Взаимосвязь полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента с риском развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Аксенов, Евгений Васильевич

• Аксенов, Евгений Васильевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Аксенов, Евгений Васильевич

СОДЕРЖАНИЕ

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ренин-ангиотензивная система и полиморфизм гена АПФ

1.2. Полиморфизм гена АПФ и компоненты

1.2.1. АПФ I/D полиморфизм и ИР/ГИ

1.2.2. АПФ I/D полиморфизм и артериальная гипертензия

1.2.3. АПФ I/D полиморфизм и дислипидемия

1.2.4. АПФ I/D полиморфизм и ожирение

1.2.5. АПФ I/D полиморфизм и ИБС

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-лабораторные методы исследований

3.1.1. Клинические методы исследования

3.1.2. Определение показателей углеводного обмена

3.1.3. Определение показателей липидного обмена

3.2. Инструментальные методы исследований

3.2.1. Высокоразрешающая ультрасонография

3.2.2. Цветовое дуплексное сканирование внечерепных отделов каротидных артерий с целью измерения толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий

3.3. Молекулярно-генетическое исследование

3.3.1. Выделение ДНК из цельной венозной крови

3.3.2. Амплификация, рестрикция и анализ полученных результатов

3.4. Характеристика исследуемых больных

3.5. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН

3.1.1. Анализ показателей углеводного обмена у пациентов с различными генотипами и аллельными вариантами гена АПФ при включении в исследование

3.1.2. Анализ показателей углеводного обмена у пациентов с различными генотипами и аллельными вариантами гена АПФ через 5 лет наблюдения

3.1.3. Анализ динамики показателей углеводного обмена в группах пациентов с различными генотипами и аллельными вариантами гена АПФ через 5 лет наблюдения

3.1.4. Динамика показателей инсулинорезистентности в группах пациентов с различными генотипами и аллельными вариантами гена АПФ через 5 лет наблюдения

3.2. ЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ

3.2.1. Анализ показателей липидного профиля у пациентов с различными генотипами и аллельными вариантами гена АПФ при включении в исследование

3.2.2. Анализ показателей липидного профиля у пациентов с различными генотипами и аллельными вариантами гена АПФ через 5 лет наблюдения

3.2.3. Анализ динамики показателей липидного профиля в группах пациентов с различными генотипами и аллельными вариантами гена АПФ

3.3. КЛИНИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

3.3.1. Анализ клинических показателей МС у пациентов с различными генотипами и аллельными вариантами гена АПФ при включении в исследование

3.3.2. Анализ клинических показателей МС у пациентов с различными генотипами и аллельными вариантами гена АПФ через 5 лет наблюдения

3.3.3. Анализ динамики клинических показателей МС в группах пациентов с различными генотипами и аллельными вариантами гена АПФ

3.4. КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ

3.4.1. Формирование метаболического синдрома

3.4.2. Оценка риска развития атеросклероза

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,„,,,,,,,,,„,,„,,,,91 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

Апо-А1 - аполипопротеин Al

Апо-В - аполипопротеин В

АПФ - ангиотензин превращающий фермент

АТII - ангиотензин II

ATi - рецептор фермента ангиотензин

АТ2 - рецептор фермента ангиотензин

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГИ - гиперинсулинемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ДЛ - дислипидемия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего ферменте

ИЛ-6 - цитокин интерлейкин

- инсулинорезистентность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИРИ - иммунореактивный инсулин

КА - коэффициент атерогенности

ККС - кенин - каллекриновая система

КТ - компьютерная томография

МРТ - магитно-резонансная томография

МС - метаболический синдром

НОМА-IR - модель оценки гомеостаза -инсулинорезистентность

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

OR - относительный риск

ОАО - открытое акционерное общество

ОБ - окружность бедер

ОКС - острая коронарная смерть

ОСА - общая сонная артерия

ОТ - окружность талии

ОТ/ОБ - коэффициент отношения окружности талии к окружности бедер

ОХ - общий холестерин

ПГГТ - пероральный глюкозотолерантный тест

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РАС - ренин-ангиотензиновая система

САД - систолическое артериальное давление

сд - сахарный диабет

ссз - сердечно-сосудистые заболевания

тг - триглицериды

тким - толщина комплекса интима-медиа

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ФА - физическая активность

ФК - функциональный класс

ФНО-альфа - цитокин фактор некроза опухоли-альфа

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС лпонп - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

чсс - частота сердечных сокращений

БвШ. - Европейское общество изучения инсулинорезистентности

N0 - оксид азота

ош - отношение шансов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента с риском развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы:

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в настоящее время неотделима от коррекции факторов риска. Их изучение позволило объединить большинство факторов риска в одно понятие - метаболический синдром (МС) [18, 13, 155]. Основным патогенетическим звеном МС являются инсулинорезистентность (ИР) и/или гиперинсулинемия (ГИ). Повышение уровня инсулина способствует активации симпатической нервной системы и запускает ренин-ангиотензивную систему (РАС) [125].

Главным эффектором РАС является ангиотензин II (АТ II), образование которого не возможно без ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [103]. Количество АПФ в сыворотке крови человека генетически обусловлено [18, 105, 155]. В ряде экспериментальных и клинических исследований показано, что наличие Б-аллеля гена АПФ ассоциировано с повышением уровня АПФ [44, 126, 159].

Наиболее изученной представляется проблема взаимосвязи между полиморфизмом гена АПФ и повышением артериального давления, хотя результаты исследований для различных популяций неоднозначны [2, 27, 29, 44, 143, 158, 161].

Несмотря на то, что в большинстве работ выявлена ассоциация ББ-генотипа с нарушениями углеводного метаболизма и ИР, существуют и противоречивые мнения [20, 94]. Вместе с тем, что в отечественной литературе встречаются работы по изучению ассоциации различных аллелей и генотипов гена АПФ и проявлений метаболического синдрома, эти сведения остаются не достаточно полными [2, 20, 21, 27, 28, 29, 34, 35]. В связи с этим представляется актуальным продолжение российских исследований связи полиморфизма гена АПФ с риском развития клинически значимых нарушений углеводного и липидного обменов, ожирения и ССЗ. Изучение этого вопроса представляет большой научно-практический интерес, связанный с необходимостью выявления

лиц с повышенным генетическим риском развития МС и сопутствующих с ним осложнений.

Цель исследований: определение роли полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента в формировании клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома и развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Задачи исследований:

1. Установить частоту встречаемости аллелей и генотипов гена ангиотензин превращающего фермента у лиц без клинических проявлений метаболического синдрома.

2. Проанализировать 5-летнюю динамику клинических проявлений метаболического синдрома и оценить вероятность развития артериальной гипертензии с учетом полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента у пациентов изучаемой группы.

3. Оценить динамику показателей липидного обмена у мужчин и женщин без клинических проявлений метаболического синдрома с различными генотипами гена ангиотензин превращающего фермента за 5 лет наблюдения.

4. Охарактеризовать прогностическую значимость полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента и относительный риск развития клинически значимых нарушений углеводного обмена у пациентов изучаемой группы.

5. Сравнить частоту встречаемости компонентов метаболического синдрома и их сочетаний у пациентов изучаемой группы с различными аллелями гена ангиотензин превращающего фермента.

6. Оценить риск развития атеросклероза у пациентов, не имеющих клинических проявлений метаболического синдрома, в зависимости от полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента по толщине комплекса интима-медиа каротидных артерий.

Научная новизна:

Впервые на основании пяти лет наблюдения изучены характер и степень выраженности клинических и лабораторных проявлений метаболического синдрома в динамике среди пациентов с различными генотипами гена ангиотензин превращающего фермента. Показана ассоциация полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента с развитием метаболического синдрома и его компонентов.

Впервые в стране проведен анализ вероятности развития артериальной гипертензии у пациентов в зависимости от полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента. Установлено достоверное повышение риска развития артериальной гипертензии, требующей медикаментозной коррекции, в группе мужчин носителей Б-аллеля.

Впервые проведено проспективное исследование динамики показателей углеводного и липидного обмена у практически здоровых пациентов с различными генотипами и аллельными вариантами гена ангиотензин превращающего фермента. Через пять лет наблюдений обнаружены выраженные изменения показателей углеводного обмена у женщин и нарушения липидного обмена у мужчин при носительстве Б-аллеля. Практическая значимость:

Определение генотипов гена ангиотензин превращающего фермента может быть полезным в прогнозировании развития метаболического синдрома, артериальной гипертензии и раннего атеросклероза.

