261. - Pp. 4337-4345

184. Ikeda K, Nara Y, Matumoto C, Mashimo T, Tamada T, Sawamura M, Nabika T, Yamori Y.: The region responsible for stroke on chromosome 4 in the stroke-prone spontaneously hypertensive rat. // Biochem Biophys Res Commun. — 1996. — Dec 13;229(2). — Pp. 658-62

185. Ikram MA, Seshadri S, Bis JC, Fornage M, DeStefano AL, Aulchenko YS, Debette S, Lumley T, Folsom AR, van den Herik EG, Bos MJ, Beiser A, Cushman M, Launer LJ, Shahar E, Struchalin M, Du Y, Glazer NL, Rosamond WD, Rivadeneira F, Kelly-Hayes M, Lopez OL, Coresh J, Hofman A, DeCarli C, Heckbert SR, Koudstaal PJ, Yang Q, Smith NL, Kase CS, Rice K, Haritunians T, Roks G, de Kort PL, Taylor KD, de Lau LM, Oostra BA, Uitterlinden AG, Rotter JI, Boerwinkle E, Psaty BM, Mosley TH, van Duijn CM, Breteler MM, Longstreth WT Jr, Wolf PA. Genomewide association studies of stroke // N Engl J Med. - 2009. - Apr 23;360(17). - Pp. 17181728

186. Iiiig T, Bongardt F, Schöpfer et al. Kooperative Gesundheitsforschung im Raum Augsburg/Cooperative Research in the Region of Augsburg. Significant association of the interleukin-6 gene polymorphisms C-174G and A-598G with type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. - 2004 0ct;89(10). - Pp. 5053-5058

187. Indolfi C., Di Lorenzo E., Rapacciuolo A. et al. 8-chloro-cAMP inhibits smooth muscle cell proliferation in vitro and neointima formation induced by balloon injury in vivo // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - V. 36. № 1. - Pp. 288-293

188. Ishikawa E, Ibayashi S. Blood pressure lowering therapy for mild hypertensive patients with a history of stroke // Nippon Rinsho. - 2008. - Vol. 66, № 8. - Pp. 1560 -1565

189. Jacob C., Martin Chouly C., Lagente V. Type 4 phosphodiesterasedependent pathways: Role in inflammatory processes // Therapie. — 2002. - V. 57. № 2. - Pp. 163168

190. Jansen M, Dannhardt G. Antagonists and agonists at the glycine site of the NMDA receptor for therapeutic interventions.// Eur J Med Chem. - 2003. - v.38. - Pp. 661-670

191. Jeffs B, Clark JS, Anderson NH, Gratton J, Brosnan MJ, Gauguier D, et ah Sensitivity to cerebral ischemic insult in a rat model of stroke is determined by a single genetic locus // Nat Genet. - 1997. - 16. - Pp. 364-7

192. Jenny N.S., Tracy R.P., Ogg M.S., Luong le A., Kuller L.H., Arnold A.M., Sharrett A.R., Humphries S.E. In the elderly, interleukin6 plasma levels and the — 174G>C polymorphism are associated with the development of cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2002. - 22. - Pp. 2066-2071

193. Jongeneel C. V.; Briant L.; Udalova I. A. et al. Extensive genetic polymorphism in the human tumor necrosis factor region and relation to extended HLA haplotypes // Proc.Nat. Acad. Sci. - 1991. - 88. - Pp. 9717-9721

194. Jovanovic D. R.Etiology of ischemic stroke among young adults of Serbia // Vojnosanit Pregl. - 2008. - Vol. 65, № 11. - Pp. 803 - 809

195. Kamali-Sarvestani E., Merat A., Talei A.R. Polymorphism in the genes of alpha and beta tumor necrosis factors (TNF-alpha and TNF-beta) and gamma interferon (IFN-gamma) among Iranian women with breast cancer // Cancer Lett. - 2005. - 223. - Pp. 113-119

196. Karahan ZC, Deda G, Sipahi T, et al. TNF-alpha -308G/A and IL-6 -174 G/C polymorphisms in the Turkish pediatric stroke patients // Thromb Res. - 2005. - 1155. -Pp. 393 -398

197. Katsuno, M., Yokota, H., Yamamoto, Y. & Teramoto, A. Increased regional interleukin-4 during the acute stage of severe intracranial disorders // Neurologia Medico-Chirurgica. - 2006. - 46. - Pp. 47

198. Kavvoura F. K., Akamizu T., Awata T., Ban Y., Chistiakov D. A., Frydecka I., Ghaderi A., Gough S. C., Hiromatsu Y., Ploski R., Wang P. W., Bednarczuk T., Chistiakova E. I., Chojm M., Heward J. M., Hiratani H., Juo S. H., Karabon L., Katayama S., Kurihara S., Liu R. T., Miyake I., Omrani G. H., Pawlak E., Taniyama M., Tozaki T., and Ioannidis J. P. Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 gene polymorphisms and autoimmune thyroid disease: a meta-analysis // J Clin Endocrinol Metab. -2007. - 92(8). - Pp. 3162-3170

199. Khealani BA, Wasay M. The burden of stroke in Pakistan // Int J Stroke. - 2008. - Vol. 3, № 4. - Pp. 293 - 296

200. Khalangot M. et al. Gender Risk of Nonfatal Stroke in Type 2 Diabetic Patients Differs Depending on the Type of Treatment // J Womens Health. - 2008. - Pp. 23

201. Kiechl S., Reindl M., Wiedemann C.J. et al. Toll-like receptor 4 polymorphisms and atherogenesis // N Engl J Med. - 2002. - 347. - Pp. 185-192

202. Kim IY, Kim MM, Kim SJ. Transforming growth factor-beta : biology and clinical relevance // J Biochem Mol Biol. - 2005. - Jan 31 ;38(1). - Pp. 1-8

203. Kim JS. Cytokines and adhesion molecules in stroke and related diseases // J Neurol Sci. - 1996. - May; 137(2). - Pp. 69-78

204. Kim MK, Kim JT, Choi SM, Lee SH, Park MS, Cho KH. Phosphodiesterase 4D gene and risk of noncardiogenic ischemic stroke in a Korean population // J Korean Med Sci. - 2009. - Apr;24(2). - Pp. 307-10

205. Kim OJ, Lee JH, Choi JK, Oh SH, Hong SH, Oh D, Kim NK. Association between tumor necrosis factor-alpha (-308G—>A and -238G—>A) polymorphisms and homocysteine levels in patients with ischemic strokes and silent brain infarctions // Cerebrovasc Dis. - 2010;30(5). - Pp. 483-90

206. Koenig W; Khuseyinova N. Biomarkers of Atherosclerotic Plaque Instability and Rupture // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2007. - 27. - P. 15

207. Kohsaka S., Volcik K., Folsom A.et al. Increased risk of incident stroke associated with the cyclooxygenase 2 (COX-2) G -765C polymorphism in African-Americans: The Atherosclerosis Risk in Communities Study // Atherosclerosis. - 2008.

