Клинико-генетические детерминанты различных вариантов атеросклеротического поражения коронарных и периферических сосудов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Гараева, Лилия Айратовна

• Гараева, Лилия Айратовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Гараева, Лилия Айратовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ АТЕРОСКЛЕРОЗА

1.1. Атеросклероз в сердечно-сосудистом континууме

1.2. Воспалительные механизмы атеросклероза

1.2.1. Современная концепция прогрессирования атеросклероза с точки зрения воспаления

1.2.2. Цитокины и атеросклероз

1.3. Участие липидов в атерогенезе

1.4. Патология системы гемостаза в атерогенезе

1.5. Генетика сердечно-сосудистых заболеваний

Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных

2.2. Дизайн исследования

2.3. Исследование полиморфизма генов

2.4. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика больных по данным анамнеза, лабораторных и инструментальных методов исследования

3.2.1. Полиморфизм генов FGB rs1800788, LPL rs328, ITGB3 rs5918, IL1B rs16944, TNF rs1800629 и TGFB1 rs1800469 у пациентов, разделенных по наличию окклюзии одного или более сосуда

3.2.2. Полиморфизм генов FGB rs1800788, LPL rs328, ITGB3 rs5918, IL1B rs16944, TNF rs1800629 и TGFB1 rs1800469 у пациентов, разделенных по наличию двух и более 70% стенозов

3.2.3. Полиморфизм генов FGB rs1800788, LPL rs328, ITGB3 rs5918, IL1B rs16944, TNF rs1800629 и TGFB1 rs1800469 у пациентов, разделенных по наличию сочетания окклюзий и тяжелых стенозов

3.2.4. Полиморфизм генов FGB rs1800788, LPL rs328, ITGB3 rs5918, IL1B rs16944, TNF rs1800629 и TGFB1 rs1800469 у пациентов, разделенных по наличию однократно перенесенного инфаркта миокарда

3.2.5. Полиморфизм генов FGB rs1800788, LPL rs328, ITGB3 rs5918, IL1B rs16944, TNF rs1800629 и TGFB1 rs1800469 у пациентов, разделенных по наличию повторного инфаркта миокарда

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

168

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические детерминанты различных вариантов атеросклеротического поражения коронарных и периферических сосудов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и их основное событие -атеросклеротическое поражение сосудов продолжают оставаться главной причиной смертности во всем мире [157].

Несмотря на тенденцию к снижению инвалидизации и смертности от атеросклероза в некоторых развитых странах, для России эта проблема до сих пор остается актуальной, продолжая оставаться ключевой в вопросе улучшения продолжительности и качества жизни [28, 106, 166].

Волнообразное течение атеросклеротического процесса как коронарных, так и периферических артерий, реализующееся, зачастую, в спонтанном появлении таких острых состояний, как инфаркт миокарда или окклюзии периферических сосудов, представляет наибольшую сложность. В первую очередь это связано с проблемами в своевременном прогнозировании таких событий [261].

Традиционные маркеры, позволяющие оценить риск возникновения патологии в ближайшем будущем, наряду с постоянно появляющимися новыми биомаркерами, не дают полностью оценить картину течения атеросклеротического процесса у каждого конкретного больного. Так, известно, что треть пациентов с острой сердечно-сосудистой патологией практически не имеют факторов риска, а встречаемость маркеров среди пациентов, не имеющих атеросклероза, также крайне высока [262].

Кроме того, некоторые аспекты течения атеросклероза, в частности значительное стенозирование сосудов, приводящее к выраженной ишемии органов и тканей, на настоящем этапе практически не поддаются прогнозированию у пациентов, впервые обратившихся по поводу минимальных проявлений [86].

То же касается и прогрессирования заболевания у больных, уже имеющих тяжелые атеросклеротические поражения, которое может приводить к развитию повторных инфарктов миокарда и окклюзий других артерий, поскольку предполагается, что на поздних этапах заболевания могут включаться и иные патогенетические механизмы [216]. Недавние исследования однозначно показывают, что одним из решающих факторов риска развития клинических проявлений атеросклероза во многих случаях у пациентов с сердечно-сосудистой патологией является наследственность [240].

Генетика мультигенных заболеваний, таких как атеросклероз, которые во многом реализуются во взаимодействии с негенетическими факторами, представляет из себя огромный объем информации, который требует сложных путей изучения и анализа. В последнее десятилетие, благодаря расширению технических и информационных методов, генетическое картирование для многофакторных заболеваний стало возможным, и сейчас наблюдается период активного изучения генетической архитектуры наследования всего многообразия человеческих заболеваний, и в первую очередь сердечно-сосудистой патологии, как одной из основных причин смертности в мире [42, 195, 232].

В настоящее время существует несколько методов исследований мультигенной предрасположенности к заболеваниям, основанных на поиске значимых генетических полиморфизмов. В первую очередь это всегеномные исследования ассоциаций (genome wide association studies, GWAS), которые занимаются поиском возможных однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП, single nucleotid polymorphism, SNP), чаще встречающихся среди людей, имеющих какие-либо заболевания, чем у здоровых [195].

Однако метод всегеномного поиска ассоциаций позволяет только предположить участие ОНП в развитии заболевания и часто дает множественные ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Для их исключения, а также для обнаружения более слабой корреляции между полиморфным участком и заболеванием, используется подход генов-кандидатов. Этот подход использует

патогенетическую основу, а также менее затратен и требует меньшего количества участников [227, 242, 368].

Имеется большое количество работ, неоспоримо доказывающих влияние конкретных генетических полиморфизмов на риск возникновения атеросклероза в различных популяциях. В частности, имеются многочисленные работы, рассматривающие вклад генов, ответственных за воспалительные процессы, нарушения липидного обмена и тромбообразование [14, 217, 359].

Таким образом, изучение генетических полиморфизмов позволяет оценить не только предрасположенность к развитию тех или иных заболеваний, но и произвести оценку риска прогрессирования заболевания, что в настоящее время является приоритетным, поскольку позволяет внедрить оценку индивидуального генетического риска даже на этапе проявления первых симптомов болезни [145, 237].

В связи с этим представляется особо перспективным оценить особенности полиморфизма генов-кандидатов у пациентов с различными вариантами проявлений атеросклеротического поражения сосудов. Это позволит в дальнейшем разработать комплекс мероприятий с персонифицированным подходом для лечения и методов профилактики.

Цель исследования: У пациентов с разными вариантами атеросклеротического поражения коронарных и периферических сосудов определить ассоциации с полиморфизмами генов-кандидатов, связанных с гемостазом, цитокинами и обменом липидов для персонификации подхода к диагностике и прогнозу сердечно-сосудистых заболеваний.

Задачи исследования:

1. Выявить генетические детерминанты, связанные с гемостазом (FGB rs1800788, ITGB3 rs5918), цитокинами (IL1B rs16944, TNF rs1800629 и TGFB1 rs1800469) и обменом липидов (LPL rs328), которые могут быть ассоциированы с различными вариантами атеросклеротического поражения сосудов.

2. В группе пациентов с наличием хотя бы одной атеросклеротической окклюзии периферических артерий проанализировать ассоциации полиморфизмов исследуемых генов.

3. При стенотическом атеросклерозе более 70% двух и более коронарных и периферических артерий определить ассоциацию аллелей и генотипов по полиморфизмам исследуемых генов.

4. В группе пациентов с впервые возникшим и повторным инфарктом миокарда выявить ассоциации полиморфизмов исследуемых генов-кандидатов.

Научная новизна. Впервые, с позиции оценки полиморфизмов генов-кандидатов, ответственных за прогрессирование атеросклероза, рассмотрена выборка пациентов с различными вариантами атеросклеротического поражения сосудов, связанных со стенозами более 70% и/или окклюзией коронарных и периферических артерий, острым или перенесенным первичным, а также повторным инфарктом миокарда. Впервые в данной выборке пациентов были проанализированы аллели и генотипы генов, кодирующих гемостаз (FGB rs1800788, ITGB3 rs5918), цитокины (IL1B rs16944, TNF rs1800629 и TGFB1 rs1800469) и обмен липидов (LPL rs328).

Выявлена ассоциация стенозирующего и/или окклюзирующего аторосклероза коронарных и периферических артерий с полиморфизмами генов фибриногена (FGB rs1800788), гликопротеиновых Ша рецепторов (ITGB3 rs5918), интерлейкина 1ß (IL1B rs16944), фактора некроза опухоли (TNF rs1800629), трансформирующего фактора роста (TGFB1 rs1800469) и фермента липопротенлипазы (LPL rs328).

Обнаружено, что у пациентов со стенозирующим атеросклерозом более 70%, двух и более коронарных и/или периферических артерий чаще наблюдались гетерозиготные и мутантные гомозиготные генотипы гена IL1B rs 16944.

Впервые представлены данные о том, что наличие у пациентов хотя бы одного окклюзированного участка коронарных и периферических артерий, а также в комбинации с тяжелыми стенозами ассоциировано с мутантными аллелями генов FGB rs1800788 и ITGB3 rs5918 и нормальными гомозиготными

генотипами генов TNF rs1800629 и TGFB1 rs1800469. Показано, что полиморфные гетерозиготные генотипы генов TNF rs1800629 и TGFB1 rs 1800469 связаны с отсутствием окклюзии в сосудах.

Выявлено, что полиморфизм генов LPL rs328 и ITGB3 га5918 ассоциирован с наиболее тяжелыми сочетаниями стенозов с окклюзиями коронарных и периферических артерий.

Обнаружено, что присутствие нормального генотипа гена FGB rs 1800788 является протективным фактором в отношении развития первичного и повторного инфаркта миокарда, а его мутантный генотип ассоциирован со статистически значимым увеличением протромбинового индекса.

Впервые найдена ассоциация повторного инфаркта миокарда с полиморфизмом генов FGB rs1800788, LPL rs328, ITGB3 rs5918, и TGFB1 rs1800469. При этом, наличие мутантного генотипа гена TNF rs1800629 является протективным фактором в отношении развития повторного инфаркта миокарда.

Теоретическая и практическая значимость. На основании полученных результатов появляется возможность использовать генотипирование генов фактора некроза опухоли (rs1800629), трансформирующего фактора роста (rs1800469), интерлейкина-^ (rs16944), липопротеинлипазы (rs328), фибриногена (rs1800788) и тромбоцитарного гликопротеина 3 а (rs5918) для индивидуального прогноза и оценки тяжести течения атеросклероза, учитывать полиморфизм генов в качестве критерия при формировании групп повышенного риска развития различных поражений коронарных и периферических сосудов.

Полученная ассоциация полиморфизмов генов FGB rs1800788, LPL rs328, ITGB3 rs5918 и нормальных гомозигот генов TNF rs1800629 и TGFB1 rs1800469 с тяжестью стенозов и наличием окклюзий коронарных и периферических артерий имеет прогностическую ценность.

Выявленные протективные факторы в виде нормального генотипа гена FGB rs 1800788 и полиморфного генотипа гена TNF rs1800629 в отношении развития первичного и повторного инфаркта миокарда позволяют формировать группы пациентов по тяжести течения заболевания и способствуют

персонифицированной стратегии их дальнейшего лечения и профилактики осложнений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Различные варианты атеросклеротического поражения сосудов ассоциированы с полиморфизмом генов, кодирующих гемостаз (FGB rs1800788, ITGB3 rs5918), цитокины (IL1B rs16944, TNF rs1800629 и TGFB1 rs1800469) и обмен липидов (LPL rs328).

2. Стенозы и/или окклюзии коронарных и периферических артерий ассоциированы с полиморфными аллелями генов FGB rs1800788, ITGB3 rs5918, LPL rs328, IL1B rs16944 и наличием нормальных гомозиготных генотипов генов, кодирующих TNF rs1800629 и TGFB1 rs1800469.

3. Присутствие нормального генотипа FGB rs1800788 и мутантного аллеля гена TNF rs1800629 является протективным фактором по отношению к развитию инфаркта миокарда. При этом на частоту развития повторного инфаркта миокарда дополнительно влияет наличие полиморфизма генов LPL rs328, ITGB3 rs5918, и TGFB1.

Внедрение результатов работы

Научно-практические разработки диссертационной работы внедрены в практическую деятельность врачей отделения сосудистой хирургии № 1 ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» г. Казани, учебный процесс кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 1 1 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2013); III Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2014); XXII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2015); IV Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2015); X национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2015); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2015 - стендовый доклад); научно-практической конференции «Фундаментальная и клиническая электрофизиология сердца. Актуальные вопросы аритмологии» (Казань, 2017); научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Белые цветы» (Казань, 2017).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ АТЕРОСКЛЕРОЗА

1.1. Атеросклероз в сердечно-сосудистом континууме

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться приоритетной причиной смертности во всем мире - на сегодняшний день они являются виновником от 25 до 50% смертей, из которых на долю ишемической болезни сердца приходится более половины [221]. Кроме этого, растет заболеваемость и смертность среди молодого населения в возрасте до 45 лет, а первичные проявления атеросклероза все чаще определяются в возрасте около 20 лет [84].

Основной причиной инвалидизации и смертности от ССЗ является атеросклероз - мультифокальное заболевание, которое имеет множество различных клинических проявлений в виде стенокардии напряжения (СН), инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и периферических поражений, объединенных одним патогенетическим процессом [289].

На доклиническом этапе атеросклеротического процесса, характеризующемся полным отсутствием каких-либо симптомов, происходит первичное повреждение сосудистой стенки, формирование липидного пятна и дальнейшее формирование и рост атеросклеротической бляшки, сопровождающиеся каскадом реакций, включающих дисфункцию эндотелия, нарушение липидного обмена и персистирующее воспаление [181, 202, 289].

