Комплексный анализ генетической предрасположенности к инфаркту миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат биологических наук Барсова, Роза Михайловна

• Барсова, Роза Михайловна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Барсова, Роза Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список использованных сокращений

Введение

Глава 1: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиопатогенез инфаркта миокарда

1.2. Генетические факторы предрасположенности к ССЗ

1.2.1. Моногенные формы сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.2. Генетические факторы предрасположенности к ИМ

1.2.2.1. Полногеномный поиск (GWAS)

1.2.2.2. Подход "ген-кандидат"

1.2.3. Выбор генов и полиморфизмов для исследования

1.2.3.1. Гены FGA и FGB и их полиморфизмы

1.2.3.2. Ген РАН и его полиморфизм

1.2.3.3. Ген CTLA4 и его полиморфизм

1.2.3.4. Ген IFNG и его полиморфизм

1.2.3.5. Ген IL4 и его полиморфизм

1.2.3.6. Ген IL6 и его полиморфизм

1.2.3.7. Ген ILIO и его полиморфизм

1.2.3.8. Ген TNF и его полиморфизм

1.2.3.9. Ген LTA и его полиморфизм

1.2.3.10. Ген TGFB1 и его полиморфизмы

1.2.3.11. Ген CRP и его полиморфизм

1.2.3.12. Ген PTGS1 и его полиморфизм

1.2.3.13. Ген CCR5 и его полиморфизм

1.2.3.14. Ген PDE4D и его полиморфизм

1.2.3.15. Область 9р21 и ее полиморфизмы 40 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объект исследования

2.1.1. Диагностические критерии ИМ

2.1.2. Контрольная группа

2.2. Использованные реактивы

2.3. Выделение геномной ДНК из периферической крови

2.4. Геномное типирование

2.4.1. Геномное типирование полиморфного участка -249С>Т гена FGB46

2.4.2. Геномное шинирование полиморфных участков 4266A>G гена FGA, rs10757278 и rsl333049 области 9р21

2.4.3. Геномное типирование полиморфного участка -675 4G>5G гена PAI1

2.4.4. Геномное типирование полиморфного участка 49A>G в гене CTLA4

2.4.5. Геномное типирование полиморфного участка гена 874А > Т гена IFNG 5 О

2.4.6. Геномное типирование полиморфного участка -590С> Т гена IL4

2.4.7. Геномное типирование полиморфного участка в положении -174G>C гена IL6

2.4.8. Геномное типирование полиморфного участка в положении ~1082G>A гена ILIO

2.4.9. Геномное типирование полиморфного участка ~308G>A гена TNF

2.4.10. Геномное типирование полиморфного участка 252G>A гена LTA

2.4.11. Геномное типирование полиморфного участка ~509С> Т в гене TGFB1

2.4.12. Геномное типирование полиморфного участка 869Т>С гена TGFB1

2.4.13. Геномное типирование полиморфного участка 915G>C гена TGFB1

2.4.14. Геномное типирование полиморфного участка 1444С>Т в гене CRP

2.4.15. Геномное типирование полиморфного участка 50С> Т гена PTGS1

2.4.16. Геномное типирование полиморфного участка гена CCR5

2.4.17. Геномное типирование полиморфного участка 41G>A в гене PDE4D 60 2.5. Статистический анализ 63 Глава 3: РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ ассоциации полиморфных участков исследуемых генов с развитием ИМ

3.2. Мета-анализ ассоциации 7477*7?/-509С>Т с развитием ишемической болезни сердца

3.3. Анализ возможного сцепления исследованных полиморфных участков

3.4. Анализ ассоциации сочетаний аллелей и генотипов полиморфных участков исследуемых генов с развитием ИМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

а.о. - аминокислотные остатки

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АК - арахидоновая кислота

ВОЗ - всемирная организации здравоохранения

ГМК - гладкомышечные клетки

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца;

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

КФК - креатинфосфокиназа

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ОКС - острый коронарный синдром

ОШ - отношение шансов

п.н. - пары нуклеотидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция;

ПЦР SSP - ПЦР с аллелеспецифическими праймерами

ПЦР-ПДРФ - анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов продукта

ПЦР

РААС - ренин-альдостерон-ангиотензиновая система

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

т.п.н. - тысячи пар нуклеотидов

ЦОГ-1 - циклооксигеназа-1

ЭКГ - электрокардиограмма

АВСА1 - ген АТФ-связывающей кассеты 1 семейства A (ATP-binding cassette, subfamily A, member 1)

АВСВ1 - ген АТФ-связывающей кассеты 1 семейства В (ATP-binding cassette, subfamily В, member 1)

ABCG5 и ABCG8 - гены членов 5 и 8 субсемейства G АТФ-связывающих кассет (ATP-binding cassette, subfamily G, member 5; ATP-binding cassette, subfamily G, member 8)

АСЕ - ген ангиотензин-превращающего фермента (angiotensin I-converting enzyme)

ADRB1 - ген адренорецептора-pi (beta-l-adrenergic receptor) ADRB2 - ген адренорецептора~р2 (beta-2-adrenergic receptor) ADRB3 - ген адренорецептора-рз (beta-3-adrenergic receptor) AHA/ESC - рекомендации Американской ассоциации сердца (American Heart Association) и Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology)

AGT- ген ангиотензиногена (angiotensinogen)

AGTR1 (AT2R1) - ген рецептора ангиотензина II типа I (angiotensin II receptor, type

1)

AGTR2 - ген рецептора ангиотензина II типа II (angiotensin II receptor, type 2) AN KB - ген анкирина В (ankyrin-B)

ANRIL - антисмысловая некодирующая РНК в локусе INK4 (antisense noncoding RNA in the INK4 locus)

APOA - ген аполипопротеина (a) (apolipoprotein A-I)

APOA2 - ген аполипопротеина A-II (apolipoprotein A-II)

АРОВ- ген аполипопротеина В (apolipoprotein В)

АРОСЗ - ген аполипопротеина СЗ (apolipoprotein C-III)

АРОЕ - ген аполипопротеина Е (apolipoprotein Е)

BKR2 - ген рецептора брадикинина В2 (bradykinin receptor В2)

BSND - ген барттина (barttin)

CACNA1C - ген субъединицы альфа-1С кальциевого канала L-типа (calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha-lC subunit)

CACNB2 - ген бета 2-субъединицы кальциевого канала (Calcium channel, voltage-dependent, beta-2 subunit)

CASQ2 - ген кальсеквестрина 2 (calsequestrin 2)

CASR - ген кальций-чувствительного рецептора (calcium-sensing receptor) CAT - ген каталазы (catalase) СА V3 - ген кавеолина 3 (caveolin 3)

CCR2 - ген рецептора СС-хемокинов 2 (chemokine, CC-motif. receptor 2) CCR5 - ген рецептора СС-хемокинов 5 (chemokine, CC-motif, receptor 5)

CDKN2A,2B - гены ингибиторов циклин-зависимых киназ 2А и 2В (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A and 2B)

CDKN2BAS - антисмысловая РНК CDKN2B (CDKN2B antisense RNA) CELSR2 - ген фактора типа 2, подобного эпидермальному фактору роста EGF (cadherin EGF lag seven-pass G-type receptor 2)

CETP - ген белка-переносчика холестериновых эфиров (cholesteryl ester transfer protein)

CLCNKB - ген почечного канала-переносчика ионов хлора В (chloride channel, kidney, В)

CRP - ген С-реактивного белка (C-reactive protein, pentraxin-related) CTLA4 - ген антигена 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (cytotoxic Т lymphocyte-associated 4)

CYP2C8 - ген полипептида 8 субсемейства IIC цитохрома Р450 (cytochrome Р450, subfamily IIC, polypeptide 8)

CYP2C19 - ген полипептида 19 субсемейства IIC цитохрома Р450 (cytochrome Р450, subfamily IIC, polypeptide 19)

CYP3A4 - ген полипептида 4 субсемейства IIIA цитохрома Р450 (cytochrome Р450, subfamily IIIA, polypeptide 4)

CYP3A5 - ген полипептида 5 субсемейства IIIA цитохрома P450 (cytochrome P450, subfamily IIIA, polypeptide 5)

CYP11BI - ген полипептида 1 субсемейства XIB цитохрома P450 (стероид-11-бета-гидроксилазы) (cytochrome Р450, subfamily XIB, polypeptide 1)

CXCL12 - ген рецептора хемокинов (СХС-мотив) 12 (chemokine, CXC-motif, ligand 12)

DMSO - диметилсульфоксид (dimethyl sulfoxide) EDN1 - ген эндотелина-l (endothelin 1)

ENaC - эпителиальный натриевый канал (epithelial sodium channel) FGA - ген альфа-цепи фибриногена (fibrinogen. A alpha polypeptide) FGB - ген бета-цепи фибриногена (fibrinogen, В beta polypeptide) FGG - ген гамма-цепи фибриногена (fibrinogen. G gamma polypeptide) GNB3 - ген G-белка (33 (guanine nucleotide-binding protein, beta-3) GPD1L - ген глицерол-3-фосфатдегидрогеназа 1-подобного белка (glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1—like)

GPIb - ген тромбоцитарного рецептора фактора фон Виллебранда (glycoprotein lb. platelet, beta polypeptide)

GPIIb/IIIa (ITGB3) - ген субъединицы Ilia тромбоцитарного рецептора фибриногена (интегрина рЗ) (integrin beta-3)

GPX1 - ген глутатионпероксидазы (glutathione peroxidase)

GWAS - исследование методом полногеномного поиска (genome-wide association study)

HLA - главный комплекс гистосовместимости (human leukocyte antigens) HMG-CoA - З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктаза (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase)

HMGCR - ген З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктазы (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase)

HNF-3 - ядерный фактор 3 гепатоцитов (hepatocyte nuclear factor 3) HSD11B2 - ген 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase, type II)

HTR2A - ген 5-гидрокситриптамин-рецептора 2A (5-hydroxytryptamine receptor

2A)

IFNG - ген интерферона гамма (interferon gamma) IFNg - интерферон гамма

IL1B - ген интерлейкина 1 бета (interleukin 1-beta)

IL1RN - ген рецепторного антагониста интерелейкина-1 (interleukin 1 receptor antagonist)

IL4 - ген интерлейкина 4 (interleukin 4)

IL4R - ген рецептора интерлейкина 4 (interleukin 4 receptor)

IL6 - ген интерлейкина 6 (interleukin 6)

IL10 - ген интерлейкина 10 (interleukin 10)

IL12 - ген интерлейкина 12 (interleukin 12)

KCND3 - ген члена 3 SHAL-родственного субсемейства калиевых каналов (potassium voltage-gated channel, SHAL-related subfamily, member 3)

KCNE1 - ген члена 1 ISK-родственного субсемейства калиевых каналов (potassium channel, voltage-gated, ISK-related subfamily, member 1)

KCNE2 - ген члена 2 ISK-родственного субсемейства калиевых каналов (potassium channel, voltage-gated, ISK-related subfamily, member 2)

KCNE3 - ген члена 3 ISK-родственного субсемейства калиевых каналов (potassium channel, voltage-gated, ISK-related subfamily, member 3)

KCNH2 - ген члена 2 субсемейства H калиевых каналов (potassium channel, voltage-gated, subfamily H, member 2)

KCNJ2 - ген члена 2 субсемейства J калиевых каналов (potassium channel, inwardly rectifying, subfamily J, member 2)

KCNQ1 (KVLQT1) - ген члена 1 KQT-подобного субсемейства калиевых каналов (potassium channel, voltage-gated, KQT-like subfamily, member 1)

KIF6 - ген белка семейства кинезинов 6 (kinesin family member 6) LDLR - ген рецептора липопротеинов низкой плотности (low density lipoprotein receptor)

LIP A - ген липазы A (lysosomal acid lipase)

LMNA - ген ламина А/С (lamin А/С)

LOD - логарифм отношения шансов

LTA- ген лимфотоксина альфа (lymphotoxin-alpha)

LPL - ген липопротеинлипазы (lipoprotein lipase)

MIA3 - ген ингибитора 3 активности меланомы (melanoma inhibitory activity family, member 3)

MIF - ген фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (macrophage migration inhibitory factor)

MMP2 - ген матричной металлопротеиназы 2 (matrix metalloproteinase 2) ММРЗ - ген матричной металлопротеиназы 3 (matrix metalloproteinase 3) ММР9 - ген матричной металлопротеиназы 9 (matrix metalloproteinase 9) MRAS - ген родственного Ras белка (muscle Ras viral oncogene homolog) MRPS6 - ген митохондриального рибосомального белка S6 (mitochondrial ribosomal protein S6)

MTHFR - ген метилтетрагидрофолатредуктазы (5,10-methylenetetrahydrofolate reductase)

MYBPC3 - ген миозин-связывающего белка С (myosin-binding protein С, cardiac) MYH7 - ген тяжелой цепи бета 7 миозина (myosin, heavy chain 7, cardiac muscle,

beta)

MYLK2 - ген киназы 2 легких цепей миозина (myosin light chain kinase 2) NKCC2 (SLC12A1) - ген члена 1 семейства 12 переносчиков электролитов (solute carrier family 12 (sodium/potassium/chloride transporter), member 1)

NOS2 (iNOS) - ген индуцибельной NO-синтазы (nitric oxide synthase 2A) NOS3 - ген NO-синтазы 3 (nitric oxide synthase 3)

NP-40 - нонилфеноксиполиэтоксилэтанол 40 (nonyl phenoxypolyethoxylethanol 40) NPPB - ген N-концевого предшественника натрийуретического мозгового пептида NT-ProBNP (natriuretic peptide precursor В)

P2Y12 - ген пуринергического рецептора P2Y (purinergic receptor P2Y, G proteincoupled, 12)

PAI1 (SERPINE1) - ген ингибитора активатора плазминогена 1 (serpin peptidase inhibitor, clade E (nexin, plasminogen activator inhibitor type 1), member 1)

PARP1 - ген АДФ-рибозилтрансферазы (poly(ADP-ribose) polymerase 1) PCSK9 - ген пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (proprotein convertase, subtilisin/kexin-type, 9)