- 196.-Pp. 926-930

208. Kokubo Y., Chowdhury A.H., Date C., Yokoyama T., Sobue H., Tanaka H.: Age-dependent association of apolipoprotein E genotypes with stroke subtypes in a Japanese rural population.// Stroke. - 2000. - Jun;31(6). - Pp. 1299-306

209. Kokubo Y, Tomoike H, Tanaka C, Banno M, Okuda T, Inamoto N, Kamide K, Kawano Y, Miyata T. 13. Association of sixty-one non-synonymous polymorphisms in forty-one hypertension candidate genes with blood pressure variation and hypertension // Hypertens Res. - 2006. - Aug;29(8). - Pp. 611-9

210. Kouki T„ Y. Sawai C. Gardine M.-E. Fisfalen M.-L. Alegre L. J. DeGroot. 2000. CTLA-4 gene polymorphism at position 49 in exon 1 reduces the inhibitory function of CTLA-4 and contributes to the pathogenesis of Graves' disease // J. Immunol. 165.6606

211. Kouwenhoven M., Carlstrom C., Ozenci V., Link H. Matrix metalloproteinase and cytokine profiles in monocytes over the course of stroke // J Clin Immunol. - 2001.

- Pp. 365-375

212. Kreutzberg G.W. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS // Trends Neurosci. - 1996. -V. 19 №8. - Pp.312-8

213. Kristiansen OP, Nolsoe RL, Larsen L et al. Association of a functional 17beta-estradiol sensitive IL6-174G/C promoter polymorphism with early-onset type 1 diabetes in females // Hum Mol Genet. - 2003. - May 153;12(10). - Pp. 1101-10

214. Kuhlenbaumer G, Berger K, Huge A, Lange E, Kessler C, John U, Funke H, Nabavi DG, Stogbauer F, Ringelstein EB, Stoll M. Evaluation of single nucleotide polymorphisms in the phosphodiesterase 4D gene (PDE4D) and their association with ischaemic stroke in a large German cohort // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 2006. — Apr;77(4). - Pp. 521-4

215. Kurth T. et al. Lipid levels and the risk of ischemic stroke in women // In: Neurology. - 2007. - 68. - Pp. 556-562

216. Labreuehe J., Touboul P. J., Amarenco P. Plasma triglyceride levels and risk of stroke and carotid atherosclerosis: A systematic review of the epidemiological studies // Atherosclerosis. - 2008. - № 10

217. Lafon M., Megret F., Lafage M. The imiate immune facet of brain // Journal of Molecular Neuroscience. - 2006. - 29(3). - Pp. 185-194

218. Lai J, Zhou D, Xia S, Shang Y, Zhu J, Pan J, Hua B, Zhu Y, Cui L. Association of interleukin-1 gene cluster polymorphisms with ischemic stroke in a Chinese population // Neurol India. - 2006. - Dec;54(4). - Pp. 366-9

219. Lalouschek W, Endler G, Schillinger M, Hsieh K, Lang W, Cheng S, Bauer P, Wagner O, Mannhalter C. Candidate genetic risk factors of stroke: results of a multilocus genotyping assay // Clin Chem. - 2007. - 53. - Pp. 600-605

220. Lalouschek W., Schillinger M., Hsieh K., Endler G., Greisenegger S., Marculescu R., Lang W., Wagner O., Cheng S., Mannhalter C. Polymorphisms of the inflammatory system and risk of ischemic cerebrovascular events //Clin. Chem. Lab. Med. - 2006. 44. Pp.918 923

221. Lambertsen KL, Gregersen R, Meldgaard M, Clausen BH, Heibel EK, Ladeby.R, Knudsen J, Frandsen A, Owens T, Finsen B. A role for interferon-gamma in focal cerebral ischemia in mice // J Neuropathol Exp Neurol. - 2004. - Sep;63(9). - Pp. 94255

222. Leask A, Abraham DJ. TGF-beta signaling and the fibrotic response // FASEB J. - 2004. - May; 18(7). - Pp. 816-27

223. Le Beau, M. M., Lemons, R. S., Espinosa 3rd, R., Larson, R. A., Arai, N., & Rowley, J. D. Interleukin-4 and interleukin-5 map to human chromosome 5 in a region encoding growth factors and receptors and are deleted in myeloid leukemias with a del(5q) // Blood. - 1989. - 73. - Pp. 647-650

224. Leppala J. M. et al. Different risk factors for different stroke subtypes II Stroke. 1999. - Vol. 30. - Pp. 2535 - 2540

225. Letterio J.J., Roberts A.B. Regulation of immune responses by TGF-beta // Annu Rev Immunol. - 1998. - V. 16. - Pp. 137-61

226. Leung T. W, Kwon S. U, Wong K. S. Management of patients with symptomatic intracranial atherosclerosis // Int J Stroke. - 2006. - Vol. 1. - № 1. - Pp. 20 - 25

227. Liao Y.C., Lin H.F., Guo Y.C., Yu M.L., Liu C.K., Juo S.H. Sex-differential genetic effect of phosphodiesterase 4D (PDE4D) on carotid atherosclerosis // BMC Med Genet. - 2010.-Jun 12;11.-P. 93

228. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes // Circulation. - 2001. - Jul 17;104(3). - Pp. 365-72

229. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and Atherosclerosis // Circulation. -2002.-105.-Pp. 1135-1143

230. Ligers A., Xu C., Saarinen S., Hillert J., and Olerup O., The CTLA-4 gene is associated with multiple sclerosis // J Neuroimmunol. - 1999. - 97(1-2). - Pp. 182-90

231. Linde R., Laursen H., Hansen A.J. Is Calcium Accumulation Post-Injury an Indicator of Cell Damage // Mechanisms of Secondary Brain Gamage in Cerebral Ischemia and Trauma. Springer Wien NY Acta Neurochir. - 1996. — 66. - Pp. 15-20

232. Lin H., Rathmell J.C., Gray G.S., Thompson C.B., Leiden J.M., Alegre M.L. Cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA4) blockade accelerates the acute rejection of cardiac allografts in CD28-deficient mice: CTLA4 can function independently of CD28 //J Exp Med. - 1998. - Jul 6;188(1). - Pp. 199-204

233. Li N., He Z., Xu J., Liu F., Deng S., Zhang H. Association of PDE4D and IL-1 gene polymorphism with ischemic stroke in a Han Chinese population // Brain Res Bull. - 2010. - Jan 15;81(1). - Pp. 38-42

