Оптимизация гепатопротективной терапии у больных туберкулезом органов дыхания с учетом оценки генетического полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с помощью биологических чипов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.16, доктор наук Казаков Алексей Владимирович

• Казаков Алексей Владимирович
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Казаков Алексей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В МЕТАБОЛИЗМЕ ОСНОВНЫХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ ИЗОНИАЗИДА И РИФАМПИЦИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Метаболизм основных противотуберкулезных препаратов

1.2 Роль фермента К-ацетилтрансферазы-2 (КАТ2) в метаболизме противотуберкулезных препаратов

1.3 Роль системы цитохромов CYP450 в метаболизме противотуберкулезных препаратов

1.4 Роль глутатион-Б-трансферазы в метаболизме противотуберкулезных препаратов

1.5 Современные методы молекулярно-генетического исследования генома человека

1.6 Современные технологии секвенирования ДНК человека

1.7 Биоинформатика при проведении генетических исследований

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика исследования

2.2 Клиническая характеристика больных

2.3 Лабораторные исследования

2.4 Молекулярно-генетические и фармакокинетические исследования

2.5 Полногеномное секвенирование с помощью биологических чипов с

определением однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) ^1799931,

ге1799930 и rs1041983

2.6 Статистические методы обработки результатов исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Анализ результатов клинических и лабораторных исследований по выявлению частоты гепатотоксических реакций

3.2 Результаты молекулярно-генетического исследования полиморфизма генов ферментов, ответственных за биотрансформацию противотуберкулезных лекарственных средств, для выявления факторов риска развития гепатотоксических реакций на противотуберкулезные

препараты

3.3 Результаты исследования оценки частоты развития нежелательных побочных реакций по гепатотоксическому типу при проведении гепатопротективной терапии по результатам генетического исследования SNPs ге1799931, ге1799930 и ге1041983 гена ЫЛТ2

3.4 Результаты генотипирования на биологических чипах

3.5 Результаты фармакокинетических исследований

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация гепатопротективной терапии у больных туберкулезом органов дыхания с учетом оценки генетического полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с помощью биологических чипов»

Актуальность избранной темы

Туберкулез является глобальной проблемой общественного здравоохранения. В Российской Федерации эпидемиологическая обстановка по туберкулезу в последние годы стабилизировалась, но остается весьма напряженной. На крайне низком уровне остаются показатели эффективности лечения больных туберкулезом. Эффективность курса противотуберкулезной терапии у впервые выявленных больных туберкулезом пациентов без наличия множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) отмечалась в 2009 г. - 72,4 %; в 2016 г. - 74,3 %; в 2017 г. - 71,9 % среди всех пролеченных по первому, второму и третьему режимам химиотерапии [14, 16]. При этом, рекомендуемая эффективность лечения должна составлять не менее 85 % [87].

В современных условиях одной из причин недостаточно высокой эффективности лечения такого социально значимого заболевания, как туберкулёз, являются частые нежелательные побочные реакции (НПР) на противотуберкулезные препараты, в основном гепатотоксические [4, 15, 69]. Основными противотуберкулезными препаратами для лечения туберкулеза (при сохраненной лекарственной чувствительности возбудителя) являются изониазид и рифампицин. Они до сих пор остаются самыми эффективными по отношению к возбудителю туберкулеза - микобактерии туберкулеза.

Изониазид может вызывать такие неблагоприятные побочные реакции, как

диспепсические расстройства, аллергические, нейротоксические и гепатотоксические реакции [9].

Наиболее распространенной из неблагоприятных побочных реакций на изониазид является поражение печени, так как именно в ней происходят процессы биотрансформации и обезвреживания большинства лекарственных препаратов [33, 115, 184]. Иногда нежелательные побочные реакции по гепатотоксическому типу, при их тяжелом течении, могут стать причиной смерти пациентов [186]. На сегодняшний день гепатотоксические побочные реакции на изониазид достигают 30 % в различных популяциях (гепатотоксичность определяется по уровню повышения в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) (более 3 норм) в сочетании с клиническими симптомами, или повышение в 5 раз выше нормы без клинических проявлений) [26].

