Генетические факторы и показатели сосудистого гемостаза в прогнозировании риска тромбоэмболических осложнений при неклапанной фибрилляции предсердий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Агибова Наталья Евгеньевна

• Агибова Наталья Евгеньевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Агибова Наталья Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 5 ГЛАВА 1. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ПОКАЗАТЕЛИ СОСУДИСТОГО ГЕМОСТАЗА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ РИСКА ТРОМ-БОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ НЕКЛАПАННОЙ

ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 13

1.1. Эпидемиология и клиническое значение фибрилляции предсердий 13

1.2. Механизмы развития тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий 14

1.3. Стратификация риска тромбоэмболии при фибрилляции предсердий 15

1.4. Фибриноген, полиморфизм G(-455)A гена фибриногена B 19

1.5. Фактор VII, полиморфизм Arg353Gln (G10976A) гена FVII 23

1.6. Фактор XII 26

1.7. Тромбоциты. Процесс агрегации 28

1.7.1. Рецепторы тромбоцитов 29

1.7.2. Рецептор тромбоцитов GPIIb-IIIa (интегрин aIIb-ß3). Полиморфизм T1565C гена ITGß3 (GPIIIa) 30

1.7.3. Рецептор тромбоцитов GPIa-IIa (интегрин a2-ß1). Полиморфизм

C807T гена ITGa2 (GPIa) 32

1.7.4. Комплекс GPIb-V-IX, полиморфизм C3550T гена GPIba 35

1.8. Модели прогнозирования ишемического инсульта 38 ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 41

2.1. Дизайн исследования 41

2.2. Определение клинических состояний 42

2.3. Общеклинические методы исследования 43

2.3.1. Исследование крови 43

2.3.2. Инструментальное обследование 45 2.3.2.1.Электрокардиография в покое 45

2.3.2.2. Суточное мониторирование ЭКГ по A. Holter 45

2.3.2.3. Ультразвуковое исследование сердца 45

2.3.2.4. Суточное мониторирование артериального давления 46

2.4. Специальные методы исследования 46 2.4.1. Исследование полиморфизмов G10976A гена FVII, G(-455)A гена

FGB, T1565C гена ITGß3, C807T гена ITGa2 и C3550T гена GPIba 47

2.4.2. Количественное определение фактора VII и фактора XII в образцах

плазмы методом иммуноферментного анализа 49

2.4.2.1. Количественное определение человеческого фактора VII 49

2.4.2.2. Количественное определение человеческого фактора XII 51 2.5. Статистический анализ результатов 52 ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ 54 ГЛАВА 4. СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ 68

4.1. Полиморфизмы генов FVII, FGB, ГТСа2, ГГСР3, GPIbа у больных неклапанной ФП 68

4.1.1. Полиморфный маркер G(-455)A гена FGB 68

4.1.2. Полиморфный маркер G10976A (Arg353Gln) гена FVII 72

4.1.3. Полиморфный маркер C807T гена ГТСа2 75

4.1.4. Полиморфный маркёр T1565C (Leu33Pro) гена ГГСР3 80

4.1.5. Полиморфный маркёр C3550T (Thr145Met) гена GPIba 84

4.2. Состояние системы гемостаза у больных неклапанной ФП 87

4.2.1. Фибриноген 87

4.2.2.Фактор VII 92

4.2.3. Фактор XII 97

4.3. Клинические параметры в прогнозировании риска тромбоэмболиче-

ских осложнений у больных неклапанной ФП 102

4.4. Полиморфизм генов FGB, FVII, ТОа2, ГШр3, GPIba, уровень FVII, FXII и фибриногена в прогнозировании риска тромбоэмболических осложнений у больных неклапанной ФП 105

4.4.1. Полиморфный маркёр G(-455)A гена FGB в прогнозировании риска

ТЭО у больных неклапанной ФП 105

4.4.2. Полиморфный маркёр G10976A (Arg353Gln) гена FVII в прогнозировании риска ТЭО у больных неклапанной ФП 107

4.4.3. Полиморфный маркёр C807T гена ГТСа2 в прогнозировании риска

ТЭО у больных неклапанной ФП 108

4.4.4. Полиморфный маркёр T1565C (Leu33Pro) гена ГГСР3 в прогнозировании риска ТЭО у больных неклапанной ФП 111

4.4.5. Полиморфный маркёр C3550T (Thr145Met) гена GPIba в прогнозировании риска ТЭО у больных неклапанной ФП 112

4.4.6. Уровень фибриногена, фактора VII и фактора XII в прогнозировании ТЭО у больных неклапанной ФП 113

4.5. Модель прогнозирования неблагоприятного исхода у пациентов с не-

клапанной фибрилляцией предсердий 114

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ 120

ВЫВОДЫ 136

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 138

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ 139

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 140

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 142

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические факторы и показатели сосудистого гемостаза в прогнозировании риска тромбоэмболических осложнений при неклапанной фибрилляции предсердий»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из наиболее распространенных нарушений сердечного ритма. Ее частота в общей популяции составляет 1-2% [10, 140, 141] и значительно увеличивается с возрастом [141, 153]. Грозными осложнениями ФП являются тромбоэмболии, в частности тромбоэмболический инсульт. Риск инсульта при ФП в 5 раз выше, чем на фоне синусового ритма [89, 100]. Для кардиоэмболических инсультов характерно большее по площади повреждение мозга, что приводит к тяжелому течению, выраженному неврологическому дефициту и высокой частоте инвалидизации [85]. Помимо этого, тромбоэмболии могут происходить в почечные артерии, артерии конечностей, чревный ствол [20].

Причиной тромбоэмболических осложнений (ТЭО) является формирование и последующая фрагментация или отрыв тромбов в левом предсердии, как правило, при патологии митрального клапана, или в ушке левого предсердия при неклапанной ФП [88]. Тромбообразованию способствуют особенности строения ушка левого предсердия [48, 116], нарушение функции самого левого предсердия, расширение полости и снижение скорости изгнания крови при наличии ФП [52, 163], а также дисфункция эндотелия [14, 143, 154] и дисбаланс между свертывающей и противосвертывающей системами крови [65, 109, 125].

Для прогнозирования ТЭО у пациентов с неклапанной ФП в клинической практике используется шкала СИЛ^Б^УЛБс [10, 167]. Относительная ненадежность оценки риска ТЭО, основанной на учете, главным образом, клинических факторов, подверженных изменениям в динамике заболевания, стала очевидной в результате многолетней клинической валидизации шкалы. В крупных исследованиях, проведенных на территории Дании и Тайваня, частота ТЭО у пациентов с неклапанной ФП в течение года наблюдения была несколько выше ожидаемой, согласно СИЛ2В$>2-УЛ$>с [169, 171].

Работы, посвященные моделированию риска неблагоприятных исходов у пациентов с ФП, единичны в отечественной и зарубежной литературе. Описаны по-

пытки усовершенствовать прогнозирование ТЭО у пациентов с ФП путем модификации шкалы CHA2DS2-VASc. Так, предложено использовать показатель «Delta CHA2DS2-VASc», который отражает разницу между исходной суммой баллов по шкале и суммой баллов при последующих визитах пациента и в большей степени ассоциирован с возникновением ишемического инсульта [147]. Альтернативный подход базируется на анализе широкого спектра новых потенциальных факторов риска (ФР) (эхокардиографических параметров, биомаркеров, генетических предикторов) и разработке на этой основе надежных моделей и шкал риска [16, 43]. Однако, несмотря на достижение определенных результатов, информативность предложенных способов прогнозировния и стратификации риска ТЭО, как правило, является недостаточной, а используемые предикторы оказываются малодоступными в повседневной клинической практике.

Степень разработанности темы

Лечение ФП, как и другой сердечно-сосудистой патологии, развивается в сторону индивидуализации подходов. При этом биомаркеры и генетические предикторы играют значительную роль в углублении представлений о патофизиологии, стратификации риска и перспективах персонализации лечения данной патологии. Известно, что содержание факторов свертывания в крови и генетическая предрасположенность к тромбозам, будучи немодифицируемым фактором, в значительной мере оказывают влияние на процесс тромбообразования и, соответственно клинические исходы, в том числе у больных с ФП.

Не так давно стали известны гены-кандидаты ишемических событий у больных с сердечно-сосудистой патологией. Так, выявлена связь редкой аллели (-455)А гена фибриногена В (FGB), полиморфных маркеров T1565C гена интегри-на ß3 (ITGß3) и C807T гена интегрина а2 (ITGa2) с возникновением инфаркта миокарда и ишемического инсульта [19, 45, 60, 96, 99, 102, 105, 135, 145, 168, 175]. Аналогичные выводы сделаны в отношении полиморфного маркера C3550T гена гликопротеина Iba (GPIba) [63, 132, 138, 104, 105]. Однако в ряде работ эти результаты не подтвердились [67, 117, 127, 130, 139, 159, 161].