234. Lin R.T., Chen C.H., Tsai P.C., Ho B.L., Juo S.H., Lin H.F. Sex-specific effect of matrix metalloproteinase-9 functional promoter polymorphism on carotid artery stiffness // Atherosclerosis. - 2012. - Aug;223(2). - Pp. 416-20

235. Lio D, Marino V, Serauto A, Gioia V, Scola L, Crivello A, Forte GI, Colonna-Romano G, Candore G, Caruso C. Genotype frequencies of the +874T~>A single nucleotide polymorphism in the first intron of the interferon-gamma gene in a sample of Sicilian patients affected by tuberculosis // Eur J Immunogenet. - 2002. - Oct;29(5). -Pp. 371-4

236. Liu H., Maurice D.H. Phosphorylation meditated activation and translocation of the cyclic AMP specific phosphodiesterase PDE4D3 by cyclic AMP dependent protein kinase and mitogen-activated protein kinases. A potential mechanism allowing for the coordinated regulation of PDE4D activity and targeting // J. Biol. Chem. - 1999. — V. 274. № 15. - Pp. 10557-10565

237. Liu Y, Herrington D, Burdon KP, Langefeld CD, Rich SS, BoWden DW, Freedman BI, Wagenknecht LE. A functional polymorphism in the lymphotoxin-alpha gene is associated with carotid artery wall thickness: the Diabetes Heart Study // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. - 2006. - Aug; 13(4). - Pp. 655-7

238. Lo J. C.; Wang, Y.; Tumanov, A. V. et al. Lymphotoxin beta receptor-dependent control of lipid homeostasis // Science. - 2007. - 316. — Pp. 285-288

239. Lohmussaar E., Gschwendtner A., Mueller J. C. ALOX5AP gene and PDE4D gene in a central European population of stroke patients // Stroke. - 2005. - 36. - Pp. 731—736

240. Lonneke M. L. De Laul, Frank W. G. Leebeek, Moniek P. M. De Maat, Peter J. Koudstaal, Diederik W. J. Dippel. Reviews: A review of hereditary and acquired coagulation disorders in the aetiology of ischaemic stroke // Int J Stroke. - 2010. — Oct;5(5).-Pp. 385-94

241. Lopaciuk S, Bykowska K, Kwiecinski H, Mickielewicz A, Czlonkowska A, Mendel T, Kuczynska-Zardzewialy A, Szelagowska D, Windyga J, Schroder W, Herrmann FH, Jedrzejowska H. Factor V Leiden, prothrombin gene G20210A variant, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T genotype in young adults with ischemic stroke // Clin Appl Thromb Hemost. - 2001. - 7. - Pp. 346-350

242. Loppnow H., Zhang L., Buerke M., Lautenschlager M., Chen L., Frister A., Schlitt A., Luther T„ Song N„ Hofmann B., Rose-John S., Silber R.E., Miiller-Werdan U., Werdan K. Statins potently reduce the cytokine-mediated IL-6 release in SMC // MNC cocultures. J Cell Mol Med. -2010.-15

243. Lovett-Racke, A.E., Smith, M.E., Arredondo, L.R., Bittner, P.S., Ratts, R.B., Shive, C.L., Forsthuber, T.G. & Racke, M.K. Developmentally regulated gene expression of Th2 cytokines in the brain // Brain Research. - 2000. - 870. — P:27

244. Lovkvist H, Smith JG, Luthman H, Hoglund P, Norrving B, Kristoffersson U, Jonsson AC, Lindgren AG. Isehaemic stroke in hypertensive patients is associated with variations in the PDE4D genome region // Eur J Hum Genet. - 2008. - Sep; 16(9). - Pp. 1117-25

245. Lusis A.J. Atherosclerosis // Nature. - 2000. - V. 407. - №68. - Pp. 233-241

246. Lussier Cacan S., Bolduc A., Xhignesse M. et al. Impact of alcohol intake on measures of lipid metabolism depends on context defined by gender, body mass index, cigarette smoking, and apolipoprotein E genotype // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. — 2002. — 22. — Pp. 824-831

247. Lvovs D., Favorova O.O., Favorov A.V. A Polygenic Approach to the Study of Polygenic Diseases // Acta Naturae. - 2012. - Jul;4(3). - Pp. 59-71

248. Macko RF, Ameriso SF, Gruber A, Griffin JH, Fernandez JA, Barndt R, Quismorio FP Jr, Weiner JM, Fisher M. Impairments of the protein C system and fibrinolysis in infection-associated stroke // Stroke. - 1996. - Nov;27(ll). — Pp. 200511

249. Maguire J, Thakkinstian A, Levi C, Lincz L, Bisset L, Sturm J, Scott R, Whyte S, Attia J. Impact of COX-2 rs5275 and rs20417 and GPIIIa rs5918 polymorphisms on 90-day ischemic stroke functional outcome: a novel finding // J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011. Mar-Apr;20(2). - Pp. 134-44

250. Mangan D.F., Robertson B., Wahl S.M. IL-4 enhances programmed cell death (apoptosis) in stimulated human monocytes // J Immunol. - 1992. - V.148, №6. -Pp.1812-6

251. Manji HK, McNamara R, Chen G, Lenox RH. Signalling pathways in the brain: cellular transduction of mood stabilisation in the treatment of manic-depressive illness // Aust N Z J Psychiatry. - 1999. - 33. - Pp. 65-83

252. Markus H.S. Stroke genetics // Hum Mol Genet. - 2011. - Oct 15;20(R2). - Pp. 124-31

253. Markoula S., Giannopoulos S., Kostoulas C., Tatsioni A., Bouba I., Maranis S., Georgiou I., Kyritsis A.P. Gender association of the angiotensin-converting enzyme

gene with ischaemic stroke // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2011. Dec; 12(4). Pp. 510-5

254. Marousi S, Antonacopoulou A, Kalofonos H, Papathanasopoulos P, Karakantza M, Ellul J. Functional inflammatory genotypes in ischemic stroke: could we use them to predict age of onset and long-term outcome? // Stroke Res Treat. - 2011. — Pp.792-923

255. Marousi S, Ellul J, Antonacopoulou A, Gogos C, Papathanasopoulos P, Karakantza M. Functional polymorphisms of interleukin 4 and interleukin 10 may predict evolution and functional outcome of an ischaemic stroke // Eur J Neurol. - 2011.