Первичным клиническим проявлением атеросклероза, как правило, является острое состояние, возникающее в результате разрыва или эрозии бляшки и контакта ее содержимого с кровью с образованием тромба. Клинические проявления при этом во многом зависят от степени перекрытия просвета сосуда тромботическими массами. В случае полной окклюзии артерии при отсутствии или недостаточности коллатерального кровообращения, развивается некроз, проявляющийся в виде ИМ, инсульта или гангрены [108, 162].

При наличии небольшого количества тромботических масс, значительную роль играет также спазм артерии, провоцирующий степень стеноза. В этом случае будет развиваться или прогрессировать ишемия ткани. В частности, при повреждении коронарных артерий возникает нестабильная стенокардия (НС), которая может быть представлена в форме впервые возникшей, прогрессирующей, вариантной или ранней постинфарктной [285, 291, 334].

Дальнейшее течение атеросклероза носит волнообразный характер, с периодами ремиссии со стабилизацией бляшки, в процессе которого происходит увеличение толщины фиброзной покрышки и относительное уменьшение липидного ядра, и обострения со значительным усилением воспалительного компонента, развитием микрогеморрагий и истончением фиброзной покрышки, а также последующим взрывным ростом размера бляшки [107, 241].

Клинически, применительно к коронарным сосудам, этот процесс проявляется чередованием стабильной стенокардии с эпизодами прогрессирования коронарной болезни сердца. При этом зачастую вероятность развития фатальных осложнений имеет зависимость не от величины бляшки и степени стеноза, а от соотношения толщины фиброзной покрышки и размера липидного ядра [201, 216].

Вероятность развития атеросклероза, а также характер его прогрессирования от липидного пятна до фатальных осложнений определяются многими факторами. Так, в крупном исследовании ШТЕКНЕАКТ изучались различные факторы, ассоциированные с возникновением ИМ. Наиболее значимыми из них оказались курение, наличие дислипидемии, повышенного артериального давления, ожирения и сахарного диабета, психосоциальные факторы, недостаточное употребление овощей и фруктов, а также прием алкоголя и отсутствие достаточной физической активности [119].

Дальнейшее изучение подтверждает несомненную роль этих факторов, которые, подвергаясь коррекции, могут в значительной мере способствовать сохранению и поддержанию здоровья. Так, в последние годы благодаря интенсивной пропаганде здорового образа жизни и своевременной профилактики

многие развитые страны отмечают тенденцию к снижению заболеваемости и смертности от ССЗ [40, 106, 165, 166, 215, 345]. К сожалению, несмотря на подобные меры, ССЗ остаются главной причиной смертности в мире. Считается, что в настоящее время 70% клинических событий не могут быть предотвращены доступной лекарственной терапией, включая статины, и, по меньшей мере, 10% случаев коронарных событий происходит у здоровых людей в отсутствие основных традиционных факторов риска [122, 221]. Поэтому становится актуальным поиск иных возможностей профилактики, в первую очередь основанных на индивидуальном подходе. В крупном исследовании ARIC было показано, что среди пациентов, уже ведущих здоровый образ жизни, риск развития ишемической болезни на 90% определяется наследственностью. А в общей популяции наличие у одного из родителей раннего атеросклероза увеличивает риск ССЗ у потомков в три раза [146],

1.2. Воспалительные механизмы атеросклероза

1.2.1. Современная концепция прогрессирования атеросклероза с точки зрения воспаления

Благодаря открытию экспрессии эндотелиальными клетками молекул адгезии, цитокинов и хемокинов в ответ на повреждение, сделанному в конце прошлого века, воспалительный процесс наряду с нарушениями липидного обмена в настоящий момент по праву считается ключевым механизмом инициации и прогрессирования атеросклероза [20, 24, 125, 200].

Предполагается, что первичным стимулом, активирующим эндотелий, является накопление apoB липопротеинов в интиме, которые, в свою очередь, окисляются, повреждая эндотелий сосудов [270]. В ответ эндотелиальные клетки начинают продуцировать молекулы клеточной адгезии VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) и ICAM-1 (inter-cellular adhesion molecule 1), которые привлекают несколько типов иммунокомпетентных клеток - основных участников атерогенеза - моноциты и лимфоциты [59, 102].

Несомненно, основная роль в атерогенезе принадлежит моноцитам и дифференцирующимся из них макрофагам. Однако клетки адаптивного иммунитета, а именно Т и В-лимфоциты, представленные в существенно меньших количествах, оказывают значительную регуляторную функцию [194]. Активирующиеся в ответ на аутоантигены в виде окисленных липопротеинов, а также некоторых других белков, таких как гликопротеин Р-2 и белки теплового шока, лимфоциты модулируют активность макрофагов, поддерживая воспалительный процесс. При этом Т-хелперные лимфоциты оказывают проатерогенный эффект за счет секреции таких провоспалительных цитокинов как TNF-a и других, в то время как регуляторные Т-лимфоциты оказывают противовоспалительное и антиатерогенное действие за счет подавления эффекторных клеток иммунной системы путем секреции трансформирующего фактора роста в (TGFB1P) и интерлейкина-10 [44, 57].

После контакта с эндотелием, лейкоциты, получая сигналы от хемокинов, первым из которых является макрофагальный хемотаксический протеин MCP-1 (macrophage chemotactic protein-1), проникают в интиму, где макрофаги проходят этап дифференцировки. Выделяют несколько фенотипов макрофагов, развивающихся под воздействием различных цитокинов с помощью макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF). Классически активируемый фенотип М1, индуцируется провоспалительными цитокинами IFN-Y и IL-ip и отвечает за поддержание воспалительной реакции, высвобождая, в свою очередь, IL-6, IL-12 и TNF-a. В то же время альтернативно активируемый фенотип М2, развивающийся в ответ на контакт с IL-4 и IL-13, способен ограничивать воспалительную реакцию с помощью выработки IL-10 и TGF1-p. Предполагается, что на ранних этапах накопления липидов в интиме преобладает в основном репаративный вид макрофагов. Однако, продолжающееся накопление холестерина приводит к развитию в основном воспалительного фенотипа [93, 104, 199, 363]. Дальнейшее накопление макрофагами холестерина, образование пенистых клеток и формирование липидного ядра сопровождается также гиперплазией интимы и синтезом фиброзной капсулы мигрирующими из медии

гладкомышечными клетками (ГМК), которые начинают вырабатывать продукты экстрацеллюлярного матрикса в большом количестве, что в значительной степени обуславливает стабильность бляшки [202]. Дальнейшее существование бляшки во многом зависит от окружающих факторов, однако можно выделить ряд воспалительных механизмов, приводящих к ее дестабилизации и развитию осложнений. Прежде всего, это большое количество окисленных и неэстерифицированных липидов, а также цитокины, выделяемые клетками-эффекторами воспаления, запускающие оксидативный стрес и апоптоз в пенистых клетках. Несмотря на то, что этот процесс наблюдается с самых ранних этапов атерогенеза, именно программированная гибель макрофагов и высвобождение их содержимого в экстрацеллюлярное пространство, является основным механизмом формирования нестабильной бляшки с большим липидным ядром [60, 273].

Следующим этапом прогрессирования бляшки является нарушение баланса синтеза и элиминации экстрацеллюлярного матрикса в сторону последнего. Моноциты и лимфоциты бляшки участвуют в деградации компонентов матрикса также и путем прямого фагоцитоза, однако основная роль в истончении фиброзной капсулы отводится вырабатываемым макрофагами матриксным металлопротеиназам, которые начинают вырабатываться в ответ на различные окислительные, гемодинамические, воспалительные и аутоиммунные сигналы [235, 273]. Кроме того, в ответ на эти же стимулы начинает происходить апоптоз гладкомышечных клеток бляшки, что приводит к значительному уменьшению их количества и дополнительному снижению производства экстрацеллюлярного матрикса и истончению фиброзной покрышки бляшки [81].

Все эти процессы приводят к нарушению целостности бляшки, что способствует развитию нескольких вариантов событий. Было неоднократно доказано, что макрофаги и гладкомышечные клетки внутри атеросклеротических бляшек экспрессируют огромное количество тканевого фактора, который активирует внешний путь свертывания крови и является одним из основных стимуляторов тромбинообразования. Поэтому даже минимальный контакт содержимого бляшки с циркулирующей кровью приводит к взрывному каскаду

образования тромба. Помимо этого, избыток цитокинов приводит к активации тромбоцитов и подавлению факторов фибринолиза в месте атеросклеротического поражения [163, 202].

В другом случае минимальная эрозия покрышки, или геморрагические кровоизлияния микрососудов самой бляшки, которые развиваются в результате неоангиогенеза, вызывает нарастание миграции и пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК). Активированные тромбоциты также продуцируют трансформирующий фактор роста бета (TGFB1-b), который стимулирует гиперпродукцию интерстициального коллагена клетками гладкой мускулатуры. Все это приводит к стабилизации и значительному росту размера бляшки, провоцируя стеноз сосуда [202].

1.2.2. Цитокины и атеросклероз

С самых ранних этапов воспалительного процесса в стенке артерии, начинающегося с нарушения функции эндотелия и до итогового развития фатальных осложнений, атерогенез опосредуется цитокинами - гуморальными факторами межклеточного взаимодействия [26, 270, 271].

Цитокины представляют собой низкомолекулярные белки, и могут быть разделены на несколько классов: интерфероны (IFN), колониестимулирующие факторы (CSF), интерлейкины (IL), хемокины, трансформирующие факторы роста (TGFB1) и факторы некроза опухолей (TNF). Кроме того, все они выступают либо как провокаторы развития атеросклеротической бляшки, то есть имеют проатерогенный эффект, либо ослабляют течение атеросклероза, то есть считаются антиатерогенными. Некоторые цитокины, однако, ведут себя плейотропно и могут быть про- или антиатерогенными в зависимости от различных факторов, в частности стимулируя защитные или повреждающие процессы на различных этапах атерогенеза [57, 104, 270]. К провоспалительным наиболее часто относят цитокины, синтезируемые активированными макрофагами, такие как, например, TNFa и IL-1, а противовоспалительными -

считаются вырабатываемые регуляторными Т лимфоцитами IL-10 и TGF1-ß, хотя последний уже неоднократно доказал свою плейотропность [112, 271].

Про- и антиатерогенный эффект цитокинов проявляется в их способности влиять на ключевые этапы формирования атеросклеротической бляшки и ее дестабилизации, такие как, в частности, повышение проницаемости эндотелия, хемотаксис и адгезия лейкоцитов и другие [41].

Изменение проницаемости эндотелия является важной особенностью воспалительного состояния и связано с трансэндотелиальной миграцией лейкоцитов и их накоплением в тканях. Так, некоторые провоспалительные цитокины, например, TNF вызывают реорганизацию цитоскелета актина и тубулина в эндотелии, увеличивая тем самым промежутки между соседними клетками [104, 116, 271].

Дальнейшее воздействие провоспалительных цитокинов, в частности IL-1 и TNF-a на эндотелий стимулирует экспрессию эндотелием молекул адгезии лейкоцитов ICAM-1 и VCAM-1. Цитокины также играют важную роль в индукции хемокинов, которые участвуют в адгезии моноцитов и их миграции в интиму [270].

Особое значение имеют цитокины в процессах метаболизма липидов в бляшке. Провоспалительные TNF-a и IFN-y могут стимулировать накопление макрофагами липидов. Однако, недавно были также получены данные об ингибировании этого же процесса TNF-a через побочные рецепторы макрофагов. В то же время TGF-ß действует диаметрально противоположно, усиливая очищение макрофагов от липидов [104, 231, 270, 271, 301].

Про- и противовоспалительные цитокины, продуцируемые в атеросклеротической бляшке, значительно влияют на все механизмы поддержания баланса производства и элиминации экстрацеллюлярного матрикса. Очевидно, основным цитокином, провоцирующим избыточную продукцию коллагена, является трансформирующий фактор роста. При этом провоспалительные цитокины IL-1 и TNF-a в свою очередь максимально индуцируют выработку широкого спектра матриксных металлопротеиназ (MMP)

в сосудистых клетках, которые участвуют в разложении коллагена. TGF-P же, напротив, блокирует экспрессию практически всего массива ММР. Таким образом, в тех областях бляшек, в которых экспрессия провоспалительных цитокинов превалирует над экспрессией !Ь-10 и TGF-P, возникает дисбаланс между деградацией и синтезом экстрацеллюлярного матрикса [103, 105, 235].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гараева, Лилия Айратовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов модификации артериального давления и генов регуляции иммунного ответа с ишемической болезнью сердца/ А.Н. Кучер [и др.] //Молекулярная медицина. - 2015. - Т. 4. - С. 47-54.

2. Анализ полиморфизма трех позиций промоторного региона гена TNF-альфа у пациентов с ишемической болезнью сердца, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда / А. В. Шевченко [и др.] // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 2. - С. 9-14.

3. Ассоциация генов TNF и LTA с осложнениями атеросклероза у больных, перенесших обострениеишемической болезни сердца/ Затейщиков Д.А., [и др.] // Клиническая Практика. - 2013. - Т. 1, № 13. - C. 4-11.

4. Ассоциация HINDIII полиморфизма гена LPL с формированием липидного профиля сыворотки / В.Е. Шахтшнейдер // Атеросклероз. - 2014. - №2. - C. 24-30.