Большинство из упомянутых исследований проводились у пациентов с синусовым ритмом. Работ по изучению распространенности полиморфных маркеров генов свертывающей системы и гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов у пациентов с ФП крайне мало. В частности, V. Bozdemir с соавторами выявили ассоциацию полиморфизма G(-455)Л гена фибриногена B с тромбозом ушка левого предсердия и выраженным спонтанным контрастированием [160]. Н.В. Аксютина с соавторами обнаружили связь между гомозиготным генотипом ЛЛ полиморфного маркера G(-455)Л гена FGB, генотипами СТ и ТТ полиморфизма С807Т гена ITGa2, а также генотипами ТС и СС полиморфизма Т(-5)С гена GPIba и острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе [16].

При изучении факторов свертывания крови было показано, что уровень фибриногена ассоциирован со спонтанным контрастированием левого предсердия или его ушка при чреспищеводной эхокардиографии (ЭхоКГ), а также с риском ише-мического повреждения головного мозга и сердца [95, 97, 123, 128, 152]. Фактор VII (FVII) известен как предиктор неблагоприятных коронарных событий [58, 90, 166], а недостаток фактора XII ^ХИ) в плазме крови расценивается рядом исследователей как протромботическое нарушение [93, 113].

Таким образом, изучение факторов свертывания крови, а также генов, кодирующих, факторы свертывающей системы и рецепторы тромбоцитов, представляется перспективным для индивидуализации подхода к прогнозированию ТЭО и выбору профилактической стратегии у пациентов с неклапанной ФП.

Цель исследования - изучение возможностей новых маркеров (факторов свертывания крови, генов-кандидатов тромбоэмболии) в прогнозировании тром-боэмболических осложнений у больных неклапанной фибрилляцией предсердий.

Задачи:

1. Определить частоту и сроки возникновения тромбоэмболических осложнений у больных неклапанной фибрилляцией предсердий с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска (ФР), помимо женского пола (<2 баллов у мужчин и <3 баллов у женщин по шкале СИЛ2082^Л8с) - жителей Ставропольского края - в течение 36 месяцев наблюдения.

2. Определить концентрацию фибриногена, фактора VII и фактора XII в плазме крови в исследуемой когорте больных.

3. Выявить изменчивость генов-кандидатов тромбоэмболических осложнений: полиморфизмов О(-455)Л гена фибриногена В, 010976Л - гена фактора VII, С807Т - гена ITGa2, Т1565С - гена ITGp3, С3550Т - гена ОРТЬа в исследуемой когорте больных.

4. Оценить связь клинико-анамнестических характеристик, изучаемых факторов свёртывания крови и генетических факторов с возникновением тромбоэмболиче-ских осложнений в исследуемой когорте больных в течение 36 месяцев наблюдения в аспекте прогнозирования.

5. Разработать высокоинформативную модель прогнозирования тромбоэмболических осложнений у больных неклапанной фибрилляцией предсердий с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска, помимо женского пола (<2 баллов у мужчин и <3 баллов у женщин по шкале СИЛ2082^Л8с) на основе комплекса выявленных клинических, лабораторных и генетических предикторов.

Научная новизна исследования Впервые выявлена частота развития тромбоэмболических осложнений, структура и сроки возникновения у больных неклапанной фибрилляцией предсердий - жителей Ставропольского края - с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска, помимо женского пола в течение 36 месяцев наблюдения.

Впервые проведен анализ содержания в крови ряда факторов свертывания (фибриногена, фактора VII, фактора XII) у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска, помимо женского пола, в аспекте прогнозирования ТЭО.

На большом клиническом материале показана распространённость генотипов полиморфных маркёров О(-455)Л гена фибриногена В, 010976Л - гена фактора VII, С807Т - гена Я^а2, Т1565С - гена ^р3 и С3550Т - гена ОРЛа у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий - жителей Ставропольского края.

Впервые по результатам трехлетнего наблюдения показана ассоциация редких аллелей (-455)Л гена ЕОБ и 807Т гена ITGa2 с развитием ТЭО у больных не-

клапанной фибрилляцией предсердий с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска, помимо женского пола.

На основе комплекса немногочисленных клинических параметров, биомаркера и генетического предиктора разработана высокоинформативная модель прогнозирования трехлетнего риска тромбоэмболических осложнений у больных неклапанной фибрилляцией предсердий с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска, помимо пола.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Определение частоты генотипов полиморфных маркёров G(-455)Л гена фибриногена В, G10976Л - гена фактора VII, С807Т - гена ITGa2, Т1565С - гена ITGв3 и С3550Т - гена GPIba, а также уровня факторов свертывания (фибриноген, фактор VII, фактор XII) у пациентов с неклапанной ФП позволяет уточнить механизм развития ТЭО и является теоретической базой для формирования моделей прогнозирования и профилактической стратегии.

Выявленная в ходе проспективного исследования ассоциация редких аллелей (-455)Л гена FGB и 807Т гена ITGa2 с развитием ТЭО у больных неклапанной фибрилляцией предсердий с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска, помимо пола, - жителей Ставропольского края - позволяет использовать указанные полиморфные маркеры в качестве предикторов неблагоприятного исхода в данной когорте больных.

Прогностическая модель, включающая стаж фибрилляции предсердий, наличие ишемической болезни сердца, размер левого предсердия, наличие полиморфной аллели 807Т гена ITGa2 и уровень фибриногена плазмы крови, позволяет оценить риск наступления неблагоприятного события у больных неклапанной ФП с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска, помимо женского пола (<2 баллов у мужчин и <3 баллов у женщин по шкале СИЛ2В82^Л8с), со специфичностью - 98,9%, чувствительностью - 64,3%.

Результаты валидизации модели продемонстрировали ее высокую надежность в предсказании фактического количества ТЭО, в течение 3-х лет наблюдения. Данная модель позволяет повысить уровень индивидуализации прогноза

тромбоэмболических осложнений при неклапанной фибрилляции предсердий, по сравнению с действующим стандартом стратификации риска, и представляется перспективным дополнительным инструментом при принятии решения в отношении профилактической стратегии в разных клинических ситуациях.

Методология и методы исследования Диссертационная работа представляет собой когортное проспективное наблюдательное исследование, решающее задачу совершенствования прогнозирования тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной ФП.

Объект исследования - пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска, помимо женского пола (<2 баллов у мужчин и <3 баллов у женщин по шкале СИЛ2082-¥Л8с).

Предмет исследования: факторы риска и частота тромбоэмболических осложнений у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Дизайн исследования, в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (1964), отражен в протоколе, одобренном локальным этическим комитетом Ставропольского государственного медицинского университета. В исследовании применялись клинические, лабораторные, в том числе генетические, и инструментальные методы исследования, а также математическая обработка данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Конечных точек в течение трех лет наблюдения достигли 14 (13,7%) больных неклапанной фибрилляцией предсердий - жителей Ставропольского края - с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска, помимо женского пола (<2 баллов у мужчин и <3 баллов у женщин по шкале СИЛ2082-¥Л8с).

2. Отсутствовала связь содержания изучаемых факторов свертывания (фибриногена, проконвертина и фактора Хагемана) в плазме крови с риском тромбоэмбо-лических осложнений у больных неклапанной фибрилляцией предсердий с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска, помимо женского пола.

3. Не обнаружено ассоциации между полиморфными маркёрами 010976Л гена фактора VII, Т1565С гена ITGв3., С3550Т гена ОРТЬа и тромбоэмболическими

осложнениями у больных неклапанной фибрилляцией предсердий - жителей Ставропольского края - с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска, помимо женского пола.

4. Носительство аллели (-455)Л полиморфного маркёра G(-455)А гена фибриногена В, а также генотипы СТ и ТТ полиморфного маркёра С807Т гена ITGa2 ассоциированы с повышенным риском тромбоэмболических осложнений в течение 3-х лет наблюдения у больных неклапанной фибрилляцией предсердий - жителей Ставропольского края - с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска, помимо женского пола.

5. Прогностическая модель, включающая стаж фибрилляции предсердий, наличие ишемической болезни сердца, размер левого предсердия, наличие полиморфной аллели 807Т гена ITGa2 и уровень фибриногена плазмы крови, позволяет оценить риск наступления неблагоприятного события в ближайшие три года у больных неклапанной ФП с 0-2 дополнительными клиническими факторами риска, помимо женского пола (<2 баллов у мужчин и <3 баллов у женщин по шкале СИЛ2082-¥Л8с), со специфичностью - 98,9%, чувствительностью - 64,3%.

Степень достоверности Достоверность результатов диссертационного исследования определяется достаточным объемом и репрезентативностью изученной выборки, применением принципов, технологий и методов доказательной медицины, высокой информативностью современных методов обследования, адекватностью математических методов обработки данных поставленным задачам. Сформулированные выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.