PDE4D - ген фосфодиэстеразы 4D (phosphodiesterase 4D, cAMP-specific) PHACTR1 - ген фосфатазы и регулятора актина 1 (phosphatase and actin regulator

1)

Pf- величина p по точному критерию Фишера PON1 - ген параоксаназы 1 (paraoxonase 1)

Pperm -величина p после пермутационного теста (100 пермутаций) PPARA - ген рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом, альфа (peroxisome proliferator-activated receptor-alpha)

PPARD - ген рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом, дельта (peroxisome proliferator-activated receptor-delta)

PPARG - ген рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом, гамма (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma)

PRKAG2 — ген некаталитической гамма-2-субъединицы АМФ-активируемой протеинкиназы (protein kinase, AMP-activated, noncatalytic, gamma-2) PROC - ген протеина С (protein С)

PSRCJ - ген пролин/серин-богатого биспирального белка 1 (proline/serine-rich coiled-coil protein 1)

PTGS1 (COX-1) - ген циклооксигеназы 1 (prostaglandin-endoperoxide synthase 1 (cyclooxygenase 1))

Pvi - величина p по точному тесту на значимость трёхстороннего взаимодействия REN- ген ренина (renin)

ROMK (KCNJ1) - ген члена 1 субсемейства J калиевых каналов (potassium channel, inwardly rectifying, subfamily J, member 1)

SCN1B - ген бета-субъединицы натриевых каналов типа I (sodium channel, voltage-gated, type I, beta subunit)

SCN5A - ген альфа-субъединицы натриевых каналов типа V (sodium channel, voltage-gated, type V, alpha subunit)

SD - стандартное отклонение (standard deviation)

SF - фактор синергии (synergy factor)

SH2B3 - ген 8Н2В-адаптерного белка 3 (SH2B adaptor protein 3) SLC12A3 - ген члена 3 семейства 12 переносчиков электролитов (solute carrier family 12 (sodium/chloride transporter), member 3)

SLC25A4 - ген члена 4 семейства 25 переносчиков электролитов (solute CARRIER family 25 (mitochondrial carrier, adenine nucleotide translocator), member 4)

SLC5A3 - ген члена 3 семейства 5 переносчиков электролитов (solute CARRIER family 5 (inositol transporter), member 3)

SLC6A4 - ген переносчика нейротрансмиттеров (solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, serotonin), member 4)

SNP - однонуклеотидный полиморфизм (single-nucleotide polymorphism) SOD2 - ген супероксиддисмутазы (superoxide dismutase 2) SORTI - ген сортилина 1 (sortilin)

TGFB1 - ген трансформирующего фактора роста бета 1 (transforming growth factor, beta-1)

TGF-pi - трансформирующий фактор роста бета

TEMED - Ы,Н,1\Г,Н'-тетраметилэтилендиамин (tetramethylethylenediamine) TLR4 - ген Толл-подобного рецептора 4 (Toll-like receptor 4) TNF - ген фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor) TNNI3 - ген тропонина I (troponin I, cardiac)

tPA (PLAT) - ген тканевого активатора плазминогена (tissue plasminogen activator) UCP2 - ген разобщающего белка 2 (uncoupling protein 2)

VCAM-1 — молекула клеточной адгезии сосудов 1 (vascular cell adhesion molecule

1)

WDR12 - ген биогенеза белка рибосом WDR12 (ribosôme biogenesis protein)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный анализ генетической предрасположенности к инфаркту миокарда»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Инфаркт миокарда (ИМ) - это одна из клинических форм ишемической болезни сердца, характеризующаяся некрозом участка миокарда вследствие прекращения кровоснабжения этого участка. ИМ - одно из наиболее распространенных мультифакториальных (или, по современной терминологии, комплексных) и полигенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Широко известно, что ИМ, наряду с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), является основной причиной смертности и инвалидизации в мире [1]. По официальной статистике ВОЗ на 2008 год в России ежегодно от ССЗ умирает 772 мужчины и 414 женщин на 100 тыс. населения [2]. По данным на 2009 год, в России погибают 39% больных ИМ, а 11,8% случаев госпитализации приходится на повторные ИМ [3]. В связи с этим несомненную ценность представляют исследования в области прогнозирования риска ИМ и других ССЗ.

Развитие ИМ провоцируется многими факторами, которые можно разделить на 2 группы - корригируемые и некорригируемые. Среди некорригируемых факторов риска можно отметить пожилой возраст, пол (преимущественно мужской) и наследственную предрасположенность, определяемую генетическими факторами. К корригируемым факторам риска относят артериальную гипертензию, сахарный диабет, заболевания сердца (прежде всего ишемическую болезнь сердца (ИБС)), курение, злоупотребление алкоголем, неправильный режим питания, гиподинамию, гиперхолестеринемию и, главное, атеросклеротический процесс в коронарных сосудах [4]. Между всеми этими факторами существует взаимосвязь, поэтому их совместное присутствие может непропорционально увеличивать риск развития ИМ. В последнее время все большее внимание уделяют исследованиям роли генетического полиморфизма в формировании предрасположенности к ИМ, распространяя эти исследования и на связь с другими фенотипами: характером клинического течения ИМ (например, возникновение осложнений), развитием повторных сердечно-сосудистых событий, а также с индивидуальной эффективностью того или иного лекарственного препарата (фармакогенетика). Такие исследования могут расширить современное понимание этиологии и патогенеза ИМ, а также облегчить прогноз развития и течения заболевания и выбор лекарственных препаратов.

Однако, при изучении генетической предрасположенности к полигенным заболеваниям анализ ассоциации аллелей одиночных генов-кандидатов с заболеванием может оказаться недостаточно информативным, т.к. каждый из этих генов может оказывать малый и трудно выявляемый эффект на развитие фенотипического признака,

а может и вовсе не проявлять своего действия в отсутствие аллеля другого гена, находящегося с ним в эпистатическом (нелинейном) взаимодействии [5]. В связи с этим возникает необходимость поиска композитных маркеров, т.е. сочетаний аллелей и генотипов полиморфных участков различных генов, ассоциированных с развитием заболевания или характером его течения. При подобном подходе важно определить, имеет ли место взаимодействие генов, входящих в сочетание, т.е. эпистаз, либо их влияние на предрасположенность к развитию заболевания носит аддитивный характер. Такая оценка представляет собой достаточно сложную задачу, поскольку способы определения возможного взаимодействия между генов не отработаны в полной мере.

Важно отметить также, что задача выявления генов, аллельный полиморфизм которых определяет предрасположенность к развитию ИМ, должна решаться отдельно для каждого этноса, поскольку в разных этнических группах значимость влияния отдельных генов на предрасположенность варьирует вследствие этнических различий в аллельных частотах.

Цель и задачи работы. Целью настоящей работы является комплексный анализ возможной ассоциации носительства аллелей и генотипов полиморфных участков генов-кандидатов, принадлежащих к различным системам, а также их сочетаний, с развитием ИМ.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие конкретные задачи:

1. Для больных ИМ русской этнической принадлежности и индивидов контрольной группы без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе провести сравнительный анализ частот носительства аллелей и генотипов полиморфных участков известных генов-кандидатов, белковые продукты которых принадлежат различным системам и участвуют в патогенезе ИМ, а именно:

- генов системы гемостаза FGA, FGB, РАН;

- генов системы воспаления CTLA4, IFNG, LTA, TNF, TGFB1, IL4, IL6, ILIO, CRP, CCR5, PTGS1.

2. Провести для тех же групп сравнительный анализ частот носительства аллелей и генотипов полиморфных участков гена PDE4D и области 9р21, ассоциация которых с развитием заболеваний, включающих атеросклеротическое поражение сосудов как основное звено патогенеза ИМ, была показана с помощью GWAS.

3. Провести анализ возможной связи полиморфизмов, ассоциированных с ИМ, с уровнем продукции кодируемых белков.

4. Провести анализ сцепления полиморфных участков исследуемых генов, которые расположены на одной хромосоме (хромосомы 4, 5, 6, 9 и 19).

5. Провести поиск ассоциаций носительства сочетаний аллелей/генотипов исследованных полиморфных участков с ИМ.

6. Проанализировать возможные механизмы взаимодействия генов, входящих в выявленные сочетания.

Научная новизна работы. Впервые проведен комплексный анализ генетической предрасположенности к ИМ у этнических русских, включающий поиск среди 19 полиморфных участков генов—кандидатов как одиночных, так и композитных маркеров. Впервые показана ассоциация аллелей полиморфных участков -5090Т, 869Т>С и 915G>C гена TGFB1,14440Т гена CRP, -2490Т гена FGB, а также 874А>Т гена IFNG и 500Т гена PTGS1 в составе сочетания, с развитием ИМ у этнических русских. Впервые проведен мета-анализ ассоциации полиморфного участка TGFB7-5090Т с развитием ИБС у европеоидов, в том числе этнических русских. Впервые показано, что биаллельные сочетания TGFB1*869С + CRP* 1444С, TGFB1*869Т + FGB*-249Т и IFNG41AA + PTGS1*5ОТ являются высоко значимыми композитными маркерами развития ИМ у этнических русских. Впервые проведен статистический анализ возможности эпистатических взаимодействий между генами, входящим в состав композитных маркеров, и выявлено положительное эпистатическое взаимодействие компонентов маркера IFNG*S74A + PTGS1 *50Т.

Практическая значимость диссертации. Выявленные одиночные аллели и генотипы, а также сочетания аллелей, могут служить маркерами для определения генетической предрасположенности к ИМ у этнических русских. Обнаружение новых маркеров может расширить понимание патогенеза ИМ и послужить основой для поиска новых терапевтических мишеней для лечения ИМ.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Барсова, Роза Михайловна

ВЫВОДЫ

1. При сравнительном анализе частот носительства аллелей и генотипов полиморфных участков исследованных генов в группе больных с ИМ и контрольной группе обнаружили значимую ассоциацию носительства аллеля РОВ*-249Т (/?/= 0.012, Ррегт = 0.0086, ОШ = 1.8), генотипа СЯР*Ш4Т/Т (р/= 0.003, ррегт = 0.02, ОШ = 2.9), а также аллеля -509Т (р/= 0.023, ОШ = 1.5) генотипов 869Т/Т (р/= 0.0012,ррегт= 0.0082, ОШ = 1.8) и 9150/0 (р/= 0.024, ОШ - 1.8) гена ТвРВ! с развитием ИМ, что позволяет рассматривать эти полиморфные участки в качестве маркеров предрасположенности к ИМ.

2. При проведении мета-анализа ассоциации полиморфного участка ЮРВ1-509С>Т с развитием ИБС у европеоидов, включающего полученные в настоящей работе данные для этнических русских с ИМ, валидирована ассоциация аллеля Т с развитием ИБС, что позволяет рассматривать аллель ЮРВ1-509Т в качестве универсального маркера предрасположенности к ИМ у европеоидов.

3. Выявлена ассоциация генотипа Т/Т полиморфного участка 1444С>Т гена С ЯР с более высоким уровнем С-реактивного белка в плазме крови больных с ИМ.

4. Не выявлено ассоциации носительства аллелей и генотипов полиморфного участка -249С>Т гена РОВ с уровнем фибриногена в плазме крови больных ИМ.

5. Анализ совместного носительства аллелей/генотипов исследованных полиморфных участков выявил негативную ассоциацию сочетаний 7^.^67*8690 + СЯР* 1444С и 2ТЖВ;*-509С + ТвРВ1*ШС + ТвРВ1*915С (р/= 0.000036, рретт = 0.00048, ОШ = 0.46 и р/ = 0.00097, ррегт = 0.0063, ОШ = 0.34, соответственно) с развитием ИМ, в то время как ассоциация сочетаний ТОРВ1 *&69Т + FG.fi *-249Т, /^М?*874А + Р7та/*50Т и ТвРВ1*-509Т + 7и™*869Т/Т являлась позитивной (р/= 0.000057, Ррегт = 0.00068, ОШ = 2.1; Р/= 0.0015, ррегт = 0.0095, ОШ = 3.0 и р1= 0.00048, Ррегт ~ 0.0024, ОШ = 2.0, соответственно). Эти данные позволяют рассматривать три последних сочетания в качестве композитных маркеров предрасположенности к ИМ.

6. Анализ характера кумулятивного эффекта генов в сочетаниях ТСРВ1*%69С + СЯР* 1444С и 7Х?™*869Т + РвВ*-249Т не показал наличия нелинейных взаимодействий, что может свидетельствовать об аддитивности эффекта отдельных аллелей. В то же время кумулятивный эффект в сочетании /7ГМ7*874А + РТСБ!*50Т носит значимый эпистатический характер (БР = 5.2; ДИ: 1.5 - 18.4; величина р для точного теста на значимость трёхстороннего взаимодействия составляет 0.018).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенный анализ генетической предрасположенности к ИМ для 19 полиморфных участков генов различных систем выявил ассоциацию участков 1444С>Т гена CRP, -2490Т гена FGB и трех участков гена TGFB1 (-5090Т, 869Т>С и 915G>C), не находящихся в неравновесном сцеплении, с развитием ИМ. Мета-анализ ассоциации полиморфного участка TGFB1-509С>Т с развитием ИБС у европеоидов, включивший наши данные, подтвердил значимость выявленной у этнических русских ассоциации для европеоидов.

Совместное носительство нескольких аллелей названных полиморфных участков приводит к возрастанию уровня значимости и, как правило, к увеличению величины ОШ для предрасполагающих (или, соответственно, к ее уменьшению для протективных) сочетаний по сравнению с входящими в них компонентами. Помимо таких композитных маркеров, выявлен композитный маркер IFNG*874A + PTGS1*50T, аллели которого поодиночке не ассоциированы с развитием ИМ у этнических русских.

Как правило, в исследованиях совместного носительства аллелей и генотипов полиморфных участков генов, ассоциированных с развитием какого-либо заболевания, авторы приводят все сочетания, отвечающие применяемым статистическим критериям, однако такой массив сочетаний неудобно использовать в прогностических целях, поскольку он включает большое количество сочетаний и входящих в них подсочетаний с уровнями значимости одного порядка. Мы считали принципиально важным вычленять полные сочетания, составляющие ядро сочетаний из большего числа аллелей, и использовать их как адекватные композитные маркеры риска развития заболевания. В нашей работе обнаружено пять таких полных сочетаний (TGFB1*-509Т + TGFB1 *869Т/Т, TGFB1*-509С + TGFB1469C + TGFB1 *9\5С, TGFB1*869С + CRP* 1444С, TGFB1*869Т + FGB*-249Т и IFNG474A + PTGS1*50Т).