5. Барсова Р.М. Комплексный анализ генетической предрасположенности к инфаркту миокарда: дис. ... канд. мед. наук: 03.01.03-молекулярная биология / Барсова Роза Михайловна; [Российский национальный Исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова]. -Москва, 2013. - 120 с.

6. Бернс С.А. Роль генетической составляющей системного воспалительного ответа в формировании мультифокального атеросклероза / С.А. Бернс, Е.А. Шмидт// Цитокины и воспаление. - 2016. - Т. 15, № 3-4. - С. 250-255.

7. Валеева Д.Д. Роль генетических полиморфизмов АВСВ1 и 2С19 в исходах больных острым коронарным синдромом: диссертация... канд. мед. наук: 14.01.05 / Валеева Динара Дамировна; [ГОУВПО "Казанский государственный медицинский университет"]. - Казань, 2013. - 107 с.

8. Взаимосвязь полиморфизмов гена IL1B и табакокурения с риском возникновения инфаркта миокарда / М. В. Хуторная [и др.] // Acta Biomedica Scientifica. - 2014. - № 5. - С. 30-33.

9. Гавришева Н. А. Трансформирующий фактор роста-01 при различном клиническом течении ишемической болезни сердца после операции коронарного шунтирования / Н. А. Гавришева, А. В. Панов, Т. П. Сесь // Медицинская иммунология. - 2010. - Т. 12, № 6. - С. 521-528.

10. Генетический полиморфизм факторов системы воспаления, ассоциированных с тромбоэмболическими осложнениями мерцательной аритмии/ Зотова И.В. [и др.] // Российский кардиологический журнал. -2015. - № 10. - С. 35.

11. Зыкова Д. С. Клинико - прогностическая значимость мультифокального атеросклероза, факторов неспецифического воспаления и полиморфизма генов воспалительного ответа у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента st: дис.... канд. мед. наук: 14.01.05 / Зыкова Дарья Сергеевна; [ГОУВПО "Кемеровская государственная медицинская академия"].- Кемерово, 2013.- 177 с.

12. Ишемический инсульт как комплексное полигенное заболевание / Б.В. Титов [и др.] // Молекулярная биология. - 2015. - Т. 49, №2. - С. 224-248.

13. Кабакова А. В. Генетический полиморфизм и эффективность гиполипидемической терапии / А.В. Кабакова, А.С. Галявич // Вестник современной клинической медицины. - 2016. - Т. 9, № 3. - С. 75-81.

14. Катина М. Н. Патогенез атеросклероза артерий нижних конечностей: гены кандидаты и их полиморфизм / М. Н. Катина, Р. Ф. Гайфуллина, В. В. Валиуллин // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т. 93, № 2. - С. 311— 314.

15. Каштанова Е. В. Патогенетически значимые биомаркеры коронарного атеросклероза и его осложнений: дис. ... д-ра биологических наук: 14.03.10 / Каштанова Елена Владимировна; [Российский национальный исследовательский университет имени Н. И. Пирогова]. - Москва, 2016. -197 с.

16. Кох Н.В. Возможности анализа полиморфизма генов липидного обмена для выявления факторов риска атеросклероза / Н.В. Кох, Г.И. Лифшиц, Е.Н.

Воронина // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Т. 10, № 114. -С. 53-57.

17. Кутихин А.Г. Роль мутагенеза в развитии атеросклероза/ А.Г. Кутихин, М.Ю. Синицкий, Понасенко А.В. // Комплексные проблемы сердечнососудистых заболеваний. - 2017. - Т.1, № 11. - C. 92-101.

18. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ: Российские рекомендации. Разработаны комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов // Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2006. - С. 1-32.

19. Липовецкий Б.М. Клинико-генетические аспекты первичных дислипидемий /Б.М. Липовецкий // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. -Т. 2. - C. 32-35.

20. Липовецкий Б.М. Эволюция представлений о патогенезе атеросклероза за последние 100 лет / Б.М. Липовецкий // Национальная ассоциация ученых. -2015. - Т. 7-1, № 12. - C. 153-155.

21. Ложкина Н.Г. Острый коронарный синдром: клинические, биохимические и молекулярно-генетические аспекты отдаленного прогнозирования: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.01.05 / Ложкина Наталья Геннадьевна; [Новосиб. гос. мед. ун-т]. - Новосибирск, 2015. - 42 с.

22. Лутай М. И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / М. И. Лутай // Украинский кардиологический журнал. - 2004. - № 1. - P. 22-34.

23. Малинин В. В. Факторы роста и молекулы адгезии эндотелия сосудов как молекулярные мишени для создания пептидных лекарственных препаратов против атеросклероза / В.В. Малинин, А.О. Дурнова, В.О. Полякова // Молекулярная медицина. - 2013. - № 3. - С. 53-55.

24. Мустафина О.Е. Цитокины и атеросклероз: молекулярные механизмы патогенеза / О.Е. Мустафина, Тимашева Я.Е. // Молекулярная медицина. -2008. - Т.1. - C. 56-64.

25. Нагирняк О.А. Факторы отдаленного неблагоприятного прогноза у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST: дис. ...

канд. мед. наук: 14.01.05 / Нагирняк Ольга Алексеевна; [ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний]. - Кемерово, 2017. -23 с.

26. Нагорнев, В. А. Современные представления о патогенезе атеросклероза / В. А. Нагорнев, А. Н. Васканьянц // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2006. - № 9-10. - С. 66-74.

27. Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ ЭКГ / Всероссийское научное общество кардиологов; при участии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - Т. 6, № 8, Приложение 1. - С. 415-500.

28. Оганов Р. Г. Сердечно-сосудистые заболевания в начале XXI века: медицинские, социальные, демографические аспекты и пути профилактики // Медицина труда, восстановительная и профилактическая медицина. -2010. - № 11. - С. 257-264.

29. Оценка уровня фактора некроза опухоли альфа и распространенность его генетического полиморфизма g (-308) а у больных ишемическим инсультом/ О.А. Левашова [и др.] // Сборник статей V Международной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования (АПМН0-2015) - Пенза, 2015. - С. 31-32

30. Полиморфизм гена АВСВ1 у больных инфарктом миокарда, принимающих клопидогрел/ Валеева Д.Д. [и др.] // Практическая медицина. - 2015. - № 5 (60). - С. 122-124.

31. Роль генетических факторов в прогнозировании осложнений на протяжении года после инфаркта миокарда / О.А. Макеева [и др.] // Кардиология. - 2013. - Т. 10. - С. 16-23.

32. Романова Е.Н. Генетический полиморфизм Т№-а, ГЬ-10, eNOS у больных гриппом А/Н1Ш, осложненном пневмонией / Е.Н. Романова, А.В. Говорин // Терапевтический архив. - 2013. - № 3. - С. 58-62. 12. - С. 924-927.

33. Рыбачков, В.В. Оценка эффективности лечения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей на основе генетического полиморфизма / В.В. Рыбачков, Е.Н. Четверикова // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - Т. 1, № 2. - URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=17144.

34. Связь полиморфизма -511c/t (rs16944) гена il1b с уровнем липопротеидов высокой плотности у больных ишемической болезнью сердца на фоне ОРВИ /Солодилова М.А. [и др.] // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии. - 2015. - C. 96-97.

35. Связь полиморфизма c-509t гена tgfb1 с риском развития облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / А.Ю. Орлова [и др.] // Клиническая медицина.- 2016. - Т. 94, №12. - С.924-927.

36. Сердюк И. Е. Полиморфизм генов фибриногена у больных с ишемическим инсультом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.13 / Сердюк Ирина Евгеньевна; [Моск. мед. акад. им. И. М. Сеченова]. - Москва, 2008.- 22 с.

37. Серебрякова О. Е. Взаимосвязь полиморфизма гена фактора некроза опухоли альфа с риском развития метаболического синдрома и атеросклероза: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05-кардиология / Серебрякова Оксана Евгеньевна; [Российский национальный Исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова]. - Москва, 2014. - 131 с.

38. Сухоруков К.Г Генетика мультифакториальных болезней человека / Г.К. Сухоруков // Приоритетные научные направления: от теории к практике. - 2014. - №11. - C. 57-62.

39. Турмова Е.П. Атеросклероз: иммуногенетические и метаболические звенья патогенеза (клинико-экспериментальное исследование): дис. ... д-ра мед. наук: 14.03.09 / Турмова Екатерина Павловна; [Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно - Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации].- Челябинск, 2015.295 с.

40. Факторы риска неинфекционных заболеваний Распространенность поведенческих факторов риска сердечно- сосудистых заболеваний в российской популяции по результатам исследования ЭССЕ-РФ / Ю.А. Баланова [и др.] // Профилактическая медицина. - 2014. - № 5. - P. 42-52.

41. Фатхуллина, А. Р. Роль цитокинов в развитии атеросклероза: обзор [Текст] / А. Р. Фатхуллина, Ю. О. Пешкова, Е. К. Кольцова // Биохимия. - 2016. - Т. 81, № 11. - С. 1614-1627.

42. Хасанов Н.Р. Генетические аспекты гипертонической болезни и подходов к антигипертензивной терапии: автореферат дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.05 / Хасанов Нияз Рустемович; [Казан. гос. мед. ун-т]. - Казань, 2011. - 40 с.

43. Шилов С.Н. Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.06 / Шилов Сергей Николаевич; [ГУ "Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН"].- Томск, 2011.- 264 с.

44. Эффекторные и регуляторные субпопуляции лимфоцитов крови у пациентов с атеросклерозом сонных артерий / Е. А. Пылаева [и др.] // Иммунология. - 2015. - № 1. - С. 38-44.

45. A common truncation variant of lipoprotein lipase (Ser447X) confers protection against coronary heart disease: the Framingham Offspring Study / S. E. Gagné [et al.] // Clin. Genet. - 1999. - Vol. 55, № 6. - P. 450-454.

46. A comprehensive 1000 Genomes-based genome-wide association meta-analysis of coronary artery disease / M. Nikpay [et al.] // Nat. Genet. - 2015. - Vol. 47, № 10. - P. - 1121-1130.

47. A lipoprotein lipase mutation (Asn291Ser) is associated with reduced HDL cholesterol levels in premature atherosclerosis / P. W. A. Reymer [et al.] // Nat. Genet. - 1995. - Vol. 10, № 1. - P. 28-34.

48. A polymorphism in the promoter of the tumor necrosis factor-alpha gene (-308) is associated with coronary heart disease in type 2 diabetic patients / J. Vendrell [et al.] // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 167, № 2. - P. 257-264.

49. A Polymorphism of a Platelet Glycoprotein Receptor as an Inherited Risk Factor for Coronary Thrombosis / E. J. Weiss [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334, № 17. - P. 1090-1094.

50. A Taq I polymorphism in the human interleukin-1 beta (IL-1 beta) gene correlates with IL-1 beta secretion in vitro / F. Pociot [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 22, № 6. - P. 396-402.

51. A variant of position G-308 of the Tumour necrosis factor alpha gene promoter and the risk of coronary heart disease / M. M. Elahi [et al.] // Hear. Lung Circ. -2008. - Vol. 17, № 1. - P. 14-18.

52. Absence of p55 TNF receptor reduces atherosclerosis, but has no major effect on angiotensin II induced aneurysms in LDL receptor deficient mice / S. Xanthoulea [et al.] // PLoS One. Public Library of Science. - 2009. - Vol. 4, № 7. - P. e6113.

53. Activated platelets induce secretion of interleukin-1 p, monocyte chemotactic protein-1, and macrophage inflammatory protein-1a and surface expression of intercellular adhesion molecule-1 on cultured endothelial cells / J. K. Cha [et al.] // J. Korean Med. Sci. - 2000. - Vol. 15, № 3. - P. 273.

54. Activated platelets mediate inflammatory signaling by regulated interleukin 1p synthesis / S. Lindemann [et al.] // J. Cell Biol. - 2001. - Vol. 154, № 3. - P. 485490.

55. Activation of lipoprotein lipase increases serum high density lipoprotein 2 cholesterol and enlarges high density lipoprotein 2 particles in rats / M. Kusunoki [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 668, № 1-2. - P. 337-339.

56. Activins and inhibins: novel regulators of thymocyte development / P. Licona-Limon [et al.] // Biochem. Biophys. Res. - 2009. - Vol. 381, № 2. - P. 229-235.

57. Adaptive immunity in atherosclerosis: mechanisms and future therapeutic targets C. Lahoute [et al.] // Nat. Rev. Cardiol. - 2011. - Vol. 8, № 6. - P. 348-358.

58. Altered particle size distribution of apolipoprotein A-I-containing lipoproteins in subjects with coronary artery disease / M. C. Cheung [et al.] // J. Lipid Res. -1991. - Vol. 32, № 3. - P. 383-394.

59. An atherogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine-regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule, in rabbit aortic endothelium / H. Li [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1993. - Vol. 13, № 2. - P. 197-204.

60. Andrés V. Macrophage proliferation and apoptosis in atherosclerosis / V. Andrés, O. M. Pello, C. Silvestre-Roig // Curr. Opin. Lipidol. - 2012. - Vol. 23, № 5. - P. 429-438.

61. Association between Interleukin-1 gene single nucleotide polymorphisms and ischemic stroke classified by TOAST criteria in the Han population of northern China / Z. Zhang [et al.] // Biomed Res Int. - 2013. - Vol. 2013. - P. 961039.

62. Association between the interleukin-1 ß gene -511C/T polymorphism and ischemic stroke: an updated meta-analysis / W. Yan [et al.] // Genet. Mol. Res. -2016. - Vol. 15, № 2. - P. 1-8.