Практическое использование результатов исследования Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ГБУЗ СК «Краевой клинический кардиологический диспансер» (г. Ставрополь), ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница» (г. Ставрополь). Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии, поликлинической терапии, общей врачебной практики

(семейной медицины) ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ставрополь, 2017).

Публикации и апробация работы Основные положения диссертационной работы отражены в 18 печатных работах, из которых 4 опубликованы в научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки Российской Федерации.

Результаты работы доложены и обсуждены на II Съезде терапевтов СевероКавказского Федерального округа (Ставрополь, 2014), IX Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2014), Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2014), международной научно-практической конференции «Медицинская профилактика, реабилитация и курортная медицина на рубеже 111-го тысячелетия» (Ставрополь, 2016), 16-м Европейском конгрессе внутренней медицины (Милан, 2017), а также на совместном заседании кафедр госпитальной терапии, медицинской радиологии с курсом дополнительного профессионального образования, клинической физиологии, кардиологии с курсом интроскопии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ставрополь, 2018).

ГЛАВА 1. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ПОКАЗАТЕЛИ СОСУДИСТОГО ГЕМОСТАЗА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ РИСКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология и клиническое значение фибрилляции предсердий

Фибрилляция предсердий - наиболее распространённая форма нарушения сердечного ритма. Она встречается в общей популяции с частотой 1-2% и чаще регистрируется у мужчин [10, 98, 140, 142]. Учитывая, что ФП долгое время может оставаться недиагностированной (бессимптомная форма), истинная распространенность данного нарушения ритма сердца в общей популяции, вероятно, приближается к 2% [126]. ФП редко диагностируется у пациентов моложе 50 лет, но частота её резко возрастает после 65 лет, достигая приблизительно 10-15% у людей старше 80 лет [141, 153]. Также ФП часто сопровождает оперативные вмешательства на предсердиях, в частности коронарное шунтирование, являясь его осложнением в 20-40% случаев [28, 40]. Госпитализации в связи с ФП составляют 1/3 среди всех госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца. Основными причинами являются острый коронарный синдром, декомпенсация сердечной недостаточности, тромбоэмболические осложнения и неотложное лечение аритмии [9].

Тромбоэмболические осложнения, прежде всего кардиоэмболический инсульт, ответственны за инвалидизацию и ограничение продолжительность жизни огромного числа больных с ФП. Риск инсульта у пациентов с ФП в 5 раз выше, чем на фоне синусового ритма [89, 100].

По результатам исследования Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF), частота ишемических инсультов составила 3,2% при рецидивирующей и 3,3% при постоянной ФП. Если учесть преходящие нарушения мозгового кровообращения и «немые» инсульты, которые выявляются ретроспективно с помощью компьютерной томографии у трети пациентов с ФП, то частота мозговой ишемии у этой

категории больных составит около 7% в год. У части пациентов ФП протекает бессимптомно и обнаруживается уже после того как случится инсульт обычно с помощью 24-часового или 72-часового мониторирования ЭКГ [70, 71, 78, 110].

Инсульты у пациентов с ФП в большинстве своем имеют тромбоэмболиче-ский генез. По данным различных исследований, у пациентов с ФП частота тромбоза левого предсердия колеблется от 8 до 32% [4, 124]. При патологии митрального клапана тромбы чаще локализуются в полости левого предсердия, а при неклапанной форме ФП чаще встречается тромбоз ушка левого предсердия [88]. Возникающий в результате окклюзии церебрального сосуда, кардиоэмболический инсульт часто характеризуется обширным инфарктом мозга, что предрасполагает к выраженному неврологическому дефициту, тяжелому течению, высокой частоте инвалидизации и является непосредственной угрозой жизни больных [85].

Наряду с развитием тромбоэмболии в систему мозговых артерий, в 5% случаев имеют место тромбоэмболии в почечные артерии, артерии конечностей, чревный ствол [20].

1.2 Механизмы развития тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий

Согласно сформулированной еще в XIX веке триаде Вирхова, тромбообразо-ванию способствует повреждение сосудистой стенки, нарушение баланса между свертывающей и противосвертывающей системами крови, а также замедление кровотока [35]. Образование тромбов при ФП также происходит в соответствии с принципами триады. Так, о формировании эндотелиальной дисфункции свидетельствует повышение уровня фактора фон Виллебранда и Е-селектина в крови у пациентов с ФП по сравнению с больными с синусовым ритмом [14, 143, 154].

У пациентов с ФП происходит активация свертывающей системы крови и подавление активности противосвертывающей системы. Так, в проспективном исследовании, включившей 509 пациентов с неклапанной ФП, Така8Ы Nozawa с соавторами было показано статистически значимое преобладание уровня В-

димера в группе пациентов с тромбоэмболическими осложнениями, случившимися за двухлетний период наблюдения [80]. В исследовании ARISTOTLE, которое проводилось среди пациентов с ФП, была показана взаимосвязь между уровнем D-димера и увеличением частоты встречаемости системных тромбоэмболий или инсультов (p=0,003) [79]. В ряде работ было показано повышение концентрации фибриногена, фактора VIII, у#-тромбоглобулина, D-димера и тромбоцитарного фактора 4 у данной категории пациентов. В метаанализе, включившем 27 исследований и 22 176 пациентов, была выявлена значимая корреляция между концентрацией D-димера, тромбин-антитромбинового комплекса, ингибитора активатора плазминогена-1 и риском развития инсульта [65]. При этом другими авторами было показано снижение активности системы фибринолиза в виде активации ингибитора активатора плазминогена-1 [109], также у пациентов с кардиоэмболиче-ским инсультом было отмечено снижение уровня активности плазминогена [125].

Образованию тромбов в ушке левого предсердия способствуют особенности его структуры: узкая конусовидная форма, дольчатая структура, многочисленные трабекулы и гребенчатые мышцы, переплетающиеся между собой [116]. Нужно отметить, что гребенчатые мышцы левого предсердия преимущественно расположены в полости его ушка, а не в самом левом предсердии [48]. Нарушение сократительной функции левого предсердия, расширение его полости и снижение скорости изгнания крови у пациентов с ФП также предрасполагают к тромбообра-зованию [15, 52, 163].

1.3 Стратификация риска тромбоэмболии при фибрилляции предсердий

Учитывая, что ФП может привести к тромбоэмболическим осложнениям, очевидна необходимость стратификации риска неблагоприятных исходов у данных пациентов. С целью стратификации риска ишемических осложнений была разработана шкала CHADS2 (Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke), основанная на балльной оценке, которая была опубликована в 2006 году в совместных рекомендациях Американского колледжа кардиологии, Американской

ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов [56]. Согласно этой шкале, два балла отдаются перенесённым инсульту или транзиторной ишемиче-ской атаке и по одному баллу сердечной недостаточности, артериальной гипертонии, возрасту старше 75 лет и сахарному диабету. Риск инсульта возрастает с увеличением суммы баллов, так 0 баллов по шкале CHADS2 соответствует 1,9 % случаев инсульта в год, а 6 баллов - 18,2% случаев. Пациенты, набравшие два и более баллов по данной шкале, относятся к группе «высокого риска» по возникновению инсульта, набравшие один балл - к группе «среднего риска», ноль баллов -«низкого риска». Данная схема применима для больных ФП, не имеющих поражения клапанного аппарата сердца [170].

Шкала CHADS2 имела ряд недостатков. Во-первых, она не включала многие распространенные факторы риска [115, 172], например, заболевания сосудов, которые являются независимым фактором риска инсульта при ФП [149, 150, 173]. Кроме того, риск инсульта увеличивается у лиц в возрасте >65 лет и дополнительно возрастает в возрасте >75 лет [84, 149, 171]. Значимость женского пола как независимого фактора риска инсульта также была показана рядом авторов [118]. Еще одна неточность связана с возможной недооценкой риска у больных с сердечной недостаточностью. Таким образом, при использовании шкалы CHADS2 существенная часть больных попадает в группу промежуточного риска и вопрос о назначении антикоагулянтов у них остается открытым. Наконец, эта шкала не дает возможности сопоставить риск тромбоэмболических осложнений с риском осложнений терапии антикоагулянтами. Между тем, ряд факторов этой шкалы, в частности, возраст >75 лет, артериальная гипертония и перенесенный инсульт одновременно являются факторами риска кровотечения.