Найденные одиночные и композитные маркеры в дальнейшем могут быть использованы в качестве основы при создании и внедрении прогностического теста для определения индивидуального риска развития ИМ у конкретного индивида.

Впервые проведен анализ возможных эпистатических взаимодействий генов, входящих в композитные маркеры, ассоциированные с развитием ИМ у этнических русских, и показаны как факт независимого (аддитивного) влияния генов на формирование предрасположенности (в случае сочетаний TGFB1 *869С + CRP* 1444С и TGFBI*869T + FGB*-249Т), так и существование положительного эпистатического взаимодействия компонентов маркера IFNG*S74A + PTGS1 *50Т.

В большинстве проводимых в мире исследований генетической предрасположенности к различным заболеваниям, направленных на поиск сочетаний аллелей и генотипов полиморфных участков, делаются умозрительные выводы о взаимодействии между генами в составе сочетания, не подкрепленные результатами адекватного статистического анализа. Причиной этому является отсутствие общепринятых, подтвердивших свою эффективность аналитических инструментов для определения кумулятивного эффекта генов. Проведенный нами комплексный анализ позволил не только найти ассоциированные с ИМ сочетания, но и оценить характер возможных взаимодействий между его компонентами, что является несомненным достоинством настоящей работы.

Кроме того, определение новых маркеров генетической предрасположенности может расширить понимание патогенеза ИМ и послужить основой для поиска новых терапевтических мишеней для лечения ИМ. Наличие среди выявленных маркеров полиморфного участка 50С>Т гена РТОЯ1, кодирующего одну из мишеней для профилактики ССЗ (фермент циклооксигеназу-1), может стать основой для будущих фармакогенетических исследований, а значит, вносит вклад в развитие персонализированной медицины.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Барсова, Роза Михайловна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. http://www.who.int/chp/chronic_disease_report/media/russia.pdf

2. http://www.who.int/ru/

3. http://www.council.gov.ru/inf_ps/chronicle/201 l/02/iteml5553.html

4. Schunkert Н, Erdmann J, Samani NJ. Genetics of myocardial infarction: a progress report // Eur Heart J. 2010. 31(8). Pp. 918-925

5. Lehner B. Molecular mechanisms of epistasis within and between genes // Trends Genet. 2011. 27(8). Pp. 323-331

6. Braunwald E. Thrombolytic reperfiision of acute myocardial infarction: resolved and unresolved issues // J Am Coll Cardiol. 1988. 12(6 Suppl A). Pp. 85A-92A

7. Ross R. Atherosclerosis is an inflammatory disease // Am Heart J. 1999. 138(5 Pt 2). Pp. 419^120

8. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis//Nature. 2011. 473(7347). Pp. 317-325

9. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis // Circ J. 2009. 73(4). Pp. 595-601

10. Rudijanto A. The role of vascular smooth muscle cells on the pathogenesis of atherosclerosis // Acta Med Indones. 2007. 39(2). Pp. 86-93

11. Borissoff JI, Spronk HM, ten Cate H. The hemostatic system as a modulator of atherosclerosis // N Engl J Med. 2011. 364(18). Pp. 1746-1760

12. Nabel EG, Braunwald E. A tale of coronary artery disease and myocardial infarction // N Engl J Med. 2012. 366(1). Pp. 54-63

13. Gibbons GH, Liew CC, Goodarzi MO, Rotter JI, Hsueh WA, Siragy HM, Pratt R, Dzau VJ. Genetic markers: progress and potential for cardiovascular disease // Circulation. 2004. 109(25 Suppl 1). Pp. IV47-58

14. Nabel EG. Cardiovascular disease // N Engl J Med. 2003. 349(1). Pp. 60-72

15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

16. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls // Nature. 2007. 447. Pp. 661-678

17. Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease //Nat Genet. 2011. 43(4). Pp. 339-344

18. Myocardial Infarction Genetics Consortium. Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants //Nat Genet. 2009. 41(3). Pp. 334-341

19. O'Donnell CJ, Nabel EG. Genomics of cardiovascular disease // N Engl J Med. 2011. 365(22). Pp. 2098-2109

20. Kullo IJ, Cooper LT. Early identification of cardiovascular risk using genomics and proteomics //Nat Rev Cardiol. 2010.7(6). Pp. 309-317

21. Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, Jonasdottir A, Sigurdsson A, Baker A, Palsson A, Masson G, Gudbjartsson DF, Magnusson KP, Andersen K, Levey AI, Backman VM, Matthiasdottir S, Jonsdottir T, Palsson S, Einarsdottir H, Gunnarsdottir S, Gylfason A, Vaccarino V, Hooper WC, Reilly MP, Granger CB, Austin H, Rader DJ, Shah SH, Quyyumi AA, Gulcher JR, Thorgeirsson G, Thorsteinsdottir U, Kong A, Stefansson K. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction // Science. 2007. 316(5830)Pp. 1491-1493

22. Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, Hengstenberg C, Mangino M, Mayer B, Dixon RJ, Meitinger T, Braund P, Wichmann HE, Barrett JH, König IR, Stevens SE, Szymczak S, Tregouet DA, lies MM, Pahlke F, Pollard H, Lieb W, Cambien F, Fischer M, Ouwehand W, Blankenberg S, Balmforth AJ, Baessler A, Ball SG, Strom TM, Braenne I, Gieger C, Deloukas P, Tobin MD, Ziegler A, Thompson JR, Schunkert H; WTCCC and the Cardiogenics Consortium. Genomewide association analysis of coronary artery disease // N Engl J Med. 2007. 357(5). Pp. 443^153

23. Coronary Artery Disease Consortium, Samani NJ, Deloukas P, Erdmann J, Hengstenberg C, Kuulasmaa K, McGinnis R, Schunkert H, Soranzo N, Thompson J, Tiret L, Ziegler A. Large scale association analysis of novel genetic loci for coronary artery disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2009. 29. Pp. 774-780

24. Wilier CJ, Sanna S, Jackson AU, Scuteri A, Bonnycastle LL, Clarke R, Heath SC, Timpson NJ, Najjar SS, Stringham HM, Strait J, Düren WL, Maschio A, Busonero F, Mulas A, Albai G, Swift AJ, Morken MA, Narisu N, Bennett D, Parish S, Shen H, Galan P, Meneton P, Hercberg S, Zelenika D, Chen WM, Li Y, Scott LJ, Scheet PA, Sundvall J, Watanabe RM, Nagaraja R, Ebrahim S, Lawlor DA, Ben-Shlomo Y, Davey-Smith G, Shuldiner AR, Collins R, Bergman RN, Uda M, Tuomilehto J, Cao A, Collins FS, Lakatta E, Lathrop GM, Boehnke M, Schiessinger D, Mohlke KL, Abecasis GR. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease // Nat Genet. 2008. 40(2). Pp. 161-169

25. Erdmann J, Grosshennig A, Braund PS, König IR, Hengstenberg C, Hall AS, Linsel-Nitschke P, Kathiresan S, Wright В, Tregouet DA, Cambien F, Brüse P, Aherrahrou Z, Wagner AK, Stark K, Schwartz SM, Salomaa V, Elosua R, Melander O, Voight BF, O'Donnell CJ, Peltonen L, Siscovick DS, Altshuler D, Merlini PA, Peyvandi F, Bernardinelli L, Ardissino D, Schillert A, Blankenberg S, Zeller T, Wild P, Schwarz DF, Tiret L, Perret C, Schreiber S, El Mokhtari NE, Schäfer A, März W, Renner W, Bugert P, Klüter H, Schrezenmeir J, Rubin D, Ball SG, Balmforth AJ, Wichmann HE, Meitinger T, Fischer M, Meisinger C, Baumert J, Peters A, Ouwehand WH; Italian Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology Working Group; Myocardial Infarction Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium; Cardiogenics Consortium, Deloukas P, Thompson JR, Ziegler A, Samani NJ, Schunkert H. New susceptibility locus for coronary artery disease on chromosome 3q22.3 // Nat Genet. 2009. 41(3). Pp. 280-282

26. Gudbjartsson DF, Bjornsdottir US, Halapi E, Helgadottir A, Sulem P, Jonsdottir GM, Thorleifsson G, Helgadottir H, Steinthorsdottir V, Stefansson H, Williams C, Hui J, Beilby J, Warrington NM, James A, Palmer LJ, Koppelman GH, Heinzmann A, Krueger M, Boezen HM, Wheatley A, Altmuller J, Shin HD, Uh ST, Cheong HS, Jonsdottir B, Gislason D, Park CS, Rasmussen LM, Porsbjerg C, Hansen JW, Backer V, Werge T, Janson C, Jönsson UB, Ng MC, Chan J, So WY, Ma R, Shah SH, Granger CB, Quyyumi AA, Levey AI, Vaccarino V, Reilly MP, Rader DJ, Williams MJ, van Rij AM, Jones GT, Trabetti E, Malerba G, Pignatti PF, Boner A, Pescollderungg L, Girelli D, Olivieri O, Martineiii N, Ludviksson BR, Ludviksdottir D, Eyjolfsson Gl, Arnar D, Thorgeirsson G, Deichmann К, Thompson PJ, Wjst M, Hall IP, Postma DS, Gislason T, Gulcher J, Kong A, Jonsdottir I, Thorsteinsdottir U, Stefansson K. Sequence variants affecting eosinophil numbers associate with asthma and myocardial infarction // Nat Genet. 2009. 41(3). Pp. 342-347

27. Peden JF, Farrall M. Thirty-five common variants for coronary artery disease: the fruits of much collaborative labour // Hum Mol Genet. 2011. 20(R2). Pp. R198-205

28. Сироткина O.B., Заботина A.M., Беркович O.A., Баженова Е.А., Вавилова Т.В., Шварцман АЛ. Генетические варианты АДФ-рецептора тромбоцитов P2Y12, ассоциированные с изменением функциональной активности тромбоцитов и развитием сердечно-сосудистых заболеваний // Генетика. 2009. Том 45. № 2. С. 247-253

29. Tereshchenko IP, Petrkova J, Mrazek F, Lukl J, Maksimov VN, Romaschenko AG, Voevoda MI, Petrek M. The macrophage migration inhibitory factor (MIF) gene polymorphism in Czech and Russian patients with myocardial infarction // Clin Chim Acta. 2009. 402(1-2). Pp. 199-202

30. Мустафина O.E., Шагисултанова Л.И., Насибуллин Т.Р., Туктарова И.А. Полиморфизм миниссателита гена эндотелиальной синтазы окиси азота: исследование в популяциях Волго-Уральского региона и анализ ассоциаций с инфарктом миокарда и эссенциальной гипертензией // Генетика. 2001. Том 37. № 5. С. 668

31. Козулин В.Ю., Беркович O.A., Ларионова В.И. с соавт. Взаимосвязь полиморфизма генов, ответственных за функциональное состояние эндотелия и тяжести поражения коронарных артерий у больных ИБС. Регионарное кровообращение и микроциркуляция // 2004. Том 3. № 3. С. 17-20

32. Попова Л.В., Николаев К.Ю., Николаева A.A., Воронина Е.Г. Особенности клинического течения инфаркта миокарда при полиморфизмах гена эндотелиальной NO-синтазы // Клиническая медицина. 2008. Том. 86. № 4. С. 32-35.

33. Маздорова Е.В. Ассоциации полиморфизма некоторых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с атеросклеротическим поражением стенки сонных артерий // Бюллетень СО РАМН. 2008. № 4 (132). С. 65-71

34. Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Гущина H.H. Лабораторные и генетические маркеры в стратификации риска ишемической болезни сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Том 8. № 1. С. 35-41

35. Березикова E.H., Попова A.A., Тепляков А.Т. Генетические предикторы развития эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью // Сибирское медицинское обозрение. 2010. Том 64. № 4. С. 26-29

36. Курникова Е.А., Ковалев Ю.Р., Рябкова Т.Н. Функциональное состояние эндотелия и структурный полиморфизм ДНК у женщин с ишемической болезнью сердца без ангиографических признаков стеноза коронарных артерий // Артериальная гипертензия. 2010. Том 16. № 6. С. 576-581

37. Пчелина С.Н., Сироткина О.В., Шейдина A.M., Тараскина А.Е., Родыгина Т.И., Демина Е.П., Заботина A.M., Митупова М.И., Баженова Е.А., Беркович O.A. и др. Генетические факторы риска развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, проживающих в северо-западном регионе России // Кардиология. 2007. Том 47. № 7. С. 29-34

38. Пардо Пералес Г.Д., Войтович А.Н., Богданова М.А. с соавт. Нарушения липидного обмена, активность параоксоназы 1 и полиморфизм L55M и Q192R в гене параоксоназы 1 у больных ишемической болезнью сердца // Артериальная гипертензия. 2010. Том 16. № 6. С. 569-575

39. Малыгина H.A., Костомарова И.В., Мелентьев A.C. Связь I/D-полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента с наследственной предрасположенностью к инфаркту миокарда // Клиническая медицина. 2002. № 8. С. 25

40. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Кобалава Ж.Д. Полиморфизм гена АПФ, структурно-функциональное состояние левого желудочка у больных постинфарктной сердечной недостаточностью и эффекты ингибитора АПФ периндоприла // Терапевтический архив. 2002. № 4. С. 56

41. Беркович O.A., Баженова Е.А., Волкова Е.А., Алугишвили М.З., Киселев И.О., Смирнов Б.И., Шварц Е.И., Шляхто E.B. I/D-полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента у мужчин с инфарктом миокарда в молодом возрасте // Российский физиологический журнал им. Сеченова. 2001. Том 87ю № 5. С.642-8

42. Чистяков Д.А., Демуров J1.M., Кондратьев Я.Ю. Полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечнососудистых заболеваниях в московской популяции // Молекулярная биология. 1998. Том 32. № 3. С. 410