При развитии нежелательных побочных реакций по гепатотоксическому типу противотуберкулезная терапия приостанавливается до устранения НПР и назначаются в качестве средств патогенетической терапии эссенциальные фосфолипиды, орнитин, препараты янтарной кислоты, урсодезоксихолиевой кислоты и др. [11, 62]. В дальнейшем возобновление приема изониазида и рифампицина возможно только под «прикрытием» гепатопротекторами и под контролем уровня аминотрансфераз. Таким образом, за время, которое требуется на ликвидацию нежелательных побочных реакций по гепатотоксическому типу, противотуберкулезные препараты пациентом не принимаются, а это способствует увеличению риска развития МЛУ МБТ. Риск развития гепатотоксических

побочных реакций на изониазид связан не только с генетическими, но и с приобретенными факторами, к которым можно отнести сопутствующую патологию печени, злоупотребление алкоголем, прием наркотиков и др. Тем не менее, несомненна роль генетических факторов, которые изначально определяют активность процессов участвующих в полноценной биотрансформации изониазида [68, 70, 160, 186].

В тоже время у больных туберкулезом, особенно с лекарственной устойчивостью (зачастую множественной), имеется целый ряд сопутствующих хронических заболеваний (гастриты и гастродуодениты, язвенная болезнь, ХОБЛ, алкоголизм, наркомания, а также ВИЧ-инфекция), что часто сопровождается патологией печени (вирусные и лекарственные гепатиты), что приводит к увеличению частоты побочных реакций на противотуберкулезные препараты [10, 11, 26].

К-ацетилтрансфераза 2 типа (КАТ2) остается главным ферментом, ответственным за метаболизм и инактивацию изониазида в организме человека. Этот фермент катализирует перенос ацетильной группы от кофактора ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА) к концевому азоту препарата. КАТ2 кодируется геном ИЛТ2 и в многочисленных генетических исследованиях было показано, что различные варианты гена ИЛТ2 были непосредственно связаны с появлением различных фенотипов ацетилирования [ 186].

Гены ИЛТ2 являются полиморфными и олигонуклеотидный полиморфизм (ОНП) может привести к изменению активности этого фермента, что является

генетической основой для объяснения таких фенотипических особенностей, как наличие так называемых быстрых, промежуточных и медленных ацетиляторов [186].

Наличие полиморфизмов в гене ИЛТ2 может быть определено с помощью процедур генотипирования, таких как ПЦР, аллельспецифическая ПЦР или прямого секвенирования. Многочисленные исследования показали, что частота встречаемости различных типов ацетилирования в этнически различных популяциях различна. В азиатской и южноамериканской популяциях фенотип «быстрых» ацетиляторов встречается чаще, тогда как в европейской на долю «медленных» ацетиляторов приходится до 50 % исследуемой популяции [186].

В течение длительного времени применение изониазида объясняло наибольшее количество НПР по гепатотоксическому типу при лечении пациентов противотуберкулезными препаратами. Во многих исследованиях была выявлена связь между приемом изониазида на фоне определенного фенотипа ацетилирования и частотой развития НПР по гепатотоксическому типу. В некоторых исследованиях медленный фенотип ацетилирования рассматиривался как причина повышенного риска НПР по гепатотоксическому типу. В других исследованиях наблюдалось отсутствие связи между фенотипом ацетилирования и НПР по гепатотоксическому типу при лечении больных туберкулезом, а в некоторых исследованиях полученные результаты свидетельствуют о том, что именно при наличии фенотипа, определяющего быстрые механизмы ацетиляции, наиболее часто развиваются такие НПР. Разница в полученных результатах этих

исследований, наиболее вероятно, объясняется в использовании различных методов генотипирования в различных популяциях. Например, ферментативный метод, использованный в некоторых исследованиях, может быть недостаточно точным. Также некоторые исследователи используют небольшое количество ОНП для определения предполагаемого типа ацетилирования у пациентов. Так как в различных популяциях были выявлены различные ОНП гена ЫЛТ2, а в некоторых исследованиях также выявились новые мутации, влияющие на активность ферментов КАТ2, целесообразно проводить поиск связей между генотипом и фенотипом ацетилирования в конкретной исследуемой популяции. В обратном случае можно получить неверные результаты о соотношении быстрых и медленных ацетиляторов, а также к ошибочным корреляциям при их интерпретации. Тем не менее, в большинстве исследований получена информация о том, что частота развития НПР по гепатотоксическому типу, которые могут возникнуть при применении изониазида, была значительно выше при наличии медленного фенотипа ацетилирования, в отличие от быстрого или промежуточного фенотипа. Таким образом, показано, что наличие определенного фенотипа ацетилирования может являться фактором риска развития НПР по гепатотоксическому типу при приеме противотуберкулезных препаратов, в частности изониазида. Также имеются результаты мета-анализа из данных 14 исследований за период 2000-2011 гг., в которых предпринята попытка решить проблему недостаточной статистической мощности на основе накопленных данных из небольших по объему выборок в различных популяциях (в основном

азитатских). В результате было показано, что наличие у больных туберкулезом не только фенотипа, но и соответствующего ему медленного генотипа ацетилирования способствует более высокому риску развития НПР по гепатотоксическому типу, чем у пациентов имеющих генотип, определяющий быстрый или промежуточный фенотип ацетилирования [132].