Недостатки шкалы CHADS2 заставили искать новые схемы, позволяющие классифицировать больных с ФП в соответствии с риском эмболических осложнений. Изучение результатов исследования The Euro Heart Survey on atrial fibrillation, в котором участвовали 5333 больных мерцательной аритмией из 35 стран, дало возможность добавить к факторам риска шкалы CHADS2 дополнительно еще ряд факторов и создать так называемую модифицированную бирмингемскую схе-

му - СНЛ2Б82-УЛ8с [146]. Согласно новой шкале СНЛ2Б82-УЛ8с все факторы риска условно разделили на две категории: «большие» и «клинически значимые не большие». К «большим» факторам риска относятся наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки или системной тромбоэмболии, а также возраст >75 лет. Каждый из них оценивается в два балла. Остальные факторы риска, оцененные в один балл, получили название «не больших клинически значимых». К ним относятся сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка или потребовавшая госпитализации, артериальная гипертония, сахарный диабет, а также женский пол, возраст 65-74 года и наличие сосудистого заболевания (перенесенный инфаркт миокарда, наличие атеросклеротиче-ских бляшек в аорте и заболевание периферических артерий). Вероятность инсульта и системных тромбоэмболий прогрессивно возрастает с увеличением количества факторов риска [5]. Низким риском тромбоэмболических осложнений, согласно шкале СНЛ2082-УЛ8с, обладают больные, не имеющие ни одного из перечисленных факторов (0 баллов). При наличии одного балла риск оценивается как средний, при наличии двух и более баллов - как высокий.

Согласно совместным рекомендациям Российского кардиологического общества, Всероссийского научного общества аритмологов и Ассоциации сердечнососудистых хирургов России по диагностике и лечению фибрилляции предсердий от 2012 года показания к проведению антитромботической терапии определяются не типом ФП (пароксизмальная, персистирующая или постоянная ФП), а зависят от риска тромбоэмболических осложнений, определяемого по шкале СНЛ2082-УЛ8с. Больным низкого риска (0 баллов) антитромботическая терапия не требуется, хотя по данным исследования тайванских исследователей, частота инсульта в год у пациентов этой группы составляет 1% в год [169]. Пациентам высокого риска (два балла и более) показано назначение непрямых антикоагулянтов (например, варфарин при терапевтическом уровне международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0). Если пациент принадлежит к группе среднего риска (один балл), выбор стоит между назначением антикоагулянтов и антиагрегантов с учетом противопоказаний и риска кровотечений, однако предпочтение следует

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агибова Наталья Евгеньевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксютина, Н.В. Клинико-генетические предикторы возникновения ишемиче-ского инсульта у больных с фибрилляцией предсердий: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.04, 14.01.05 / Аксютина Наталья Валерьевна. - Красноярск, 2014. - 42 с.

2. Антигены и антитела к тромбоцитам (обзор литературы) / Н.В. Минеева, И.И. Кробинец, М.Н. Блинов, С.И. Капустин // Онкогематология. - 2013. -№. 3. - С. 60-68.

3. Внешний путь свертывания крови. Методы исследования: методическое руководство / А.Л. Берковский, Е.В. Сергеева, А.С. Суворов, А.А. Козлов. - М.: МБООИ «Общество больных гемофилией», 2016. - 73 с.

4. Выявление тромба ушка левого предсердия у больных с мерцательной аритмией и факторами риска развития тромбоэмболических осложнений: роль чреспищеводной эхокардиографии и мультиспиральной компьютерной томографии / М.Ю. Исаева, И.В. Зотова, М.Н. Алехин [и др.] // Кардиология. -2007. - Т. 47, №. 5. - С. 40-45.

5. Галявич, А.С. Современные подходы к профилактике инсультов при фибрилляции предсердий / А.С. Галявич // Практическая медицина. - 2012. - № 60. -С. 93-97.

6. Генетически обусловленные тромбофилии и их влияние на риск развития инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий / М.Ю. Гиляров, Э.В. Генерозов, М.У. Магомадова [и др.] // Вестник аритмологии. - 2009. -№ 56. - С. 26-30.

7. Гусина, А.А. Генетический полиморфизм гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов как фактор риска тромбообразования / А.А. Гусина // Кардиология в Беларуси. - 2009. - № 3. - С. 17-24.

8. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского науч-

ного общества кардиологов) / И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова, С.А. Бойцов [и др.] // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - С. 5-26.

9. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА, 2011г. / В.А. Сулимов, С.П. Голицын, Е.П. Панченко [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - Т.7, № 4S. - С. 1-78.

10. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ / В.А. Сулимов, С.П. Голицын, Е.П. Панченко [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2013. - Т. 4, № 102, приложение 3. - 100 с.

11. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. - М., Тверь : ООО «Издательство «Триада», 2005. - 227 с.

12. Дополнительные маркеры риска тромбоэмболического инсульта у больных фибрилляцией предсердий / Е.В. Сердечная, Б.А. Татарский, Т.А Истомина [и др.] // Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им.

B.А. Алмазова. - 2010. - №. 5. - С. 136-140.

13. Есенбаева, Г.Т. Экспресс-методика прогнозирования вероятности возникновения инсульта у пациентов // Г.Т. Есенбаева, Т.П. Баширова, И.А. Кадырова // Фундаментальные исследования. - 2013. - №. 5-1. - С.72-74.

14. Жолбаева, А.З. Молекулярные механизмы фибрилляции предсердий: в поиске «идеального» маркера / А.З. Жолбаева, А.Е. Табина, Е.З. Голухова // Креативная кардиология. - 2015. - № 2. - С.40-53.

15. Зотова, И.В. Предикторы образования тромба в левом предсердии у больных с персистирующей формой мерцательной аритмии: автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.06 / Зотова Ирина Вячеславовна. - М., 2008. - 24 с.

16. Клинико-генетический рискометр расчета развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / Н.В. Аксютина, В.А. Шульман,

C.Ю. Никулина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2015. -№ 10 (126). - С. 42-45.

17. Клиническая биохимия: Учебное пособие / под ред. В.А.Ткачука. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 512 с.

18. Клинические и генетические аспекты мерцательной аритмии: современное состояние проблемы / Д.А. Затейщиков, И.В. Зотова, Е.Н. Данковцева, Б.А. Сидоренко // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2010. -№ 2. - С. 6-9.

19. Комплексный анализ генетической предрасположенности к ишемическому инсульту у русских / М.Г. Парфенов, Б.В. Титов, М.А. Судомина [и др.] // Молекулярная биология. - 2009. - Т.49, № 5. - С. 937-945.

20. Кропачева, Е.С. Основные принципы терапии антагонистами витамина К у больных мерцательной аритмией / Е.С. Кропачева, Е.П. Панченко // Док-тор.Ру. - 2009. - № 3. - С. 22-27.

21. Кузнецова, А.В. Логико-статистический анализ связи клинико-лабораторных показателей с возникновением нарушения мозгового кровообращения у пациентов пожилого возраста с хронической ишемией головного мозга / А.В. Кузнецова, И.В. Костомарова, О.В. Сенько // Математическая биология и биоинформатика. - 2013. - Том 8, № 1. - С. 182-224.

22. Мазуров, А.В. Физиология и патология тромбоцитов / А.В. Мазуров. - М.: Литтерра, 2011. - 480 с.

23. Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм / Е.Н. Воронина, М.Л. Филипенко, Д.С. Сергеевичев [и др.] // Вестник ВОГиС. -2006. - Т. 10, № 3. - С. 553-564.

24. Методика прогнозирования вероятности возникновения инсульта / Г.Т. Есенбаева, С.Б. Жаутикова, Ф.А. Миндубаева, И.А. Кадырова // Журнал неврологии и психиатрии. - 2014. - № 3, выпуск 2. - С. 51-54.

25. Муслимова, Э.Ф. Ассоциация полиморфизмов генов NOS3 и ITGB3 c риском развития ишемической болезни сердца / Э.Ф. Муслимова // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2016. - Т. 31, №. 2. - С.22-25.

26. Назаренко, Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун. - М.: Медицина, 2006. - 543 с.

27. Напалков, Д.А. Тактика ведения пациентов с фибрилляцией предсердий: что нового? / Д.А. Напалков, А.А Соколова // Российский кардиологический журнал. - 2016. - № 12 (140). - С. 97-102.

28. Нарушения ритма сердца в ранние сроки после операции коронарного шунтирования на работающем сердце / Л.А. Бокерия, В.Ю. Мерзляков, Е.З. Голухова [и др.] // Креативная кардиология. - 2007. - №. 1-2. - С. 154-166.

29. Наследов, А. IBM SPSS 20 statistics и AMOS, профессиональный статистический анализ данных // А. Наследов. - СПб. : Питер, 2013. - 416 с.

30. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. - Т. 11, № 1 (57). - 2010. - С. 3-62.

31. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) / В. Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов [и др.] // Сердечная Недостаточность. - 2013. - Т. 14, № 7 (81). - С. 379-472.

32. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии / Р.С. Акчурин, Ю.А. Васюк, Ю.А. Карпов и [и др.] // Кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № 6 (S4). - С.1-37.

33. Национальные российские рекомендации по применению методики холтеров-ского мониторирования в клинической практике / Л.М. Макаров, В.Н. Комо-лятова, О.О. Куприянова [и др.] // Российский кардиологический журнал. -2014. - №. 2. - С. 6-71.

34. Пантелеев, М.А. Свертывание крови: биохимические основы / М.А. Пантелеев, Ф.И. Атауллаханов // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2008. - Т. 1, № 1. - С. 5062.