- Apr; 18(4). - Pp. 637-43

256. Marron M.P., Raffel L.J., Garchon H.J., Jacob CO., Serrano-Rios M., Martinez Larrad M.T., Teng W.P., Park Y., Zhang Z.X., Goldstein D.R., Tao Y.W., Beaurain G., Bach J.F., Huang H.S., Luo D.F., Zeidler A., Rotter J.I., Yang M.C., Modilevsky T., Maclaren N.K., She J.X. Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) is associated with CTLA4 polymorphisms in multiple ethnic groups // Hum Mol Genet. - 1997. — V.6, №8.-Pp. 1275-82

257. Marsh D.G., Neely J.D., Breazeale DR., Ghosh B., Freidhoff L.R., Ehrlich-Kautzky E., Schou C., Krishnaswamy G., Beaty T.H. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentrations // Science. - 1994. - V.264, №5162. - Pp.1152-6

258. Matarin M.A. Genome-wide genotyping study in patients with ischaemic stroke: initial analysis and data release // Lancet Neurol. - 2007. — May;6(5). — Pp. 414-20

259. Matsushita T, Kubo M, Yonemoto K, Ninomiya T, Ashikawa K, Liang B, Hata J, Doi Y, Kitazono T, Ibayashi S, Iida M, Kiyohara Y, Nakamura Y. Lack of association between variations of PDE4D and ischemic stroke in the Japanese population // Stroke.

- 2009. - Apr;40(4). - Pp. 1245-51

260. Matsushita T, Umeno J, Hirakawa Y, Yonemoto K, Ashikawa K, Amitani H, Ninomiya T, Hata J, Doi Y, Kitazono T. et al. Association study of the polymorphisms on chromosome 12pl3 with atherothrombotic stroke in the Japanese population // J Hum Genet. - 2010. - 55. - Pp. 473-476

261. McAdam A. J., Schweitzer A. N., Sharpe A. H.. The role of B7 co-stimulation in activation and differentiation of CD4+ and CD8+ T cells // Immunol Rev. - 1998. -165.-Pp. 231-247

262. McColl B.W., Allan S.M., Rothwell N.J. Systemic infection, inflammation and acute ischemic stroke // Neuroscience. - 2009. - 158. - Pp. 1049-1061

263. Mehrotra PT, Donnelly RP, Wong S, Kanegane H, Geremew A, Mostowski HS, Furuke K, Siegel JP, Bloom ET. Production of IL-10 by human natural killer cells stimulated with IL-2 and/or IL-12 // J Immunol. - 1998. - Mar 15;160(6). - Pp. 2637-44

264. Meschia J. F., Brott T. G., Brown R. D., Jr. Phosphodiesterase 4D and 5-lipoxygenase activating protein in ischemic stroke // Ami. Neurol. - 2005. - 58. - Pp. 351—361

265. Meschia J. F., Brown R. D„ Brott T. G., Hardy J., Atkinson E. J., and O'Brien P. C. Feasibility of an affected sibling pair study in ischemic stroke: results of a 2-center family history registry // Stroke. - 2001. - Vol. 32, № 12. - Pp. 2939-2941

266. Meschia JF, Singleton A, Nails MA, Rich SS, Sharma P, Ferrucci L, Matarin M, Hernandez DG, Pearce K, Brott TG, Brown RD Jr, Hardy J, Worrall BB. Genomic risk profiling of ischemic stroke: results of an international genome-wide association metaanalysis // PLoS One. - 2011. - 6(9)

267. Messer G., Spengler U., Jung M.C., Honold G., Blomer K., Pape G.R. et al. Polymorphic structure of the tumor necrosis factor (TNF) locus: an Ncol polymorphism in the first intron of the human TNF-b gene correlates with a variant amino acid in position 26 and reduced level of TNF-b production // J Exp Med. - 1991. - 173. - Pp. 209-219

268. Milton AG, Aykanat VM, Hamilton-Bruce MA, Nezic M, Jannes J, Koblar SA. Association of the phosphodiesterase 4D (PDE4D) gene and cardioembolic stroke in an Australian cohort // Int J Stroke. - 2011. - Dec;6(6). - Pp. 480-6

269. Miossec P., & van den Berg W. Thl/Th2 cytokine balance in arthritis // Arthritis and Rheumatism. - 1997. - 40. - Pp. 2105-2115

270. Monraats PS, Pires NMM, Schepers A, Agema W, Boesten L, Vries M, Zwinderman A, de Maat M, Doevendans P, Winter R, Tio R, Waltenberger J, Hart L,

Frants R, Quax P, Viijmen B, Havekes L, Laarse A, Wall E, Jukema W. Tumor necrosis factor- a plays and important role in restenosis development // The FASEB J. - 2005. -19.-Pp. 1998-2004

271. Mooijaart SP, Berbee JF, van Heemst D et al: ApoE plasma levels and risk of cardiovascular mortality in old age // PLoS Med. - 2006. - 3. - el76

272. Morisaki N., Saito I., Tamura K., Tashiro J., Masuda M., Kanzaki T., et al. New indices of ischemic heart disease and aging: studies on the serum levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and soluble vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in patients with hypercholesterolemia and ischemic heart disease // Atherosclerosis. - 1997. - 131. - Pp. 43^18

273. Morrison AC, Ballantyne CM, Bray M, Chambless LE, Sharrett AR, Boerwinkle E. LPL polymorphism predicts stroke risk in men // Genet Epidemiol. — 2002. -Mar;22(3). - Pp. 233-42

274. Morita A, Nakayama T, Soma M. Association study betweenC-reactive protein genes and ischemic stroke in Japanese subjects //Am J Hypertens. - 2006. — 19. — Pp. 593-600

275. Munshi A., Babu M.S., Kaul S. et al. Phosphodiesterase 4D (PDE4D) gene variants and the risk of ischemic stroke in a South Indian population // J. Neurol. Sci. — 2009. — Vol. 285, № 1-2. — Pp. 142-145

276. Munshi A., Kaul S. Stroke genetics - focus on PDE4D gene // Int. J. Stroke. 2008. - V. 3. № 3. Pp. 188-192

277. Munshi A, Roy S, Thangaraj K, Kaul S, Babu MS, Jyothy A. Association of SNP41, SNP56 and a novel SNP in PDE4D gene with stroke and its subtypes // Gene. 2012. - Sep 10;506(1). - Pp. 31-5.