Выявление полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента может найти применение при разработке индивидуальных профилактических программ с учетом прогнозируемых осложнений метаболического синдрома. Основные положения, выносимые на защиту: 1. У лиц с полиморфным 1/Б вариантом гена ангиотензин превращающего фермента повышается риск развития клинических проявлений метаболического синдрома, включая абдоминальное ожирение и артериальную гипертензию.

2. Большинство носителей аллеля Б имеют латентную гиперинсулинемию. Пациенты с генотипом II обладают большей устойчивостью к развитию нарушений углеводного обмена, что обусловлено, вероятно, протективным действием аллеля I.

3. У мужчин Б-аллель предрасполагает к развитию атеросклероза вследствие дислипидемии.

Внедрение результатов работы в практику:

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений клиники ОАО «Медицина». Материалы работы используются в учебном процессе для практических занятий и лекций со слушателями семинаров, аспирантами и клиническими ординаторами.

Личный вклад автора в разработку проблемы:

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, проведен анализ основных параметров, аналитическая и статистическая обработка результатов исследования, научное обоснование и обобщение полученных результатов. В ходе выполнения работы автором осуществлен подбор больных (92 человека), их ведение и наблюдение в течение 5 лет, заполнение амбулаторных карт, анализ результатов клинико-лабораторных исследований в динамике. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах, их внедрения в практику.

Апробация работы:

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены 17 января 2013 года на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры терапии и семейной медицины ФУВ, кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России и сотрудников отделений клиники ОАО «Медицина», а также доложены на Европейской региональной конференции семейных врачей во Флоренции (2006 г).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации:

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», 4 подглав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованных источников. Диссертация изложена на 113 на страницах текста Times New Roman №14 (Microsoft Word), иллюстрирована 24 таблицами и 22 рисунками. Список литературы включает 188 источников, из которых 49 отечественных и 139 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ренин-ангиотетивная система и полиморфизм гена АПФ

Реннн-ангиотензивная система имеет важное значение в регуляции ряда физиологических и патофизиологических состояний [4, 5, 122, 126]. По данным экспериментальных и клинических исследований активация РАС является одним из важных механизмов, лежащих в основе прогрессирования составляющих МС [27, 31]. Согласно определению Международной Федерации диабета МС представляет собой сочетание факторов риска развития атеросклероза [9, 18, 13, 46, 48, 78, 86, 135, 182]. Наиболее значимыми из них являются нарушения углеводного обмена, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия (АГ) и дислипидемия (ДЛ). Между этими компонентами существует тесная взаимосвязь. Установлено, что основным патогенетическим звеном МС являются инсулинорезистентность и гиперинсулинемия [16, 65, 128, 142].

Гиперинсулинемия способствует активации симпатической нервной системы, в результате возрастает сердечный выброс, стимулируется вазоконстрикция, а симпатическая стимуляция почек запускает РАС [144, 165].

Главным эффектором РАС является ангиотензин II, образование которого в большинстве случаев происходит при участии ангиотензин I превращающего фермента [75, 118, 126]. На первой стадии неактивный ангиотензиноген под воздействием ренина превращается в также неактивный ангиотензин I, который впоследствии под влиянием АПФ превращается в высокоактивный АТП [57, 154]. Все эти преобразования могут происходить не только в крови, но и в тканях [88]. Действие АТН опосредовано специфическими мембранными рецепторами -АТ] и АТ2. Наиболее изученные эффекты действия АТП связаны с активацией АТррецепторами (Рисунок 1).

Рисунок 1. Основные функции ренин-ангиотензивной системы (РАС)

Молекула АПФ содержит два высокогомологичных, но различающихся по ферментативной активности домена, которые, как предполагается, имеют разные функции. В организме обнаружены как природные субстраты, которые гидролизируются преимущественно одним из доменов, так и активные изоформы АПФ, состоящие только из одного домена [169].

Основная масса фермента находится в мембранно-связанном состоянии: он является интегральным белком плазматической мембраны. Почти вся молекула АПФ локализована вне клетки, гидрофобный трансмембранный участок находится на карбоксильном конце полипептидной цепи, а внутриклеточный гидрофильный участок насчитывает всего 30 остатков аминокислот [89]. Фермент располагается на внешней поверхности плазматической мембраны разных клеток [59, 126, 149, 168] - эндотелиальных, специализированных эпителиальных, находящихся в местах интенсивного всасывания или выделения жидкости и

солей, нейроэпителиальных, на нервных окончаниях, на клетках мононуклеарного ряда, а также в репродуктивных органах [7].

Будучи в большей степени представлен как мембраносвязанный энзим на поверхности эндотелиальных клеток, АПФ циркулирует в плазме крови человека. Участие АПФ во многом определяется как его локализацией, так и действием на регуляторные пептиды. Определены следующие основные варианты локализации АПФ в тканях [129]:

- эндотелий кровеносных сосудов, где локальное образование ангиотензина II способствует поддержанию тонуса резистивных сосудов;

- сердечная мышца, где АПФ участвует в регуляции сократительной функции миокарда, способствует росту кардиомиоцитов и развитию сердечной гипертрофии;

- сыворотка крови, где концентрация АПФ определяется в небольшом количестве и принимает участие в образовании ангиотензина II.

Относительно недавно было обнаружено, что АПФ является также компонентом тканей, богатых фибриллярным коллагеном (матрикс сердечных клапанов, рубцы, образующиеся в результате инфаркта миокарда и др.), и что его содержание повышается с усилением фиброза [5, 11, 42, 43]. Предполагается, что он может оказывать влияние на состав внеклеточного матрикса, в частности, на синтез коллагена [48]. Кроме того, АПФ был обнаружен в атеросклеротических бляшках стенок сосудов, что указывает на участие фермента в атеросклеротических процессах [27].

АПФ является бифункциональным ферментом, который помимо образования сильного прессорного пептида АТП, участвует в разрушении гипотензивного пептида - брадикинина [78]. Тот факт, что две реакции, имеющие важное значение в функционировании систем осуществляются одним ферментом, позволил сформулировать принципиально новое представление о ключевой роли АПФ в функционировании РАС и кенин-каллекриновой системы (ККС). АПФ является одним из ключевых звеньев поддержания равновесия между факторами вазоконстрикции и вазодилатации [44] (Рисунок 2).

Рисунок 2. Взаимодействие кенин-каллекриновой и ренин-ангиотензиновой систем при участии ангиотензин превращающего фермента (АПФ)

В исследованиях последних лет показано, что количество АПФ генетически обусловлено [2, 143, 149]. Ген АПФ расположен в 17 хромосоме, в локусе 17q23 [158]. Его полиморфизм заключается в присутствии инсерции (I) или отсутствии делеции (D) 287 пар оснований Alu-повтора в 16 интроне гена АПФ [158]. Выделяют соответственно три генотипа: гомозиготы по инсерции (II), гомозиготы по делеции (DD) и гетерозиготы (ID). При этом отмечается корреляция между D-аллелями и уровнем АПФ в крови, лимфе и тканях. Уровень АПФ в сыворотке у здоровых людей гомозиготных по D-аллели (DD генотип наблюдался примерно у 36% людей) почти в два раза выше, чем у гомозиготных по I аллели (II - генотип, около 17% людей) и имеет среднее значение у гетерозиготных - ID генотип (47%) [2].

Вставка или делеция затрагивает 16 интрон. Интрон - это участок гена, не кодирующий последовательность аминокислот и, поэтому его изменение не влияет на структуру самого белка (последовательность аминокислот,

пространственное строение молекулы). А1и-повтор представляет собой транспозируемый генетический элемент, участок повторяющихся последовательностей ДНК, широко распространенный в геноме человека (500 ООО копий), не несущий какой-либо информации о структуре белков. На А1и-повтор приходится около 10% всего генома человека, в то время как кодирующая область составляет лишь 3-5% генома человека и, возможно, еще около 15-20% участвуют в регуляции действия генов [59]. Функция же остальных фракций ДНК генома остается неясной. В составе хромосомной ДНК имеется множество подобных А1и-повтору семейств факультативных элементов, которые повторены многие сотни и тысячи раз и заведомо не кодируют структуры белков. Неравномерное распределение А1и-повторов в геноме человека указывает на их возможную структурную или функциональную роль. Повторы могут быть местом, где создаются новые функции, а также происходит перестройка генов. По всей видимости, наличие А1и-повтора в не кодирующем участке гена оказывает влияние на экспрессию гена [59].