35. Патофизиология: учебник / под ред. Н.Н. Зайко, Ю.В. Быця, И.В. Крышталя. -Киев: ВСИ «Медицина», 2015. - 744 с.

36. Патрушев, Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза / Л.И. Патрушев // Биохимия. - 2002. - Т. 67, № 1. - С. 40-55.

37. Прогнозирование возникновения ишемического инсульта / И.Е. Каленова,

B.И. Шмырев, В.В. Бояринцев и др. // Клиническая медицина. - 2013. - № 9. -

C. 48-52.

38. Прогнозирование риска развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных артериальной гипертензией / А.А. Дзизинский, В.В. Шпрах, А.В. Синьков [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 6. - С. 2527.

39. Прогнозирование риска развития ишемического инсульта на основе генетических [АРОЕ (s2, s3, s4), ACE (I/D), MTHFR (677С>Т)] и негенетических факторов с применением современных методов теории распознавания по прецедентам / Г.И. Назаренко, Ю.И. Журавлев, В.В. Рязанов [и др.] // Молекулярная медицина. - 2015. - № 1. - С. 55-60.

40. Прогнозирование фибрилляции предсердий после хирургической реваскуля-ризации миокарда: проспективное сравнительное исследование / В. Н. Колесников, О.И. Боева, А.С. Иваненко, А.В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2014. - Т. 9, №. 4 (36). - С. 320-324.

41. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. - 305 с.

42. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца / R.M. Lang, M. Biering, R.B. Devereux [et al.] // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 3 (95), приложение 1. - С. 1-28.

43. Рубаненко, А.О. Модель прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / А.О. Рубаненко, Ю.В. Щукин // Уральский медицинский журнал. - 2012. -№ 9 (101). - С. 22-28.

44. Рубаненко, О.А. Прогнозирование и профилактика кардиоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / О.А. Рубаненко // Российский медицинский журнал. - 2015. - Т. 21, № 6. - С.5-8.

45. Сердюк, И.Е. Полиморфизм генов фибриногена у больных с ишемическим инсультом: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.13 / Сердюк Ирина Евгеньевна. - M., 2008. - 22 с.

46. Страмбовская, Н.Н. Генетический полиморфизм основных белков ренин-ангиотензинальдостероновой системы и тромбоцитарных рецепторов у больных хронической цереброваскулярной патологией / Н.Н. Страмбовская // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2014. - Т. 124, №. 1. - С. 72-75.

47. Страмбовская, Н.Н. Прогностическая роль полиморфных вариантов генов-кандидатов у больных ишемическим инсультом в Забайкалье / Н.Н. Страмбовская // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1 (часть 1) - С. 140-144.

48. Трехмерная компьютерная модель в изучении анатомии предсердий / Л.А. Бокерия, А.Ш. Ревишвили, Е.З. Голухова [и др.] // Анналы аритмоло-гии. - 2005. - Т. 2, №. 2. - С. 29-35.

49. Тромбозы и антитромботическая терапия при аритмиях / Д.А. Затейщиков, И.В. Зотова, Е.Н. Данковцева, Б.А. Сидоренко. - М.: Практика, 2011. - 246 с.

50. Факторы, ассоциированные с возникновением тромбоза ушка левого предсердия у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий / И.Н. Алексеевская, Ю.А. Персидских, И.В. Корнелюк [и др.] // Вестник аритмологии. -2009. - № 56. - С. 20-25.

51. Шевелёв, В.И. Эхокардиографические предикторы тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий пожилого возраста /

B.И. Шевелёв, С.Г. Канорский, А.В. Поморцев // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 9 (114). - С. 152-155.

52. A clinical appraisal of left atrial function / C. Stefanadis, J. Dernellis, P. Toutouzas [et al.] // European Heart Journal. - 2001. - Vol. 22, Iss. 1. - P. 22-36.

53. A common C^T polymorphism at nt 46 in the promoter region of coagulation fa c-tor XII is associated with decreased factor XII activity / G. Endler, M. Exner,

C. Mannhalter [et al.] // Thrombosis Research. - 2001. - Vol. 101, Iss. 4. - P. 255260.

54. A common genetic polymorphism (46 C to T substitution) in the 5'-untranslated region of the coagulation factor XII gene is associated with low translational efficiency and decrease in plasma factor XII level / T. Kanaji, T. Okamura, K. Osaki [et al.] // Blood. - 1998. - Vol. 91, Iss. 6. - P. 2010-2014.

55. A functional haplotype in the 5' flanking region of the factor VII gene is associated with an increased risk of coronary heart disease / J.A. Carew, F. Basso, G.J. Miller [et al.] //Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2003. - Vol. 1, Iss. 10. - P. 2179-2185.

56. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: full text: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society / V. Fuster, L.E. Rydén, D.S. Cannom [et al.] // Europace. - 2006. - Vol. 8, Iss. 9. -P. 651-745.

57. Activated factor XII levels are dependent on factor XII 46C/T genotypes and factor XII zymogen levels, and are associated with vascular risk factors in patients and healthy subjects / K. Ishii, S. Oguchi, M. Murata [et al.] // Blood coagulation & fibrinolysis: an international journal in haemostasis and thrombosis. - 2000. -Vol. 11, Iss. 3. - P. 277-284.

58. Activated protein C ratio, plasma tissue factor activity and activated factor VII in Chinese patients with coronary heart disease / W.J. He, Y. Hu, X.P. Zhang [et al.] // European journal of medical research. - 2008. - Vol. 13, Iss. 2. - P. 47-51.

59. Allele-dependent transcriptional regulation of the human integrin a2 gene / B. Jacquelin, M. Tarantino, M. Kritzik [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 97, Iss. 6. -P. 1721-1726.

60. AMI is associated with polymorphisms in the NOS3 and FGB but not in PAI-1 genes in young adults / M.F. Sampaio, M. H. Hirata, R.D.C. Hirata [et al.] // Clinica chimica acta. - 2007. - Vol. 377, Iss. 1. - P. 154-162.

61. Analysis of T1565C polymorphisms of platelet GPHb/Ea gene in Xinjiang uygur CHD patients / C.X. Sun, B.X. Chen, P. Ren [et al.] // Shandong Medical Journal. -2013. - Vol. 28. - P. 007.

62. Association after linkage analysis indicates that homozygosity for the 46C^ T polymorphism in the F12 gene is a genetic risk factor for venous thrombosis / I. Tirado, J.M. Soria, J. Mateo [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 2004. - Vol. 92, Iss. 05. - P. 899-904.

63. Association between platelet glycoprotein Iba genotype and ischemic cerebrovascular disease / A. Sonoda, M. Murata, D. Ito [et al.] // Stroke. - 2000. - Vol. 31, Iss. 2. - P. 493-497.

64. Association of beta-fibrinogen and factor VII polymorphism with plasma fibrinogen and factor VII levels, and no association of PAI-1 polymorphism with plasma PAI-1 levels in hemodialysis patients / R. Ando, M. Doi, K. Yamauchi [et al.] // Clinical nephrology. - 2002. - Vol. 58, Iss. 1. - P. 25-32.

65. Association of inflammatory and hemostatic markers with stroke and thromboembolic events in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis / N. Wu, X. Chen, T. Cai [et al.] // Canadian Journal of Cardiology. - 2015. - Vol. 31, Iss. 3. -P. 278-286.

66. Association of plasma fibrinogen, C-reactive protein and G-455> A polymorphism with early atherosclerosis in the VITA Project cohort / A. Tosetto, P. Prati, C. Baracchini [et al.] // Thrombosis & Haemostasis. - 2011. - Vol. 105, Iss. 2. -P. 329-335.

67. Association of the GPIa C807T and GPIIIa PlA1/A2 polymorphisms with premature myocardial infarction in men / G. Benze, J. Heinrich, H. Schulte [et al.] // European heart journal. - 2002. - Vol. 23, Iss. 4. - P. 325-330.

68. Atrial Fibrillation and Hypercoagulability: Dependent on Clinical Factors or/and on Genetic Alterations? / E. Hatzinikolaou-Kotsakou, Z. Kartasis, D. Tziakas [et al.] // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2003. - Vol. 16, Iss. 3. - P. 155-161.

69. Atrial fibrillation and the prothrombotic state in the elderly / D.S.G. Conway, J. Heeringa, D.A.M. Van Der Kuip [et al.] // Stroke. - 2003. - Vol. 34, Iss. 2. -P. 413-417.

70. Atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke / D.J. Gladstone, M. Spring, P. Dorian [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2014. - Vol. 370, Iss. 26. -P. 2467-2477.

71. Bansil, S. Detection of atrial fibrillation in patients with acute stroke / S. Bansil, H. Karim // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2004. - Vol. 13, Iss. 1. - P. 12-15.