63. Association between the TNF-a G-308A polymorphism and risk of ischemic heart disease: a meta-analysis / J. Wang [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015. -Vol. 8, № 6. - P. 8880-8892.

64. Association between Tumor Necrosis Factor-a (-238G/A and -308G/A) Gene Polymorphisms and Risk of Ischemic Stroke: A Meta-Analysis / P. Kumar [et al.] // Pulse. - 2016. - Vol. 3, № 3-4. - P. 217-228.

65. Association of a T29-->C polymorphism of the transforming growth factor-beta1 gene with genetic susceptibility to myocardial infarction in Japanese / M. Yokota [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101, № 24. - P. 2783-2787.

66. Association of a transforming growth factor-ß1 polymorphism with acute coronary syndrome in a Chinese Han population / Y. Yang [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2014. - Vol. 13, № 133. - P. 6160-6167.

67. Association of LDL Cholesterol, Non-HDL Cholesterol, and Apolipoprotein B Levels With Risk of Cardiovascular Events Among Patients Treated With Statins / S. M. Boekholdt [et al.] // JAMA. - 2012. - Vol. 307, № 12. - P. 1302.

68. Association of lipoprotein lipase gene polymorphisms with lipid profiles in atherosclerotic coronary artery disease / G. Gaballah [et al.] // Menoufia Med. J. -2014. - Vol. 27, № 4. - P. 816.

69. Association of lipoprotein lipase gene with coronary heart disease in Sudanese population / M. M. Abdel Hamid [et al.] // Journal of Epidemiology and Global Health. - 2015. - Vol. 5, № 4. - P. 405-407.

70. Association of polymorphisms and allelic combinations in the tumour necrosis factor-alpha-complement MHC region with coronary artery disease / C. Szalai [et al.] // J. Med. Genet. - 2002. - Vol. 39, № 1. - P. 46-51.

71. Association of the Lipoprotein Lipase S447X and Neuropeptide Y Leu7Pro Genetic Polymorphisms with the Lipid Profiles of Individuals with and without Evidence of Coronary Artery Disease / W. O. Pinheiro [et al.] // Br. J. Med. Med. Res. - 2016. - Vol. 16, № 165. - P. 1-10.

72. Association of the platelet GPIIb/IIIa polymorphism with atherosclerotic plaque morphology: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / A. M. Kucharska-Newton [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 216, № 1. - P. 151156.

73. Association of the Platelet PlA Polymorphism of Glycoprotein IIb/IIIa and the Fibrinogen Bß 448 Polymorphism With Myocardial Infarction and Extent of Coronary Artery Disease / A. M. Carter [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 96, № 5. - P. 1424-1431.

74. Association of TNF-? G308A gene polymorphism in essential hypertensive patients without type 2 diabetes mellitus / N. Ghodsian [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2015. - Vol. 14, № 4. - P. 18974-18979.

75. Association of transforming growth factor-ß1 gene C-509T and T869C polymorphisms with atherosclerotic cerebral infarction in the Chinese: a case-control study / Z. Peng [et al.] // Lipids in Health and Disease. - 2011. - Vol. 10. -P. 100.

76. Association of transforming growth factor-ß1 gene polymorphisms with genetic susceptibility to acute myocardial infarction / R. A. Najar [et al.] // Am. J. Med. Sci. - 2011. - Vol. 342, № 5. - P. 365-370.

77. Association of tumor necrosis factor- a -308 G/A gene polymorphism with coronary artery diseases: An evidence-based study / E. Kazemi [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. - 2017. - Vol. 32, № 1. - P. e22153.

78. Association of two genetic variations of lipoprotein lipase, S447X and Hind III, with coronary artery disease and hypertriglyceridemia / D. Pasalic [et al.] // Coll. Antropol. - 2006. - Vol. 30, № 3. - P. 549-554.

79. Associations between lipoprotein lipase gene polymorphisms and plasma correlations of lipids, lipoproteins and lipase activities in young myocardial infarction survivors and age-matched healthy individuals from Sweden / R. E. Peacock [et al.] // Atherosclerosis. - 1992. - Vol. 97, № 2-3. - P. 171-185.

80. Atherosclerotic Plaque Destabilization / C. Silvestre-Roig [et al.] // Circ. Res. -2014. - Vol. 114, № 1. - P. 214-226.

81. Ayari H. Fabp4 expression as biomarker of atheroma development: a minireview / H. Ayari // Int. J. Curr. Res. Chem. Pharma. Sci. - 2015. - Vol. 2, № 2. -P. 111-113.

82. Badimon L. LDL-cholesterol versus HDL-cholesterol in the atherosclerotic plaque: inflammatory resolution versus thrombotic chaos / L. Badimon, G. Vilahur // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2012. - Vol. 1254, № 1. - P. 18-32.

83. Bettina Piko. Epidemiology of cardiovascular disease (CVD) [Электронный ресурс] / Piko Bettina // Public Health. -2005. - February 17. - Режим доступа: http://slideplayer.com/slide/9195945/

84. Brown G. T. Lipopolysaccharide Signaling without a Nucleus: Kinase Cascades Stimulate Platelet Shedding of Proinflammatory IL-1 -Rich Microparticles / G. T. Brown, T. M. McIntyre // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186, № 9. - P. 5489-5496.

85. Budoff M. J. Expert review on coronary calcium / M. J. Budoff, K. M. Gul // Vasc. Health Risk Manag. - 2008. - Vol. 4, № 2. - P. 315-324.

86. Candidate genetic markers and the risk of restenosis after coronary angioplasty / H. Olzke [et al.] // Clin. Sci. - 2004. - Vol. 106. - P. 35-42.

87. Cardiovascular overexpression of transforming growth factor-beta(1) causes abnormal yolk sac vasculogenesis and early embryonic death / R. Agah [et al.] // Circ. Res. - 2000. - Vol. 86, № 10. - P. 1024-1030.

88. Carmena R. Atherogenic Lipoprotein Particles in Atherosclerosis / R. Carmena, P. Duriez, J.-C. Fruchart // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. III-2-III-7.

89. Catalytically inactive lipoprotein lipase expression in muscle of transgenic mice increases very low density lipoprotein uptake: direct evidence that lipoprotein lipase bridging occurs in vivo / M. Merkel [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1998. - Vol. 95, № 23. - P. 13841-13846.

90. Chen J. K. Transforming growth factor type beta specifically stimulates synthesis of proteoglycan in human adult arterial smooth muscle cells / J. K. Chen, H. Hoshi, W. L. McKeehan // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1987. - Vol. 84, № 15. - P. 5287-5291.

91. Chinetti-Gbaguidi G. Macrophage subsets in atherosclerosis / G. Chinetti-Gbaguidi, S. Colin, B. Staels // Nat. Rev. Cardiol. - 2014. - Vol. 12, № 1. - P. 1017.

92. Chylomicron remnants and oxidised low density lipoprotein have differential effects on the expression of mRNA for genes involved in human macrophage foam cell formation / K. Batt [et al.] // J. Mol. Med. - 2004. - Vol. 82, № 7. - P. 449-458.

93. Circulating Platelet-Derived Microparticles Are Associated With Atherothrombotic Events / M. Namba [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27, № 1. - P. 255-256.

94. Cloning and chromosome mapping of the human interleukin-1 receptor antagonist gene / A. Lennard [et al.] // Cytokine. - 1992. - Vol. 4, № 2. - P. 8389.

95. Common Genetic Polymorphisms and Haplotypes of Fibrinogen Alpha, Beta, and Gamma Chains Affect Fibrinogen Levels and the Response to

Proinflammatory Stimulation in Myocardial Infarction Survivors / B. Jacquemin [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52, № 11. - P. 941-952.

96. Common sequence variants of lipoprotein lipase: standardized studies of in vitro expression and catalytic function / H. Zhang [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. -1996. - Vol. 1302, № 2. - P. 159-166.

97. Considerations about plasma fibrinogen concentration and the cardiovascular risk: combined evidence from the GRIPS and ECAT studies. Goettingen Risk Incidence and Prevalence Study. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities / P. Cremer [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1996. - Vol. 78, № 3. - P. 380381.

98. Cotran R. S. Cytokine-endothelial interactions in inflammation, immunity, and vascular injury / R. S. Cotran, J. S. Pober // J. Am. Soc. Nephrol. - 1990. - Vol. 1, № 3. - P. 225-235.

99. Craft J. A. Increased generation of platelet-derived microparticles following percutaneous transluminal coronary angioplasty / J. A. Craft, N. A. Marsh // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2003. - Vol. 14, № 8. - P. 719-728.

100. Cybulsky M. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis / M. Cybulsky, M. Gimbrone // Science. - 1991. -Vol. 251, № 4995. - P. 788-791.

101. Cytokine-stimulated human vascular smooth muscle cells synthesize a complement of enzymes required for extracellular matrix digestion / Z. S. Galis [et al.] // Circ. Res. - 1994. - Vol. 75, № 1. - P. 181-189.

102. Cytokines and growth factors positively and negatively regulate interstitial collagen gene expression in human vascular smooth muscle cells / E. P. Amento [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1991. - Vol. 11, № 5. - P. 12231230.

103. Cytokines, macrophage lipid metabolism and foam cells: Implications for cardiovascular disease therapy / J. E. McLaren [et al.] // Prog. Lipid Res. - 2011. - Vol. 50, № 4. - P. 331-347.

104. Data Resource Profile: Clinical Practice Research Datalink (CPRD) / E. Herrett [et al.] // Int. J. Epidemiol. BMJ Publishing Group Ltd and British Cardiovascular Society. - 2015. - Vol. 44, № 3. - P. 827-836.

105. Davies M. J. Plaque fissuring--the cause of acute myocardial infarction, sudden ischaemic death, and crescendo angina / M. J. Davies, A. C. Thomas // Br. Heart J. - 1985. - Vol. 53, № 4. - P. 363-373.

106. Davies M. J. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. The Paul Dudley White Lecture 1995 / M. J. Davies // Circulation. - 1996. - Vol. 94, № 8. - P. 2013-2020.

107. Deficiency of Interleukin-1 Receptor Antagonist Promotes Neointimal Formation After Injury / K. Isoda [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108, № 5. -P. 516-518.

108. Deficiency of tissue factor pathway inhibitor promotes atherosclerosis and thrombosis in mice / R. J. Westrick [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103, № 25. - P. 3044-3046.

109. Dinarello C. Biologic basis for interleukin-1 in disease / C. Dinarello // Blood. -1996. - Vol. 87, № 6. - P. 2095-2147.

110. Direct Evidence for Cytokine Involvement in Neointimal Hyperplasia / J. E. Rectenwald [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 14. - 1697-1702.

111. Divergent effects of matrix metalloproteinases 3, 7, 9, and 12 on atherosclerotic plaque stability in mouse brachiocephalic arteries / J. L. Johnson [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2005. - Vol. 102, № 43. - P. 15575-15580.

112. DNA Polymorphisms of the Lipoprotein Lipase Gene and Their Association with Coronary Artery Disease in the Saudi Population / A. A. Al-Jafari [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol. 13, № 12. - P. 7559-7574.

113. Early Atherosclerosis Exhibits an Enhanced Procoagulant State / J. I. Borissoff [et al.] // Circulation. - 2010. - Vol. 122, № 8. - P. 821-830.

114. Edens H. A. Modulation of epithelial and endothelial paracellular permeability by leukocytes / H. A. Edens, C. A. Parkos // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2000.- Vol. 41, № 3. - P. 315-328.

115. Effect of Glycoprotein IIb/IIIa Receptor Blockade on Recovery of Coronary Flow and Left Ventricular Function After the Placement of Coronary-Artery Stents in Acute Myocardial Infarction / F. J. Neumann [et al.] // Circulation.-1998. - Vol. 98, № 24. - P. 2695-2701.

116. Effect of glycoprotein IIIa PlA2 polymorphism on outcome of patients with stable coronary artery disease and effect of smoking / N. H. M. Lopes [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 93, № 12. - P. 1469-1472.

117. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol. 364, № 9438. - P. 937-952.

118. Effect of the G-308A polymorphism of the tumor necrosis factor a gene on the risk of ischemic heart disease and ischemic stroke: A meta-analysis / T. V. Pereira [et al.] // Am. Heart J. - 2007. - Vol. 153, № 5. - P. 821-830.

119. Effects of interleukin-1 gene polymorphisms on the development of coronary artery disease associated with Chlamydia pneumoniaeinfection / Y. Momiyama [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 38, № 3. - P. 712-717.

120. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins / C. Baigent [et al.] // Lancet. - 2005. - Vol. 366, № 9493. - P. 1267-1278.

121. Elevation of Tumor Necrosis Factor-a and Increased Risk of Recurrent Coronary Events After Myocardial Infarction / P. M. Ridker [et al.] // Circulation.

- 2000. - Vol. 101, № 18. - P. 2149-2153.

122. Entman M. L. Postreperfusion inflammation: a model for reaction to injury in cardiovascular disease / M. L. Entman, C. W. Smith // Cardiovasc. Res. - 1994. -Vol. 28, № 9. - P. 1301-1311.

123. Epstein F. H. Atherosclerosis — An Inflammatory Disease / F. H. Epstein, R. Ross // N. Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society. - 1999. - Vol. 340, № 2.

- P. 115-126.

124. Estimation of Interleukin-1ß Promoter (-31 C/T and -511 T/C) Polymorphisms and Its Level in Coronary Artery Disease Patients / S. Tabrez [et al.] // J. Cell. Biochem. - 2017. - Vol. 118, № 9. - P. 2977-2982.