Обнаружены межпопуляционные различия в распределении частоты 1/Б-аллелей гена АПФ. Так, у европеоидных и негроидных народов отмечено преобладание частоты Б-аллеля над частотой 1-аллеля, тогда как у монголоидных напротив - преобладание частоты 1-аллеля гена АПФ над частотой Б-аллеля [6, 30, 53, 60, 123, 161, 164]. Распределение частоты 1/Б-аллелей в московской популяции [21, 45] существенно не отличается от ряда европейских популяций, в частности от белых американцев и австралийцев европейского происхождения, у которых отмечается некоторое преобладание Б-аллеля (55-62% по сравнению с 38-45% для 1-аллеля). При этом, обращает на себя внимание тот факт, что частота гомозигот по аллелю Б среди московской популяции достоверно выше, чем у здоровых лиц во Франции, Австралии и США (37% по сравнению с 25% в других странах) [153, 160, 164]. При сравнении московской и китайской популяций частота Б-аллеля в последней была достоверно ниже (р=0,035) [123]. В большинстве популяций жителей России, включая Санкт-Петербург, гомозиготы по 1-аллелю (II генотип) составляют

25%; гетерозиготы (ID-генотип) - около 50%; оставшиеся 25% населения представлены гомозиготами по D-аллелю (DD-генотип) [49].

1.2. Полиморфизм гена АПФ и компоненты МС

1.2.1. АПФ I/D полиморфизм и ИР/ГИ

Данные многочисленных исследований, посвященных изучению метаболизма глюкозы у гомозиготных по D-аллелю генотипами в сравнении с гетерозиготными (ГО) и гомозиготными по I-аллелю генотипами, демонстрируют противоречивые данные [9, 23, 99].

Существующая взаимосвязь между I/D полиморфизмом гена АПФ и метаболизмом глюкозы является спорной. Так, в работе Makimattila S. с соавторами отмечено, что связи между I/D полиморфизмом гена АПФ и показателями инсулинорезистентности нет [124]. В других работах [41, 181] показано, что по результатам проведенного перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) у пациентов с диабетом при DD генотипе отмечаются более высокие уровни глюкозы в крови. В исследованиях Donnelly R. с коллегами приводится утверждение, что пациенты с II генотипом более инсулинорезистентны [80]. Вместе с тем, существует точка зрения, согласно которой люди с DD генотипом по инсулиночувствительности не отличаются от людей с ID или II генотипами [170]. Вероятнее всего противоречивость полученных результатов объясняется небольшим количеством участников исследовательских работ и использованием суррогатных методов для оценки ИР.

Для изучения взаимосвязи между полиморфизмом гена АПФ и чувствительностью к инсулину было проведено многоцентровое международное исследование (RISC), в котором инсулиночувствительность определялась по итогам клемп-теста. Результаты проведенной работы указывают на наличие взаимосвязи полиморфизма гена АПФ с уровнями тощаковой и постпрандиальной гликемии. Наличие D-аллеля ассоциировано с повышением

риска развития нарушенной толерантности к глюкозе у нормотензивных пациентов без СД. У гомозиготных по D-аллелю пациентов отмечено повышение уровня глюкозы и снижение ее утилизации при сравнении с гетерозиготной и гомозиготной по I-аллелю группами [145].

Как показали проведенные исследования, механизм влияния полиморфизма гена АПФ на состояние углеводного обмена можно представить следующим образом: DD полиморфизм взаимосвязан с высоким уровнем АПФ плазмы, а, следовательно, и с изменением уровня ATII [91]. В доклинических исследованиях показана связь между уровнем АТИ и путями передачи инсулинового сигнала. Для осуществления биологического действия, инсулин связывается с обладающим тирозинкиназной активностью мембранным рецептором. Через аутофосфорилирование тирозинового остатка, это приводит к запуску процесса передачи сигнала инсулина [137]. Один из путей передачи - активация фосфатидилинозитол-3-киназы, участвующей в транспорте глюкозы в скелетных мышцах. Интересным является тот факт, что этот путь стимулирует образование оксида азота и опосредованное инсулином расширение сосудов. Второй путь передачи инсулинового сигнала: активация митоген-активируемой

протеинкиназы, которая участвует в пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов, проходящих под воздействием инсулина, тромбина и тромбоцитарных факторов роста [70]. Описан и третий путь - через усиление активности киназы p70S6, участвующей в регуляции синтеза белка [187]. Ангиотензин II играет определяющую роль в передаче сигналов, отвечающих за поддержание деятельности миоцитов. Стимуляция АТгрецепторов приводит к активации митоген-активируемой протеинкиназы, фосфатидилинозитол-3-киназы и фосфорилированию тирозинового остатка тирозинкиназы in vitro и in vivo. В исследованиях показано, что в сердечной мышце АТИ подавляет активность индуцированной инсулином фосфатидилинозитол-3-киназы, но при этом стимулирует активацию митоген-активируемой протеинкиназы [52]. Таким образом, ингибируется воздействие инсулина на метаболизм клетки, но не на ее пролиферацию (Рисунок 3).

Рисунок 3. Взаимодействие ангиотензина II и внутриклеточной передачи сигнала инсулина

С другой стороны, инсулин активизирует РАС в миоцитах, гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов. Последующая инкубация этих клеток с инсулином удваивала эффект. Эти данные указывают на существование потенциального перекрестно-переговорного (cross-talk) механизма между РАС и гипергликемией [50].

Кроме этого существенным является гемодинамический эффект ATII. Предполагается потенциальное воздействие I/D полиморфизма на структуры и метаболизм мышечной ткани у человека [87]. При инфузии ATII снижается перфузия в скелетной мускулатуре, что приводит к уменьшению утилизации глюкозы. Исследования, проведенные на животных, показали, что состав скелетной мускулатуры связан с наличием ИР. При этом модуляция АПФ активности меняет отношение в мышечных волокнах 1 типа [156]. У гетерозиготной мутированной мыши с пониженной активностью АПФ

отмечалось значительное увеличение капилляров в скелетной мускулатуре [120, 166].

Проведенные в последнее время исследования указывают на наличие дополнительного механизма влияния полиморфизма гена АПФ на углеводное равновесие: предполагается, что при наличии D-аллеля инфузия ATII уменьшает первую фазу секреции инсулина, что во многом может предсказать развитие СД 2 типа [4, 12, 81, 127]. Molnar G. А. и соавторы изучали влияние I/D полиморфизма гена АПФ на метаболизм углеводов. В результате обследования 145 пациентов с СД 2 типа было установлено, что у носителей D-аллеля уровни фруктозамина и у-глутамилтрансферазы были значительно выше, чем у носителей I-аллеля. При этом, ИР, обусловленная D-аллелем, была связана с ухудшением метаболического статуса, увеличением гликозилированных продуктов, что может являться причиной оксидативного стресса и повреждения эндотелия [138].

Большинство исследований, посвященных данной тематике проведено на пациентах с артериальной гипертонией и выраженной ИР [12, 21, 41, 84, 137, 176]. Предполагалось, что подобное построение научной работы позволило бы более четко определить взаимосвязь активности РАС и метаболизма глюкозы. Однако до настоящего времени однозначного результата не получено. 1.2.2. АПФ I/D полиморфизм и артериальная гипертензия.

Представленные в литературе данные о взаимосвязи между полиморфизмом гена АПФ и повышением артериального давления также являются неоднозначными [6, 14, 19, 20, 23, 27, 28, 31, 33, 37, 39, 40, 43, 44, 49, 75]. В многоцентровом исследовании (Linkage study) не выявлено взаимосвязи между полиморфизмом гена АПФ и гипертонией. Эти результаты нашли подтверждение в работах отечественных и зарубежных авторов [32, 33, 58, 85].

В работах Ослопова В.Н. с соавторами показано отсутствие ассоциации I/D полиморфизма гена АПФ с риском развития гипертонической болезни у лиц русско-татарской популяции в целом, однако отмечается тенденция к увеличению частоты встречаемости гомозиготного генотипа DD в группе больных [32, 33]. Исследователи из Словении изучали вклад различных генов, возможно,

принимающих участие в регуляции РАС, на предрасположенность к АГ у 57 детей в возрасте 8-19 лет с эссенциальной гипертензией (ЭГ) и не нашли связи 1/Б полиморфизма гена АПФ с развитием ЭГ у детей [150]. В исследовании генетически гомогенной, компактно проживающей группе японцев (п=2092) также не выявлено связи 1/Б полиморфизма гена АПФ с уровнем АД [175]. В работе Ма1зиЬага М. с соавторами при исследовании общей японской популяции (п=2048) также не обнаружено связи 1/Б полиморфизма гена АПФ с уровнем АД или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Частота выявления генотипов И, ГО и ОБ составляла соответственно 0,45; 0,45; 0,10, что свидетельствует о более редкой частоте выявления аллеля Б в обследованной популяции японцев по сравнению с таковой у европейцев [131].