278. Myllykangas L, Polvikoski T, Sulkava R, Notkola IL, Rastas S, Verkkoniemi A, Tienari PJ, Niinisto L, Hardy J, Pérez-Tur J, Kontula K, Haltia M. Association of lipoprotein lipase Ser447Ter polymorphism with brain infarction: a population-based neuropathological study // Ann Med. - 2001. - Oct;33(7). - Pp. 486-92

279. My-Young Cheong, Ok-Sun Bang, Min-Ho Cha, Young-Kyu Park, Seung-Ho Kim, and Young Joo Kim. Association of the Adiponectin Gene Variations with Risk of Ischemic Stroke in a Korean Population // Yonsei Med J. - 2011. - 52(1). - Pp. 20-25

280. Napolioni V, Lucarini N. Gender-specific association of ADA genetic polymorphism with human longevity // Biogerontology. — 2010. - Aug; 11(4). — Pp. 457-62

281. Nedwin G. E., Naylor S. L., Sakaguchi A. Y., Smith D., Jarrett-Nedwin J., Pennica D., Goeddel D. V., and Gray P. W., Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization // Nucleic Acids Res. 1985. 13(17). Pp. 6361-73

282. Nistico L., Buzzetti R., Pritchard L.E., Van der Auwera B., Giovannini C., Bosi E., Larrad M.T., Rios M.S., Chow C.C., Cockram C.S., Jacobs K., Mijovic C, Bain SC, Bamett AH, Vandewalle CL, Schuit F, Gorus FK, Tosi R, Pozzilli P, Todd JA. The CTLA-4 gene region of chromosome 2q33 is linked to, and associated with, type 1 diabetes. Belgian Diabetes Registry // Hum Mol Genet. - 1996. - Jul;5(7). - Pp. 107580

283. Nofer J.R. Estrogens and atherosclerosis: insights from animal models and cell systems // J Mol Endocrinol. - 2012. - 48. - Pp. 13-29

284. Nordstrom P., Glader C.A., Dahlen G., Birgander L.S., Lorentzon R., Waldenstrom A., Lorentzon M. Oestrogen receptor alpha gene polymorphism is related to aortic valve sclerosis in postmenopausal women // J Intern Med. — 2003. — Aug;254(2). - Pp. 140-6

285. O'Brien K. D., McDonald T. O., Chait A., Allen M. D., and Alpers C. E. Neovascular expression of Eselectin, intercellular adhesion molecule-1, and vascular cell adhesion molecule-1 in human atherosclerosis and their relation to intimal leukocyte content // Circulation. - 1996. - 93. - Pp. 672-682

286. Oda K., Tanaka N., Arai T., Araki J, Song Y, Zhang L, Kuchiba A, Hosoi T, Shirasawa T, Muramatsu M, Sawabe M. Polymorphisms in pro- and anti-inflammatory cytokine genes and susceptibility to atherosclerosis: a pathological study of 1503 consecutive autopsy cases // Hum Mol Genet. - 2007. - Mar 15; 16(6). - Pp.592-9

287. Orlacchio A, Bernardi G.: Research actuality in the genetics of stroke. // Clin Exp Hypertens. - 2006. - Apr-May;28(3-4). - Pp. 191-7

288. Orlinick J.R. and Chao, M.V. TNF-related ligands and their receptors // Cell Signal. - 1998. - 10. - Pp. 543-551

289. Oshima T., Laroux F. S., Coe L. L., Morise Z., Kawachi S., Bauer P., Grisham M. B., Specian R. D., Carter P., Jennings S., Granger D. N., Joh T., and Alexander J. S., Interferon-gamma and interleukin-10 reciprocally regulate endothelial junction integrity and barrier function // Microvasc Res. - 2001. - 61(1). - Pp. 130-43

290. Ostrov D.A., Shi W„ Schwartz J.C., Almo S.C., Nathenson S.G. Structure of murine CTLA-4 and its role in modulating T cell responsiveness // Science. - 2000. Oct 27;290(5492). - Pp. 816-9

291. Ozaki K.; Ohnishi, Y.; Iida, A. et al. Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction // Nature Genet. 2002. - 32. - Pp. 650-654

292. Pablos Mendez A., Mayeux R., Ngai C. et al. Association of apo E polymorphism with plasma lipid levels in multiethnic elderly population // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. - 1997. - 17. - Pp. 3534-3541

293. Pan X., Arauz E., Krzanowski J.J. et al. Synergistic interactions between selective pharmacological inhibitors of phosphodiesterase isozyme families PDE III and PDE IV to attenuate proliferation of rat vascular smooth muscle cells // Biochem. Pharmacol. 1994. - V. 48. № 4. - Pp. 827-836

294. Parfenov MG, Nikolaeva TY, Sudomoina MA, Fedorova SA, Guekht AB, Gusev EI, Favorova OO. Polymorphism of apolipoprotein E (APOE) and lipoprotein lipase (LPL) genes and ischaemic stroke in individuals of Yakut ethnicity // J Neurol Sci. 2007. - Apr 15;255(l-2). - Pp. 42-9

295. Peng Z, Zhan L, Chen S, Xu E. Association of transforming growth factor-pi gene C-509T and T869C polymorphisms with atherosclerotic cerebral infarction in the Chinese: a case-control study // Lipids Health Dis. - 2011. - Jun 16; 10. - P. 100

296. Perlstein TS, Lee RT: Smoking, metalloproteinases, and vascular disease // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2006. - 26. - Pp. 250-6

297. Petty G. W. et al. Survival and recurrence after first cerebral infarction: a population-based study in Rochester // Neurology. - 1998. - Vol. 50. - Pp. 208 - 216

298. Pezzini A, Grassi M, Del Zotto E, Giossi A, Monastero R, Dalla Volta G, Archetti S, Zavarise P, Camarda C, Gasparotti R, Magoni M, Camarada R, Padovani A. Migraine mediates the influence of C677T MTHFR genotypes on ischemic stroke risk with a stroke-subtype effect // Stroke. - 2007. - 38. - Pp. 3145-3151

299. Pola R, Flex A, Gaetani E, Flore R, Serricchio M, Pola P. Synergisticeffect of 174 G/C polymorphism of the interleukin-6 gene promoter and 469 E/K polymorphism of the intercellular adhesion molecule-1 gene in Italian patients with history of ischemic stroke // Stroke. - 2003. - 34. - Pp. 881-5

300. Pravica V., Asderakis A., Perrey C., Hajeer A., Sinnott P. J., and Hutchinson I. V., In vitro production of IFN-gamma correlates with CA repeat polymorphism in the human IFN-gamma gene // Eur J Immunogenet. - 1999. - 26(1). - Pp. 1-3

301. Pravica V., Perrey C., Stevens A., Lee J. H., and Hutchinson I. V., A single nucleotide polymorphism in the first intron of the human IFN-gamma gene: absolute correlation with a polymorphic CA microsatellite marker of high IFN-gamma production // Hum Immunol. - 2000. - 61(9). - Pp. 863-6

302. Prehn J.H.M, Bindokas V.P., Marcuccilli C.J..et al. Regulation of neuronal Bcl2 protein expression and calcium homeostasis by transforming growth factor type beta confers wide-ranging protection on rat hippocampal neurons //Proc Nat Acad Sc. USA 1994. 91. Pp. 12599-12603

303. Pruissen DM, Rosendaal FR, Frijns CJM, Kappelle LJ, Vos HL, Algra A; Smart Study Group. Prothrombotic gene variation and new vascular events after cerebral ischemia of arterial origin // J Thromb Haemost. - 2008. - 6. - Pp. 1639-1644