43. Гукова С.П., Фомичева Е.В., Ковалев Ю.П. Роль структурного полиморфизма ангиотензин превращающего фермента в развитии инфаркта миокарда // Клиническая медицина. 1997. Том 75. № 9. С. 36-9

44. Моисеев B.C., Демуров JI.M., Кобалава Ж.Д. Полиморфизм гена ангиотензинлревращающего фермента у пациентов с гипертонической болезнью, гипертрофией левого желудочка и развитием инфаркта миокарда в молодом возрасте. Предварительное сообщение // Терапевтический архив. 1997. № 9. С. 18

45. Дорофеева Н.П. Полиморфизм генов ангиотезин-превращающего фермента, ангиотензиногена и рецепторов I типа ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2005. № S4. С. 15-17

46. Мелентьев И.А., Вершинин A.A., Колесникова Е.А. Клиническое течение ишемической болезни сердца, постинфарктное ремоделирование, психологический статус и сроки госпитализации у больных с различными генотипами гена ангиотензинпревращаюшего фермента // Российский кардиологический журнал. 2006. №3. С. 6-16

47. Воевода М.И., Максимов В.Н., Малютина С.К. с соавт. Полиморфизм генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний в одномоментном

популяционном и проспективном исследованиях // Атеросклероз. 2007. Том 3. № 1. С. 24-28

48. Беркович О. А., Баженова Е. А., Волкова Е. В. Молекулярные и генетические механизмы атеросклероза и ишемической болезни сердца // Медицинский академический журнал. 2007. Том 7. № 3. С. 50-58

49. Малыгина H.A., Костомарова И.В., Водолагина H.H. с соавт. Гены атеросклероза и сердечно-сосудистые заболевания // Клиническая медицина. 2011. Том 89. №3. С. 14-18

50. Шадрина М.И., Сломинский П.А., Жидко Н.И., Перова Н.В., Лимборская С.А. Анализ полиморфизма гена ангиотензиногена у больных ИБС и в случайной выборке из Московской популяции // Генетика. 1998. Том 34. № 2. С. 1-5

51. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II при сердечно-сосудистых заболеваниях // Терапевтический архив. 2000. Том 76. № 4. С. 30

52. Королева О.С., Бровкин A.B., Никитин А.Г. с соавт. Ассоциация генетических маркеров с липидными и нелипидными эффектами аторвастатина у больных с ранней ишемической болезнью сердца // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2010. № 2. С. 42-49

53. Данковцева E.H., Затейщиков Д.А., Чудакова Д.А., Королева О.С., Бровкин А.Н., Носиков В.В., Гайдукова Н.В., Тищенко В.А., Сидоренко Б.А. Ассоциация генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемической болезни сердца и манифестацией инфаркта миокарда в молодом возрасте // Кардиология. 2005. Том 45. № 12. С. 17-24

54. Чудакова Д.А., Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А. Изучение полиморфизма маркера G(-455)A гена FGb с ИБС // Генетика. 2004. № 40. С. 1406

55. Павлова Т.В., Поляков В.П., Дупляков Д.В. с соавт. Распределение полиморфизмов генов некоторых компонентов системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2009. Том 49. № 4. С. 9-13

56. Евдокимова М.А., Минушкина Л.О., Кочкина М.Ю. с соавт. Полиморфизм гена протеина С, но не NT-ProBNP ассоциирован с течением ИБС у больных, перенесших острый коронарный синдром. Кардиоваскулярная терапия и профилактика // 2008. Том 7. № S2. С. 126а-126

57. Евдокимова М.А., Асейчева О.Ю., Бакланова Т.Н. с соавт. Прогностическая значимость уровня мозгового натрийуретического пептида и

генетических факторов у больных, перенесших острый коронарный синдром // Кардиология. 2011. № 2. С. 26 - 33

58. Чудакова Д.А., Минушкина JI.O., Затейщиков Д.А., Носиков В.В. Ассоциация полиморфного маркера А1/А2 гена ITGB3 с сердечно-сосудистыми заболеваниями и инфарктом миокарда // Генетика. 2004. Том 40. № 10. С. 1402-1405

59. Закирова В.Б., Бровкин А.Н., Галеева З.М., Никитин А.Г., Галявич A.C., Агапкина Ю.В., Евдокимова М.А., Якунина Н.Ю., Осмоловская B.C., Асейчева О.Ю., Носиков В.В., Затейщиков Д.А. Генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных после острого коронарного синдрома // Кардиология. 2008. №11. С. 13-18

60. Селезнева Н.Д., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Полиморфизм генов тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа: возможная связь с атросклерозом и его осложнениями // Кардиология. Том 43. №8. С. 60-67

61. Бондарь И.А., Алина А.Р., Воронина E.H. Связь полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы с развитием инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа // Проблемы эндокринологии. 2007. Том 53. № 4. С. 3-6

62. Шейдина A.M., Пчелина С.Н., Демидова Д.В., Родыгина Т.И., Тараскина А.Е., Топерверг О.Б., Беркович O.A., Демина Е.В., Шварц Е.И., Погода Т.В., Генерозов Э.В., Говорун В.М., Аопухин Ю.М., Шевченко Ю.А. Анализ частоты выявления четырех структурных полиморфизмов днк в промоторной и 5'-нетранслируемых областях гена АВСА1 у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // Кардиология. 2004. Том 44. № 8. С. 40-45

63. Комаров A.JI., Панченко Е.П., Донников А.Е., Шахматова О.О., Джалилова Г.В., Илющенко Т.А. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела и прогноз у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца // Кардиология. 2011. №2. С.8-18

64. Никитин, А.Г., Чудакова, Д.А., Спицина, Е.В., Минушкина, Л.О., Затейщиков, Д.А., Носиков, В.В., Дебабов, В.Г. Ассоциация полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с ишемической болезнью сердца // Генетика. 2007. Том 43. № 8. С. 1129-1133

65. Руженцова У.Ю. Взаимосвязь между симпатической нервной системой и эндотелином-1 в капиллярном кровотоке у больных ишемической болезнью сердца -значение GNB3 С825Т полиморфизма // Лечащий врач. 2008. № 1. С. 87-92

66. Королева О.С., Пушков А.А., Благодатских К.А., Баранова О.А., Азизова О.А., Носиков В.В., Резниченко Н.Е., Затейщиков Д.А. Ассоциация полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 с эффектами аторвастатина и симвастатина у больных с ранней ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2011. № 9. С. 4-12

67. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Ситников В.Ф., Перевезенцев О.А. Полиморфизм генов АРОА1 и АРОЕ и особенности клинических проявлений ИБС // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2009. № 6. С. 6-10

68. Volkova MV, Vasina VI, Fomicheva EV, Schwartz EI. Comparative analysis of apo(a) gene alleles: distribution of pentanucleotide repeats in position -1373 and C/T transition in position +93 among patients with myocardial infarction and a control group in St. Petersburg, Russia // Biochem Mol Med. 1997. 61(2). Pp. 208-213

69. Shadrina MI, Slominskii PA, Perova NV, Limborska S.A. The apolipoprotein All gene is not a risk factor for development ischemic heart disease in the Moscow population // Genetika. 1997. 33(9). Pp. 1316-1318

70. Шевцов С. П., Кучинский А. П., Дзеранова Н. Я., Кцоева Т. В., Фомичева К. В., Кавалев Ю. Р., Шварц Е. И. Анализ ДНК-полиморфизмов генов аполипопротеинов апоВ и апоСЗ у больных инфарктом миокарда. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 1994. № 3. С. 33-36

71. Степанов В.А., Пузырев В.П., Лемза С.В., Карпов Р.С., Федоров А.Ю. Взаимосвязь структурных вариантов гена аполипопротеина В с ишемической болезнью сердца и уровнем липидов плазмы крови // Генетика. 1995. Том 31. № 3. С. 405-409

72. Шадрина М.И.,Сломинский П.А., Оганов Р.Г., Перова Н.В., Лимборская С.А. Анализ полиморфизма 5'-концевой области гена аполипопротеина В у больных ишемической болезнью сердца// Генетика, 1996. Том 32. №8. С. 1041-1044

73. Шагисултанова Е.И., Мустафина О.Е., Туктарова И.А., Хуснутдинова Е.И. Полиморфизм Hindlll гена липопротеиновой липазы и риск инфаркта миокарда // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2001. № 3. С. 18-22

74. Морошкина Н.В., Богданова М.А., Игнатьева О.И., Бадмаева М.И., Волкова Е.В., Большакова О.О., Ларионова В.И., Беркович О.А., Шляхто Е.В. TAQLB полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, у мужчин с ишемической болезнью сердца // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11: Медицина. 2008. № 2. С. 39-46

75. Сергеева Т.В., Чистяков Д. А., Кобалава Ж. Д., Моисеев B.C. Полиморфизм генов каталазы и глутатионпсроксидазы и макроангиопатия у пациентов

с инсулиннезависимым диабетом и гипертензией // Генетика. 2001. Том 37. № 3. С. 418-421

76. Кузьмина A.A., Латфулин И.А. Гаплотипы HLA у молодых пациентов с инфарктом миокарда // Терапевтический архив. 1998. Том 70. № 8. С. 33-37

77. Тепляков А.Т., Шилов С.Н., Березикова E.H., Яковлева Н.Ф.,Торим Ю.Ю., Кистенева И.В., Кузнецова A.B., Воронина E.H., Маянская С.Д., Карпов P.C. Клинико-генетические детерминанты генов ФНО-а, ИЛ-lß и ИЛ-lPa в инициации и развитии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). 2009. Том 24. № 1. С. 40-48

78. Шевченко A.B., Голованова О.В., Коненков В.И., Толкачева О.М., Ромащенко А.Г., Максимов В.Н., Воевода М.И. Анализ полиморфизма трех позиций промоторного региона гена TNF-a у пациентов с ишемической болезнью сердца, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда// Кардиология. 2010. № 2. С. 9-14

79. Коненков В.И., Шевченко A.B., Прокофьев В.Ф., Максимов В.Н. Комплекс генотипов цитокинов как генетический фактор риска развития инфаркта миокарда у мужчин европеоидного населения России // Кардиология.2012. №7. С. 2229

80. Коненков В.И., Ракова И.Г., Максимов В.Н., Воевода М.И. Аллельный полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин // Бюллетень СО РАМН. 2006. Том 120. №2. С. 5662

81. лагодатских К.А., Евдокимова М.А., Агапкина Ю.В., Никитин А.Г., Бровкин А.Н., Пушков A.A., Благодатских Е.Г., Кудряшова О.Ю., Осмоловская B.C., Минушкина Л.О., Кочкина М.С., Селезнева Н.Д., Данковцева E.H., Чумакова О.С., Бакланова Т.Н., Талызин П.А., Резниченко Н.Е., Донецкая О.П., Терещенко С.Н., Красильникова Е.С., Джаиани H.A., Акатова Е.В., Глезер М.Г., Галявич A.C., Закирова

B.Б., Казиолова H.A., Тимофеева И.В., Ягода A.B., Боева О.И., Хоролец Е.В., Шлык

C.B., Волкова Э.Г., Маргарян М.П., Гузь И.О., Константинов В.О., Тимофеева Н.В., Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., Носиков В.В. Полиморфные маркеры G(-174)C гена IL6 и G(—1082)А гена ILIO и генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных, перенесших острый коронарный синдром // Молекулярная биология. 2010. Том 44. № 5. С. 839-846

82. Шевченко A.B., Голованова О.В., Коненков В.И., Толкачева О.М., Максимов В.Н., Воевода М.И., Ромащенко А.Г. Анализ полиморфизма генов

матриксных металлопротеиназ-2 и -9 у пациентов с ишемической болезнью сердца // Терапевтический архив. 2010. № 1. С. 31-34

83. Маздорова Е.В., Рябиков А.Н., Максимов В.Н., Малютина С.К., Воевода М.И., Никтин Ю.П. Связь каротидного атеросклероза с полиморфизмом 5а/6а гена матричной металлопротеиназы-3 // Бюллетень СО РАМН. 2010. Том 30. № 6. С. 46-51

84. Воевода М.И., Устинов С.Н., Юдин Н.С., Долгих М.М., Кузнецова Т.Н., Максимов В.Н., Куликов И.В., Громов А.А., Шабалин А.В., Семаева Е.В., Кобзев В.Ф., Баум С.Р., Гафаров В.В., Малютина С.К., Ромащенко А.Г., Никитин Ю.П. Связь полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR2 с инфарктом миокарда // Доклады Академии наук. 2002. Том 385. № 2. С. 279-282

85. Скочко О.В., Боброва Н.А., Измайлова О.В., Кайдашев И.П. Роль некоторых пародонтопатогенных микроорганизмов и Asp299Gly полиморфизма гена TLR4 в патогенезе атеросклероза // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011. № 5. С. 83-86

86. Воевода М.И., Максимов В.Н., Куликов И.В., Орлов П.С., Малютина С.К., Гафаров В.В., Ромащенко А.Г. Изучение в Российской популяции ассоциации инфаркта миокарда с ОНП, связанными с этим заболеванием по результатам полногеномных исследований // Тезисы международного конгресса "Кардиология на перекрестке наук". Тюмень. 2010. С.72-73

87. Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenases 1 and 2 // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998. 38. Pp. 97-120

88. Fuller GM, Zhang Z. Transcriptional control mechanism of fibrinogen gene expression // Ann N Y Acad Sci. 2001. 936. Pp. 469-447

89. Duan HO, Simpson-Haidaris PJ. Functional analysis of interleukin 6 response elements (IL-6REs) on the human gamma-fibrinogen promoter: binding of hepatic Stat3 correlates negatively with transactivation potential of type II IL-6REs // J Biol Chem. 2003. 278. Pp. 41270-41281

90. Heinrich PC, Castell JV, Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response // Biochem J. 1990. 265. Pp. 621-636

91. Verschuur M, de Jong M, Felida L, de Maat MP, Vos HL A hepatocyte nuclear factor-3 site in thefibrinogen beta promoter is important for interleukin 6-induced expression, and its activity is influenced by the adjacent -148C/T polymorphism // J Biol Chem. 2005. 280. Pp. 16763-16771