Следует отметить, что указанные выше исследования выполнялись в популяциях Африки, Южной Америки и Азии. Таких масштабных исследований на европейской популяции, в том числе на территории России, практически не проводилось.

Степень разработанности темы диссертации

Учитывая актуальность проблемы гепатотоксических нежелательных побочных реакций при лечении больных туберкулёзом, отсутствие эффективных современных инструментов для оценки риска их возникновения у пациентов, наличия разнообразных данных, зачастую противоречивых, о влиянии различных генетических факторов на возникновение таких реакций, несмотря на их большое влияние на непрерывность курса противотуберкулезного лечения, а значит и на эффективность терапии у больных туберкулезом. Так же следует отметить, что исследование генома у больных туберкулезом и поиск связанных с риском гепатотоксических нежелательных побочных реакций проводились на различных популяциях без применения биологических чипов, что определяет недостаточную разработанность выбранной темы, делая ее областью интереса фтизиатрии.

Цель исследования

Снижение частоты нежелательных побочных реакций по гепатотоксическому типу при лечении больных туберкулезом органов дыхания путем применения дифференцированного подхода к назначению гепатопротекторов с учетом оценки генетического полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с помощью биологических чипов.

Задачи исследования

1) Изучить частоту развития нежелательных побочных реакций по гепатотоксическому типу на противотуберкулёзные препараты.

2) Провести оценку генетического полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у больных туберкулёзом органов дыхания.

3) Выявить связь полиморфных вариантов генов с частотой развития нежелательных побочных реакций по гепатотоксическому типу на противотуберкулёзные препараты.

4) Определить показания к назначению гепатопротективной терапии в зависимости от результатов оценки генетического полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у больных туберкулёзом органов дыхания.

5) Изучить частоту возникновения нежелательных побочных реакций по гепатотоксическому типу у больных туберкулезом легких с применением оптимальной гепатопротективной поддержки, основанной на определении генетического полиморфизма, и сравнить их с результатами стандартной терапии.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые использован метод оценки генетического полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при помощи биологических чипов.

Впервые разработан алгоритм назначения гепатопротективной терапии в зависимости от генетического полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с целью профилактики и коррекции побочного действия противотуберкулезных препаратов. Установлено, что генотипы АА олоигонуклеотидной последовательности гб1799931 и генотипы ЛЛ и ЛО олоигонуклеотидной последовательности ^1799930, а также генотипы ТТ или СТ олоигонуклеотидной последовательности ^1041983, определяющие активность фермента КЛТ2, статистически значимо увеличивают риск гепатотоксичности при приеме противотуберкулезных препаратов.

Разработана база данных «Прогноз развития гепатотоксических реакций при проведении химиотерапии у пациентов, страдающих туберкулезом органов дыхания» от 08.07.2019 (получено свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2019621214).

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявление основных генетических факторов развития побочных гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты первого ряда (изониазид и рифампицин) с помощью биологических чипов до начала

противотуберкулезной химиотерапии позволяет дифференцированно подходить к назначению гепатопротекторов с учетом оценки генетического полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, что позволяет проводить своевременную профилактику побочных гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты.

Методология и методы диссертационного исследования

Теоретико-методологической базой диссертационной работы являются труды российских и зарубежных ученых, посвященные проблемам туберкулеза, нежелательных побочных явлений при лечении противотуберкулезными препаратами, определения генетического полиморфизма у пацинетов больных туберкулезом с использованием различных методов. Авторами таких работ являются Иванова Д. А., Борисов С. Е., Грядунов Д. А., Зименков Д. В., Михайлович В. М., Макарова С. И., Мордык А. В., Суханов Д. С., Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В., Кукес В. Г. и др.