125. Evidence for a role of tumor necrosis factor alpha in disturbances of triglyceride and glucose metabolism predisposing to coronary heart disease / S. Jovinge [et al.] // Metabolism. - 1998. - Vol. 47, № 1. - P. 113-118.

126. Expression and secretion of type beta transforming growth factor by activated human macrophages / R. K. Assoian [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -1987. - Vol. 84, № 17. - P. 6020-6024.

127. Expression of Transforming Growth Factor-f,1 Is Increased in Human Vascular Restenosis Lesions atherosclerosis smooth muscle cell proliferation * in situ hybridization cell culture / S. Nikol [et al.] // immunohistochemistry. - 1992. - Vol. 90. - P. 1582-1592.

128. Factor XIIIA Transglutaminase Crosslinks AT1 Receptor Dimers of Monocytes at the Onset of Atherosclerosis / S. AbdAlla [et al.] // Cell. - 2004. - Vol. 119, № 3. - P. 343-354.

129. Fate of fibrinogen in human arterial intima / E. B. Smith [et al.] // Arteriosclerosis. - 1990. - Vol. 10, № 2. - P. 263-275.

130. Fearon W.F. Inflammation and Cardiovascular Disease Role of the Interleukin-1 Receptor Antagonist / W. F. Fearon, D. T. Fearon // Circulation. - 2008. - Vol. 117, № 20. - P. 2577-2579.

131. Feingold K. R. Introduction to Lipids and Lipoproteins [Электронный ресурс] / K. R. Feingold, C. Grunfeld // Endotext [Internet]. - South Dartmouth (MA ): MDText.com, Inc.; 2000. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26247089

132. Fesmire J. Effects of autoimmune antibodies anti-lipoprotein lipase, anti-low density lipoprotein, and anti-oxidized low density lipoprotein on lipid metabolism and atherosclerosis in systemic lupus erythematosus / J. Fesmire, M. Wolfson-Reichlin // Bras J Rheumatol. - 2010. - Vol. 50, № 5. - P. 539-551.

133. Fibrinogen: Associations with cardiovascular events in an outpatient clinic / M. Acevedo [et al.] // Am. Heart J. - 2002. - Vol. 143, № 2. - P. 277-282.

134. Fibrinogen and clot-related phenotypes determined by fibrinogen polymorphisms: Independent and IL-6-interactive associations / H. Toinet Cronje [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 11. - P. e0187712.

135. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study / W. B. Kannel [et al.] // JAMA. - 1987. - Vol. 258, № 9. - P. 1183-1186.

136. Fibrinogen as a Risk Factor for Stroke and Myocardial Infarction / L. Wilhelmsen [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1984. - Vol. 311, № 8. - P. 501-505.

137. Fibrinogen beta variants confer protection against coronary artery disease in a Greek case-control study / Z. Nikolaos [et al.] // BMC Med. Genet. BioMed Central. - 2010. - Vol. 11, № 1. - P. 28.

138. Fibrinogen Genes and Myocardial Infarction A Haplotype Analysis / W. Koch [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2008. - Vol. 28, № 4. - P. 758-763.

139. Floyd C. N. The PlA1/A2 Polymorphism of Glycoprotein IIIa as a Risk Factor for Myocardial Infarction: A Meta-Analysis / C.N., Floyd A.Mustafa, A.Ferro // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 7. - P. e101518.

140. Gene polymorphisms in the TNF locus and the risk of myocardial infarction / J. C. Padovani [et al.] // Thromb. Res. - 2000. - Vol. 100, № 4. - P. 263-269.

141. Genetic control of the circulating concentration of transforming growth factor type beta1 / D. J. Grainger [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 1999. - Vol. 8, № 1. - P. 93-97.

142. Genetic inactivation of IL-1 signaling enhances atherosclerotic plaque instability and reduces outward vessel remodeling in advanced atherosclerosis in mice / M. R. Alexander [et al.] // J. Clin. Invest. American Society for Clinical Investigation. - 2012. - Vol. 122, № 1. - P. 70-79.

143. Genetic regulation of atherosclerotic plaque size and morphology in the innominate artery of hyperlipidemic mice / B. J. Bennett [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. NIH Public Access. - 2009. - Vol. 29, № 3. - P. 348-355.

144. Genetic Risk, Adherence to a Healthy Lifestyle, and Coronary Disease / A. V. Khera [et al.] // N. Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society. - 2016. - Vol. 375, № 24. - P. 2349-2358.

145. Genetic risk factors for myocardial infarction more clearly manifest for early age of first onset / B. V. Titov [et al.] // Mol Biol Rep. - 2017. - Vol. 44, № 4. -P. 315-321.

146. Genetic susceptibility to myocardial infarction and recurrent cardiovascular events in Russians / R. Barsova [et al.] // 80th EAS Congress - Milan, 2012. -P.32-33.

147. Genetic Variant Showing a Positive Interaction With P-Blocking Agents With a Beneficial Influence on Lipoprotein Lipase Activity, HDL Cholesterol, and Triglyceride Levels in Coronary Artery Disease Patients / B. E. Groenemeijer [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 95, № 12. - P. 2628-2635.

148. Genetic Variation in Coagulation and Fibrinolytic Proteins and Their Relation With Acute Myocardial Infarction: A Systematic Review / S. M. Boekholdt [et al.] // Circulation. Bio Med Central. - 2001. - Vol. 104, № 25. - P. 3063-3068.

149. Genetics and Causality of Triglyceride-Rich Lipoproteins in Atherosclerotic Cardiovascular Disease / R. S. Rosenson [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. -Vol. 64, № 23. - P. 2525-2540.

150. Genetics of coronary artery disease and myocardial infarction / X. Dai [et al.] // World J. Cardiol. - 2016. - Vol. 8, № 1. - P. 1-23.

151. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants / S. Kathiresan [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41, № 3. - P. 334-341.

152. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls / P. R. Burton [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 447, № 7145. - P. 661-678.

153. Ghaderian S. M. H. Tumor necrosis factor-alpha: investigation of gene polymorphism and regulation of TACE TNF-alpha system in patients with acute

myocardial infarction / S. M. H. Ghaderian, R. Akbarzadeh Najar, A. S. Tabatabaei Panah // Mol. Biol. Rep. - 2011. - Vol. 38, № 8. - P. 4971-4977.

154. Gil M. Plasma fibrinogen and troponin I in acute coronary syndrome and stable angina / M. Gil, M. Zarebinski, J. Adamus // Int. J. Cardiol. - 2002. - Vol. 83, № 1. - p. 43-46.

155. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data / A. D. Lopez [et al.] // Lancet. - 2006. - Vol. 367, № 9524. - P. 1747-1757.

156. Grundy S. M. Hypertriglyceridemia, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome / S. M. Grundy // Am. J. Cardiol. - 1998. - Vol. 81, № 4A. -P. 18B-25B.

157. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study / T. W. Meade [et al.] // Lancet. - 1986. - Vol. 2, № 8506. - P. 533-537.

158. Hagedorn I. Arterial thrombus formation. Novel mechanisms and targets / I. Hagedorn, T. Vogtle, B. Nieswandt // Hamostaseologie. - 2010. - Vol. 30, № 3. -P. 127-135.

159. Hajeer A. H. Influence of TNFalpha gene polymorphisms on TNFalpha production and disease / A. H. Hajeer, I. V. Hutchinson // Hum. Immunol. - 2001.

- Vol. 62, № 11. - P. 1191-1199.

160. Hansson G. K. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease / G. K. Hansson // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, № 16. - P. 1685-1695.

161. Havel R. J. Role of triglyceride-rich lipoproteins in progression of atherosclerosis / R. J. Havel // Circulation. - 1990. - Vol. 81, № 2. - P. 694-696.

162. Healthy Lifestyle in the Primordial Prevention of Cardiovascular Disease Among Young Women / A. K. Chomistek [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2015.

- Vol. 65, № 1. - P. 43-51.

163. Heart Disease and Stroke Statistics—2012 Update / V. L. Roger [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 125, № 1. - P 2-220.

164. Heinecke J. W. Iron and copper promote modification of low density lipoprotein by human arterial smooth muscle cells in culture. / J. W. Heinecke, H. Rosen, A. Chait // J. Clin. Invest. American Society for Clinical Investigation. -1984. - Vol. 74, № 5. - P. 1890-1894.

165. Henriksen T. Enhanced macrophage degradation of biologically modified low density lipoprotein / T. Henriksen, E. M. Mahoney, D. Steinberg // Arteriosclerosis. - 1983. - Vol. 3, № 2. - P. 149-159.

166. High fibrinogen level is an independent predictor of presence and extent of coronary artery disease among Italian population / G. De Luca [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. - 2011. - Vol. 31, № 4. - P. 458-463.

167. Hodis H. N. Triglyceride-rich lipoproteins and progression of atherosclerosis / H. N. Hodis, W. J.Mack // Eur. Heart J. - 1998. - Vol. 19, Suppl A. - P. A40-44.

168. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization / G. E. Nedwin [et al.] // Nucleic Acids Res. Oxford University Press. - 1985. - Vol. 13, № 17. - P. 6361-6373.

169. Identification and distribution of fibrinogen, fibrin, and fibrin(ogen) degradation products in atherosclerosis. Use of monoclonal antibodies / A. Bini [et al.] // Arteriosclerosis. 1989. - Vol. 9, № 1. - P. 109-121.

170. Identification of ADAMTS7 as a novel locus for coronary atherosclerosis and association of ABO with myocardial infarction in the presence of coronary atherosclerosis: two genome-wide association studies / M. P. Reilly [et al.] // Lancet. - 2011. - Vol. 377, № 9763. - P. 383-392.

171. IL-1 cluster genes and occurrence of post-percutaneous transluminal coronary angioplasty restenosis: a prospective, angiography-based evaluation / R. Y. L. Zee [et al.] // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 171, № 2. - P. 259-264.

172. IL-6, TNF-alpha and atherosclerosis risk indicators in a healthy family population: the stanislas cohort / N. Haddy [et al.] // Atherosclerosis. - 2003. -Vol. 170, № 2. - P. 277-283.

173. Impact of cytokine genotype on cardiovascular surrogate markers in hemodialysis patients / R. Yilmaz [et al.] // Ren. Fail. - 2010. - Vol. 32, № 7. - P. 806-816.

174. Increased Proinflammatory Cytokines in Patients With Chronic Stable Angina and Their Reduction By Aspirin / I. Ikonomidis [et al.] // Circulation. - 1999. -Vol. 100, № 8. - P. 793-879.

175. Increased secretion of tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma by mononuclear leukocytes in patients with ischemic heart disease. Relevance in superoxide anion generation / K. Vaddi [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 90, № 2. - P. 694-699.

176. Increased TNF-a and Decreased TGF-P Expression in Peripheral Blood Leukocytes after Acute Myocardial Infarction / K. Kempf [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2006. - Vol. 38, № 5. - P. 346-351.

177. Inflammation, atherosclerotic burden and cardiovascular prognosis / C. Espinola-Klein [et al.] // Atherosclerosis. - 2007. - Vol. 195, № 2. - P. e126-e134.

178. Inflammation and Atherosclerosis: The Role of TNF and TNF Receptors Polymorphisms in Coronary Artery Disease / I. Sbarsi [et al.] // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 20, № 1. - P. 145-154.

179. Inhibition of E-selectin gene expression by transforming growth factor beta in endothelial cells involves coactivator integration of Smad and nuclear factor kappaB-mediated signals / M. R. Di Chiara [et al.] // J. Exp. Med. The Rockefeller University Press. - 2000. - Vol. 192, № 5. - P. 695-704.

180. Insull W. The Pathology of Atherosclerosis: Plaque Development and Plaque Responses to Medical Treatment / W. Insull // AJM. - 2009. - Vol. 122. - P. S3-S14.

181. Interaction between a genetic variant of the platelet fibrinogen receptor and fibrinogen levels in determining the risk of cardiovascular events / S. M. Boekholdt [et al.] // Am. Heart J. - 2004. - Vol. 147, № 1. - P. 181-186.

182. Interleukin-10 and tumor necrosis factor gene polymorphisms and risk of coronary artery disease and myocardial infarction. / W. Koch [et al.] // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 159, № 1. - P. 137-144.

183. Interleukin-1 beta, interferon-gamma, and tumor necrosis factor-alpha gene expression in peripheral blood mononuclear cells of patients with coronary artery disease / S. Enayati [et al.] // ARYA Atheroscler. Farzanegan Radandish Co. -2015. - Vol. 11, № 5. - P. 267-274.

184. Interleukin-1 cluster combined genotype and restenosis after balloon angioplasty / R. Marculescu [et al.] // Thromb. Haemost. - 2003. - Vol. 90, № 3. -P. 491-500.

185. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms and risk of coronary artery disease / B. Vohnout [et al.] // Haematologica. - 2003. - Vol. 88, № 1. - P. 54-60.

186. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism and coronary artery disease / S. E. Francis [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 99, № 7. - P. 861-866.

187. Interleukin-1B (-511) gene polymorphism is associated with acute coronary syndrome in the Turkish population / O. Soylu [et al.] // Eur. Cytokine Netw. -2008. - Vol. 19. - P. 42-48.

188. Interleukin-1 p Inhibits Expression of p21(WAF1/CIP1) and p27(KIP1) and Enhances Proliferation in Response to Platelet-Derived Growth Factor-BB in Smooth Muscle Cells / T. J. Nathe [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2002. - Vol. 22, № 8. - P. 1293-1298.