92. Mosesson MW. Fibrinogen and fibrin structure and functions // J Thromb Haemost. 2005. 3. Pp. 1894-1904

93. Marino MW, Fuller GM, Elder FF. Chromosomal localization of human and rat A-alpha, B-beta, and gamma fibrinogen genes by in situ hybridization // Cytogenet. Cell Genet. 1986. 42. Pp. 36-41

94. Fu Y, Weissbach L, Plant PW, Oddoux C, Cao Y, Liang TJ, Roy SN, Redman CM, Grieninger G. Carboxy-terminal-extended variant of the human fibrinogen alpha subunit: a novel exon conferring marked homology to beta and gamma subunits // Biochemistry. 1992. 31. Pp. 11968-11972

95. http://www.uniprot.org/uniprot/P02675

96. Fibrinogen Studies Collaboration. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant metaanalysis // JAMA. 2005. 294. Pp. 1799-1809

97. Roy SN, Mukhopadhyay G, Redman CM. Regulation of fibrinogen assembly: transfection of HepG2 cells with Bb cDNA specifically enhances synthesis of the three component chains of fibrinogen // J Biol Chem. 1990. 265. Pp. 6389-6393

98. Kathiresan S, Yang Q, Larson MG, Camargo AL, Toiler GH, Hirschhorn JN, Gabriel SB, O'Donnell CJ. Common genetic variation in five thrombosis genes and relations to plasma hemostatic protein level and cardiovascular disease risk // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006. 26(6). Pp. 1405-1412

99. Титов Б.В., Барсова P.M., Мартынов М.Ю., Никонова A.A., Фаворов A.B., Гусев Е.И., Фаворова О.О.. Полиморфные варианты генов, кодирующих интерлейкин-6 и фибриноген, риск ишемического инсульта и уровни фибриногена // Молекулярная биология. 2012. Том 46. №. 1. С. 93-102

100. Liu Y, Berthier-Schaad Y, Fink NE, Fallin MD, Tracy RP, Klag MJ, Smith MW, Coresh J. Beta-fibrinogen haplotypes and the risk for cardiovascular disease in a dialysis cohort // Am J Kidney Dis. 2005. 46(1). Pp.78-85

101. Standeven KF, Grant PJ, Carter AM, Scheiner T, Weisel JW, Aliens RA. Functional analysis of the fibrinogen Aalpha Thr312Ala polymorphism: effects on fibrin structure and function // Circulation. 2003. 107(18). Pp. 2326-2330

102. Jood K, Danielson J, Ladenvall C, Blomstrand C, Jern C. Fibrinogen gene variation and ischemic stroke // J Thromb Haemost. 2008. 6. Pp. 897-904

103. Cesari M, Pahor M, Incalzi RA. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1 Pp. a key factor linking fibrinolysis and age-related subclinical and clinical conditions // Cardiovasc Ther. 2010. 28(5). Pp. e72-91

104. Loskutoff DJ, Linders M, Keijer J, Veerman H, van Heerikhuizen H, Pannekoek H. Structure of the human plasminogen activator inhibitor 1 gene: nonrandom distribution of introns//Biochemistry. 1987. 26. Pp. 3763-3768

105. Ny T, Sawdey M, Lawrence D, Millan JL, Loskutoff DJ. Cloning and sequence of a cDNA coding for the human beta-migrating endothelial-cell-type plasminogen activator inhibitor// Proc. Nat. Acad. Sci. 1986. 83. Pp. 6776-6780

106. Eriksson P, Kallin B, van't Hoofit FM, Bavenholm P, Hamsten A. Allelic-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction // Proc. Nat. Acad. Sci. 1995. 92. Pp. 1851-1855

107. Ozkan B, Cagliyan CE, Elbasan Z, Uysal OK, Kalkan GY, Bozkurt M, Tekin K, Bozdogan ST, Ozalp O, Duran M, Sahin DY, Cayli M. PAI-1 4G/5G gene polymorphism is associated with angiographic patency in ST-elevation myocardial infarction patients treated with thrombolytic therapy // Coron Artery Dis. 2012. 23(6). Pp. 400-403

108. Gong LL, Peng JH, Han FF, Zhu J, Fang LH, Wang YH, Du GH, Wang HY, Liu LH. Association of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor polymorphism with myocardial infarction: a meta-analysis // Thromb Res. 2012. 130(3). Pp. e43-51

109. Ling V, Wu PW, Finnerty HF, Sharpe AH, Gray GS, Collins M. Complete sequence determination of the mouse and human CTLA4 gene loci: cross-species DNA sequence similarity beyond exon borders // Genomics. 1999. 60. Pp. 341^355

110. Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y. A soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells // Europ. J. Immun. 1999. 29. Pp. 3596-3602

111. Nistico L. The CTLA—4 gene region of chromosome 2q33 is linked to, and associated with, type 1 diabetes. Belgian Diabetes Registry // Hum Mol Genet. 1996. 5(7). Pp. 1075-1080

112. Maurer M. A polymorphism in the human cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4) gene (exon 1 +49) alters T-cell activation // Immunogenetics. 2002. 54(1). Pp. 1-8

113. ip HK, Wang PW, Chang LT, Youssef AA, Sheu JJ, Lee FY, Wu CJ. Cytotoxic T lymphocyte antigen 4 gene polymorphism associated with ST-segment elevation acute myocardial infarction // Circ J. 2007. 71(8). Pp. 1213-1218

114. Kokubo Y, Tomoike H, Tanaka C, Banno M, Okuda T, Inamoto N, Kamide K, Kawano Y, Miyata T. Association of sixty-one non-synonymous polymorphisms in forty-one hypertension candidate genes with blood pressure variation and hypertension // Hypertens Res. 2006. 29(8). Pp. 611-619

115. Mojtahedi Z, Omrani GR, Doroudchi M, Ghaderi A. CTLA-^ +49 A/G polymorphism is associated with predisposition to type 1 diabetes in Iranians // Diabetes Res Clin Pract. 2005. 68(2). Pp. 111-116

116. Ma Y, Tang X, Chang W, Gao L, Li M, Yan W. CTLA-4 gene A/G polymorphism associated with diabetes mellitus in Han Chinese // Chin Med J (Engl). 2002. 115(8). Pp. 1248-1250

117. Gene S, Gene K, Sercan O, Kizildag S, Gulay Z, Atay T, Dundar B, Sakizli M, Buyukgebiz A. Analysis of cytotoxic T lymphocyte antigen—4 (CTLA—4) exon 1 polymorphism in patients with type 1 diabetes mellitus in a Turkish population // J Pediatr Endocrinol Metab. 2004. 17(5). pp. 731-735

118. Naylor SL, Sakaguchi AY, Shows TB, Law ML, Goeddel DV, Gray PW. Human immune interferon gene is located on chromosome 12 // J Exp Med. 1983. 157(3). Pp. 1020-1027.

119. Gray P. W., Goeddel D. V. Structure of the human immune interferon gene // Nature. 1982. 298. Pp. 859-863.

120. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes // Circulation. 2001. 104. Pp. 365-372

121. Rossouw M. Association between tuberculosis and a polymorphic NFkappaB binding site in the interferon gamma gene // Lancet. 2003. 361(9372). Pp. 1871-1872

122. Manginas A, Tsiavou A, Chaidaroglou A, Giamouzis G, Degiannis D, Panagiotakos D, Cokkinos DV. Inflammatory cytokine gene variants in coronary artery disease patients in Greece // Coron Artery Dis. 2008. 19(8). Pp. 575-582

123. Licastro F, Chiapelli M, Caldarera CM, Caruso C, Lio D, Corder EH. Acute myocardial infarction and proinflammatory gene variants // Ann N Y Acad Sci. 2007. 1119. Pp.227-242

124. Sobti RC, Maithil N, Thakur H, Sharma Y, Talwar KK. VEGF and IL^ gene variability and its association with the risk of coronary heart disease in north Indian population // Mol Cell Biochem. 2010. 341(1-2). Pp. 139-148

125. Lee YW, Lee WH, Kim PH. Role of NADPH oxidase in interleukin-4-induced monocyte chemoattractant protein-1 expression in vascular endothelium // Inflamm Res. 2010. 59(9). Pp. 755-765

126. Arai N, Nomura D, Villaret D, DeWaal Malefijt R, Seiki M, Yoshida M, Minoshima S, Fukuyama R, Maekawa M, Kudoh J. Complete nucleotide sequence of the chromosomal gene for human IL-4 and its expression // J. Immun. 1989. 142. Pp. 274-282

127. оненков В.И., Сизякина Л.П., Козлов В.А., Сенников С.В., Смольникова М.В., Талеб Э. Анализ полиморфизма гена интерлейкина-4 у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. №6. С. 28-32

128. Sehgal РВ, May LT, Tamm I, Vilcek J. Human beta-2 interferon and B-cell differentiation factor BSF-2 are identical // Science. 1987. 235. Pp. 731-732

129. Kishimoto T. The biology of interleukin-6 // Blood. 1989. 74(1). Pp. 1-10

130. Andersen K, Pedersen BK. The role of inflammation in vascular insulin resistance with focus on IL-6 // Horm Metab Res. 2008. 40(9). Pp. 635-639

131. Akira S, Isshiki H, Nakajima T, Kinoshita S, Nishio Y, Natsuka S, Kishimoto T. Regulation of expression of the interleukin 6 gene: structure and function of the transcription factor NF-IL6 // Ciba Found Symp. 1992. 167. Pp. 47-62

132. Schieffer B, Schieffer E, Hilfiker-Kleiner D, Hilfiker A, Kovanen PT, Kaartinen M, Nussberger J, Harringer W, Drexler H. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implications for inflammation and plaque instability // Circulation. 2000. 101. Pp. 1372-1378

133. Loppnow H, Zhang L, Buerke M, Lautenschlager M, Chen L, Frister A, Schlitt A, Luther T, Song N, Hofmann B, Rose-John S, Silber RE, Muller-Werdan U, Werdan K. Statins potently reduce the cytokine-mediated IL-6 release in SMC / MNC cocultures // J Cell Mol Med. 2011. 15. Pp. 994-1004

134. Fishman D, Faulds G, Jeffery R, Mohamed-Ali V, Yudkin JS, Humphries S, Woo P. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription mid plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis // J Clin Invest. 1998. 102(7). Pp.1369-1376

135. Baneijee I, Pandey U, Hasan OM, Parihar R, Tripathi V, Ganesh S. Association between inflammatory gene polymorphisms and coronary artery disease in an Indian population // J Thromb Thrombolysis. 2009. 27(1). pp. 88-94

136. Lalouschek W, Schillinger M, Hsieh K, Endler G, Greisenegger S, Marculescu R, Lang W, Wagner O, Cheng S, Mannhalter C. Polymorphisms of the inflammatory system and risk of ischemic cerebrovascular events // Clin Chem Lab Med. 2006. 44(8). Pp. 918-923

137. Sie MP, Sayed-Tabatabaei FA, Oei HH, Uitterlinden AG, Pols HA, Hofman A, van Duijn CM, Witteman JC. Interleukin 6 -174 g/c promoter polymorphism and risk of coronary heart disease: results from the Rotterdam study and a meta-analysis // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006. 26(1). Pp. 212-217

138. Humphries SE, Luong LA, Ogg MS, Hawe E, Miller GJ. The interleukin-6 -174 G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men // Eur Heart J. 2001. 22(24). Pp. 2243-2252

139. Yin YW, Hu AM, Sun QQ, Liu HL, Wang Q, Zeng YH, Xu RJ, Hou ZZ, Zhang ZD, Zhang SJ, Zhou MQ. Association between interleukin-6 gene -174 G/C polymorphism and the risk of coronary heart disease: a meta-analysis of 20 studies including 9619 cases and 10,919 controls // Gene. 2012. 503(1). Pp. 25-30

140. Eskdale J, Kube D, Tesch H, Gallagher G. Mapping of the human IL10 gene and further characterization of the 5' flanking sequence // Immunogenetics. 1997. 46 (2). Pp. 120-8

141. Zdanov A, Schalk-Hihi C, Gustchina A, Tsang M, Weatherbee J, Wlodawer A. Crystal structure of interleukin-10 reveals the functional dimer with an unexpected topological similarity to interferon gamma// Structure. 1995. 3(6). Pp. 591-601

142. Lio D, Candore G, Crivello A, Scola L, Colonna-Romano G, Cavallone L, Hoffmann E, Caruso M, Licastro F, Caldarera CM, Branzi A, Franceschi C, Caruso C. Opposite effects of interleukin 10 common gene polymorphisms in cardiovascular diseases and in successful ageing: genetic background of male centenarians is protective against coronary heart disease // J Med Genet. 2004. 41(10). Pp. 790-794.