304. Rattazzi M., Puato M., Faggin E. et al. C-reactive protein and interleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders? J Hypertens 2003;21(10): 1787-803

305. Razvi SS, Bone I.: Single gene disorders causing ischaemic stroke. //J Neurol. 2006. - Jun 253(6). - Pp. 685-700

306. Reich K., Mossner R., Konig I.R., G. Westphal, A. Ziegler, C. Neumann Promoter polymorphisms of the genes encoding tumor necrosis factor-alpha and

interleukin-lbeta are associated with different subtypes of psoriasis characterized by early and late disease onset /7 J Investig Dermatol. - 2002. - 118. - Pp. 155-163

307. Renzhe Cui, MD; Hiroyasu Iso, MD; Kazumasa Yamagishi, MD; Isao Saito, MD; Yoshihiro Kokubo, MD; Manami Inoue, MD; Shoichiro Tsugane, MD. Diabetes Mellitus and Risk of Stroke and Its Subtypes Among Japanese // Stroke. - 2011. -Sep;42(9). - Pp. 2611-4

308. Ring C.J., Cho K.W. Specificity in transforming growth factor-beta signaling pathways // Am J Hum Genet. - 1999. - V.64, №3. - Pp.691-7

309. Richards A., van den Maagdenberg A.M., Jen J.C., Kavanagh D. Bertram P., Spitzer D., Liszewski M.K., Barilla-Labarca M.L.,Terwindt G.M., Kasai Y. et al. C-terminal truncations in human 3-5' DNA exonuclease TREX1 cause autosomal dominant retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy // Nat. Genet. - 2007. - 39. -Pp. 1068-1070

310. Rincon F, Sacco R. L. Secondary stroke prevention // J Cardiovasc Nurs. — 2008. -Vol. 23, № l.-Pp. 34-41

311. Roach D.R., Briscoe, H., Saunders, B., France, M.P., Riminton, S., and Britton, W.J. Secreted Lymphotoxin-alpha Is Essential for the Control of an Intracellular Bacterial Infection // J Exp Med. - 2001. - 193. - Pp. 239-246

312. Roest M. et al. Risk of acute ischemic heart disease in postmenopausal women depends on von Willebrand factor and fibrinogen concentrations, and blood group genotype // In: J Thromb Haemost. - 2007. - 5(1). - Pp. 189-191

313. Romagnani S. Regulation of the T cell response // Clin Exp Allergy. - 2006. -V.36, №11.-Pp. 1357-66

314. Rose-John S., Scheller J., Elson G., Jones S.A. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors: role in inflammation and cancer // J Leukoc Biol. - 2006. - 80(2). - Pp. 227-36

315. Rosenwasser L.J., Borish L. Genetics of atopy and asthma: the rationale behind promoter-based candidate gene studies (IL-4 and IL-10) // Am J Respir Crit Care Med. - 1997. —V.156, №4, Pt2. — Pp. 152-5

316. Rosenwasser L.J., Borish L. Promoter polymorphisms predisposing to the development of asthma and atopy // Clin Exp Allergy. - 1998. - 28 (Suppl 5). - Pp. 1315

317. Rosenwasser L.J., Klemm D.J., Dresback J.K., Inamura H., Mascali J.J., Klinnert M., Borish L. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy // Clin Exp Allergy. - 1995. - V.25, Suppl 2. - Pp.74-8; discussion 95-6

318. Ross R.Cell biology of atherosclerosis // Annu Rev Physiol. - 1995. - 57. - Pp. 791-804

319. Rost NS, Rahman RM, Biffi A, Smith EE, Kanakis A, Fitzpatrick K, Lima F, Worrall BB, Meschia JF, Brown RD Jr, Brott TG, Sorensen AG, Greenberg SM, Furie KL, Rosand J. White matter hyperintensity volume is increased in small vessel stroke subtypes // Neurology. - 2010. - Nov 9;75(19). - Pp. 1670-7

320. Rothwell P.M. Carotid artery disease and the risk of ischaemic stroke and coronary vascular events // Cerebrovasc Dis. — 2000. - 10. - Pp. 21-33

321. Rothwell PM, Howard SC, Power DA, et al. Fibrinogen concentration and risk of ischemic stroke and acute coronary events in 5113 patients with transient ischemic attack and minor ischemic stroke // Stroke. — 2004. - 35. - Pp. 2300-5

322. Rubattu S, Di Angelantonio E, Stanzione R, Zanda B, Evangelista A, Pirisi A, De Paolis P, Cota L, Brunetti E, Volpe M.: Gene polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system and the risk of ischemic stroke: a role of the A1166C/AT1 gene variant. //J Hypertens. - 2004. - Nov, 22(11). - Pp. 2129-34

323. Rubattu S, Lee-Kirsch MA, DePaolis P, Giliberti R, Gigante B, Lombardi A, Volpe M, Lindpaintner K.: Altered structure, regulation, and function of the gene encoding the atrial natriuretic peptide in the stroke-prone spontaneously hypertensive rat. ItCire Res. - 1999. - Nov 12;85(10). - Pp. 900-5

324. Rubattu S, Speranza R, Ferrari M, Evangelista A, Beccia M, Stanzione R, Assenza GE, Volpe M, Rasura M.: A role of TNF-alpha gene variant on juvenile ischemic stroke: a case-control study. //Eur J Neurol. - 2005. - Dec; 12(12). - Pp. 98993

325. Rudofsky G., Jr., Schlotterer A., Reismann P., Engel J., Grafe I.A., Tafel J., Morcos M., Humpert P.M., Nawroth P., Bierhaus A., Hamann A. The -174G>C IL-6 gene promoter polymorphism and diabetic microvascular complications // Horm Metab Res. - 2009. - V.41, №4. - Pp.308-13

326. Rus HG, Vlaicu R, Niculescu F. Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial atherosclerotic wall // Atherosclerosis. - 1996. - 127. - Pp. 263-271

327. Ryglewicz D., Polarowska M., Lechewicz W. et al.: Stroke Mortality Rates in Poland Did Nat Decline Between 1984 and 1992 //Stroke. - 1997. - 28,4. - Pp. 752-757

328. Sacco R. L. et al. High-density lipoprotein cholesterol and ixchemic stroke in the elderly // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - Pp. 2729 - 2735.