189. Intraplaque Hemorrhage and Progression of Coronary Atheroma / F. D. Kolodgie [et al.] // N. Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society. - 2003. -Vol. 349, № 24. - P. 2316-2325.

190. Isoda K. The effect of interleukin-1 receptor antagonist on arteries and cholesterol metabolism / K. Isoda, F. Ohsuzu // J. Atheroscler. Thromb. - 2006. -Vol. 13, № 1. - P. 21-30.

191. Jackson S. P. Arterial thrombosis—insidious, unpredictable and deadly / S. P. Jackson // Nat. Med. - 2011. - Vol. 17, № 11. - P. 1423-1436.

192. Jonasson L. Lipoprotein lipase in atherosclerosis: its presence in smooth muscle cells and absence from macrophages / L. Jonasson, G. Bondjers, G. K. Hansson // J. Lipid Res. American Society for Biochemistry and Molecular Biology. - 1987. - Vol. 28, № 4. - P. 437-445.

193. Ketelhuth D. F. J. Cellular immunity, low-density lipoprotein and atherosclerosis: Break of tolerance in the artery wall / D. F. J. Ketelhuth, G. K. Hansson // Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 106, № 5. - P. 779-786.

194. Kovacic S. Genetic Susceptibility to Atherosclerosis / S. Kovacic, M. Bakran // Stroke Res. Treat. Hindawi. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-5.

195. Krieger M. Structures and Functions of Multiligand Lipoprotein Receptors: Macrophage Scavenger Receptors and LDL Receptor-Related Protein (LRP) / M. Krieger // Annu. Rev. Biochem. - 1994. - Vol. 63, № 1. - P. 601-637.

196. Kruithof E. K. O. Regulation of plasminogen activator inhibitor type 1 gene expression by inflammatory mediators and statins / E. K. O. Kruithof // Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 100, № 6. - P. 969-975.

197. Larsen G. K. The ongoing importance of smoking as a powerful risk factor for ST-segment elevation myocardial infarction in young patients / G. K. Larsen, M. Seth, H. S. Gurm // JAMA. - 2013. - Vol. 173, № 13. - P. 1261-1262.

198. Leitinger N. Phenotypic Polarization of Macrophages in Atherosclerosis / N. Leitinger, I. G. Schulman // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2013. - Vol. 33, № 6. - P. 1120-1126.

199. Libby P. Inflammation in Atherosclerosis / P. Libby // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2012. - Vol. 32, № 9. - P. 2045-2051.

200. Libby P. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis / P. Libby, P. M. Ridker, G. K. Hansson // Nature. - 2011. - Vol. 473, № 7347. - P. 317-325.

201. Libby P. Pathophysiology of Coronary Artery Disease / P. Libby, P. Theroux // Circulation. - 2005. - Vol. 111, № 25. - P. 3481-3488.

202. Lipoprotein Accumulation in Macrophages via Toll-Like Receptor-4-Dependent Fluid Phase / S. H. Uptake Choi [et al.] // Circ. Res. - 2009. - Vol. 104, № 12. - P. 1355-1363.

203. Lipoprotein Lipase Can Function as a Monocyte Adhesion Protein / J. C. Obunike [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1997. - Vol. 17, № 7. - P. 1414-1420.

204. Lipoprotein lipase D9N, N291S and S447X polymorphisms: their influence on premature coronary heart disease and plasma lipids / F. M. van Bockxmeer [et al.] // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 157, № 1. - P. 123-129.

205. Lipoprotein lipase domain function / H. Wong [et al.] // J. Biol. Chem. - 1994. -Vol. 269, № 14. - P. 10319-10323.

206. Lipoprotein lipase gene polymorphisms: associations with myocardial infarction and lipoprotein levels, the ECTIM study. Etude Cas Témoin sur l'Infarctus du Myocarde / R. Jemaa [et al.] // J. Lipid Res. American Society for Biochemistry and Molecular Biology. - 1995. - Vol. 36, № 10. - P. 2141-2146.

207. Lipoprotein lipase gene variation is associated with a paternal history of premature coronary artery disease and fasting and postprandial plasma triglycerides: the European Atherosclerosis Research Study (EARS) / S. E. Humphries [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1998. - Vol. 18, № 4. - P. 526-534.

208. Lipoprotein Lipase in the Arterial Wall / M. O. Pentikäinen [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2002. - Vol. 22, № 2. - P. 211-217.

209. Lipoprotein lipase is synthesized by macrophage-derived foam cells in human coronary atherosclerotic plaques / K. D. O'Brien [et al.] // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 89, № 5. - P. 1544-1550.

210. Lipoprotein lipase reduces secretion of apolipoprotein E from macrophages / M. Lucas [et al.] // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272, № 20. - P. 13000-13005.

211. Lipoprotein Lipase S447X: A Naturally Occurring Gain-of-Function Mutation / J. Rip [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26, № 6. - P. 1236-1245.

212. Liu M.-L. LDL oxidation and ldl particle size in the development of atherosclerosis: academic dissertation / Ming-Lin Liu. - Helsinki: University press, 2002. - 86 p.

213. Localization of tissue factor in the normal vessel wall and in the atherosclerotic plaque / J. N. Wilcox [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1989. - Vol. 86, № 8. - P. 2839-2843.

214. Low-Risk Diet and Lifestyle Habits in the Primary Prevention of Myocardial Infarction in Men / A. Akesson [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 64, № 13. - P. 1299-1306.

215. Lusis A. J. Atherosclerosis / A. J. Lusis // Nature. - 2000. - Vol. 407, № 6801. -P. 233-241.

216. Lusis A. J. Genetics of atherosclerosis / A. J. Lusis // Trends Genet. NIH Public Access. - 2012. - Vol. 28, № 6. - P. 267-275.

217. Macrophage-induced angiogenesis is mediated by tumour necrosis factor-a / S. J. Leibovich [et al.] // Nature. - 1987. - Vol. 329, № 6140. - P. 630-632.

218. Macrophage lipoprotein lipase promotes foam cell formation and atherosclerosis in vivo / V. R. Babaev [et al.] // J. Clin. Invest. - 1999. - Vol. 103, № 12. - P. 1697-1705.

219. Majack R. A. Beta-type transforming growth factor specifies organizational behavior in vascular smooth muscle cell cultures / R. A. Majack // J. Cell Biol. -1987. - Vol. 105, № 1. - P. 465-471.

220. Major Risk Factors as Antecedents of Fatal and Nonfatal Coronary Heart Disease Events / P. Greenland [et al.] // JAMA. American Medical Association. -2003. - Vol. 290, № 7. P. - 891.

221. Mamputu J. C. Lipoprotein lipase enhances human monocyte adhesion to aortic endothelial cells / J. C. Mamputu, A. C. Desfaits, G. Renier // J. Lipid Res. American Society for Biochemistry and Molecular Biology. - 1997. - Vol. 38, № 9.- P. 1722-1729.

222. Mamputu J. C. Proliferative Effect of Lipoprotein Lipase on Human Vascular Smooth Muscle Cells / J. C. Mamputu, L. Levesque, G. Renier // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20, № 10. - P. 2212-2219.

223. Mannila M. N. Fibrinogen and susceptibility to myocardial infarction. Role of gene-gene and gene-environment interactions / M. N. Mannila. - Stockholm: Published and printed by Karolinska University Press, 2006. - 78 p.

224. Massague J. The Transforming Growth Factor-beta Family / J. Massague // Annu. Rev. Cell Biol. - 1990. - Vol. 6, № 1. - P. 597-641.

225. Massague J. TGF-ß signal transduction / J. Massague // Annu. Rev. Biochem. -1998. - Vol. 67, № 1. - P. 753-791.

226. Mcpherson T.-H. Genetics of Coronary Artery Disease / T.-H. Mcpherson // Circ. Res. - 2016. - Vol. 118. - P. 564-578.

227. Mead J. R. Lipoprotein lipase, a key role in atherosclerosis? / J. R. Mead, A. Cryer, D. P. Ramji // FEBS Lett. - 1999. - Vol. 462, № 1-2. - P. 1-6.

228. Mellick G. D. TNF Polymorphism and Cardiovascular Disease: TNF gene polymorphism and quantitative traits related to cardiovascular disease: getting to the heart of the matter / G. D. Mellick // Eur. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 15, № 6. - P. 609-611.

229. Meta-Analysis of the Association between Transforming Growth Factor-Beta Polymorphisms and Complications of Coronary Heart Disease / D. R. Morris [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 5. - P. e37878.

230. Michael D. R. TGF-ß inhibits the uptake of modified low density lipoprotein by human macrophages through a Smad-dependent pathway: a dominant role for Smad-2 / D. R. Michael, R. C. Salter, D. P. Ramji // Biochim. Biophys. Acta. Elsevier. - 2012. - Vol. 1822, № 10. - P. 1608-1616.

231. Milewicz D. M. Genetics of Cardiovascular Disease / D. M. Milewicz, C. E. Seidman // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 103-111.

232. Minimally modified low density lipoprotein stimulates monocyte endothelial interactions / J. A. Berliner [et al.] // J. Clin. Invest. American Society for Clinical Investigation. - 1990. - Vol. 85, № 4. - P. 1260-1266.

233. Mutational analysis of human lipoprotein lipase by carboxy-terminal truncation / K. Kozaki [et al.] // J Lipid Res. - 1993. - Vol. 34, № 10. - P. 1765-1772.

234. Newby A. C. Dual Role of Matrix Metalloproteinases (Matrixins) in Intimal Thickening and Atherosclerotic Plaque Rupture / A. C. Newby // Physiol. Rev. -2005. - Vol. 85, № 1. - P. 1-31.

235. Newman P. J. Platelet alloantigens: cardiovascular as well as immunological risk factors? / P. J. Newman // Lancet. - 1997. - Vol. 349, № 9049. - P. 370-371.

236. Novel associations for coronary artery disease derived from genome wide association studies are not associated with increased carotid intima-media thickness, suggesting they do not act via early atherosclerosis or vessel remodeling L. Conde [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 219, № 2. - P. 684689.

237. Overexpressed lipoprotein lipase protects against atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice / H. Yagyu [et al.] // J. Lipid Res. - 1999. - Vol. 40, № 9. - P. 1677-1685.

238. P55 tumour necrosis factor receptor in bone marrow-derived cells promotes atherosclerosis development in low-density lipoprotein receptor knock-out mice / S. Xanthoulea [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 80, № 2. - P. 309-318.

239. Parental Cardiovascular Disease as a Risk Factor for Cardiovascular Disease in Middle-aged / D. M. Adults Lloyd-Jones [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 291, № 18. - P. 2204.

240. Pathophysiology and clinical significance of atherosclerotic plaque rupture / D. Gutstein [et al.] // Cardiovasc. Res. Oxford University Press. - 1999. - Vol. 41, № 2. - P. 323-333.

241. Patnala R. Candidate gene association studies: a comprehensive guide to useful in silico tools / R. Patnala, J. Clements, J. Batra // BMC Genet. BioMed Central. -2013. - Vol. 14. - P. 39.

242. PIA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein IIIa and risks of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis / P. M. Ridker [et al.] // Lancet. - 1997. - Vol. 349, № 9049. - P. 385-388.

243. Pl(A2) polymorphism of beta(3) integrins is associated with enhanced thrombin generation and impaired antithrombotic action of aspirin at the site of microvascular injury / A. Undas [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 104, № 22. -P. 2666-2672.

244. Plasma Fibrinogen Level and the Risk of Major Cardiovascular Diseases and Nonvascular Mortality / Fibrinogen Studies Collaboration [et al.] // JAMA. -2005. - Vol. 294, № 14. - P. 1799-1809.

245. Plasma fibrinogen levels are associated with a strong family history of myocardial infarction / D. M. Robinson [et al.] // Blood Coagul. Fibrinolysis. -2004. - Vol. 15, № 6. - P. 497-502.

246. Plasma tumour necrosis factor-and early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged men / T. Skoog [et al.] // Eur. Heart J. - 2002. - Vol. 23. - P. 376383.

247. Platelet glycoprotein IIb/IIIa genetic polymorphism is associated with plasma fibrinogen levels in myocardial infarction patients. The REGICOR Investigators. / M. Sentí [et al.] // Clin. Biochem. - 1998. - Vol. 31, № 8. - P. 647-651.

248. Platelet glycoprotein IIIA PIA2 polymorphism is associated with ST elevation acute myocardial infarction in young Mexican population / D. Santiago-Germán [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. - 2012. - Vol. 33, № 4. - P. 389-396.

249. Platelets and platelet microparticles glycoprotein IIb/IIIa complex in patients with unstable angina / V. Dymicka-Piekarska [et al.] // Pol Merkur Lekarski. -2005 - Vol. 18, № 103. - P. 9-12.

250. Polimorfismo S447X da lipase lipoprotéica: influencia sobre a incidencia de doenfa arterial coronariana prematura e sobre os lípides plasmáticos / K. A. Almeida [et al.] // Arquivos Brasileiros de Cardiologia. - 2007. - Vol. 88, № 3. -P. 297-303.

251. Polymorphic variants of genes encoding interleukin-6 and fibrinogen, the risk of ischemic stroke and fibrinogen levels / B. V. Titov [et al.] // Mol. Biol. - 2012. - Vol. 46, № 1. - P. 93-102.

252. Polymorphism of the Lipoprotein Lipase Gene and Risk of Atherothrombotic Cerebral Infarction in the Japanese / Y. Shimo-Nakanishi [et al.] // Stroke. - 2001. - Vol. 32, № 7. - P. 1481-1486.