Финские ученые обследовали 455 человек (из них 288 женщин) из двух регионов Финляндии [90]. Они не обнаружили связи 1/Т) полиморфизма гена АПФ с уровнем АД и развитием семейной гипертонической болезни. На уровень АД влияли мужской пол, возраст, индекс массы тела, а также курение и употребление алкоголя.

В испанской популяции (п=1322) было исследовано влияние полиморфизмов РАС, в том числе 1/Б полиморфизма гена АПФ в результате которого, авторы не нашли связи полиморфизмов гена АПФ и М235Т гена ангиотензиногена с повышенным АД. Только большая частота аллеля Т174 ангиотензиногена достоверно ассоциировалась с высокими значениями АД [130].

Несмотря на достаточно большое количество исследований, не подтверждающих связь 1/Е) полиморфизма гена АПФ с развитием АГ, ряд авторов напротив, обнаружили взаимосвязь Б-аллеля и повышенного артериального давления [4, 14, 25]. В 1990 г. был обнаружен полиморфизм гена АПФ, связанный с инсерцией (I) или делецией (Б) в 16-м интроне 287 пар нуклеотидов [159]. Этот полиморфизм был ассоциирован с уровнем АПФ в плазме крови, более высоким он оказался у гомозигот по аллелю Б. Так, в исследовании [157] у 80 здоровых лиц показано, что уровень АПФ в крови у носителей генотипов П, ГО и ББ существенно различался и составлял соответственно 299, 393 и 494 мкг/л.

Аналогичные данные получены в работе [62]: у больных с АГ с генотипом DD концентрация АПФ была в 2 раза больше, чем у больных с генотипом IT/ID.

Голландские ученые [96] показали связь I/D полиморфизма гена АПФ с уровнем АД у здоровых лиц (п=198). Более высокое АД было связано с генотипом DD гена АПФ. Аллель D связан как с уровнем систолического (Р=0,005), так и диастолического (Р=0,001) АД.

Первый мета-анализ на представленную тему включал 23 работы с октября 1996 и состоял из 28 контролируемых групп из 6 923 пациентов. Объединенные коэффициенты показали 10%-ное увеличение риска заболевания гипертонией у носителей DD генотипа в сравнении с II генотипом. Однако в исследовании, проведенном у жителей Кавказского региона, не показано влияния генотипа на уровень артериального давления. Объединенные результаты исследований, выполненных при участии более чем 15 942 пациентов, также показали, что генотип не влияет на уровень артериального давления [14]. В 2005 году, в обзоре 26 проведенных исследований, посвященных изучению генетических составляющих артериальной гипертензии у человека, были получены противоречивые результаты: в 12 работах была найдена взаимосвязь генетических особенностей, том числе гена АПФ, и развития артериальной гипертензии, а в 14 - эти данные были опровергнуты [14].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аксенов, Евгений Васильевич, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Анисенкова А.Ю., Ковалев Ю.Р., Кучинский А.П., Ларионова В.И., Богданова М.А., Сухов В.К., Кочанов И.Н. Структурные особенности ДНК у женщин с ишемической болезнью сердца // Артериальная гипертензия.-2008.-Т.14.-№1,- С.53-58.

2. Апарина Т.В., Гомазков O.A., Дилакян Э.А., Бритов А.Н. АПФ-зависимый и симпатический компоненты регуляции артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертонией //Вопросы Медицинской химии.- 2001.- №4.-С.17-21.

3. Арутюнов Г.П. Принципы первичной профилактики коронарной болезни сердца// Российский медицинский журнал.- 2002. Т. 10.- № 17.-С.56-61.

4. Бабак О.Я., Кравченко H.A. Виноградова C.B. Эффективность ренин-ангиотензиновой системы в снижении риска развития сахарного диабета 2 типа. Фармакогенетика // Украинский терапевтический журнал.-2006.-№1.-С.85-92.

5. Бабак О.Я., Кравченко H.A. Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов // Укр. терапевт, журн.— 2005.— № 2.— С. 89—97.

6. Баирова Т.А., Колесникова Л.И., Долгих В.В., Бимбаев А.Б-Ж., Шадрина H.A. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и его роль в реализации эссенциальной и симпатической артериальной гипертензии // Педиатрия.-2009.-Т.88.-№5.-С.36-42.

7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет,- 2001.- № 1.

8. Балаболкин М.И.. Эндокринология. Учебник. М: «Универсум паблишинг».-1998. -201-208.

9. Беляков H.A., Мазуров В.И., Чубриева С.Ю. Метаболический синдром X. Часть 1. История вопроса и терминология // Эфферентная терапия.- 2000.-Т. 6. -№ 2.- С. 3-15.

10. Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И., Бабенко А.Ю. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома //Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. -1998.-Т. 4., № 6.- С. 43-48.

11. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром //Русский медицинский журнал.- 2001.-Т.9.-№2.-С. 67-71.

12. Бойцов С.А., Голощапов A.B. Связь основных параметров метаболического сердечно-сосудистого синдрома со степенью нарушения углеводного обмена и выраженностью абдоминального ожирения у мужчин // Артериальная гипертензия.-2003.-Т. 9.- № 2.-С.42-48.

13. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика и подходы к лечению // Русский медицинский журнал.- 2001.- .-Т.9.-Ж2.-С.56-61.

14. Виноградова C.B., Целуйко В.И. Роль I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в развитии артериальной гипертензии//Украинская баннерная сеть .-2010.-http://www.rql.com.Ua/cardioJ/2004/2/vinogradova.htm.

15. Галстян Г.Р. Международные рекомендации по исследованию уровня гликированного гемоглобина HbAlc как диагностического критерия сахарного диабета и других нарушений у глеводного обмена //Сахарный диабет.-2010.-№4.-С.57-61.

16. Джанашия П.Х., Диденко В.А. Является ли гиперурикемия компонентом метаболического синдрома? //Российский кардиологический журнал.- 2001.-№ 1.-С. 12-16.

17. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза / Всероссийское научное общество кардиологов.-2009.-С.25.

18. Диденко В.А. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенез // Лабораторная медицина.- 1999.-№2.-С.37-40.

19. Дорофеева Н.П., Кастанаян A.A., Шлык С.В., Дорофейков В.В., Барбина A.A., Нахрацкая О.И., Калмаков Р.Л., Дмитриева A.A., Сидоров Р.В., Гребенюк С.В, Зубкова A.A., Козаренко А.И. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью // Артериальная гипериензия.-2005.-Т.11.-№.4.-http://old.consilium-medicum.com/media/gyper/05_04/235.shtml.

20. Зимин Ю.В. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и артериальная гипертония//Кардиология.- 199.-№ 11.-С.80-91.

21. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X//Кардиология.- 1998.-№ 6.-С. 71-81.

22. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации / Разаработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов // Приложение 2 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика". -201 l.-T.10.-№6.- С.61.

23. Ланг Г.Ф. О гипертонии // Архив государственного клинического института для усовершенствования врачей.- 1922.-Е-1. - С. 16-66.

24. Ларионова В.И. Клинико-генетический анализ предраположенности к развитию атеросклероза у детей и подростков/ Дисс. докт. мед. наук-2005 -347 с.

25. Майданник В.Г., Хайтович Н.В., Досенко В.Е., Гордок O.A., Кундин В.Ю., Мойбенко. Делеционный полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у детей и подростков с артериальной гипертензией // Педиатрия.-2007-Т.86.-№2.-С. 24-28.

26. Малыгина H.A., Костомарова И.В., Водолагина H.H., Мелентьев И.А., Мелентьев A.C. Гена атеросклероза и сердечно-сосудистые заболевания //Клиническая медицина.- 2011.-№3.

27. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А. и др. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертензией // Кардиология.- 1997.- №12.- С. 37-41.