329. Sampanis C., Zamboulis C. Arterial hypertension in diabetes mellitus: from theory to clinical practice // Hippocratia. - 2008. - Vol. 12, № 2. - Pp. 74 - 80

330. Saito T, Tamura K, Uchida D, Saito T, Nitta T, Sugisaki Y. Histopathological evaluation of left atrial appendage thrombogenesis removed during surgery for atrial fibrillation // Am Heart J. - 2007. - Apr;153(4). - Pp. 704-11

331. Sambrook J., Fritsch E. F., Maniatis T.: Molecular Cloning // ed Nolan, C. Cold Spring Harbor Press. - 1989. 9.17-9.19

332. Sazci A, Ergul E, Tuncer N, Akpinar G, Kara I. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms are associated with ischemic and hemorrhagic stroke: Dual effect of MTHFR polymorphisms C677T and A1298C // Brain Res Bull. - 2006. -Dec 11;71(1-3). - Pp. 45-50

333. Scarabin PY, Arveiler D, Amouyel P, Dos Santos C, Evans A, Luc G, Ferrieres J, Juhan-Vague I. Plasma fibrinogen explains much of the difference in risk of coronary heart disease between France and Northern Ireland. The PRIME study // Atherosclerosis. - 2003. - 166. - Pp. 103-109

334. Seifart C., Plagens A., Dempfle A., Clostermann U., Vogelmeier C., von Wichert P., Seifart U. TNF-alpha, TNF-beta, IL-6, and IL-10 polymorphisms in patients with lung cancer // Dis Markers. - 2005. - V.21, №3. - Pp. 157-65

335. Seino Y, Ikeda U, Ikeda M et al. Interleukin 6 gene transcripts are expressed in human atherosclerotic lesions // Cytokine. - 1994. - 6. - Pp. 87-91

336. Seripa D, Dobrina A, Margaglione M, Matera MG, Gravina C, Vecile E et al . Relevance of interleukin-1 receptor antagonist intron-2 polymorphism in ischemic stroke // Cerebrovasc Dis. - 2003. -15. - Pp. 276-81

337. Seshadri S, Beiser A, Pikula A, et al.: Parental occurrence of stroke and risk of stroke in their children: the Framingham study // Circulation. - 2010. - 121. - Pp. 1304-1312

338. Settin A., Zedan M., Farag M., Ezz El Regal M., Osman E. Gene polymorphisms of IL-6(-174) G/C and IL-IRa VNTR in asthmatic children // Indian J Pediatr. - 2008. -V.75, №10. — Pp.1019-23

339. Schieffer B., Schieffer E„ Hilfiker Kleiner D., Hilfiker A.,Kovanen P.T., Kaartinen M., Nussberger J.,HarringerW., Drexler H. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implications for inflammation and plaque instability// Circulation. - 2000. - 101. - Pp. 1372-1378

340. Shen C, Jiao WW, Feng WX, Wu XR, Xiao J, Miao Q, Sun L, Wang BB, Wang J, Liu F, Shen D, Shen AD. IFNG polymorphisms are associated with tuberculosis in Han Chinese pediatric female population // Mol Biol Rep. - 2013. - Sep;40(9). - Pp. 5477-82.

341. Shenhar-Tsarfaty S, Assayag EB, Bova I, Shopin L, Berliner S, Shapira I, Bornstein NM. Early signaling of inflammation in acute ischemic stroke: clinical and rheological implications // Thromb Res. - 2008. - 122(2). - Pp. 167-73

342. Shi C, Kang X, Wang Y, Zhou Y. The coagulation factor V Leiden, MTHFRC677T variant and eNOS 4ab polymorphism in young Chinese population with ischemic stroke //Clin Chim Acta. - 2008. - Oct;396(l-2). - Pp. 7-9

343. Shimo-Nakanishi Y, Urabe T, Hattori N, Watanabe Y, Nagao T, Yokochi M, Hamamoto M, Mizuno Y. Polymorphism of the lipoprotein lipase gene and risk of atherothrombotic cerebral infarction in the Japanese // Stroke. — 2001. - 32. - Pp. 14811486

344. Sie MP, Uitterlinden AG, Bos MJ, Arp PP, Breteler MM, Koudstaal PJ, Pols HA, Hofman A, van Duijn CM, Witteman JC. TGF-beta 1 polymorphisms and risk of myocardial infarction and stroke: the Rotterdam Study // Stroke. - 2006. - Nov;37(l 1). -Pp. 2667-71

345. Sing C. F., Davignon J. Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation // Am J Hum Genet. - 1985. -Vol. 37.-Pp. 268-285

346. Slowik A, Iskra T, Turaj W, Hartwich J, Dembinska-Kiec A, Szczudlik A: LDL phenotype B and other lipid abnormalities in patients with large vessel disease and small vessel disease // J Neurol Sci. - 2003. - 214. - Pp. 11- 16

347. Smith B.M., Irving S., Sheldon J. et al. Serum levels of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with unstable // Circulation. — 2001. Vol. 104.-P. 746

348. Smith W.B., Noack L., Khew-Goodall Y. et al. Transforming growth factor-beta 1 inhibits the production of IL-8 and the transmigration of neutrophils through activated endothelium// J. Immunol. - 1996. - 157(1). - Pp. 360-368

349. Solari V., Owen D., Puri P. Association of transforming growth factor-betal gene polymorphism with reflux nephropathy // J Urol. - 2005. - V.174, №4, Pt 2. - Pp.160911

350. Staton JM, Sayer MS, Hankey GJ, Attia J, Thakkinstian A, Yi Q, Cole VJ, Baker R, Eikelboom JW.: Association between phosphodiesterase 4D gene and ischaemic stroke. //J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2006. Sep 77(9). - Pp. 1067-9

351. Steiner I, Gotkine M, Wirguin I. The protective effect of risk factors against stroke severity // J Neurol Sci. - 2008. - 267. - Pp. 187-8

352. Stoll G, Bendszus M. Inflammation and atherosclerosis: novel insights into plaque formation and destabilization.// Stroke. - 2006. - Jul, 37(7). - Pp. 1923-32

353. Sudlow C, Martinez Gonzalez NA, Kim J, Clark C: Does apolipoprotein E genotype influence the risk of ischemic stroke, intracerebral hemorrhage, or subarachnoid hemorrhage. Systematic review and meta-analyses of 31 studies among 5961 cases and 17 965 controls // Stroke. - 2006. - 37. - Pp. 364- 370

354. Sun Y, Huang Y, Chen X, Liu Y, Lu X, Shi Y, Tang W, Yang J, Chen W, Zhao X, Gao L, Li S, Feng G, He L. Association between the PDE4D gene and ischaemic stroke in the Chinese Han population // Clin Sci (Lond). - 2009. -Aug 17,117(7). - Pp. 265-72

355. Suthanthiran M, Li B, Song JO, Ding R, Sharma VK, Schwartz JE, August P. Transforming growth factor-beta 1 hyperexpression in African-American hypertensives: A novel mediator of hypertension and/or target organ damage // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - Mar 28,97(7). - Pp. 3479-84