143. Malarstig A, Eriksson P, Hamsten A, Lindahl B, Wallentin L, Siegbahn A. Raised interleukin-10 is an indicator of poor outcome and enhanced systemic inflammation in patients with acute coronary syndrome // Heart. 2008. 94(6). Pp. 724-729

144. Incalcaterra E, Caruso M, Balistreri CR, Candore G, Lo Presti R, Hoffmann E, Caimi G. Role of genetic polymorphisms in myocardial infarction at young age // Clin Hemorheol Microcirc. 2010. 46(4). Pp. 291-298

145. Heiskanen M, Kahonen M, Hurme M, Lehtimaki T, Mononen N, Juonala M, Hutri-Kahonen N, Viikari J, Raitakari O, Hulkkonen J. Polymorphism in the IL10 promoter region and early markers of atherosclerosis: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study // Atherosclerosis. 2010. 208(1). Pp. 190-196

146. McGlinchey PG, Spence MS, Patterson CC, Allen AR, Murphy G, Savage DA, Maxwell AP, McKeown PP. Cytokine gene polymorphisms in ischaemic heart disease: investigation using family-based tests of association // J Mol Med (Berl). 2004. 82(11). Pp. 756-761

147. Lorenzova A, Stanek V, Gebauerova M, Bohuslavova R, Stavek P, Hubacek JA, Lanska V, Poledne R. High-sensitivity C-reactive protein concentration in patients with

myocardial infarction-environmental factors, and polymorphisms in interleukin-10 and CD 14 genes // Clin Chem Lab Med. 2007. 45(7). Pp. 855-861

148. Koch W, Kastrati A, Bóttiger C, Mehilli J, von Beckerath N, Schómig A. Interleukin-10 and tumor necrosis factor gene polymorphisms and risk of coronary artery disease and myocardial infarction // Atherosclerosis. 2001. 159(1). Pp. 137-144

149. Pennica D, Nedwin GE, Hayflick JS, Seeburg PH, Derynck R, Palladino MA, Kohr WJ, Aggarwal BB, Goeddel DV. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin // Nature. 1984. 312. Pp. 724-729

150. Shirai T, Yamaguchi H, Ito H, Todd CW, Wallace RB. Cloning and expression in Escherichia coli of the gene for human tumour necrosis factor // Nature. 1985. 313. Pp. 803-806

151. Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, Castner BJ, Stocking KL, Reddy P, Srinivasan S, Nelson N, Boiani N, Schooley KA, Gerhart M, Davis R, Fitzner JN, Johnson RS, Paxton RJ, March CJ, Cerretti DP. A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells // Nature. 1997. 385. Pp. 729-733

152. Skoog T, van't Hooft FM, Kallin B, Jovinge S, Boquist S, Nilsson J, Eriksson P, Hamsten A. A common functional polymorphism (C-A substitution at position -863) in the promoter region of the tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) gene associated with reduced circulating levels of TNF-alpha// Hum. Molec. Genet. 1999. 8. Pp. 1443-1449

153. Verstrepen L, Bekaert T, Chau TL, Tavernier J, Chariot A, Beyaert R. TLR-4, IL-1R and TNF-R signaling to NF-kappaB: variations on a common theme // Cell Mol Life Sci. 2008. 65(19). Pp. 2964-2978

154. Vila-del Sol V, Punzón C, Fresno M. IFN-gamma-induced TNF-alpha expression is regulated by interferon regulatory factors 1 and 8 in mouse macrophages // J Immunol. 2008. 181(7). Pp. 4461^1470

155. Lamon BD, Hajjar DP. Inflammation at the molecular interface of atherogenesis: an anthropological journey // Am J Pathol. 2008. 173(5). Pp.1253-1264

156. Zhang H, Park Y, Wu J, Chen Xp, Lee S, Yang J, Dellsperger KC, Zhang C. Role of TNF-alpha in vascular dysfunction // Clin Sci (Lond). 2009. 116(3). Pp. 219-30

157. Juszczynski P, Woszczek G, Borowiec M, Kowalski M, Robak T, Biliñski P, Salles G, Warzocha K. Comparison study for genotyping of a single-nucleotide polymorphism in the tumor necrosis factor promoter gene // Diagn Mol Pathol. 2002. 11(4). Pp. 228-23

158. Szabo GV, Acsady G. Tumornecrosis-factor-a 308 GA polymorphism in atherosclerotic patients // Pathol Oncol Res. 2011. 17(4). Pp.853-857

159. Sbarsi I, Falcone C, Boiocchi C, Campo I, Zorzetto M, De Silvestri A, Cuccia M. Inflammation and atherosclerosis: the role of TNF and TNF receptors polymorphisms in coronary artery disease // Int J Immunopathol Pharmacol. 2007. 20(1). Pp. 145-154

160. Giacconi R, Cipriano C, Muti E, Costarelli L, Malavolta M, Caruso C, Lio D, Mocchegiani E. Involvement of-308 TNF-alpha and 1267 Hsp70-2 polymorphisms and zinc status in the susceptibility of coronary artery disease (CAD) in old patients // Biogerontology. 2006. 7(5-6). Pp. 347-356

161. Allen RA, Lee EM, Roberts DH, Park BK, Pirmohamed M. Polymorphisms in the TNF-alpha and TNF-receptor genes in patients with coronary artery disease // Eur J Clin Invest. 2001. 31(10). Pp. 843-851

162. Bennet AM, van Maarle MC, Hallqvist J, Morgenstern R, Frostegard J, Wiman B, Prince JA, de Faire U. Association of TNF-alpha serum levels and TNFA promoter polymorphisms with risk of myocardial infarction // Atherosclerosis. 2006. 187(2). Pp. 408414

163. Keso T, Perola M, Laippala P, Ilveskoski E, Kunnas TA, Mikkelsson J, Penttila A, Hurme M, Karhunen PJ. Polymorphisms within the tumor necrosis factor locus and prevalence of coronary artery disease in middle-aged men // Atherosclerosis. 2001. 154(3). Pp. 691-697

164. Herrmann SM, Ricard S, Nicaud V, Mallet C, Arveiler D, Evans A, Ruidavets JB, Luc G, Bara L, Parra HJ, Poirier O, Cambien F. Polymorphisms of the tumour necrosis factor-alpha gene, coronary heart disease and obesity //Eur J Clin Invest. 1998. 28(1). Pp. 5966

165. Spies T, Blanck G, Bresnahan M, Sands J, Strominger JL. A new cluster of genes within the human major histocompatibility complex // Science. 1989. 243. Pp. 214—217

166. Gray PW, Aggarwal BB, Benton CV, Bringman TS, Henzel WJ, Jarrett JA, Leung DW, Moffat B, Ng P, Svedersky LP. Cloning and expression of cDNA for human lymphotoxin, a lymphokine with tumour necrosis activity //Nature. 1984. 312. Pp. 721-724

167. Schreyer SA, Vick CM, LeBoeuf RC. Loss of lymphotoxin-alpha but not tumor necrosis factor-alpha reduces atherosclerosis in mice // J Biol Chem. 2002. 277(14). Pp.12364—12368

168. Ozaki K, Ohnishi Y, Iida A, Sekine A, Yamada R, Tsunoda T, Sato H, Sato H, Hori M, Nakamura Y, Tanaka T. Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction // Nature Genet. 2002. 32. Pp. 650-654

169. Asselbergs FW, Pai JK, Rexrode KM, Hunter DJ, Rimm EB. Effects of lymphotoxin-alpha gene and galectin-2 gene polymorphisms on inflammatory biomarkers, cellular adhesion molecules and risk of coronary heart disease // Clin Sci (Lond). 2007. 112(5). Pp. 291-298

170. Clarke R, Xu P, Bennett D, Lewington S, Zondervan K, Parish S, Palmer A, Clark S, Cardon L, Peto R, Lathrop M, Collins R; International Study of Infarct Survival (ISIS) Collaborators. Lymphotoxin-alpha gene and risk of myocardial infarction in 6,928 cases and 2,712 controls in the ISIS case-control study // PLoS Genet. 2006. 2(7). Pp. el07

171. Ozaki K, Inoue K, Sato H, Iida A, Ohnishi Y, Sekine A, Sato H, Odashiro K, Nobuyoshi M, Hori M, Nakamura Y, Tanaka T. Functional variation in LGALS2 confers risk of myocardial infarction and regulates lymphotoxin-alpha secretion in vitro // Nature. 2004. 429(6987). Pp. 72-75

172. Derynck R, Rhee L, Chen EY, Van Tilburg A. Intron-exon structure of the human transforming growth factor-beta precursor gene // Nucleic Acids Res. 1987. 15. Pp. 3188-3189

173. Derynck R, Jarrett JA, Chen EY, Eaton DH, Bell JR, Assoian RK, Roberts AB, Sporn MB, Goeddel DV. Human transforming growth factor-beta complementary DNA sequence and expression in normal and transformed cells // Nature. 1985. 316. Pp. 701-705

174. Khan R, Agrotis A, Bobik A. Understanding the role of transforming growth factor-betal in intimal thickening after vascular injury // Cardiovascular research. 2007. 74(2). Pp.223-234

175. Schulick AH, Taylor AJ, Zuo W, Qiu CB, Dong G, Woodward RN, Agah R, Roberts AB, Virmani R, Dichek DA. Overexpression of transforming growth factor betal in arterial endothelium causes hyperplasia, apoptosis, and cartilaginous metaplasia // Proc Natl Acad Sci USA. 1998. 95(12). Pp.6983-6988

176. Aihara K, Ikeda Y, Yagi S, Akaike M, Matsumoto T. Transforming Growth Factor-pi as a Common Target Molecule for Development of Cardiovascular Diseases, Renal Insufficiency and Metabolic Syndrome // Cardiol Res Pract. 2010. 2011. Pp. 175381

177. Kim IY, Kim MM, Kim SJ. Transforming growth factor-beta: biology and clinical relevance // J Biochem Mol Biol. 2005. 38. Pp. 1-8

178. Cambien F, Ricard S, Troesch A, Mallet C, Generenaz L, Evans A, Arveiler D, Luc G, Ruidavets JB, Poirier O. Polymorphisms of the transforming growth factor-beta 1 gene in relation to myocardial infarction and blood pressure. The Etude Cas-Temoin de l'Infarctus du Myocarde (ECTIM) Study // Hypertension .1996. 28(5). Pp. 881-887

179. Shah R, Hurley CK, Posch PE. A molecular mechanism for the differential regulation of TGF-beta-1 expression due to the common SNP -509C-T (c.-1347C-T) // Hum. Genet. 2006. 120. Pp. 461-469

180. Yokota M, Ichihara S, Lin TL, Nakashima N, Yamada Y. Association of a T29—>C polymorphism of the transforming growth factor-beta 1 gene with genetic susceptibility to myocardial infarction in Japanese // Circulation. 2000. 101. Pp. 2783-2787

181. Khalil MS, El Nahas AM, Blakemore AI. Transforming growth factor-betal SNPs: genetic and phenotypic correlations in progressive kidney insufficiency // Nephron Exp Nephrol. 2005. 101(2). Pp. e31^11

182. Floyd-Smith GA, Whitehead AS, Colten HR, Francke U. Human C-reactive protein gene (CRP) is located on the proximal long arm of chromosome 1 // Cytogenet. Cell Genet. 1985. 40. Pp. 630

183. Goldman ND, Liu T, Lei KJ. Structural analysis of the locus containing the human C-reactive protein gene and its related pseudogene // J. Biol. Chem. 1987. 262. Pp. 7001-7005

184. Lei KJ, Liu T, Zon G, Soravia E, Liu TY, Goldman ND. Genomic DNA sequence for human C-reactive protein. J. Biol. Chem. 1985. 260. Pp. 13377-13383

185. Kilpatrick JM, Volanakis JE. Molecular genetics, structure, and function of C-reactive protein // Immun. Res. 1991. 10. Pp. 43-53

186. Gauldie J, Richards C, Harnish D, Lansdorp P, Baumann H. Interferon beta 2/B-cell stimulatory factor type 2 shares identity with monocyte-derived hepatocyte-stimulating factor and regulates the major acute phase protein response in liver cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1987. 84(20). Pp.7251-7255

187. Majello B, Arcone R, Toniatti C, Ciliberto G. Constitutive and IL-6-induced nuclear factors that interact with the human C-reactive protein promoter // EMBO J. 1990. 9(2). Pp. 457—465

188. Li SP, Goldman ND. Regulation of human C-reactive protein gene expression by two synergistic IL-6 responsive elements // Biochemistry. 1996. 35(28). Pp. 9060-9068

189. Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, Meilahn EN. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial // Am J Epidemiol. 1996. 144(6). Pp.537-547

190. Pai JK, Pischon T, Ma J, Manson JE, Hankinson SE, Joshipura K, Curhan GC, Rifai N, Cannuscio CC, Stampfer MJ, Rimm EB. Inflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and women // N Engl J Med. 2004. 351 (25). Pp. 2599-2610

191. Blake GJ, Ridker PM. Inflammatory bio-markers and cardiovascular risk prediction // J Intern Med. 2002. 252(4). Pp. 283-294

192. de Beer FC, Soutar AK, Baltz ML, Trayner IM, Feinstein A, Pepys MB. Low density lipoprotein and very low density lipoprotein are selectively bound by aggregated C-reactive protein // J Exp Med. 1982. 156(1). Pp. 230-242

193. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. 2000. 102(18). Pp. 2165-2168

194. Cermak J, Key NS, Bach RR, Balla J, Jacob HS, Vercellotti GM. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor // Blood. 1993. 82(2). Pp. 513-520

195. Torzewski J, Torzewski M, Bowyer DE, Fröhlich M, Koenig W, Waltenberger J, Fitzsimmons C, Hombach V. C-reactive protein frequently colocalizes with the terminal complement complex in the intima of early atherosclerotic lesions of human coronary arteries // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998. 18(9). Pp. 1386-1392

196. Suk Danik J, Chasman DI, Cannon CP, Miller DT, Zee RY, Kozlowski P, Kwiatkowski DJ, Ridker PM. Influence of genetic variation in the C-reactive protein gene on the inflammatory response during and after acute coronary ischemia // Ann Hum Genet. 2006. 70(Pt 6). Pp. 705-716

197. Brüll DJ, Serrano N, Zito F, Jones L, Montgomery HE, Rumley A, Sharma P, Lowe GD, World MJ, Humphries SE, Hingorani AD. Human CRP gene polymorphism influences CRP levels: implications for the prediction and pathogenesis of coronary heart disease // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003. 23(11). Pp.2063-2069

198. Gehring NH, Frede U, Neu-Yilik G, Hundsdoerfer P, Vetter B, Hentze MW, Kulozik AE. Increased efficiency of mRNA 3' end formation: a new genetic mechanism contributing to hereditary thrombophilia//Nat Genet. 2001. 28(4). Pp. 389-392

199. Hermann M, Fischer D, Hoffmann MM, Gasser T, Quitzau K, Meinertz T, Münzel T, Lüscher TF. CRP and CD 14 polymorphisms correlate with coronary plaque volume in patients with coronary artery disease—IVUS substudy of the ENCORE trials // Atherosclerosis. 2012. 220(1). Pp. 172-176

200. Suzuki G, Izumi S, Hakoda M, Takahashi N. LTA 252G allele containing haplotype block is associated with high serum C-reactive protein levels // Atherosclerosis. 2004. 176(1). Pp. 91-94