28. Мамедов М.Н., Ратникова Л.А., Олферьев A.M., Бритов А.Н., Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Взаимосвязь инсулинорезистентности с артериальной гипертонией // Кремлевская медицина. Клинический вестник.- 1999.-№ 2.-С.44-46.

29. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А. Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертензии // Кардиология.- 2000.-№ 3.-С.68-76.

30. Мустафина O.E., Тхаркахова З.Н., Бикмеева A.M. и др. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и риск мультифакториальных заболеваний// Медицинская генетика.-2002.-Т.1.-№5.-С.212-220.

31. Мычка В.Б., Горностаев В.В., Богиева P.M., Чазова И.Е., Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом // Consilium Medicum,- 2001 - Т. 3.-№1.-С. 23-26.

32. Ослопов В.Н., Федосеева Т.С. Мембранная теория гипертонической болезни Ю.В. Постнова и практика популяционных и клинических исследований гипертонической болезни с позиций этой теории. Сниженная осмотическая резистентность эритроцитов — новая характеристика мембранных нарушений. Материалы III российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке». — Казань, 2011. — С. 82-95.

33. Ослопов В.Н., Федосеева Т.С., Кальчева Е.Ю., Масуд А.Р., Кравцов O.A. Различия полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных гипертонической болезнью в квартилях скорости Na±Li±np0THB0TpaHcn0pTa в мембране эритроцита // Практика.-2011. -http://mfvt.ru/razlichiya-polimorfizma-gena-angiotenzin-prevrashhayushhego-fermenta-u-bolnyx-gipertonicheskoj-boleznyu-v-kvartilyax-skorosti-na-li-protivotransporta-v-membrane-eritrocita.

34. Перова Н.В., Метельская В. А., Мамедов М. Н., Оганов Р. Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома. // Профилактика заболеваний и укрепления здоровья.-2001.-Т.4.-№1.-С.18-31.

35. Перова Н.В., Метельская В. А., Оганов Р. Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний // Международный медицинский журнал.-2001 .-Т.7.-№3 .-С6-10.

36. Пищулин A.A., Карпова Е.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром // Русский медицинский журнал.- 2001.-Т.9.-№2.-С.93-96.

37. Полупанов А.Г., Халматов А.Н., Ческидова Н.Б., Пак O.A., Романова Т.А., Джумагулова A.C. Функция эндотелия и I/D-полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных эссенциальной гипертензией// Кардиология.-2007.-№6.-С.22-29.

38. Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система.-2005.-560 с. http://medbook.medicina.ru/book_view/136/.

39. Свищенко Е. И., Безродная JI. В., Борткевич О. П. Эссенциальная артериальная гипертензия // Укр. мед.часопис.— 2008.— № 2 (64).

40. Срожидинова Н.З., Елисеева М.Р., Каримова Б.Ш. Эффективность эпросартана у больных эссенциальной гипертонией с учетом полиморфизма генов ATI-рецепторов и альдостерон-синтазы // Обзоры клинической кардиологии.- 2009.-http://www.cardiosite.info/articles/Article.aspx?articleid=:4431&rubricid=20.

41. Терещенко С. Н., Демидова И.В., Носиков В.В., Моисеев B.C., Систолическая и диастолическая функции левого желудочка у больных тяжелой постинфарктной сердечной недостаточностью: связь с генотипом гена АПФ // Consilium Medicum.- 2000.-№1 .-С14-17.

42. Целуйко В.И., Кравченко H.A., Ляшенко A.M., Львова A.M. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при сердечно-сосудистой патологии // Цитология и генетика.— 2002.— Т. 36, № 5.— С. 30—33.

43. Целуйко В.И., Кузнецов И.В., Медведь Е.П. Влияние инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента на развитие и течение атероеклеротичеекого процесса // Международный медицинский журнал.-2008-№2.-С.36-40.

44. Чистяков Д.А., Демуров JI.M., Кондратьев Я.Ю. и соавт. Полиморфизм гена ангиотензин I превращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях в московской популяции // Молекулярная биология.- 1998.-T.3.-№32.-C.410-415.

45. Шадрина М.М., Сломинский П.А., Милосердова О.В., Перова Н.В., Лимборская С.А. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца в московской популяцию // Генетика.- 2001.-Т.37.-№4.-С.540-544.

46. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома // Русский медицинский журнал.-2001.-Т.9.-№2.-С.88-92.

47. Шилов С.Н. Хроническая недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии /Автореф. док.мед.наук.-2011.-50 с.

48. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина // Русский медицинский журнал.- 2001.-Т.9.-№2.-С. 77-81.

49. Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия. - СПб.: РЕНКОР,- 2001.-С.98-108.

50. Achievements in Public Health, 1900-1999: Decline Deaths from Heart Disease and Stroke - United States, 1900-1999. Morbility and Mortality Weekly Report. CDC, Atlanta, USA. August 6, 1999; 48(30): 649-656.

51. Akbari, C.M. et al. Endothelium-dependent vasodilatation is impaired in both microcirculation and macrocirculation during acute hyperglycemia. J. Vase. Surg. -1998.-28:687-694.

52. Akira Satoh, Hidehiro Matsuoka, Shuji Iida, Kei Fukami, Seiya Okuda and Tsutomu Imaizumi Endothelial Dysfunction and Subclincal Atherosclerosis in Insulin Resistance Syndrome Hypertension.- 2000.-36:690-a.

53. Al-Eisa A., Haider M.Z., Strivastva B.S. Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism in idiopathic nephrotic syndrome in Kuwaiti Arab children. Scand J. Urol Nephrol2001.-35:239-242.

54. Alessi D.R., Downes C.P. The role of PI 3-kinase in insulin action. Biochimica Biophysica Acta.- 1998.- 1436.-151-164.

55. Al-Lawati J.A., Mohammed A.J., Al-Hinai H.Q., Jousilahti P. Prevalence of the Metabolic Syndrome Among Omani Adults. Diabetes Care.- 2003. 26:1781-1785.

56. Amant C, HaTon M, Banters C. et al. The angiotensin n type 1 receptor gene polymorphism is associated with coronary artery vasoconstriction. Am J Cardiol 1997;29:486-90.

57. Andreas Barthel, Steven T. Okino, Jinfang Liao, Kaname Nakatani, Jinping Li, James P. Whitlock Jr., and Richard A. Roth. Regulation of GLUT1 Gene Transcription by the Serine/ Threonine Kinase Aktl. J. Biol Chem.-1999.-Vol. 274, Issue 29, 20281-20286.

58. Avignon, A. et al. Chronic activation of protein kinase C in soleus muscles and other tissues of insulin-resistant type II diabetic Goto-Kakizaki (GK), obese/aged, and obese/Zucker rats. A mechanism for inhibiting glycogen synthesis. Diabetes.-1996.- 45:1396-1404.

59. Baltimore D. Our genome unveiled. Nature.- 2001.-409: 814-816.

60. Barley J., Blackwood A., Miller M. et al. Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism, blood pressure and renin-angiotensin system in Caucasian and Afro-Caribbien peoples. J Hum Hypertens.- 1996.- 10 (1): 31-35.

61. Baron A.D., Steinberg H.O. 1996. Vascular actions of insulin in health and disease. Endocrinology of the Vasculature. - 1996.- 95-107.

62. Bell D.M., Rutledge D.R., Pepine C.J. Association of the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and angiotensin-converting enzyme inhibitor cough in patients with congestive heart failure

//Abstracts of the 19-th Congress of the European Society of Cardiology. Stockholm; 1997.-P. 976.

63. Benetos A., Cambien F., Gautier S. et al. Influence of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism on the effects of perindopril nitrendipine on arterial stiffness in hypertensive individuals // Hypertension.— 1996.— Vol. 28.— P. 1081—1084.

64. Bonithon-Kopp C., Ducimetiere P., Touboul P.J., Feve JM., Billaud E., Courbon D., Heraud V. Plasma angiotensin-converting enzyme activity and carotid wall thickening//Circulation. -1994.- 89: 952-4.

65. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature.- 1992.- 359: 641-644.

66. Caro F. Insulin resistance in obese and nonobese man //Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.-1991.- 73: 691-695.

67. Castellano M, Muiesan ML, Beschi M. et al. Angiotensin n type 1 receptor A/Cl 166 polymorphism. Relationships with blood pressure and cardiovascular structure. Hypertension.- 1996.-№ 28: 1076-80.