356. Suzuki S., Tanaka K., Suzuki N. Ambivalent aspects of interleukinô in cerebral ischemia: inflammatory versus neurotrophic aspects // J. Cerebral Blood Flow& Metabolism. - 2009. - 29. - Pp. 464-479

357. Syrris P, Carter ND, Metcalfe JC, Kemp PR, Grainger DJ, Kaski JC, Crossman DC, Francis SE, Gunn J, Jeffery S, Heathcote K. Transforming growth factor-betal gene polymorphisms and coronary artery disease // Clin Sci (Lond). - 1998. -Dec;95(6). - Pp. 659-67

358. Szolnoki Z, Havasi V, Taliàn G, Bene J, Komlôsi K, Somogyvâri F, Kondacs A, Szabô M, Fodor L, Bodor A, Melegh B. Lymphotoxin-alpha gene 252G allelic variant is a risk factor for large-vessel-associated ischemic stroke // J Mol Neurosci. - 2005. — 27(2).-Pp. 205-11

359. Szolnoki Z., Maasz A., Magyari L., Horvatovich K., Farago B., Kondacs A., Bodor A, Hadarits F, Orosz P, Ille A, Melegh B. Galectin-2 3279TT variant protects against the lymphotoxin-alpha 252GG genotype associated ischaemic stroke // Clin Neurol Neurosurg. - 2009. - Apr, 111(3). - Pp. 227-30

360. Szpirer C., Szpirer J., Rivière M. et al. Chromosomal localization of the human and rat genes (PDE4D and PDE4B) encoding the cAMP specific phosphodiesterases 3 and 4 // Cytogenet. Cell Genet. - 1995. - V. 69, № 1-2. - Pp. 11-14

361. Takashima S., Hirano K., Taguchi Y., Dougu N., Toyoda S., Tanaka K. Two cases of cardioembolic stroke with stepwise progression il Rinsho Shinkeigaku. — 2008. - Sep, 48(9). - Pp. 656-61

362. Takahashi K., Takeya M., Sakashita N. Multifunctional roles of macrophages in the development and progression of atherosclerosis in humans and experimental animals.// Med Electron Microsc. - 2002. - Dec, 35(4). - Pp. 179-203

363. Tao H.M., Chen G.Z., Cheng G.P., Shan X.Y. The haplotype of the TGFpi gene associated with cerebral infarction in Chinese // Can J Neurol Sci. - 2012. - Sep, 39(5). -Pp. 626-31

364. Tao H.M., Chen G.Z., Lu X.D., Chen G.P., Shao B. TGF-pi 869T/C polymorphism and ischemic stroke: sex difference in Chinese // Can J Neurol Sci. -2010. - Nov, 37(6). - Pp. 803-7

365. Tao H. M., Shao B., Chen G. Z. Meta-analysis of the ACE gene polymorphism in cerebral infarction // Can J Neurol Sci. - 2009. - Vol. 36, № 1. - Pp. 20 - 25

366. Tedgui A, Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways // Physiol Rev. - 2006. - Apr, 86(2). - Pp. 515-81

367. Thabele M., Leslie-Mazwi, MD, Thomas G. Brott, MD, Robert D. Brown Jr, MD, Bradford B. Worrall, MD, Scott L. Silliman, MD, L. Douglas Case, PhD, Michael R. Frankel, MD, Stephen S. Rich, PhD, and James F. Meschia, MD. Sex Differences in Stroke Evaluations in the Ischemic Stroke Genetics Study // J Stroke Cerebrovasc Dis. — 2007. - 16(5). - Pp. 187-193

368. Tong Y, Geng Y, Xu J, Wang Z, Zhang Y, Lin L, Zhang R, Deng P, Li Y, Hou W, Chai Y, Mason KA, Lu Z, Cheng J. The role of functional polymorphisms of the TNF-alpha gene promoter in the risk of ischemic stroke in Chinese Han and Uyghur populations: Two case-control studies // Clin Chim Acta. - 2010. - Sep 6, 411(17-18). Pp. 1291-5

369. Tonk M. and Haan J. A review of genetic causes of ischemic and hemorrhagic stroke // Journal of the Neurological Sciences. - 2007. -Vol. 257, № 1-2. - Pp. 273279,

370. Toni D., Sacchetti M. L., Prencipe M. Early Clinical Diagnosis of Lacunar Strokes // Stroke. - 2008. -Vol. 39. -Pp. 152

371. Trompet S, Pons D, DE Craen A J, Slagboom P, Shepherd J, Blauw GJ, et al. Genetic variation in the interleukin-10 gene promoter and risk of coronary and

cerebrovascular events: the PROSPER study // Ann NY Acad Sei. - 2007. - 1100. - Pp. 189-98

372. Tso A.R., Merino J.G., Warach S. Interleukin-6 174G/C polymorphism and ischemic stroke: a systematic review // Stroke. - 2007. - 38. - Pp. 3070-3075

373. Tuomilehto J., Rastenyte D., Jousilahti F. Diabetes mellitus as a risk factors for death for stroke. Prospective study of the Middle-aged Finnish population // Stroke. 1996. - Vol. 27. - Pp. 210 - 215

374. Uchiyama S. Cerebral infarction // Nippo Rinsho. - 2006. - Vol. 64, № 11. - P. 2039 - 2044

375. Ueda H., Howson J. M., Esposito L. et al. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease // Nature. - 2003. — Vol. 423. Pp. 506-511

376. Um JY, An NH, Kim HM. TNF-alpha and TNF-beta gene polymorphisms in cerebral infarction // J Mol Neurosci. - 2003. - 21(2). - Pp. 167-71

377. Um JY, An NH, Kim SH, Lee KM, Kim YS, Jang H, Cho KH, Moon BS, Kim HM. Genetic susceptibility to ischemic cerebrovascular disease in Koreans // J Mol Neurosci. - 2003. Feb, 20(1). - Pp. 31-8

378. Um JY, Moon KS, Lee KM, Yun JM, Cho KH, Moon BS, Kim HM. Association of interleukin-1 alpha gene polymorphism with cerebral infarction // Brain Res Mol Brain Res. - 2003. -Jul 4, 115(1). -Pp. 50-4

379. Vallinoto AC, Gra9a ES, Araüjo MS, Azevedo VN, Cayres-Vallinoto I, Machado LF, Ishak MO, Ishak R. IFNG +874T/A polymorphism and cytokine plasma levels are associated with susceptibility to Mycobacterium tuberculosis infection and clinical manifestation of tuberculosis // Hum Immunol. - 2010. - Jul;71(7). - Pp. 692-6

380. Van Vliet P, Mooijaart SP, de Craen AJ, Rensen PC, van Heemst D, Westendorp RG: Plasma levels of apolipoprotein E and risk of stroke in old age // Ann NY Acad Sei. - 2007. - 1100. - Pp. 140- 147