201. Jeanmonod P, von Känel R, Maly FE, Fischer JE. Elevated Plasma C-reactive protein in chronically distressed subjects who carry the A allele of the TNF-alpha -308 G/A polymorphism // Psychosom Med. 2004. 66(4). Pp. 501-506

202. Vickers MA, Green FR, Terry C, Mayosi BM, Julier C, Lathrop M, Ratcliffe PJ, Watkins HC, Keavney B. Genotype at a promoter polymorphism of the interleukin-6 gene is associated with baseline levels of plasma C-reactive protein // Cardiovasc Res. 2002. 53(4). Pp. 1029-1034

203. Mendoza-Carrera F, Ramírez-López G, Ayala-Martínez NA, García-Zapién AG, Flores-Martínez SE, Sánchez-Corona J. Influence of CRP, IL6, and TNFA gene polymorphisms on circulating levels of C-reactive protein in Mexican adolescents // Arch Med Res. 2010. 41(6). Pp. 472^77

204. Berger P, McConnell JP, Nunn M, Kornman KS, Sorrell J, Stephenson K, Duff GW. C-reactive protein levels are influenced by common IL-1 gene variations // Cytokine. 2002. 17(4). Pp. 171-174

205. Casas JP, Shah T, Cooper J, Hawe E, McMahon AD, Gaffney D, Packard CJ, O'Reilly DS, Juhan-Vague I, Yudkin JS, Tremoli E, Margaglione M, Di Minno G, Hamsten A, Kooistra T, Stephens JW, Hurel SJ, Livingstone S, Colhoun HM, Miller GJ, Bautista LE, Meade T, Sattar N, Humphries SE, Hingorani AD. Insight into the nature of the CRP-coronary event association using Mendelian randomization // Int J Epidemiol. 2006. 35(4). Pp.922-931

206. Komurcu-Bayrak E, Erginel-Unaltuna N, Onat A, Ozsait B, Eklund C, Hurme M, Mononen N, Laaksonen R, Hergenc G, Lehtimäki T. Association of C-reactive protein (CRP) gene allelic variants with serum CRP levels and hypertension in Turkish adults // Atherosclerosis. 2009. 206(2). Pp.474-479

207. Shen J, Arnett DK, Parnell LD, Peacock JM, Lai CQ, Hixson JE, Tsai MY, Province MA, Straka RJ, Ordovas JM. Association of common C-reactive protein (CRP) gene polymorphisms with baseline plasma CRP levels and fenofibrate response: the GOLDN study // Diabetes Care. 2008. 31(5). Pp.910-915

208. Kathiresan S, Larson MG, Vasan RS, Guo CY, Gona P, Keaney JF Jr, Wilson PW, Newton-Cheh C, Musone SL, Camargo AL, Drake JA, Levy D, O'Donnell CJ, Hirschhorn JN, Benjamin EJ. Contribution of clinical correlates and 13 C-reactive protein gene polymorphisms to interindividual variability in serum C-reactive protein level // Circulation. 2006. 113(11). Pp.1415-1423

209. Lee CR, Bottone FG Jr, Krahn JM, Li L, Mohrenweiser HW, Cook ME, Petrovich RM, Bell DA, Eling TE, Zeldin DC. C. Identification and functional characterization of polymorphisms in human cyclooxygenase-1 (PTGS1) // Pharmacogenet. Genomics. 2007. 17. Pp. 145-160

210. Yokoyama C., Tanabe T. Cloning of human gene encoding prostaglandin endoperoxide synthase and primary structure of the enzyme // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. 165. Pp. 888-894

211. Pettinella C, Romano M, Stuppia L, Santilli F, Liani R, Davi G. Cyclooxygenase-1 haplotype C50T/A-842G does not affect platelet response to aspirin // Thromb Haemost. 2009. 101(4). Pp. 687-690

212. Halushka MK, Walker LP, Halushka PV. Genetic variation in cyclooxygenase 1: effects on response to aspirin // Clin Pharmacol Ther. 2003. 73(1). Pp. 122-130

213. Lim E, Carballo S, Cornelissen J, Ali ZA, Grignani R, Bellm S, Large S. Dose-related efficacy of aspirin after coronary surgery in patients With P1(A2) polymorphism (NCT00262275) // Ann Thorac Surg. 2007. 83(1). Pp. 134-138

214. Li Q, Chen BL, Özdemir V, Ji W, Mao YM, Wang LC, Lei HP, Fan L, Zhang W, Liu J, Zhou HH. Frequency of genetic polymorphisms of COX1, GPIIIa and P2Y1 in a Chinese population and association with attenuated response to aspirin // Pharmacogenomics. 2007. 8(6). Pp. 577-586

215. Clappers N, van Oijen MG, Sundaresan S, Brouwer MA, Te Morsche RH, Keuper W, Peters WH, Drenth JP, Verheugt FW. The C50T polymorphism of the cyclooxygenase-1 gene and the risk of thrombotic events during low-dose therapy with acetyl salicylic acid // Thromb Haemost. 2008. 100(1). Pp.70-75

216. van Oijen MG, Laheij RJ, Koetsier M, de Kleine E, Te Morsche RH, van Kerkhoven LA, Jansen JB, Drenth JP. Effect of a specific cyclooxygenase-gene polymorphism (A-842G/C50T) on the occurrence of peptic ulcer hemorrhage // Dig Dis Sei. 2006. 51(12). Pp. 2348-2352

217. Arisawa T, Tahara T, Shibata T, Nagasaka M, Nakamura M, Kamiya Y, Fujita H, Nakamura M, Yoshioka D, Arima Y, Okubo M, Hirata I, Nakano H. Association between genetic polymorphisms in the cyclooxygenase-1 gene promoter and peptic ulcers in Japan // Int J Mol Med. 2007. 20(3). Pp. 373-378

218. Lemaitre RN, Rice K, Marciante K, Bis JC, Lumley TS, Wiggins KL, Smith NL, Heckbert SR, Psaty BM. Variation in eicosanoid genes, non-fatal myocardial infarction and ischemic stroke // Atherosclerosis. 2009. 204(2). Pp. e58-63

219. Lee CR, North KE, Bray MS, Couper DJ, Heiss G, Zeldin DC. Cyclooxygenase polymorphisms and risk of cardiovascular events: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study // Clin Pharmacol Ther. 2008. 83(1). Pp. 52-60

220. Voora D, Horton J, Shah SH, Shaw LK, Newby LK. Polymorphisms associated with in vitro aspirin resistance are not associated with clinical outcomes in patients with

coronary artery disease who report regular aspirin use // Am Heart J. 2011. 162(1). Pp. 166— 72.el

221. Liu R, Paxton WA, Choe S, Ceradini D, Martin SR, Horuk R, MacDonald ME, Stuhlmann H, Koup RA, Landau NR. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection // Cell. 1996. 86(3). Pp. 367-377

222. Mummidi S, Ahuja SS, McDaniel BL, Ahuja SK. The human CC chemokine receptor 5 (CCR5) gene. Multiple transcripts with 5'-end heterogeneity, dual promoter usage, and evidence for polymorphisms within the regulatory regions and noncoding exons // J Biol Chem. 1997. 272(49). Pp. 30662-30671

223. Samson M, Labbe O, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M. Molecular cloning and functional expression of a new human CC-chemokine receptor gene // Biochemistry. 1996. 35(11). Pp. 3362-3367

224. Jones KL, Maguire JJ, Davenport AP. Chemokine receptor CCR5: from AIDS to atherosclerosis // Br J Pharmacol. 2011. 162(7). Pp. 1453-1469

225. Zamilpa R, Kanakia R, Cigarroa J 4th, Dai Q, Escobar GP, Martinez H, Jimenez F, Ahuja SS, Lindsey ML. CC chemokine receptor 5 deletion impairs macrophage activation and induces adverse remodeling following myocardial infarction // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011. 300(4). Pp. H1418-1426

226. Hyde CL, Macinnes A, Sanders FA, Thompson JF, Mazzarella RA, Faergeman O, van Wijk DF, Wood L, Lira M, Paciga SA. Genetic association of the CCR5 region with lipid levels in at-risk cardiovascular patients // Circ Cardiovasc Genet. 2010. 3. Pp. 162-168

227. Szalai C, Duba J, Prohaszka Z, Kalina A, Szabo T, Nagy B, Horvath L, Csaszar A. Involvement of polymorphisms in the chemokine system in the susceptibility for coronary artery disease (CAD). Coincidence of elevated Lp(a) and MCP-1-2518 G/G genotype in CAD patients // Atherosclerosis. 2001. 158. Pp. 233-239

228. Afzal AR, Kiechl S, Daryani YP, Weerasinghe A, Zhang Y, Reindl M, Mayr A, Weger S, Xu Q, Willeit J. Common CCR5-del32 frameshift mutation associated with serum levels of inflammatory markers and cardiovascular disease risk in the Bruneck population// Stroke. 2008. 39. Pp. 1972-1978

229. Pai JK, Kraft P, Cannuscio CC, Manson JE, Rexrode KM, Albert CM, Hunter D, Rimm EB. Polymorphisms in the CC-chemokine receptor-2 (CCR2) and -5 (CCR5) genes and risk of coronary heart disease among US women // Atherosclerosis. 2006. 186. Pp. 132-139

230. González P, Alvarez R, Batalla A, Reguero JR, Alvarez V, Astudillo A, Cubero GI, Cortina A, Coto E. Genetic variation at the chemokine receptors CCR5/CCR2 in myocardial infarction// Genes Immun. 2001. 2. Pp. 191-195

231. Balistreri CR, Candore G, Caruso M, Incalcaterra E, Franceschi C, Caruso C. Role of polymorphisms of CC-chemokine receptor-5 gene in acute myocardial infarction and biological implications for longevity // Haematologica. 2008. 93. Pp. 637-638

232. Karaali ZE, Sozen S, Yurdum M, Cacina C, Toptas B, Gok O, Agachan B. Effect of genetic variants of chemokine receptors on the development of myocardial infarction in Turkish population // Mol Biol Rep. 2010. 37(7). Pp. 3615-3619

233. Simeoni E, Winkelmann BR, Hoffmann MM, Fleury S, Ruiz J, Kappenberger L, März W, Vassalli G. Association of RANTES G—403A gene polymorphism with increased risk of coronary arteriosclerosis // Eur Heart J. 2004. 25. Pp. 1438-1446

234. Petrkova J, Cermakova Z, Lukl J, Petrek M. CC chemokine receptor 5 (CCR5) deletion polymorphism does not protect Czech males against early myocardial infarction // J Intern Med. 2005. 257. Pp. 564-566

235. Apostolakis S, Baritaki S, Kochiadakis GE, Igoumenidis NE, Panutsopulos D, Spandidos DA. Effects of polymorphisms in chemokine ligands and receptors on susceptibility to coronary artery disease // Thromb Res. 2007. 119. Pp. 63-71

236. Ghilardi G, Biondi ML, Turri O, Pateri F, d'Eril GM, Scorza R. Genetic control of chemokines in severe human internal carotid artery stenosis // Cytokine. 2008. 41. Pp. 2428

237. Rodius S, Lambert C, Devaux C, Schmit JC, Devaux Y, Wagner DR. Chemokine receptor 5 polymorphism in myocardial infarction patients from Luxembourg // Bull Soc Sei Med Grand Duche Luxemb. 2011. 1. Pp. 31-40

238. Gretarsdottir S, Thorleifsson G, Reynisdottir ST, Manolescu A, Jonsdottir S, Jonsdottir T, Gudmundsdottir T, Bjarnadottir SM, Einarsson OB, Gudjonsdottir HM, Hawkins M, Gudmundsson G, Gudmundsdottir H, Andrason H, Gudmundsdottir AS, Sigurdardottir M, Chou TT, Nahmias J, Goss S, Sveinbjörnsdottir S, Valdimarsson EM, Jakobsson F, Agnarsson U, Gudnason V, Thorgeirsson G, Fingerle J, Gumey M, Gudbjartsson D, Frigge ML, Kong A, Stefansson K, Gulcher JR. The gene encoding phosphodiesterase 4D confers risk of ischemic stroke // Nat Genet. 2003. 35(2). Pp. 131-138

239. http://omim.org/entry/600129

240. Dominiczak AF, McBride MW. Genetics of common polygenic stroke // Nat Genet. 2003. 35(2). Pp.116-117

241. Бондаренко Е.А., Тупицына Т.В., Сломинский П.А., Шетова И.М., Шамалов H.A., Боцина А.Ю., Скворцова В.И., Лимборская С.А. Полиморфизм гена фосфодиэстеразы 4Д (PDE4D) у больных острым инсультом г. Москвы. // Генетика. 2010. Том 46. № 6. С. 765-768

242. Holdt LM, Teupser D. Recent studies of the human chromosome 9p21 locus, which is associated with atherosclerosis in human populations // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2012. 32(2). Pp. 196-206

243. Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, Jonasdottir A, Sigurdsson A, Baker A, Palsson A, Masson G, Gudbjartsson DF, Magnusson KP, Andersen K, Levey AI, Backman VM, Matthiasdottir S, Jonsdottir T, Palsson S, Einarsdottir H, Gunnarsdottir S, Gylfason A, Vaccarino V, Hooper WC, Reilly MP, Granger CB, Austin H, Rader DJ, Shah SH, Quyyumi AA, Gulcher JR, Thorgeirsson G, Thorsteinsdottir U, Kong A, Stefansson K. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction // Science. 2007. 316. Pp. 1491-1493

244. McPherson R, Pertsemlidis A, Kavaslar N, Stewart A, Roberts R, Cox DR, Hinds DA, Pennacchio LA, Tybjaerg-Hansen A, Folsom AR, Boerwinkle E, Hobbs HH, Cohen JC. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease // Science. 2007. 316. Pp. 1488-1491

245. Shen GQ, Li L, Rao S, Abdullah KG, Ban JM, Lee BS, Park JE, Wang QK. Four SNPs on chromosome 9p21 in a South Korean population implicate a genetic locus that confers high cross-race risk for development of coronary artery disease // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008. 28. Pp. 360-365

246. Hiura Y, Fukushima Y, Yuno M, Sawamura H, Kokubo Y, Okamura T, Tomoike H, Goto Y, Nonogi H, Takahashi R, Iwai N. Validation of the association of genetic variants on chromosome 9p21 and lq41 with myocardial infarction in a Japanese population // Circ J. 2008. 72. Pp. 1213-1217