68. Celentano A., Mancini F.P., Crivaro M. et al Cardiovascular Risk Factors, Angiotensin-Converting Enzyme Gene I/D Polymorphism and Left Ventricular Mass in Systolic Hypertension // Am. J. Card., 1999, 83 (8): 1196-2000

69. Chung F. M., Yang Y. H., Chen C. H. et al. Angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism is associated with smoking tobacco //J. Am. Coll. Cardilo.—2005 —№ 93 (5).—P. 602-606.

70. Cleland S.J., Petrie J.R., Ueda S., Elliott H.L., Connell JMC. Insulin-mediated vasodilation and glucose uptake are functionally linked in humans. Hypertension. -

1999.-33(suppl 2):554-558.

71. Cusi K. et al. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle// Journal of Clinical Investigation.-

2000.-105:311-320.

72. Cusi, K. et al. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle. J. Clin. Invest. -2000.-105:311-320.

73. Danser A.H.J., Derkx F.H.M., Schalekamp M.A. et al. Angiotensinogen (M235T) and ACE (I/D) gene polymorphisms: Association with circulating renin and prorenin. Abstracts 17-th Sient. Meeting Int. Soc. Hypert. // J. Hypertension. -1998. - Vol. 16 (Suppl. 2). - P. 53.

74. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications:Report of WHO. Concultation 1999; 1: 32—52.

75. DeFronzo R.A., Ferranini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care. 1991-14:173-194.

76. DeFronzo R.A., Tobin J., Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance //Am. J. Physiol.- 1979.-237: 214-223.

77. Denker P.S., Pollok V.E. Fasting serum insulin levels in essential hypertension. A meta-analysis //Archives of Internal Medicine.- 1992.-152:1649-1651.

78. Despres J.P., Lamarche B., Mauriege P., Cantin B., Dagenais G.R., Moorjani S., Lupien P.J. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. //N Engl J Med. -1996.-334:952-957.

79. Dijk M.A., Kroon I., Kamper A.M. et al. The angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and responses to angiotensins and bradykinin in the human forearm // J. Cardiovasc. Pharmacology. - 2000. - Vol. 35, № 3. - P. 484-490.

80. Donnelly R., and Qu X. Mechanisms of insulin resistance and new pharmacological approaches to metabolism and diabetic complications //Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -1998.-25:79-87.

81. Eschwege E., Richard J.L., Thibult N., Ducimetiere P., Warnet J.M., Claude J.R., Rosselin G.E. Coronary heart disease mortality in relation with diabetes, blood glucose and plasma insulin levels: the Paris Prospective Study 10 years later. Horm Metab Res. -1985;15(suppl):41-^6.

82. European Society of Cargiology / ESC, 2007; http://www.escardio.

83. European Society of Hypertension / ESH, 2007;http://www. ESH.uk.

84. Ferranini E., Haffner S.M., Mitchell B.D., Stern M.P. Hyperinsulinemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia.- 1991.-34:416-422.

85. Ferrannini E., Buzzigogli G., Bonadonna R. et al. Insulin resistance in essential hypertension//N. Engl J. Med.- 1987.- 317: 350-357.

86. Ferrara A., Barrett-Connor E.L., Edelstein S.L. Hyperinsulinemia does not increase the risk of fatal cardiovascular disease in elderly men or women without diabetes: the Rancho Bernardo Study, 1984-1991//Am J. Epidemiol. -.1994.-140:857-869.

87. Folsom A.R., Eckfeldt J.H., Weitzman S., Ma J., Chambless L.E., Barnes R.W., Cram K.B., Hutchinson R.G. For Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Relation of carotid artery wall thickness to diabetes mellitus, fasting glucose and insulin, body size, and physical activity. Stroke. -1994.-25:66-73.

88. Fontbonne A., Charles M.A., Thibult N., Richard J.L., Claude J.R., Warnet J.M., Rosselin G.E., Eschwege E. Hyperinsulinaemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population: the Paris Prospective Study, 15-year follow-up. Diabetologia. -1991.-34:356-361.

89. Franco Folli C., Ronald Kahn, Hans Hansen, Julie L. Bouchie, and Edward P. Feener. Angiotensin II Inhibits Insulin Signaling in Aortic Smooth Muscle Cells at Multiple Levels A Potential Role for Serine Phosphorylation in Insulin/Angiotensin II Crosstalk // J. Clin. Invest.- 1997.- V. 100.- № 9.-November.- 2158-2169.

90. Fuentes R.M., Perola M., Nissinen A. et al. ACE gene and physical activity, blood pressure, and hypertension: a population study in Finland // J. Appl. Physiology. -2002. - Vol. 92, № 6. - P. 2508-2512.

91. Fulton, D. et al. Regulation of endothelium-derived nitric oxide production by the protein kinase Akt. Nature. 399:597-601, Dimmeler, S. et al.1999. Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells by Akt-dependent phosphorylation. Nature.- 1999.-399:601-605.

92. Gesang L., Liu G., Cen W. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and its association with essential hypertension in a Tibetan population // Hypertens. Res. - 2002. - Vol. 25, № 3. - P. 481-485.

93. Grandi A.M., Gaudio G., Fachinetti A. et al. Left ventricular diastolic function in lean and obese hypertensives: influence of hyperinsulinaemia and family history of hypertension. XVIII Congress of the European Sosiety of Cardiology. -Birmingham, UK. CD Conifer Information System. August, 25-29.- 1996.- 18851886.

94. Haffner S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. et al. Prospective analyses of the insulin resistance syndrome (Syndrome X). Diabetes.- 1992.- 41: 715-722.

95. He H., Li L.M., Cao W.H. et al. A study of the relation ships between ngiotensin_converting enzyme gene, chyma se gene polymorphisms, pharmacological treatment with ACE inhibitor and regression of left ventricular hypertrophy in essential hypertension patients treated with benazepril // Ann. Hum. Biol.— 2005.— Vol. 32, N 1.— P. 30—43.

96. Henskens L.H, Spiering W, Stoffers H.E. et al. Effects of ACE I/D and AT IRAI 166C polymorphisms on blood pressure in a healthy normotensive primary care population: first results of the Hippocates study // J. Hypertension. - 2003. - Vol. 21, № l.-P. 81-86.

97. Hiraga H., Oshima T., Watanabe M. et. al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism and salt sensitivity in essential hypertension // Hypertension. -1996. - Vol. 27, № 3 (Pt. 2). - P. 569-572.

98. Hosoi M, Nishimara Y, Kogawa K. et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism is associated with carotid arterial wall thickness in noninsulindependent diabetes mellitus. Circulation 1996; 94: 704-7.

99. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T., Forsén B., Lahti K., Nissén M., Taskinen M.-R., Groop L. Cardiovascular Morbidity and Mortality Associated With the Metabolic Syndrome Diabetes Care .- 2001.-24:683-689.

100. Jachymova M., Jindra A., Biltas J. et al. //J. Hypertension. - 1998. - Vol. 16. -Suppl. 2.-P. 56.

101. Jachymova M., Jindra A., Bultas J. et al. Polymorphisms of angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen genes in relation to intermediate humoral and metabolic phenotipes in normotensive offspring from hypertensive families // J. Hypertension. - 1998. - Vol. 16 (Suppl. 2). - P. 56.

102. Jeffrey E. Pessin, Alan R. Saltiel. Signaling pathways in insulin action: molecular targets of insulin resistance // J Clin Invest, July.-2000,- V. 106.-№ 2.- 165-169.

103. Kannel W.B. Bishop lecture. Contribution of the Framingham Study to preventive cardiology// J. Am. Coll. Cardiol. -1990.-15: 206-217.

104. Kannel W.B., McGee D.L.. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA.- 1979.-241:2035-2038.

105. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. Arch. Intern. Med.-. 1989.-149: 1514-1520.

106. Keren Paz, Yan-Fang Liu, Hagai Shorer, Rina Hemi, Derek LeRoith, Michael Quan, Hannah Kanety, Rony Seger, and Yehiel Zick. Phosphorylation of Insulin Receptor Substrate-1 (IRS-1) by Protein Kinase B Positively Regulates IRS-1 Function.// J. Biol Chem.- October 1.-1999.- V. 274, Issue 40: 28816-28822.

107. King H., Rewers M. WHO Ad Hoc Diabetes Reporting Group. Global estimates for prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in adults. Diabetes Care.- 1993.- 16: 157-177.