При решении поставленных задач использованы общенаучные (анализ, формализация, эксперимент, индукция, дедукция) и специальные методы (обработка вариационного ряда, вычисление выборочной средней, ошибки средней непараметрический критерий согласия Пирсона, индивидуальный анализ качественных признаков, логистический регрессионный анализ). Реализация ряда методов была осуществлена с помощью пакета программ MicrosoftExcel для Windows 10 Pro. Статистическая обработка полученных параметров

осуществлялась в программах STATISTICA (StatSoftInc., USA, версия 6.0), MicrosoftOffice для дома и бизнеса 2016, Excel 2016 MSO (16.0.13029.20232) 32-разрядная версия.

Положения, выносимые на защиту

1) Статистически значимым фактором риска развития гепатотоксических реакций при приеме комплекса противотуберкулезных препаратов первого ряда у больных туберкулезом является наличие генотипа АА олигонуклеотидной последовательности rs1799931 и AA или AG олигонуклеотидной последовательности rs1799930 гена NAT2.

2) Статистически значимым фактором риска развития гепатотоксических реакций при приеме комплекса противотуберкулезных препаратов первого ряда у больных туберкулезом является наличие генотипа TT или CT олигонуклеотидной последовательности rs1041983 гена NAT2.

3) Связи между концентрацией изониазида и рифампицина в плазме крови у пациентов, получающих лечение по 1 и 3 режиму химиотерапии, и побочными гепатотоксическими реакциями не выявлено, коррекция дозировки препарата для предотвращения гепатотоксических реакций нецелесообразна.

4) Назначение гепатопротективной терапии у больных туберкулезом органов дыхания с учетом оценки генетического полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с помощью биологических чипов позволяет снизить частоту возникновения гепатотоксических реакций на

противотуберкулезные препараты.

Степень достоверности

Степень достоверности результатов определяется соответствием дизайна исследования критериям доказательной медицины, достаточным объемом наблюдений, репрезентативностью комплексного обследования пациентов с использованием современных лабораторных и инструментальных методов исследования и обработки полученных данных в соответствии с поставленными задачами, методами статистического анализа Статистическая обработка полученных параметров осуществлялась в программах STATISTICA (StatSoftInc., USA, версия 6.0), MicrosoftOffice для дома и бизнеса 2016, Excel 2016 MSO (16.0.13029.20232) 32-разрядная версия. Сформулированные задачи соответствуют цели исследования. Результаты исследования, положения, выводы и практические рекомендации аргументированы фактическим материалом и логически вытекают из анализа полученных данных. Размер выборки пациентов (184 пациента), достаточный для получения доказательных данных, в исследование были включены все пациенты, находящиеся на стационарном лечении и соответствующие критериям включения/исключения.

Апробация работы

Основные положения и результаты проведенного исследования доложены и обсуждены в виде постерных докладов на: «The frequency of cases of hepatotoxic

reactions in first diagnosed patients with pulmonary tuberculosis» на ERS Internation Congress 2018 (Paris, 2018); «Experimental justification choise to prevent hepatotoxic reactions to anti-TB drugs based on gene-phenotypic characteristics» на ERS Internation Congress 2019 (Madrid, 2019); «Hepatotoxic reactions in rats after administration of component schemes of reserve Anti-TB drugs with different safety profile» на ERS Internation Congress 2019 (Madrid, 2019); в виде устных докладов на: 5-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков» (Казань, 2017); 6-м съезде фтизиатров России (Владикавказ, 2019).

Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры фтизиопульмонологии и торакальной хирургии им. М. И. Перельмана Института клинической медицины им. Н. В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) совместно с сотрудниками ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России (Москва, 2020).

Внедрение результатов исследования

Основные методы и результаты исследования внедрены в клиническую практику детского туберкулезного отделения ФГБУ «НМИЦ ФПИ» Минздрава России, г. Москва, а также в учебный процесс кафедры фтизиопульмонологии и торакальной хирургии им. М. И. Перельмана Института клинической медицины

им. Н. В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) при изучении дисциплины фтизиатрия по направлению подготовки (специальности) 31.05.01 Лечебное дело и 31.05.02 Педиатрия.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе 1 свидетельство о государственной регистрации базы данных, 12 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук, из них 6 статей в журналах, входящих в международную реферативную базу данных и систем цитирования (Scopus).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и списка иллюстративного материала. Список литературы представлен 193 источниками, из которых 177 в зарубежных изданиях. Полученные результаты проиллюстрированы с помощью 27 таблиц и 21 рисунок.

Личный вклад автора

Автор осуществлял разработку общей концепции и дизайна исследования, лично проводил выполнение всех этапов работы: сбор биологического и клинического материала, статистическую обработку данных, обобщение, интерпретацию научных результатов, обсуждение результатов исследования и формирование выводов. В соавторстве написал и опубликовал печатные работы в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук, в которых отражены полученные результаты исследования.