247. Ding H, Xu Y, Wang X, Wang Q, Zhang L, Tu Y, Yan J, Wang W, Hui R, Wang CY, Wang DW. 9p21 is a shared susceptibility locus strongly for coronary artery disease and weakly for ischemic stroke in Chinese Han population // Circ Cardiovasc Genet. 2009. 2. Pp. 338-346

248. Saleheen D, Alexander M, Rasheed A, Wormser D, Soranzo N, Hammond N, Butterworth A, Zaidi M, Haycock P, Bumpstead S, Potter S, Blackburn H, Gray E, Di Angelantonio E, Kaptoge S, Shah N, Samuel M, Janjua A, Sheikh N, Haider SR, Murtaza M, Ahmad U, Hakeem A, Memon MA, Mallick NH, Azhar M, Samad A, Rasheed SZ, Gardezi AR, Memon NA, Ghaffar A, Memon FU, Zaman KS, Kundi A, Yaqoob Z, Cheema LA,

Qamar N, Faruqui A, Jooma R, Niazi JH, Hussain M, Kumar K, Saleem A, Kumar K, Daood MS, Memon F, Gul AA, Abbas S, Zafar J, Shahid F, Memon Z, Bhatti SM, Kayani W, Ali SS, Fahim M, Ishaq M, Frossard P, Deloukas P, Danesh J. Association of the 9p21.3 locus with risk of first-ever myocardial infarction in Pakistanis: casecontrol study in South Asia and updated meta-analysis of Europeans // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2010. 30. Pp. 14671473

249. Assimes TL, Knowles JW, Basu A, Iribarren C, Southwick A, Tang H, Absher D, Li J, Fair JM, Rubin GD, Sidney S, Fortmann SP, Go AS, Hlatky MA, Myers RM, Risch N, Quertermous T. Susceptibility locus for clinical and subclinical coronary artery disease at chromosome 9p21 in the multi-ethnic ADVANCE study // Hum Mol Genet. 2008. 17. Pp. 2320-2328

250. Franceschini N, Carty C, Büzkovä P, Reiner AP, Garrett T, Lin Y, Vöckler JS, Hindorff LA, Cole SA, Boerwinkle E, Lin DY, Bookman E, Best LG, Bella JN, Eaton C, Greenland P, Jenny N, North KE, Taverna D, Young AM, Deelman E, Kooperberg C, Psaty B, Heiss G. Association of genetic variants and incident coronary heart disease in multiethnic cohorts: the PAGE Study // Circ Cardiovasc Genet. 2011. 4(6). Pp. 661-672

251. Bhanushali AA, Parmar N, Contractor A, Shah VT, Das BR. Variant on 9p21 is strongly associated with coronary artery disease but lacks association with myocardial infarction and disease severity in a population in Western India // Arch Med Res. 2011. 42(6). Pp. 469-474

252. Dutta A, Henley W, Lang IA, Murray A, Guralnik J, Wallace RB, Melzer D. The coronary artery disease-associated 9p21 variant and later life 20-year survival to cohort extinction // Circ Cardiovasc Genet. 2011. 4(5). Pp.542-548

253. Koch W, Türk S, Erl A, Hoppmann P, Pfeufer A, King L, Schömig A, Kastrati A. The chromosome 9p21 region and myocardial infarction in a European population // Atherosclerosis. 2011. 217(1). Pp. 220-226

254. Scheffold T, Kullmann S, Huge A, Binner P, Ochs HR, Schöls W, Thale J, Motz W, Hegge FJ, Stellbrink C, Dorsel T, Gülker H, Heuer H, Dinh W, Stoll M, Haltern G; Forschungsverbund Herz-Kreislauf in NRW (Research Consortium Heart and Circulation in North Rhine-Westphalia). Six sequence variants on chromosome 9p21.3 are associated with a positive family history of myocardial infarction: a multicenter registry // BMC Cardiovasc Disord. 2011. 11. Pp. 9

255. Lemmens R, Abboud S, Robberecht W, Vanhees L, Pandolfo M, Thijs V, Goris A. Variant on 9p21 strongly associates with coronary heart disease, but lacks association with common stroke // Eur J Hum Genet. 2009. 17(10). Pp.1287-1293

256. Wahlstrand B, Orho-Melander M, Delling L, Kjeldsen S, Narkiewicz K, Almgren P, Hedner T, Melander O. The myocardial infarction associated CDKN2A/CDKN2B locus on chromosome 9p21 is associated with stroke independently of coronary events in patients with hypertension // J Hypertens. 2009. 27(4). Pp.769-773

257. Dehghan A, van Hoek M, Sijbrands EJ, Oostra BA, Hofman A, van Duijn CM, Witteman JC. Lack of association of two common polymorphisms on 9p21 with risk of coronary heart disease and myocardial infarction; results from a prospective cohort study // BMC Med. 2008. 6. Pp.30

258. Abdullah KG, Li L, Shen GQ, Hu Y, Yang Y, MacKinlay KG, Topol EJ, Wang QK. Four SNPS on chromosome 9p21 confer risk to premature, familial CAD and MI in an American Caucasian population (GeneQuest) // Ann Hum Genet. 2008. 72(Pt 5). Pp. 654-657

259. Chen Z, Qian Q, Ma G, Wang J, Zhang X, Feng Y, Shen C, Yao Y. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of early-onset coronary artery disease // Mol Biol Rep. 2009. 36(5). Pp. 889-893

260. Shen GQ, Rao S, Martinelli N, Li L, Olivieri O, Corrocher R, Abdullah KG, Hazen SL, Smith J, Barnard J, Plow EF, Girelli D, Wang QK. Association between four SNPs on chromosome 9p21 and myocardial infarction is replicated in an Italian population // J Hum Genet. 2008. 53(2). Pp. 144-150

261. Mendon<?a I, dos Reis RP, Pereira A, Café H, Serráo M, Sousa AC, Freitas AI, Guerra G, Freitas S, Freitas C, Ornelas I, Brehm A, Araújo JJ. Independent association of the variant rsl333049 at the 9p21 locus and coronary heart disease // Rev Port Cardiol. 2011. 30(6). Pp. 575-591

262. Wang W, Peng WH, Lu L, Zhang RY, Zhang Q, Wang LJ, Chen QJ, Shen WF. Polymorphism on chromosome 9p21.3 contributes to early-onset and severity of coronary artery disease in non-diabetic and type 2 diabetic patients // Chin Med J (Engl). 2011. 124(1). Pp. 66-71

263. Ellis KL, Pilbrow AP, Frampton CM, Doughty RN, Whalley GA, Ellis CJ, Palmer BR, Skelton L, Yandle TG, Palmer SC, Troughton RW, Richards AM, Cameron VA. A common variant at chromosome 9P21.3 is associated with age of onset of coronary disease but not subsequent mortality // Circ Cardiovasc Genet. 2010. 3(3). Pp. 286-293

264. Buysschaert I, Carruthers KF, Dunbar DR, Peuteman G, Rietzschel E, Belmans A, Hedley A, De Meyer T, Budaj A, Van de Werf F, Lambrechts D, Fox KA. A variant at chromosome 9p21 is associated with recurrent myocardial infarction and cardiac death after

acute coronary syndrome: the GRACE Genetics Study // Eur Heart J. 2010. 31(9). Pp. 11321141

265. Emanuele E, Boso M, Cassola F, Broglia D, Bonoldi I, Mancini L, Marini M, Politi P. Preliminary evidence of a genetic association between chromosome 9p21.3 and human longevity // Rejuvenation Res. 2010. 13(1). Pp. 23-26

266. Niemiec P, Gorczynska-Kosiorz S, Iwanicki T, Krauze J, Trautsolt W, Grzeszczak W, Bochenek A, Zak I. The rs 10757278 polymorphism of the 9p21.3 locus is associated with premature coronary artery disease in Polish patients // Genet Test Mol Biomarkers. 2012. 16(9) Pp. 1080-1085

267. Gioli-Pereira L, Santos PC, Ferreira NE, Hueb WA, Krieger JE, Pereira AC. Higher incidence of death in multi-vessel coronary artery disease patients associated with polymorphisms in chromosome 9p21 // BMC Cardiovasc Disord. 2012. 12:61.

268. Virani SS, Brautbar A, Lee VV, MacArthur E, Morrison AC, Grove ML, Nambi V, Frazier L, Wilson JM, Willerson JT, Boerwinkle E, Ballantyne CM. Chromosome 9p21 single nucleotide polymorphisms are not associated with recurrent myocardial infarction in patients with established coronary artery disease // Circ J. 2012. 76(4). Pp. 950-956

269. Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning. Ed. Nolan C. Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Lab. Press. 1989.

270. van't Hooft FM, von Bahr SJ, Silveira A, Iliadou A, Eriksson P, Hamsten A. Two common, functional polymorphisms in the promoter region of the beta-fibrinogen gene contribute to regulation of plasma fibrinogen concentration // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999. 19(12). Pp. 3063-3070

271. Ezzidi I, Mtiraoui N, Chaieb M, Kacem M, Mahjoub T, Almawi WY. Diabetic retinopathy, PAI-1 4G/5G and -844G/A polymorphisms, and changes in circulating PAI-1 levels in Tunisian type 2diabetes patients // Diabetes Metab. 2009. 35(3). Pp .214-219

272. DeMichele A, Martin AM, Mick R, Gor P, Wray L, Klein-Cabral M, Athanasiadis G, Colligan T, Stadtmauer E, Weber B. Interleukin-6 174G3C polymorphism is associated with improved outcome in high risk breast cancer // Cancer Res. 2003. 63. Pp. 8051-8056

273. He B, Navikas V, Lundahl J, Soderstrom M, Hillert J. Tumor necrosis factor alpha -308 alleles in multiple sclerosis and optic neuritis // J. Neuroimmunol. 1995. 63. Pp. 143-147

274. Roth MP, Nogueira L, Coppin H, Clanet M, Clayton J, Cambon-Thomsen A. Tumor necrosis factor polymorphism in multiple sclerosis: no additional association independent of HLA // J. Neuroimmunol. 1994. 51. Pp. 93-99.

275. http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview

276. http://www.graphpad.com/quiekcalcs/index.cfm

277. http://code.google.eom/p/apsampler/

278. Cortina-Boija M, Smith AD, Combarros О, Lehmann DJ. The Synergy Factor: a Statistic to Measure Interactions in Complex Diseases // BMC Res Notes. 2009. 2:105

279. White DR, Pesner R and Reitz К P. An Exact Significance Test for Three-Way Interaction Effects // Cross-Cultural Research. 1983. 18 (2). Pp. 103-122

280. Jacquemin B, Antoniades C, Nyberg F, Plana E, Müller M, Greven S, Salomaa V, Sunyer J, Bellander T, Chalamandaris AG, Pistelli R, Koenig W, Peters A. Common genetic polymorphisms and haplotypes of fibrinogen alpha, beta, and gamma chains affect fibrinogen levels and the response to proinflammatory stimulation in myocardial infarction survivors: the AIRGENE study // J Am Coll Cardiol. 2008. 52(11). Pp. 941-952

281. Bjerkeset O, Romild U, Smith GD, Hveem K. The associations of high levels of C-reactive protein with depression and myocardial infarction in 9258 women and men from the HUNT population study // Psychol Med. 2011. 41(2). Pp. 345-352

282. Чурносов М.И., Некипелова E.B., Текунова T.C., Конева O.A., Решетников Е.А., Акулова Л.Ю., Добродомова И.С., Алтухова О.Б., Демин С.С. Популяционно-генетическая структурам анализ распространенности генов-кандидатов ряда мультифакториальных заболеваний среди населения // Научные ведомости БелГУ. 2008. Том 46. № 6. Вып. 6. С. 34-39

283. Koch W, Hoppmann Р, Mueller JC, Schomig A, Kastrati A: Association of transforming growth factor-betal gene polymorphisms with myocardial infarction in patients with angiographically proven coronary heart disease // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006. 26(5). Pp. 1114-1119

284. Nikolova PN, Ivanova MI, Mihailova SM, Myhailova AP, Baltadjieva DN, Simeonov PL, Paskalev EK, Naumova EJ. Cytokine gene polymorphism in kidney transplantation—impact of TGF-beta 1, TNF-alpha and IL-6 on graft outcome // Transpl Immunol. 2008. 18(4). Pp. 344-348

285. Crobu F, Palumbo L, Franco E, Bergerone S, Carturan S, Guarrera S, Frea S, Trevi G, Piazza A, Matullo G. Role of TGF-beta 1 haplotypes in the occurrence of myocardial infarction in young Italian patients // BMC medical genetics. 2008. 9:13

286. Syrris P, Carter ND, Metcalfe JC, Kemp PR, Grainger DJ, Kaski JC, Crossman DC, Francis SE, Gunn J, Jeffery S, Heathcote K. Transforming growth factor-betal gene polymorphisms and coronary artery disease // Clin Sei (Lond). 1998. 95(6). Pp. 659-667

287. Drenos F, Talmud PJ, Casas JP, Smeeth L, Palmen J, Humphries SE, Hingorani AD. Integrated associations of genotypes with multiple blood biomarkers linked to coronary heart disease risk // Human molecular genetics. 2009. 18(12). Pp. 2305-2316

288. Sie MP, Uitterlinden AG, Bos MJ, Arp PP, Breteler MM, Koudstaal PJ, Pols HA, Hofman A, van Duijn CM, Witteman JC. TGF-beta 1 polymorphisms and risk of myocardial infarction and stroke: the Rotterdam Study // Stroke; a journal of cerebral circulation. 2006. 37(11). Pp. 2667-2671

289. de Bakker PI, Yelensky R, Pe'er I, Gabriel SB, Daly MJ, Altshuler D. Efficiency and power in genetic association studies // Nat Genet. 2005. 37(11). Pp. 12171223

290. Zingarelli B, Southan GJ, Gilad E, O'Connor M, Salzman AL, Szabö C. The inhibitory effects of mercaptoalkylguanidines on cyclo-oxygenase activity // Br J Pharmacol. 1997. 120(3). Pp. 357-366