72. Bussel, J. B. Platelets: New Understanding of Platelet Glycoproteins and Their Role in Disease / J.B. Bussel, T.J. Kunicki, A.D. Michelson // Hematology. - 2000. -Vol. 2000, Iss. 1. - P. 222-240.

73. Campeau, L. The Canadian Cardiovascular Society grading of angina pectoris revisited 30 years later / L. Campeau // The Canadian Journal of Cardiology. - 2002. -Vol. 18, Iss. 4. - P.371-379.

74. Candidate genetic variants in the fibrinogen, methylenetetrahydrofolate reductase, and intercellular adhesion molecule-1 genes and plasma levels of fibrinogen, homocysteine, and intercellular adhesion molecule-1 among various race/ethnic groups: Data from the Women's Genome Health Study / M.A. Albert, G. Pare, A. Morris [et al.] // American Heart Journal. - 2009. - Vol. 157, Iss. 4. - P. 777-783.

75. Clemetson, K.J. A short history of platelet glycoprotein Ib complex / K.J. Clemetson // Thrombosis and Haemostasis. - 2007. - Vol. 97, Iss. 1. - P. 6368.

76. Collagen platelet receptor polymorphisms integrin a2ß1 C807T and GPVI Q317L and risk of ischemic stroke / V.J. Cole, J.M. Staton, J.W. Eikelboom [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2003. - Vol. 1, Iss. 5. - P. 963-970.

77. Common genetic polymorphisms and haplotypes of fibrinogen alpha, beta, and gamma chains affect fibrinogen levels and the response to proinflammatory stimulation in myocardial infarction survivors: the AIRGENE study / B. Jacquemin, C. An-

toniades, F. Nyberg [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. -2008. - Vol. 52, Iss. 11. - P. 941-952.

78. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation / T. Sanna, H.C. Diener, R.S. Passman [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2014. - Vol. 370, Iss. 26. - P. 2478-2486.

79. D-dimer and risk of thromboembolic and bleeding events in patients with atrial fibrillation-observations from the ARISTOTLE trial / C. Christersson, L. Wallentin, U. Andersson [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2014. - Vol. 12, Iss. 9. - P. 1401-1412.

80. D-dimer level influences thromboembolic events in patients with atrial fibrillation / T. Nozawa, H. Inoue, T. Hirai [et al.] // International journal of cardiology. - 2006.

- Vol. 109, Iss. 1. - P. 59-65.

81. Defective thrombus formation in mice lacking coagulation factor XII / T. Renné, M. Pozgajova, S. Grüner [et al.] // Journal of Experimental Medicine. - 2005. -Vol. 202, Iss. 2. - P. 271-281.

82. Determinants of population changes in fibrinogen and factor VII over 6 years: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / A.R. Folsom, K.K. Wu, M. Rasmussen [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. -2000. - Vol. 20, Iss. 2. - P. 601-606.

83. Development of a selective peptide macrocycle inhibitor of coagulation factor XII toward the generation of a safe antithrombotic therapy / V. Baeriswyl, S. Calzavarini, C. Gerschheimer [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2013. -Vol. 56, Iss. 9. - P. 3742-3746.

84. Effect of age on stroke prevention therapy in patients with atrial fibrillation / C. van Walraven, R.G. Hart, S. Connolly [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 40, Iss. 4.

- p. 1410-1416.

85. Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation / E.M. Hylek, A.S. Go, Y. Chang [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2003. - Vol. 11, Iss. 349. - P. 1019-1026.

86. Effect of the PlA2 alloantigen on the function of ß3-integrins in platelets / J.S. Bennett, F. Catella-Lawson, A.R. Rut [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 97, Iss. 10. - P. 3093-3099.

87. Effects of coagulation Factor VII polymorphisms on the coronary artery disease in Japanese: Factor VII polymorphism and coronary disease / K. Shimokata, T. Kondo, M. Ohno [et al.] // Thrombosis research. - 2002. - Vol. 105, Iss. 6. - P. 493-498.

88. Efficacy of anticoagulation in resolving left atrial and left atrial appendage thrombi: A transesophageal echocardiographic study / W.A. Jaber, D.L. Prior, M. Thamilarasan [et al.] // American Heart Journal. - 2000. - Vol. 140, Iss. 1. -P. 150-156.

89. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective / M. Zoni-Berisso, F. Lercari, T. Carazza [et al.] // Clinical epidemiology. - 2014. - Vol. 6. - P. 213220.

90. Factor VII activity is an independent predictor of cardiovascular mortality in elderly women of a Sicilian population: results of an 11-year follow-up / D. Noto, C.M. Barbagallo, A.B. Cefalu [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 2002. - Vol. 88, Iss. 02. - P. 206-210.

91. Factor VII gene polymorphism, factor VII levels, and prevalent cardiovascular disease: the Framingham Heart Study / D. Feng, G.H. Tofler, M.G. Larson [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2000. - Vol. 20, Iss. 2. -P. 593-600.

92. Factor XII C46T gene polymorphism and the risk of cerebral venous thrombosis / K.H. Reuner, E. Jenetzky, A. Aleu [et al.] // Neurology. - 2008. - Vol. 70, Iss. 2. -P. 129-132.

93. Factor XII deficiency: a thrombophilic risk factor for retinal vein occlusion / C. Kuhli, I. Scharrer, F. Koch [et al.] //American journal of ophthalmology. -2004. - Vol. 137, Iss. 3. - P. 459-464.

94. Factor XII stimulates ERK1/2 and Akt through uPAR, integrins, and the EGFR to initiate angiogenesis / G.A. LaRusch, F. Mahdi, Z. Shariat-Madar [et al.] // Blood. -2010. - Vol. 115, Iss. 24. - P. 5111-5120.

95. Fibrinogen: associations with cardiovascular events in an outpatient clinic / M. Acevedo, J.M. Foody, G.L. Pearce [et al.] // American heart journal. - 2002. -Vol. 143, Iss. 2. - P. 277-282.

96. Fibrinogen Gene Promoter -455 A Allele as a Risk Factor for Lacunar Stroke / M. Martiskainen, T. Pohjasvaara, J. Mikkelsson [et al.] // Stroke. - 2003. - Vol. 34, Iss. 4 - P. 886-891.

97. Fibrinogen gene variation and ischemic stroke / K. Jood, J. Danielson, C. Laden-vall, [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2008. - Vol. 6, Iss. 6. -P. 897-904.

98. 50 year trends in atrial fibrillation prevalence, incidence, risk factors, and mortality in the Framingham Heart Study: a cohort study / R.B. Schnabel, X. Yin, P. Gona [et al.] // Lancet. - 2015. - Vol. 386, Iss. 9989. - P. 154-162.

99. Floyd, C.N. PlA1/A2 polymorphism of glycoprotein IIIa as a risk factor for myocardial infarction: a meta-analysis [Электронный ресурс] / C.N. Floyd, A. Mustafa, A. Ferro // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, Iss. 7. - P. e101518. - Режим доступа: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0101518. - (Дата обращения: 15.01.2018).

100. Friberg, L. Stroke in paroxysmal atrial fibrillation: report from the Stockholm Cohort of Atrial Fibrillation / L. Friberg, N. Hammar, M. Rosenqvist // European heart journal. - 2009. - Vol. 31, Iss. 8. - P. 967-975.

101. G-455A polymorphism of the fibrinogen beta gene and deep vein thrombosis / W. Renner, L. Cichocki, A. Forjanics [et al.] // European journal of clinical investigation. - 2002. - Vol. 32, Iss. 10. - P. 755-758.

102. Genetic and environmental contributions to platelet aggregation: The Framing-ham heart study / C.J. O'Donnell, M.G. Larson, D. Feng [et al.] // Circulation. -2001. - Vol. 103, Iss. 25. - P. 3051-3056.

103. Genetic polymorphism of ITGA2 C807T can increase the risk of ischemic stroke / G. Wu, Y. Xi, L. Yao [et al.] // International Journal of Neuroscience. -2014. - Vol. 124, Iss. 11. - P. 841-851.

104. Genetic risk factors for ischemic cerebrovascular disease—analysis on fifteen candidate prothrombotic gene polymorphisms in the Japanese population / K. Ishii,

M. Murata, S. Oguchi [et al.] // Rinsho byori. The Japanese journal of clinical pathology. - 2004. - Vol. 52, Iss. 1. - P. 22-27.

105. Genetic variants of platelet glycoprotein receptors and risk of stroke in young women / A.P. Reiner, P.N. Kumar, S.M. Schwartz [et al.] // Stroke. - 2000. -Vol. 31, Iss. 7. - P.1628-1633.

106. Genetic variation in fibrinogen; its relationship to fibrinogen levels and the risk of myocardial infarction and ischemic stroke / B. Siegerink, F.R. Rosendaal, A. Algra [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7, Iss. 3. - P. 385390.