253. Polymorphism of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) gene promoter, circulating TNF-alpha level, and cardiovascular risk factor for ischemic stroke / G. Cui [et al.] // J Neuroinflammation. - 2012. - Vol. 10, № 9. - P. 235

254. Polymorphisms in pro- and anti-inflammatory cytokine genes and susceptibility to atherosclerosis: a pathological study of 1503 consecutive autopsy cases / K. Oda [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 16, № 6. - P. 592-599.

255. Polymorphisms in the TNF-alpha and TNF-receptor genes in patients with coronary artery disease / R. A. Allen [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 31, № 10. - P. 843-851.

256. Polymorphisms of the Interleukin-1^ Gene Affect the Risk of Myocardial Infarction and Ischemic Stroke at Young Age and the Response of Mononuclear Cells to Stimulation In Vitro / L. Iacoviello [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2005. - Vol. 25, № 1.- P. 222-227.

257. Polymorphisms of the transforming growth factor-beta 1 gene in relation to myocardial infarction and blood pressure. The Etude Cas-Témoin de l'Infarctus du Myocarde (ECTIM) Study / F. Cambien [et al.] // Hypertens. - 1996. - Vol. 28, № 5. - P. 881-887.

258. Polymorphisms of the tumour necrosis factor-alpha gene, coronary heart disease and obesity / S. M. Herrmann [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 28, № 1. - P. 59-66.

259. Polymorphisms of tumor necrosis factor alpha gene and coronary heart disease in a Chinese Han population: Interaction with cigarette smoking / L. Hou [et al.] // Thromb. Res. - 2009. - Vol. 123, № 6. - P. 822-826.

260. Prediction models for cardiovascular disease risk in the general population: systematic review / J. A. A. G. Damen [et al.] // BMJ. British Medical Journal Publishing Group. - 2016. - Vol. 353. - P. i2416.

261. Premature Atherosclerosis in Patients with Familial Chylomicronemia Caused by Mutations in the Lipoprotein Lipase Gene / P. Benlian [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335, № 12. - P. 848-854.

262. Prevalence of Conventional Risk Factors in Patients With Coronary Heart Disease / U. N. Khot [et al.] // JAMA. - 2003. - Vol. 290, № 7. - P. 898.

263. Pro-inflammatory cytokine gene polymorphisms and threat for coronary heart disease in a North Indian Agrawal population / P. R. Garg [et al.] // Gene. - 2013. - Vol. 514, № 1. - P. 69-74.

264. Pro-Inflammatory Genetic Markers of Atherosclerosis / E. Incalcaterra [et al.] // Curr Atheroscler Rep. - 2013. - Vol. 15, № 6. - P. 329.

265. Production of transforming growth factor beta 1 during repair of arterial injury / M. W. Majesky [et al.] // J. Clin. Invest. American Society for Clinical Investigation. - 1991. - Vol. 88, № 3. - P. 904-910.

266. Prognostic value of cytokines and chemokines in addition to the GRACE Score in non-ST-elevation acute coronary syndromes / L. C. L. Correia [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2010. - Vol. 411, № 7-8. - P. 540-545.

267. Promoter polymorphisms of the TNF-alpha (G-308A) and IL-6 (C-174G) genes predict the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes: the Finnish Diabetes Prevention Study. / A. Kubaszek [et al.] // Diabetes. - 2003. -Vol. 52, № 7. - P. 1872-1876.

268. Prothrombotic effects of tumor necrosis factor alpha in vivo are amplified by the absence of TNF-alpha receptor subtype 1 and require TNF-alpha receptor subtype 2 / J. Pircher [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2012. - Vol. 14, № 5. - P. R225.

269. Prothrombotic genetic risk factors in young survivors of myocardial infarction / D. Ardissino [et al.] // Blood. - 1999. - Vol. 94, № 1. - P. 46-51.

270. Ramji D. P. Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets / D. P. Ramji, T. S. Davies // Cytokine Growth Factor Rev. Elsevier. - 2015. - Vol. 26, № 6. - P. 673-685.

271. Recent Advances on the Role of Cytokines in Atherosclerosis / H. Ait-Oufella [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2011. - Vol. 31, № 5. - P. 969-979.

272. Reducing Vascular Calcification by Anti-IL-1? Monoclonal Antibody in a Mouse Model of Familial Hypercholesterolemia / Z. Awan [et al.] // Angiology. -2016.- Vol. 67, № 2. - P. 157-167.

273. Regulated accumulation of desmosterol integrates macrophage lipid metabolism and inflammatory responses / N. J. Spann [et al.] // Cell. NIH Public Access. - 2012. - Vol. 151, № 1. - P. 138-152.

274. Relation between admission plasma fibrinogen levels and mortality in Chinese patients with coronary artery disease / Y. Peng [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 30506.

275. Relation Between Lipoprotein(a) and Fibrinogen and Serial Intravascular Ultrasound Plaque Progression in Left Main Coronary Arteries / M. Hartmann [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 48, № 3. - P. 446-452.

276. Relation between proinflammatory to anti-inflammatory cytokine ratios and long-term prognosis in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome / T. Kilic [et al.] // Heart. BMJ Publishing Group. - 2006. - Vol. 92, № 8. - P. 1041-1046.

277. Relationship Between Glycoprotein IIIa Platelet Receptor Gene Polymorphism and Coronary Artery Disease / M. Verdoia [et al.] // Angiology. - 2015. - Vol. 66, № 1. - P. 79-85.

278. Relationship of the platelet glycoprotein PlA and fibrinogen T/G+1689 polymorphisms with peripheral arterial disease and ischaemic heart disease / F. B. Smith [et al.] // Thromb. Res. - 2003. - Vol. 112, № 4. - P. 209-216.

279. Remnant lipoproteins and atherosclerosis / T. Twickler [et al.] // Curr. Atheroscler. Rep. - 2005. Vol. 7, № 2. - P. 140-147.

280. Remnant lipoproteins induce proatherothrombogenic molecules in endothelial cells through a redox-sensitive mechanism / H. Doi [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 6. - P. 670-676.

281. Revascularization of ischemic tissues by PlGF treatment, and inhibition of tumor angiogenesis, arthritis and atherosclerosis by anti-Flt1 / A. Luttun [et al.] // Nat. Med. - 2002. - Vol. 8, № 8. - P. 831-840.

282. Risk factors for cardiovascular event recurrence in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study / K. Wattanakit [et al.] // Am. Heart J. - 2005. - Vol. 149, № 4. - P. 606-612.

283. Risk of obesity and type 2 diabetes with tumor necrosis factor-? 308G/A gene polymorphism in metabolic syndrome and coronary artery disease subjects / R. C. Sobti [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2012. - Vol. 360, № 1-2. - P. 1-7.

284. Role of Angiogenesis in Cardiovascular Disease / R. Khurana [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 112, № 12. - P. 1813-1824.

285. Role of coronary artery spasm in progression of organic coronary stenosis and acute myocardial infarction in a swine model. Importance of mode of onset and duration of coronary artery spasm / T. Kuga [et al.] // Circulation. - 1993. - Vol. 87, № 2. - P. 573-582.

286. Role of macrophage-derived lipoprotein lipase in lipoprotein metabolism and atherosclerosis / M. Van Eck [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. -Vol. 20, № 9. - P. E53-E62.

287. Role of TGF-01 haplotypes in the occurrence of myocardial infarction in young Italian patients / F. Crobu [et al.] // BMC Med. Genet. - 2008. - Vol. 9, № 1. - P. 13.

288. Role of TNF-alpha in vascular dysfunction / H. Zhang [et al.] // Clin. Sci. -2009. - Vol. 116, № 3. - P. 219-230.

289. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s / R. Ross // Nature. - 1993. - Vol. 362, № 6423. - P. 801-809.

290. S447X variant of the lipoprotein lipase gene, lipids, and risk of coronary heart disease in 3 prospective cohort studies / M. K. Jensen [et al.] // Am. Heart J. -2009. - Vol. 157, № 2. - P. 384-390.

291. Sakamoto I. Rapid Progression of Coronary Atherosclerosis by Coronary Artery Spasm Leading to Acute Coronary Syndrome / I. Sakamoto, M. Mohri, H. Yamamoto // Circulation. - 2009. - Vol. 119, № 16. - P. 2233-2234.

292. Schreyer S. A. Accelerated atherosclerosis in mice lacking tumor necrosis factor receptor p55 / S. A. Schreyer, J. J. Peschon, R. C. LeBoeuf // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271, № 42. - P. 26174-26178.

293. Schunkert H. Genetics of myocardial infarction: a progress report / H. Schunkert, J. Erdmann, N. J. Samani // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31, № 8. - P. 918-925.

294. Senti M. The relationship between smoking and triglyceride-rich lipoproteins is modulated by genetic variation in the glycoprotein Ilia gene. / M. Senti, C. Aubo, M. Bosch // Metabolism. - 1998. - Vol. 47, № 9. - P. 1040-1041.

295. Serum Lipoprotein Lipase Concentration and Risk for Future Coronary Artery Disease The EPIC-Norfolk Prospective Population Study / J. Rip [et al.] // Arter. Thromb Vasc Biol. - 2006. - Vol. 26. - P. 637-642.

296. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls / Z. Ye [et al.] // Lancet. - 2006. - Vol. 367, № 9511. - P. 651-658.

297. Seven lipoprotein lipase gene polymorphisms, lipid fractions, and coronary disease: a HuGE association review and meta-analysis / G. S. Sagoo [et al.] // Am J Epidemiol. - 2008. - Vol. 168, № 11. - P. 1233-1246.

298. Shah R. A molecular mechanism for the differential regulation of TGF-beta1 expression due to the common SNP -509C-T (c. -1347C > T) / R. Shah, C. K. Hurley, P. E. Posch // Hum. Genet. - 2006. - Vol. 120, № 4. - P. 461-469.

299. Shimokawa H. et al. Chronic treatment with interleukin-1 beta induces coronary intimal lesions and vasospastic responses in pigs in vivo. The role of platelet-derived growth factor. // J. Clin. Invest. American Society for Clinical Investigation. - 1996. - Vol. 97, № 3. - P. 769-776.

300. Shobeiri N. Interleukin-1 p Is a Key Biomarker and Mediator of Inflammatory Vascular Calcification / N. Shobeiri, M. P. Bendeck // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2017. - Vol. 37, № 2. - P. 179-180.

301. Singh N. The role of transforming growth factor-p in atherosclerosis / N. Singh, D. Ramji // Cytokine Growth Factor Rev. - 2006. - Vol. 17, № 6. - P. 487-499.

302. Soluble P-selectin and proinflammatory cytokines in patients with polygenic type IIa hypercholesterolemia / P. Ferroni [et al.] // Haemostasis. - 1999. - Vol. 29, № 5. - P. 277-285.

303. Steinberg D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance / D. Steinberg // J. Biol. Chem. American Society for Biochemistry and Molecular Biology. - 1997. - Vol. 272, № 34. - P. 20963-20966.

304. Stocks J. Lipoprotein lipase genotypes for a common premature termination codon mutation detected by PCR-mediated site-directed mutagenesis and restriction digestion / J. Stocks, J. A. Thorn, D. J. Galton // J. Lipid Res. American Society for Biochemistry and Molecular Biology. - 1992. - Vol. 33, № 6. - P. 853-857.

305. Structure-function relationship of lipoprotein lipase-mediated enhancement of very low density lipoprotein binding and catabolism by the low density lipoprotein receptor. Functional importance of a properly folded surface loop covering the catalytic center / S. Salinelli [et al.] // J. Biol. Chem. American Society for Biochemistry and Molecular Biology. - 1996. - Vol. 271, № 36. - P. 21906-21913.

306. Studies on TGF-beta 1 gene expression in the intima of the human aorta in regions with high and low probability of developing atherosclerotic lesions / P. Borkowski [et al.] // Mod. Pathol. - 1995. - Vol. 8, № 5. - P. 478-482.

307. Study of common variants of the apolipoprotein E and lipoprotein lipase genes in patients with coronary heart disease and variable body mass index / G. Kolovou [et al.] // Hormones. - 2015. - Vol. 14, № 3. - P. 376-382.

308. Study of TNF-a Polymorphism (308G/A) and the Role of NF-kB as an Novel Marker of Severity of Atherosclerosis: A Pilot Study in Indian Population / A. Suri [ et al.] // J. Mol. Biomark. Diagn. - 2016. - Vol. 7, № 4. - P. 287.

309. Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis / K. Skalen [et al.] // Nature. - 2002. - Vol. 417, № 6890. - P. 750-754.

310. Susceptibility for ischemic stroke in Korean population is associated with polymorphisms of the interleukin-1 receptor antagonist and tumor necrosis factor-

a genes, but not the interleukin-1ß gene / B. C. Lee [et al.] // Neurosci. Lett. -2004. - Vol. 357, № 1. - P. 33-36.

311. Szabo G. V. Tumornecrosis-factor-a 308 GA polymorphism in atherosclerotic patients / G. V. Szabo, G. Acsady // Pathol Oncol Res. - 2011. - Vol. 17, № 4. P. 853-857.

312. Szabo G. V. The role and importance of gene polymorphisms in the development of atherosclerosis / G. V. Szabo // Interv. Med. Appl. Sci. Akademiai Kiado. - 2013. - Vol. 5, № 1. - P. 46-51.

313. Tabas I. Lipids and atherosclerosis / I. Tabas // Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes. Chapter 21. - Copyright Elsevier, 2008. - P. 579-605.