108. Kleij F.G., de Jong P.E., Henning R.H. et al. // J. Amer. Soc. Nephrology. - 2002. -Vol. 12, №4.-P. 1025-1033.

109. Kleij F.G., de Jong P.E., Henning R.H. et al. Enhanced responses of blood pressure, renal function, and aldosterone to angiotensin I in the DD genotype are blunted by low sodium intake // J. Amer. Soc. Nephrology. - 2002. - Vol. 13, № 4. -P. 1025-1033.

110. Kojima S., Inenaga T., Matsuoka H. et. al. The association between salt sensitivity of blood pressure and some polymorphic factors // J. Hypertension. - 1994. - Vol. 12, №7.-P. 797-801.

111. Kostis J.B., Wilson A.C., Hooper W.C. // Amer.Heart J. - 2002. - Vol. 44,№4. -P. 625-629.

112. KregeJ., Johns S., Langenbach L. et al. Male-female differences in fertiliti and blood pressure in ACE-dificient mice. Nature 1995;375:146-148.

113.Krook, A., and O'Rahilly, S. Mutant insulin receptors in syndromes of insulin resistance [review]. Bailliers Clin. Enodrinol. Metab. -1996.- 10:97-122.

114. Kruger D., Gunther R., Papachrysanthou P., et al. Is there a linkage of the polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene to essential arterial hypertension? XIX Congress of the European society of Cardiology. 1997. Abs.: 1515

115. Kuboki, K. et al.Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo// Circulation.- 2000.-101:676-681.

116. Kurland L., Melhus H., Karlsson J. et. al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism predicts blood près sure response to angiotensin II receptor type 1 antagonist treatment in hypertensive patients // J. Hypert.— 2001.— Vol. 19.— P. 1783—1787.

117. Kuzmanic D., Jelakovic B., Roncevic T. et al. Polymorphisms of angiotensin-converting enzyme in patients with primary glomerulonephritis and hypertension. Abstracts 17-th Sient. Meeting Int. Soc. Hypert. // J. Hypertension. - 1998. - Vol. 16 (Suppl. 2). - P. 56.

118. Laakso M. Insulin resistance and coronary heart disease. Curr Opin Lipidol. -1996.-7:217-226.

119. Laakso M., Edelman S.V., Brechtel G., Baron A.D. Impaired insulin mediated skeletal muscle blood flow in patients with NIDDM. Diabetes- 1992.- 41: 10761083.

120. Laakso M., Sarlund H., Salonen R., Suhonen M., Pyörälä K., Salonen J.T., Karhapää P. Asymptomatic atherosclerosis and insulin resistance. Arterioscler Thromb.- 1991.-11:1068-1076.

121. Lachurie M.L., Azizi M., Guyene T.T. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism has no influence on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system or blood pressure in normotensive subjects // Circulation. - 1995. - Vol. 91,№ 12.-P. 2933-2942.

122. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A., Niskanen L.K., Kumpusalo E., Tuomilehto J., Salonen J.T. The Metabolic Syndrome and Total and Cardiovascular Disease Mortality in Middle-aged Men JAMA. -2002.-288:2709-2716.

123. Lau Y.K., Woo K.T., Chong H.L. et al. ACE-gene polymorphism and disease progression of IgA-nephropathy in Asians in Singapore. Nephron .- 2002.- 91: 499-503.

124. Ludwig E.H., Corneli P.S., Anderson J.L. et al. Angiotensin-Converting enzyme gene polymorphism is associated with myocardial infarction but not with development of coronary stenosis //Circulation.- 1994.- 89: 952-954.

125. Makimattila, S. et al. Chronic hyperglycemia impairs endothelial function and insulin sensitivity via different mechanisms in insulin-dependent diabetes mellitus //Circulation. -1996.-94:1276-1282.

126. Malik F.S., Lavie C.J., Mehra M.R., et al. Renin-angiotensin system: Genes to bedside. American Heart J. -1997.- 134: 514-526.

127. Marco Giorgio Baroni; Maria Pina D'Andrea; Anna Montali et al. A Common Mutation of the Insulin Receptor Substrate-1 Gene Is A Risk Factor for Coronary Artery Disease. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.- 1999.19:2975.

128. Marian A.J. Genetic risk factors for myocardial infarction //Curr Opin Cardiol.-1998.- 13: 171-178.

129. Marre M., Jeunemaitre X., Gallois Y. et al. Contribution of genetic polymorphism in the reninangiotensin system to the development of renal complications in insulin-dependent diabetes: Genetique de la Nephropathie Diabetique (GENEDIAB) study group // J. Clin. Invest.— 1997.— № 99 (7).— P. 1585-1595.

130. Martinez E., Puras A., Sanchis C. et al. Genetic of hypertension in Spanish population. Results from epidemiologic study, with a case control population-based design. Abstracts 17-th Sient. Meeting Int. Soc. Hypert. // J. Hypertension. -1998. - Vol. 16 (Suppl. 2). - P. 55.

131. Matsubara M., Suzuki M., Fujiwara T. et al. Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and hypertension: the Ohasama study // Hypertension. - 2002. -Vol. 20, №6.-P. 1121-1126.

132. Matthaei S., Stumvoll M., Kellerer M., Haring H.-U. Pathophsiology and pharmacological treatment of insulin resistance. Endocrine Reviews.-1999.- 21 (6): 585-618.

133. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta—cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. - 1985.- №28: 412—419.

134. McCarthy J.J., Parker A., Salem R. et al. The impact of rennin angiotensin system polymorphisms on physiological and pathophysiological processes in humans // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.—2004.—Vol. 13, N 1.—P. 101—106.

135. McFarlane S.I., Banerji M., Sowers J.R. Insulin Resistance and Cardiovascular Disease // J. Clinical Endocrinology and Metabolism.- 2001.- 86: 713-718.

136. Meigs J.B., Wilson P.W., Nathan D.M., D'Agostino R.B., Williams K., Haffner S.M. Prevalence and Characteristics of the Metabolic Syndrome in the San Antonio Heart and Framingham Offspring Studies Diabetes. 2003.- 52:2160-2167.

137. Michael B. Stern. Strategies and prospects for finding insulin resistance genes //J. Clin Invest, Aug. 2000.- V. 106.-№ 3:323-327.

138. Molnar G.A., Wagner Z., Wagner L. et al. Effect of ACE gene polymorphism on carbohydrate metabolism, on oxida tive stress and on end_organ damage in type_2 diabetes mel litus // Orv. Hetil.—2004.—Vol. 145, N 16.—P. 855—859.

139. Montagnani M., Golovchenko I., Kim I., Gou Young Koh et al. Inhibition of Phosphatidylinositol 3-Kinase Enhances Mitogenic Actions of Insulin in Endothelial Cells.// J. Biol. Chem. - January 18, 2002- Vol. 277, Issue 3: 17941799.

140. Morris A.D., Petrie J.R., Connell J.MC. Insulin and hypertension//J Hypertens.-1994.- 12: 633-642.

141.Morshed M., Khan H., Akhteruzzaman S. Association between angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism and hypertension in selected individuals of

the Bangladeshi population // J. Biochem. Mol. Biology. - 2002. - Vol. 35, № 3. -P. 251-254.

142. Nagi D.K., Foy C.A., Mohamed-Ali V. et al. Angiotensin-1-converting enzyme (ACE) gene polymorphism, plasma ACE levels, and their association with the metabolic syndrome and electrocardiographic coronary artery disease in Pima Indians. Metabolism.- 1998.- 47: 622-626.

143.Nakai K., Itoh H., Miura Y. et al. Deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese. Circulation.- 1994.- 90: 2199-2202.

144. Nishikawa T. et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycemic damage. Nature. -2000.-404:787-790.

145. Nordt T.K., Sawa H., Fujii S., Sobel B.E. Induction of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) by proinsulin and insulin in vivo.//Circulation.- 1995.91:764-770.

146. O'Donnell C. J., Lindpainther K., Larson M. G. et al. ... In: College cardiology, 46-th Annual scientific session 1997; 724—732.

147. Ortlepp J.R., Hanrath P., Mevissen V., Kiel G., Borggrefe M., Hoffmann R. Variants of the CYP11B2 gene predict response to therapy with candesartan. Eur J Pharmacol 2002;445:151-152.

148. Papp F., Friedman A.L., Bereczki C. et al. Renin-angiotensin gene polymorphism in children with uremia and essential hypertension // Pediatr. Nephrology. - 2003. -Vol. 18. - P.150-154.