107. Glycoprotein Ib polymorphisms influence platelet plug formation under high shear rates / P. Jilma-Stohlawetz, M. Homoncik, B. Jilma [et al.] // British Journal of Haematology. - 2003. - Vol. 120, Iss. 4. - P. 652-655.

108. Hemostatic factors as predictors of ischemic heart disease and stroke in the Edinburgh Artery Study / F.B. Smith, A.J. Lee, F.G.R. Fowkes [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1997. - Vol. 17, Iss. 11. - P. 3321-3325.

109. High-Sensitivity C-Reactive protein and soluble CD40 ligand as indices of inflammation and platelet activation in 880 patients with nonvalvular atrial fibrillation / G.Y.H. Lip, J.V. Patel, E. Hughes, R.G. Hart // Stroke. - 2007. - Vol. 38, Iss. 4. -P. 1229-1237.

110. Improved detection of silent atrial fibrillation using 72-hour Holter ECG in patients with ischemic stroke: a prospective multicenter cohort study [Электронный ресурс] / M. Grond, M. Jauss, G. Hamann [et al.] // Stroke. - 2013. - Vol. 49, Iss. 2. - Режим доступа: https://doi.org/10.1161/STR0KEAHA.113.001884. - (Дата обращения: 12.02.2018).

111. Inhibition of factor XII-mediated activation of factor XI provides protection against experimental acute ischemic stroke in mice / P.Y. Leung, S. Hurst, M.A. Berny-Lang [et al.] // Translational stroke research. - 2012. - Vol. 3, Iss. 3. -P. 381-389.

112. In vivo activation and functions of the protease factor XII / J. Bjorkqvist, K.F. Nickel, E. Stavrou, T. Renné // Thrombosis and Haemostasis. - 2014. -Vol. 112, Iss. 5. - P. 868-875.

113. Ischemic stroke in a patient with factor XII (Hageman) deficiency / N. Foncea, M. Gómez Beldarrain, J. Ruiz Ojeda [et al.] // Neurología (Barcelona, Spain). -2001. - Vol. 16, Iss. 5. - P. 227-228.

114. John Hageman's factor and deep-vein thrombosis: Leiden Thrombophilia Study / T. Koster, F.R. Rosendaal, E. Briet [et al.] // British Journal of Haematology. -1994. - Vol. 87, Iss. 2. - P. 422-424.

115. Karthikeyan, G. The CHADS2 score for stroke risk stratification in atrial fibrillation—friend or foe? / G. Karthikeyan, J.W. Eikelboom // Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - Vol. 104. - P. 45-48.

116. Kerut, E.K. Anatomy of the left atrial appendage / E.K. Kerut // Echocardiography. - 2008. - Vol. 25, Iss. 6. - P. 669-673.

117. Lack of association between the platelet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism and myocardial infarction in Japanese / H. Morita, H. Kurihara, Y. Imai [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 2001. - Vol. 85, Iss. 02. - P. 226-230.

118. Lane, D.A. Female gender is a risk factor for stroke and thromboembolism in atrial fibrillation patients / D.A. Lane, G.Y.H. Lip // Thrombosis and Haemostasis. -2009. - Vol. 101. - P. 802-805.

119. Lane, D.A. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease / D.A. Lane, P.J. Grant // Blood. - 2000. - Vol. 95. - P. 1517 -1532.

120. Levels of activated FXII in survivors of myocardial infarction - association with circulating risk factors and extent of coronary artery disease / H.P. Kohler, A.M. Carter, M.H. Stickland, P.J. Grant // Thrombosis and Haemostasis. - 1998. -Vol. 79. - P. 14-18.

121. Li, R. The organizing principle of the platelet glycoprotein Ib-IX-V complex / R. Li, J. Emsley // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2013. - Vol. 11, Iss. 4. - P. 605-614.

122. Li-Saw-Hee, F.L. A cross-sectional and diurnal study of thrombogenesis among patients with chronic atrial fibrillation / F.L. Li-Saw-Hee, A.D. Blann, G.Y.H. Lip // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. - Vol. 35, Iss. 7. - P. 19261931.

123. Linkage study of fibrinogen levels: the Strong Heart Family Study / L.G. Best, K.E. North, X. Li [et al.] // BMC Medical Genetics. - 2008. - Vol. 9, Iss. 1. - P. 7781.

124. Location, Size and Morphological Characteristics of Left Atrial Thrombi as Assessed by Echocardiography in Patients with Rheumatic Mitral Valve Disease /

C. Kaymaz, N. Özdemir, C. Kirma [et al.] // European Journal of Echocardiography. - 2001. - Vol. 2, Iss. 4. - P. 270-276.

125. Lp (a) lipoprotein and plasminogen activity in patients with different etiology of ischemic stroke / N.H. Petersen, A.B. Schmied, J.A. Zeller [et al.] // Cerebrovascular Diseases. - 2007. - Vol. 23, Iss. 2-3. - P. 188-193.

126. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Recommendations from a consensus conference organized by the German Atrial Fibrillation Competence NETwork (AFNET) and the European Heart Rhythm Association (EHRA) / P. Kirchhof, A. Auricchio, J. Bax [et al.] // European Heart Journa. -2007. - Vol. 28, Iss. 22. - P. 2803-2817.

127. PLA1/A2 polymorphism of the platelet glycoprotein receptor IIb/IIIa in young patients with cryptogenic TIA or ischemic stroke / M.L.P. van Goor, E.G. Garcia, G.J. Brouwers [et al.] // Thrombosis Research. - 2002. - Vol. 1, Iss. 108. - P. 63-65.

128. Plasma fibrinogen explains much of the difference in risk of coronary heart disease between France and Northern Ireland. The PRIME study / P.Y. Scarabin,

D. Arveiler, P. Amouyel [et al.] // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 166, Iss. 1. -P. 103-109.

129. Plasma von Willebrand factor, fibrinogen and soluble P-selectin levels in paroxysmal, persistent and permanent atrial fibrillation. Effects of cardioversion and return of left atrial function / F.L. Li-Saw-Hee, A.D. Blann, D. Gurney, G.Y.H. Lip // European Heart Journal. - 2001. - Vol. 22, Iss. 18. - P. 1741-1747.

130. Platelet glycoprotein Ia C807T, Ib C3550T, and Ilia Pl A1/A2 polymorphisms and ischemic stroke in young Taiwanese / C.H. Chen, Y.-K. Lo, D. Ke [et al.] // Journal of the neurological sciences. - 2004. - Vol. 227, Iss. 1. - P. 1-5.

131. Platelet glycoprotein Ia C807T polymorphisms and ischemic stroke in young Chinese Han population / J. Zhang, D. Huang, J. Yang [et al.] // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2012. - Vol. 16, Iss. 12. - P. 16911695.

132. Platelet glycoprotein gene Ia C807T, HPA-3, and Iba VNTR polymorphisms are associated with increased ischemic stroke risk: Evidence from a comprehensive me-ta-analysis / H. Liu, Y. Wang, J. Zheng [et al.] // International Journal of Stroke. -2017. - Vol. 12, Iss. 1. - P. 46-70.

133. Platelet receptor recognition and cross-talk in collagen-induced activation of platelets / R.W. Farndale, D.A. Slatter, P.R.-M. Siljander [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2007. - Vol. 5, Iss. s1. - P. 220-229.

134. Platelets promote coagulation factor XII-mediated proteolytic cascade systems in plasma / J. Johne, C. Blume, P.M. Benz [et al.] // Biological chemistry. - 2006. -Vol. 387, Iss. 2. - P. 173-178.

135. Polymorphism in Integrin ITGA2 is Associated with Ischemic Stroke and Altered Serum Cholesterol in Chinese Individuals / J.-X. Lu, Z.-Q. Lu, S.l. Zhang [et al.] // Balkan Medical Journal. - 2014. - Vol. 31, Iss. 1. - P.55-59.

136. Polymorphisms in Platelet Glycoprotein 1ba and Factor VII and Risk of Ischemic Stroke / J.M. Maguire, A. Thakkinstian, J. Sturm [et al.] // Stroke. - 2008. - Vol. 39, Iss. 6. - P. 1710-1716.

137. Polymorphisms in the Factor VII Gene and the Risk of Myocardial Infarction in Patients with Coronary Artery Disease / D. Girelli, C. Russo, P. Ferraresi [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2000. - Vol. 343, Iss. 11. - P. 774-780.

138. Polymorphisms of Platelet Membrane Glycoprotein Iba Associated With Arterial Thrombotic Disease / R. Gonzalez-Conejero, M.L. Lozano, J. Rivera [et al.] // Blood. - 1998. - Vol. 92, Iss. 8. - P. 2771-2776.

139. Polymorphisms of the human platelet antigens HPA-1, HPA-2, HPA-3, and HPA-5 on the platelet receptors for fibrinogen (GPIIb/IIIa), von Willebrand factor (GPIb/IX), and collagen (GPIa/IIa) are not correlated with an increased risk for stroke / L.E. Carlsson, A. Greinacher, C. Spitzer [et al.] // Stroke. - 1997. - Vol. 28, Iss. 7. - 1392-1395.

140. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study / S. Stewart, C.L. Hart, D.J. Hole, J.J. McMurray // Heart. -2001. - Vol. 86, Iss. 5. - P. 516-521.

141. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study / J. Heeringa, D.A. van der Kuip, A. Hofman [et al.] // European Heart Journal. -2006. - Vol. 27, Iss. 8. - P. 949-953.

142. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study / A.S. Go, E.M. Hylek, K.A. Phillips [et al.] // Journal of the American Medical Association. - 2001. - Vol. 285, Iss. 18. -P. 2370-2375.

143. Progressive endothelial damage revealed by multilevel von Willebrand factor plasma concentrations in atrial fibrillation patients / A. Scridon, N. Girerd, L. Rugeri [et al.] // Europace. - 2013. - Vol. 15, Iss.11. - P. 1562-1566.

144. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / A.R. Folsom, K.K. Wu, W.D. Rosamond [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 96, Iss. 4. - P. 1102-1108.

145. Prothrombotic genetic risk factors in young survivors of myocardial infarction / D. Ardissino, P.M. Mannucci, P.A. Merlini [et al.] // Blood. - 1999. - Vol. 94, Iss. 1. - P. 46-51.

146. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation / G.Y.Lip, R.Nieuwlaat, R.Pisters [et al.] // Chest. - 2010. -Vol. 137, Iss. 2. - P. 263-272.

147. Relationship of Aging and Incident Comorbidities to Stroke Risk in Patients With Atrial Fibrillation / T.F. Chao, G.Y. Lip, C.J. Liu [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2018. - Vol. 71, Iss. 2. - P. 122-132.

148. Renne, T. Role of Factor XII in hemostasis and thrombosis: clinical implications / T. Renne, D. Gailani // Expert review of cardiovascular therapy. - 2007. - Vol. 5, Iss. 4. - P. 733-741.

149. Risk factors and incidence of ischemic stroke in Taiwanese with nonvalvular atri-al fibrillation - a nationwide database analysis / L.Y. Lin, C.H. Lee, C.C. Yu [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 217, Iss. 1. - P. 292-295.

150. Risk factors for stroke and thromboembolism in relation to age among patients with atrial fibrillation: the Loire Valley Atrial Fibrillation Project / J.B. Olesen, L. Fauchier, D.A. Lane [et al.] // Chest. - 2012. - Vol. 141, Iss. 1. - P. 147-153.

151. Risk of Coronary Heart Disease and Activation of Factor XII in Middle-Aged Men / G.J. Miller, M.P. Esnouf, A.I. Burgess [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1997. - Vol. 17, Iss. 10. - P. 2103-2106.

152. Rudnicka, A.R. Associations of plasma fibrinogen and factor VII clotting activity with coronary heart disease and stroke: prospective cohort study from the screening phase of the Thrombosis Prevention Trial / A.R. Rudnicka, S. Mt-Isa, T.W. Meade // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2006. - Vol. 4, Iss. 11. -P. 2405-2410.

153. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence / Y. Miyasa-ka, M.E. Barnes, B.J. Gersh [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 114, Iss. 2. -P. 119-125.

154. Soluble E-selectin, von Willebrand Factor, Soluble Thrombomodulin, and Total Body Nitrate/Nitrite Product as Indices of Endothelial Damage/Dysfunction in Paroxysmal, Persistent, and Permanent Atrial Fibrillation / B. Freestone, A.Y. Chong, S. Nuttall [et al.] // Chest. - 2007. - Vol. 132, Iss. 4. - P.1253-1258.

155. Spontaneous echo contrast videodensity isflow-related and is dependent on the relative concentrations of fibrinogen and red blood cells / R. Rastegar, D.J. Harnick,

P. Weidemann [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2003. -Vol. 41, Iss. 4. - P. 603-610.

156. Springer, T.A. Structural basis for distinctive recognition of fibrinogen y C peptide by the platelet integrin aIIbp3 / T.A. Springer, J. Zhu, T. Xiao // Journal of Cell Biology. - 2008. - Vol. 182, Iss. 9. - P. 791-800.

157. Stavrou, E. Factor XII: what does it contribute to our understanding of the physiology and pathophysiology of hemostasis & thrombosis / E. Stavrou, A.H. Schmaier // Thrombosis research. - 2010. - Vol. 125, Iss. 3. - P. 210-215.

158. Szczeklik, A. Reasons for resistance to aspirin in cardiovascular disease / A. Szczeklik, J. Musial, A. Undas // Circulation. - 2002. - Vol. 106, Iss. 22. -P. e181-e182.

159. The APOE E4 allele confers increased risk of ischemic stroke among greek carriers / C. Konialis, K. Spengos, P. Iliopoulos [et al.] // Advances in Clinical and Experimental Medicine. - 2016. - Vol. 25, Iss. 3. - P. 471-478.

160. The association of beta-fibrinogen 455 G/A gene polymorphism with left atrial thrombus and severe spontaneous echo contrast in atrial fibrillation / V. Bozdemir, O. Kirimli, B. Akdeniz [et al.] // Anadolu Kardiyoloji Dergisi. - 2010. - Vol. 10, Iss. 3. - P. 209-215.

161. The P-fibrinogen -455G/A gene polymorphism and the risk of ischaemic stroke in a Polish population / A. Golenia, J. Chrzanowska-Wasko, J. Jagiella [et al.] // Neurologia i Neurochirurgia Polska. - 2013. - Vol. 47, Iss. 2. - P. 152-156.

162. The Fibrinogen Studies Collaboration, Associations of Plasma Fibrinogen Levels with Established Cardiovascular Disease Risk Factors, Inflammatory Markers, and Other Characteristics: Individual Participant Meta-Analysis of 154,211 Adults in 31 Prospective Studies / The Fibrinogen Studies Collaboration // American Journal of Epidemiology. - 2007. - Vol. 166, Iss. 8. - P. 867-879.

163. The left atrial appendage, a small, blind-ended structure: a review of its echocardiography evaluation and its clinical role / E. Donal, H. Yamada, C. Leclercq [et al.] // Chest. - 2005. - Vol. 128, Iss. 3. - P. 1853-1862.

164. The predictive value of admission and follow up factor V and VII levels in patients with acute hepatitis and coagulopathy / E. Elinav, I. Ben-Dov, E. Hai-Am [et al.] // Journal of hepatology. - 2005. - Vol. 42, Iss. 1. - P. 82-86.

165. The vascular biology of the glycoprotein Ib-IX-V complex / M.C. Berndt, Y. Shen, S.M. Dopheide [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2001. - Vol. 86, Iss. 1. - P. 178-188.

166. Tissue factor and coagulation factor VII levels during acute myocardial infarction / G. Campo, M. Valgimigli, P. Ferraresi [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2006. - Vol. 26, Iss. 12. - P. 2800-2806.

167. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS / P. Kirchhof, S. Benussi, D. Kotecha [et al.] // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37, Iss. 38. - P. 2893-2962.

168. Yang, X.W. Association of platelet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism with platelet function in acute cerebral infarction / X.W. Yang, J. Huang, C. Zhou // Medical Journal of Qilu. - 2006. - Vol. 2. - P. 111-113.

169. Using the CHA2DS2-VASc score for refining stroke risk stratification in 'low-risk'Asian patients with atrial fibrillation / T.F. Chao, C.J. Liu, K.L. Wang [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2014. - Vol. 64, Iss. 16. - P.1658-1665.

170. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation / B.F. Gage, A.D. Waterman, W. Shannon [et al.] // Journal of the American Medical Association. - 2001. - Vol. 285, Iss. 22. - P. 2864-2870.

171. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study [Электронный ресурс] / J.B. Olesen, G.Y. Lip, M.L. Hansen [et al.] // British Medical Journal. -2011. - Vol. 342. - Режим доступа: http://www.bmj.com/content/342/bmj.d124. -(Дата обращения: 20.08.2013).

172. Validation of the CHADS2 clinical prediction rule to predict ischaemic stroke. A systematic review and meta-analysis / C. Keogh, E. Wallace, C. Dillon [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2011. - Vol. 106, Iss. 3. - P. 528-538.

173. Vascular disease and stroke risk in atrial fibrillation: a nationwide cohort study / J.B. Olesen, G.Y. Lip, D.A. Lane [et al.] // The American journal of medicine. -2012. - Vol. 125, Iss. 8. - P. e13-e23.

174. WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects / World Medical Association // The Journal of the American Medical Association. - 2013. - Vol. 310, Iss. 20. - P. 2191-2194.

175. Zhou, X.C. Beta-fibrinogen gene G/A-455 polymorphism in patients with cerebral infarction / X.C. Zhou, Y.G. Wang, C.J. Chen // Journal of Guangdong Medical College. - 2010. - Vol. 28. - P. 123-125.