314. Tabas I. Subendothelial Lipoprotein Retention as the Initiating Process in Atherosclerosis / I. Tabas, K. J. Williams J. Boren // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 16. - P. 1832-1844.

315. Tedgui A. Cytokines in Atherosclerosis: Pathogenic and Regulatory Pathways / A. Tedgui, Z. Mallat // Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86, № 2. - P. 515-581.

316. TGF- 1 Polymorphisms and Risk of Myocardial Infarction and Stroke: The Rotterdam Study / M. P. S Sie [et al.] // Stroke. - 2006. - Vol. 37, № 11. - P. 2667-2671.

317. TGFB1 genetic polymorphisms and coronary heart disease risk: a meta-analysis / Y. Lu [et al.] // BMC Med. Genet. - 2012. - Vol. 13, № 1. - P. 39.

318. TGF-beta and endothelial cells inhibit VCAM-1 expression on human vascular smooth muscle cells / J. R. Gamble [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -1995. - Vol. 15, № 7. - P. 949-955.

319. TGF-ß and atherosclerosis in man / D. Grainger [et al.] // Cardiovasc. Res. Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia. - 2007. - Vol. 74, № 2. P. - 213-222.

320. TGFß is active, and correlates with activators of TGFß, following porcine coronary angioplasty J. Chamberlain [et al.] // Cardiovasc. Res. Oxford University Press. - 2001. - Vol. 50, № 1. - P. 125-136.

321. The -308 G/A Tumor Necrosis Factor-alpha Gene Dimorphism: A Risk Factor for Unstable Angina / V. Bernard [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2003. - Vol. 41, № 4. - P. 511-516.

322. The -308G/A of Tumor Necrosis Factor (TNF)-a and 825C/T of Guanidine Nucleotide Binding Protein 3 (GNB3) are associated with the onset of acute myocardial infarction and obesity in Taiwan / W. T. Chang [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol. 13, № 2. - P. 1846-1857.

323. The Asp9 Asn Mutation in the Lipoprotein Lipase Gene Is Associated With Increased Progression of Coronary Atherosclerosis / J. W. Jukema [et al.] // Circulation. - 1996. - Vol. 94, № 8. - P. 1913-1918.

324. The Association of Lipoprotein Lipase Genes, HindIII and S447X Polymorphisms With Coronary Artery Disease in Shiraz City. / Z. Ahmadi [et al.] // J. Cardiovasc. Thorac. Res. - 2015. - Vol. 7, № 2. - P. 63-67.

325. The combination of glycoprotein IIIa PlA polymorphism with polymorphism of serotonin transporter as an independent strong risk factor for the occurrence of coronary thrombosis / E. Schwartz [et al.] // Mol. Genet. Metab. - 2003. - Vol. 79, № 3. - P. 229-230.

326. The combined effects of myocardial infarction risk factors: Simulation of the combined effects of gene variants, age, and smoking and an analysis of their interaction / G. J. Osmak [et al.] // Biophysics. - 2017. - Vol. 62, № 1. - P. 123-128.

327. The Expression of TGF-ß Receptors in Human Atherosclerosis: Evidence for Acquired Resistance to Apoptosis due to Receptor Imbalance / T. A. McCaffrey [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1999. - Vol. 31, № 9. - P. 1627-1642.

328. The impact of the inflammatory response on coagulation / C. T. Esmon [et al.] // Thromb. Res. Springer-Verlag. - 2004. - Vol. 114, № 5-6. - P. 321-327.

329. The interleukin 1B-511 polymorphism is associated with the risk of developing restenosis after coronary stenting in Mexican patients / E. Miranda-Malpica [et al.] // Hum. Immunol. - 2008. - Vol. 69, № 2. - P. 116-121.

330. The Leu33/Pro polymorphism (PlA1/PlA2) of the glycoprotein IIIa (GPIIIa) receptor is not related to myocardial infarction in the ECTIM Study. Etude Cas-

Temoins de l'Infarctus du Myocarde / S. M. Herrmann [et al.] // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 77, № 6. - P. 1179-1181.

331. The lipid peroxidation end product 4-hydroxy-2,3-nonenal up-regulates transforming growth factor beta1 expression in the macrophage lineage: a link between oxidative injury and fibrosclerosis / G. Leonarduzzi [et al.] // Faseb J. -1997. - Vol. 11, № 11. - P. 851-857.

332. The lipoprotein lipase gene serine 447 stop variant influences hypertension-induced left ventricular hypertrophy and risk of coronary heart disease / P. J. Talmud [et al.] // Clin. Sci. - 2007. - Vol. 112, № 12. - P. 617-624.

333. The lipoprotein lipase S447X and cholesteryl ester transfer protein rs5882 polymorphisms and their relationship with lipid profile in human serum of obese individuals / M. Emamian [et al.] // Gene. - 2015. - Vol. 558, № 2. - P. 195-199.

334. The Pathogenesis of Coronary Artery Disease and the Acute Coronary Syndromes / F. H. Epstein [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326, № 5. - P. 310-318.

335. The platelet polymorphism PlA2 is a genetic risk factor for myocardial infarction / E. L. Grove [et al.] // J. Intern. Med. - 2004. - Vol. 255, № 6. - P. 637-644.

336. The role of TNF-a 308G> A polymorphism in the risk for ischemic stroke / L. Gu [et al.] // Am. J. Med. Sci. Oxford University Press. - 2013. - Vol. 345, № 3. - P. 227-233.

337. The S447X variant of lipoprotein lipase gene is inversely associated with severity of coronary artery disease / M. Agirbasli [et al.] // Heart Vessels. - 2011.

- Vol. 26, № 4. - P. 457-463.

338. The serum concentration of active transforming growth factor-beta is severely depressed in advanced atherosclerosis / D. J. Grainger [et al.] // Nat. Med. - 1995.

- Vol. 1, № 1. - P. 74-79.

339. The thin-cap fibroatheroma: a type of vulnerable plaque: the major precursor lesion to acute coronary syndromes / F. D. Kolodgie [et al.] // Curr. Opin. Cardiol. - 2001. - Vol. 16, № 5. - P. 285-292.

340. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report // Circulation. - 2002. - Vol. 106, № 25. - P. 3143-3421.

341. THP-1 macrophage membrane-bound plasmin activity is up-regulated by transforming growth factor-?1 via increased expression of urokinase and the urokinase receptor / D. J. Falcone [et al.] // J. Cell. Physiol. - 1995. - Vol. 164, № 2. - P. 334-343.

342. Toth P. P. Triglyceride-rich lipoproteins as a causal factor for cardiovascular disease / P. P. Toth // Vasc. Health Risk Manag. - 2016. - Vol. 12. - P. 171-183.

343. Transforming growth factor-beta 1 (TGF-01) induces angiogenesis through vascular endothelial growth factor (VEGF)-mediated apoptosis / G. Ferrari [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2009. - Vol. 219, № 2. - P. 449-458.

344. Transforming growth factor-01 enhances the invasiveness of human MDA-MB-231 breast cancer cells by up-regulating urokinase activity / A. R. Farina [et al.] // Int. J. Cancer. - 1998. - Vol. 75, № 5. - P. - 721-730.

345. Trends in Cardiovascular Health Metrics and Associations With All-Cause and CVD Mortality Among US Adults / Q. Yang [et al.] // JAMA. - 2012. - Vol. 307, № 12. - P. 1273.

346. Triglyceride-rich lipoprotein modulates endothelial vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 expression via differential regulation of endoplasmic reticulum stress / Y. I. Wang [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 10. - P. e78322.

347. Triglyceride - and cholesterol-rich lipoproteins have a differential effect on mild/moderate and severe lesion progression as assessed by quantitative coronary angiography in a controlled trial of lovastatin / H. N. Hodis [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 90, № 1. - P. 42-49.

348. Tumor necrosis factor-alpha (-308G/A, +488G/A, -857C/T and -1031T/C) gene polymorphisms and risk of ischemic stroke in north Indian population: A

hospital based case-control study / P. Kumar [et al.] // Meta Gene. - 2016. - Vol. 7. - P. 34-39.

349. Tumor necrosis factor-alpha G-308 A polymorphism and risk of coronary heart disease and myocardial infarction: A case-control study and meta-analysis / H. Chu [et al.] // J. Cardiovasc. Dis. Res. - 2012. - Vol. 3, № 2. - P. 84-90.

350. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphisms and susceptibility to ischemic heart disease / P. Zhang [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96, № 14. -P. e6569.

351. Tumor necrosis factor alpha -308 gene locus promoter polymorphism: an analysis of association with health and disease / M. M. Elahi [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1792, № 3. - P. 163-172.

352. Tumor necrosis factor downregulates an endothelial nitric oxide synthase mRNA by shortening its half-life / M. Yoshizumi [et al.] // Circ. Res. - 1993. -Vol. 73, № 1. - P. 205-209.

353. Tumor Necrosis Factor Receptor-2 Signaling Attenuates Vein Graft Neointima Formation by Promoting Endothelial Recovery / L. Zhang [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28, № 2. - P. 284-289.

354. Tumor Necrosis Factor Stimulates Hepatic Lipid Synthesis and Secretion / K. R. Feingold [et al.] // Endocrinology. Oxford University Press. - 1989. - Vol. 124, № 5. - P. 2336-2342.

355. Two common, functional polymorphisms in the promoter region of the beta-fibrinogen gene contribute to regulation of plasma fibrinogen concentration / F. M. van' t Hooft [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. - Vol. 19, № 12. - P. 3063-3070.

356. VLDL, apolipoproteins B, CIII, and E, and risk of recurrent coronary events in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial / F. M. Sacks [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 16. - P. 1886-1892.

357. Voetsch B. Genetic Determinants of Arterial Thrombosis / B. Voetsch, J. Loscalzo // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24, № 2. - P. 216229.

358. Wang X. L. A common polymorphism of the transforming growth factor-p1 gene and coronary artery disease / X. L. Wang, A. S. Sim, D. E. L. Wilcken // Clin. Sci. - 1998. - Vol. 95. - P. 745-746.

359. Weber C. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options / C. Weber, H. Noels // Nat. Med. - 2011. - Vol. 17, № 11. - P. 1410-1422.

360. Weiss A. The TGFbeta Superfamily Signaling Pathway / A. Weiss, L. Attisano // Wiley Interdiscip. Rev. Dev. Biol. - 2013. - Vol. 2, № 1. - P. 47-63.

361. Wilcox J. N. Extrahepatic synthesis of factor VII in human atherosclerotic vessels / J. N. Wilcox, S. Noguchi, J. Casanova // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol. 23, № 1. - P. 136-141.

362. Wittrup H. H. Nordestgaard B.G. Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids and lipoproteins, and risk of ischemic heart disease. A meta-analysis / H. H. Wittrup, A. Tybjaerg-Hansen, B. G. Nordestgaard // Circulation. - 1999. - Vol. 99, № 22. - P. 2901-2907.

363. Wolfs I. M. J. Differentiation factors and cytokines in the atherosclerotic plaque micro-environment as a trigger for macrophage polarisation / I. M. J. Wolfs, M. M. P. C. Donners, M. P. J. de Winther // Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 106, № 5. - P. 763-771.

364. Xie L. Lipoprotein Lipase (LPL) Polymorphism and the Risk of Coronary Artery Disease: A Meta-Analysis / L. Xie, Y. M. Li // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2017. - Vol. 14, № 1. - P. 84.

365. Xu S. Common pathogenic features of atherosclerosis and calcific aortic stenosis: role of transforming growth factor-P / S. Xu, A. C. Liu, A. I. Gotlieb // Cardiovasc. Pathol. - 2010. - Vol. 19, № 4. - P. 236-247.366. Yoshida H. Mechanisms of LDL oxidation / H. Yoshida, R. Kisugi // Clin.

Chim. Acta. - 2010. - Vol. 411, № 23-24. - P. 1875-1882. 367. Zilversmit D. B. A proposal linking atherogenesis to the interaction of endothelial lipoprotein lipase with triglyceride-rich lipoproteins / D. B. Zilversmit // Circ. Res. - 1973. - Vol. 33, № 6. - P. 633-638.

368. Zondervan K. T. Designing candidate gene and genome-wide case-control association studies / K. T. Zondervan, L. R. Cardon // Nat. Protoc. Nature Publishing Group. - 2007. - Vol. 2, № 10. - P. 2492-2501.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Встречаемость атеросклеротических поражений различной

локализации у пациентов по бассейнам.....................................................................42

Таблица 2 - Распределение поражений коронарных и периферических

артерий..............................................................................................42

Таблица 3 - Встречаемость сопутствующей патологии.................................43

Таблица 4 - Схема включения параметров при определении вариантов тяжести

течения атеросклеротического процесса.....................................................46

Таблица 5 - Распределение пациентов по наличию поражений сосудов

.......................................................................................................47

Таблица 6 - Структуры праймеров и зондов, используемых для генотипирования в режиме реального времени методом конкурирующих TaqMan-

зондов................................................................................................49

Рисунок 1 - Кривые накопления красителей во время реакции ПЦР для гена FGB

rs1800788 при обнаружении генотипов.....................................................51

Рисунок 2 - Группировка образцов по генотипам на основании показателей

накопления красителей для гена FGB rs1800788....................................................... 52

Таблица 7 - Распределение пациентов по полу, национальности, факторам

риска................................................................................................55

Таблица 8 - Частота встречаемости генотипов генов FGB rs1800788, LPL rs328, ITGB3 rs5918, IL1B rs16944, TNF rs1800629 и TGFB1 rs1800469 в общей группе и