149. Perticone F., Ceravolo R., Iacopino S. et al. Relationship between Angiotensin-Converting Enzyme Gene Polymorphism and Insulin Resistance in Never-Treated Hypertensive Patients.// J. Clinical Endocrinology and Metabolism.- 2001.- 86: 172-178.

150. Petrovic D., Bidovec M., Peterlin B. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system and essential arterial hypertension in childhood // Folia Biol. (Krakow). - 2002. - Vol. 50, № 1-2. - P. 53-56.

151. Pignoli P, Tremoli E, Poli A, Oreste P, Paoletti R. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation 1986.-V.6- 1399-1406.

152. Qu H., Lu Y., Lin S. Meta-analysis on the association of ACE/ID polymorphism and essential hypertension in Chinese population // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. - 2001. - Vol. 35, № 6. - P. 408-411

153. Raynolds M.V., Bristow M.R., Bush E.W. et al. Angiotensin-converting enzyme DD genotype in patients with ischaemic or idiopathic dilated cardio-myopathy. Lancet.- 1993.-342: 1073-1075.

154. Rea S., James D.E. Moving GLUT4: the biogenesis and trafficking of GLUT4 storage vesicles. Diabetes.- 1997. -46:1667-1677.

155. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes.- 1988.- 37: 1595-1607.

156. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G., Jain A.K., Henderson J., Lu W., Howard B.V. Insulin Resistance, the Metabolic Syndrome, and Risk of Incident Cariovascular Disease in Nondiabetic American Indians. Diabetes Care.- 2003.- 26:861-867.

157. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 86. - P. 1343-1346.

158. Rigat B., Hubert C., Corvol P. Soubrier FPCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin-converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl 1 carboxypeptidase 1) // Nucl. Acids Res. - 1992. - Vol. 20. - P. 1433.

159. Rigat B., Hubert C., Corvol P., Soubrier P. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl-carboxy peptidase 1). Nucl Acid Res.- 1992.-20: 1433-1447.

160. Ruiz J., Blanche H., Cohen N. et al. Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene is strongly associated with coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA.-1994.-91:3662-3665.

löl.Rutledge D.R., Browe C.S., Kubiiis P.S., Ross E.A. Analisis of two variants of the angiotensinogen gene in essential hypertensive AfricanAmericans // Am J Hypertens.- 1994,- 7:651-654.

162. Saghizadeh M., Ong J.M., Garvey W.T., Henry R.R., Kern P.A. The Expression of TNF« by Human Muscle.Relationship to Insulin Resistance // Journal of Clinical Investigation. -1996.- 97: 1111 - 1116.

163. Sasaki M., Oki T., Iuchi A. et al. Relationship between angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the effects of enalapril on left ventricular hypertrophy and impaired diastolic filling in essential hypertension: M-mode and pulsed Doppler echocardiographic studies//J. Hypertension.- 1996.- 14: 14031408.

164. Schena F.P., D Altri C., Cerullo G. et al. ACE gene I/D polymorphism and IgA- nephropaty An ethnically homogeneous study and metaanalysis.Kidney Int.- 2001.- 60:732-740.

165. Schumacher M.C., Hasstedt S.J., Hunt S.C., Williams R.R., Elbein, S.C. Major gene effect for insulin levels in familial NIDDM pedigrees. Diabetes.- 1992.- 41, 416-423.

166. Serne E.H., Stehouwer C.DA, Ter Maaten J.C., Ter Wee P.M., Rauwerda J.A., Donker A.JM, Gans R.OB. Microvascular function relates to insulin sensitivity and blood pressure in normal subjects. Circulation.- 1999.-99:896-902.

167. Soubrier F., Lathrop G.M. The genetic basis of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens .- 1995 Mar .-№4:2 177-1781.

168. Soubrier F., Wei L., Hubert C. et al. Molecular biology of the angiotensin I converting enzyme. II. Structure-function. Gene polymorphism and clinical implications // J Hypertens. -1993.- 11: 599-604.

169. Stephen J. Cleland, John R. Petrie, Michael Small, Henry L. Elliott, John M. C. Connell. Insulin Action Is Associated With Endothelial Function in Hypertension and Type 2 Diabetes. // Hypertension. -2000.-35:507.

170. Steven M. Haffner M.D., Ralph D'Agostino, Jr, PhD, Leena Mykkänen, MD, C. N. Hales, MD; Peter J. Savage, MD; Richard N. Bergman, PhD; Dan O'Leary, MD;

Marian Rewers, MD; Joe Selby, MD; Russell Tracy, MD; Mohammed F. Saad, MD Proinsulin and Insulin Concentrations in Relation to Carotid Wall Thickness Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Stroke. -1998.-29:1498-1503.

171. Subodh Verma; Linfii Yao; Duncan J. Stewart; Aaron S. Dumont; Todd J. Anderson; John H. McNeill Endothelin Antagonism Uncovers Insulin-Mediated Vasorelaxation In Vitro and In Vivo Hypertension. -2001.-37:328.

172. Sun X.J. et al. Role of IRS-2 in insulin and cytokine signaling // Nature.- 1995.377:173-177.

173. Sun X.J. et al. The expression and function of IRS-1 in insulin signal transmission//J. Biol. Chem. -1992.-267:22662-22672.

174. Sunder-Plassmann G., Kittler H., Eberle C. et al. Angiotensin converting enzyme DD genotype is associated with hypertensive crisis // Crit. Care Med. - 2002. -Vol. 30, № 10.-P. 2236-224

175. Tamaki S., Nakamura Y., Tsujita Y. et al. Polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and blood pressure in a Japanese general population (the Shigaraki Study) // Hypertension. Res. - 2002. - Vol. 25, № 6. - P. 843-848.

176. Taylor.S.I. Lilly Lecture: molecular mechanisms of insulin resistance. Lessons from patients with mutations in the insulin-receptor gene. Diabetes. -1992.41:1473-1490.

177. Teranishi M., Ono H., Nakamura M. et al. The deletion/insertion (D/I) ACE gene polymorphism affects microvascular structure in non-diabetic renal disease. Abstracts 17-th Sient. Meeting Int. Soc. Hypert. // J. Hypertension. - 1998. - Vol. 16 (Suppl. 2).-P. 52.

178. Terauchi Y., Tsuji Y., Satoh S., MinouraH., Murakami K. et al. Increased insulin sensitivity and hypoglycaemia in mice lacking the p85 asubunit of phosphoinositide 3-kinase. Nature and Genetic.- 1999.-21: 230-235.

179. Tsai C.T., Fallin D., Chiang F.T. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele // Hypertension. - 2003. - Vol. 41,№ l.-P. 9-15.

180. Valverde A.M., Teruel T., Navarro 'P., Benito M., Lorenzo M. Tumor Necrosis Factor-» Causes Insulin Receptor Substrate-2-Mediated Insulin Resistance and Inhibits Insulin-Induced Adipogenesis in Fetal Brown Adipocytes. Endocrinology. -1998.- 139:1229 - 1238.

181. Virkamaki A., Ueki K. and C. Ronald Kahn. Protein-protein interaction in insulin signaling and the molecular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest.- April 1999,- V. 103.-7: 931-943.

182. Welborn T.A., Wearne K. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations. Diabetes Care. -1979.-2:154-160.

183. Welin L., Eriksson H., Larsson B., Ohlson L.O., Svardsudd K., Tibblin G. Hyperinsulinemia is not a major coronary risk factor in elderly men: the study of men born in 1913. Diabetologia. -1992.-35:766-770.

184. Wilson J.D. Williams Textbook of Endocrinology. 9th ed. W. B. Saunders Company.-1998.-996-1001.

185. Wingard D.L., Ferrara A., Barrett-Connor E.L. Is insulin really a heart disease risk factor? Diabetes Care. -1995.-18:1299-1304.

186. Zhao Y., Higashimori K., Higaki J., et al. Significance of the deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene as a risk factor for myocardial infarction in Japanese. Hypertens Res.- 1994.- 17:55-57.

187. Zhengyu Luo, Yasushi Fujio, Yasuko Kureishi, Radu Daniel Rudic, Geraldine Daumerie, David Fulton, William C. Sessa and Kenneth Walsh. Acute modulation of endothelial Akt/PKB activity alters nitric oxide-dependent vasomotor activity in vivo// J Clin Invest.- August 2000.- V. 106.- 4: 493-499.

188. Zingone A., Dominijanni A., Mele E., et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is associated with elevated fasting blood glucose levels. Hum Genet.- 1994.- 94: 207-209.