Автор выражает глубокую признательность научному консультанту: доктору медицинских наук, профессору С. В. Смердину за внимательное и теплое отношение, ценные методические рекомендации, а также коллективам Центра коллективного пользования Сеченовского Университета, ООО «Генотек» и Института биохимии имени А. Н. Баха ФИЦ Биотехнологии РАН в 2019 г. за доброе отношение и практическую помощь.

Особую признательность автор выражает В. В. Козлову доценту кафедры общественного здоровья и здравоохранения имени Н. А. Семашко Института общественного здоровья им. Ф. Ф. Эрисмана Сеченовского Университета за помощь в проведении исследования.

ГЛАВА 1 РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В МЕТАБОЛИЗМЕ ОСНОВНЫХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ

ИЗОНИАЗИДА И РИФАМПИЦИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Метаболизм основных противотуберкулезных препаратов

Метаболизм изониазида происходит, в основном с помощью фермента ^ацетилтрансферазы 2 (NAT2). Превращение изониазида с помощью системы NAT-2 (рисунок 1) в такие продукты, как ацетилизониазид, ацетилгидразин и диацетилгидразин, является оптимальным и данные метаболиты не обладают токсическими свойствами. Если же активность фермента NAT2 недостаточна, либо количество изониазида, поступившего в организм избыточно (относительная недостаточность), в процессе гидролиза в организме пациента образуется гидразин, который является токсичным метаболитом, и так же под воздействием фермента NAT2 подвергается ацетилированию с образованием нетоксичного ацетилгидразина [113, 130, 190]. В дальнейшем, путем окисления ацетилгидразин с помощью системы цитохрома P4502E1 (активность которого определяется геном CYP2E1) может превратиться в токсические метаболиты, такие как ацетилдиазен, кетены, ионы ацетилориума [113, 114]. Эти метаболиты могут повредить гепатоциты путем нарушения клеточного гомеостаза, или, связавшись с белками плазмы, вызвать аутоиммунные реакции и в дальнейшем действовать как гаптены на поверхности гепатоцитов, что также может привести к их разрушению [121]. Таким образом, при недостаточной активности фермента NAT2 или избыточной

активности системы цитохрома P4502E1 могут образовываться метаболиты изониазида, которые способны вызвать возникновение НПР по гепатотоксическому типу.

Также следует отметить, что такой фермент, как глутатион^-трансфераза (GST), путем конъюгации глутатиона с токсическими производными изониазида, образовавшимися путем окисления (ацетилдиазен, кетены, ионы ацетилориума), обеспечивает детоксикацию этих метаболитов, обладающих гепатотоксическими свойствами [172]. Конъюгация глутатиона путем сульфгидрильного сопряжения с этими метаболитами ускоряет их выведение из организма и значительно снижает их токсическое действие [186] (рисунок 1).

Рисунок 1 - Схематическое изображение метаболизма изониазида [130, 162] Исходя из вышеизложенного, для обеспечения нормального метаболизма

изониазида необходимо полноценное функционирование не только системы ферментов обеспечивающих ацетилирование (NAT2), но и последующее окисление (P4502E1) и конъюгацию (GST).

1.2 Роль фермента ^ацетилтрансферазы-2 (NAT2) в метаболизме противотуберкулезных препаратов

Несмотря на важность полноценного функционирования таких ферментных систем как система цитохрома P4502E1 и GST для обеспечения детоксикации, NAT2 остается главным ферментом, ответственным за метаболизм и инактивацию изониазида в организме человека. Этот фермент ускоряет перенос ацетильной группы от кофактора ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА) к концевому азоту препарата. NAT2 кодируется геном NAT2 и в многочисленных генетических исследованиях было показано, что различные варианты гена NAT2 были непосредственно связаны с появлением различных фенотипов ацетилирования [67].

Следует отметить, что в процессе изучения молекулярной структуры генов N-ацетилтрансферазы удалось выделить наличие трех генетических локусов в хромосоме 8p22, двух с очень гомологичными генами кодирования ферментов NAT1 и NAT2 и третий, включающий псевдоген pNAT (рисунок 2).

Рисунок 2 - Схематическое изображение расположения генов NAT2 в хромосоме

[27, 38, 49]

Эти локусы расположены на хромосоме 8 между 170-360Kb на 8p22 [27]. pNAT является псевдогеном, содержащим стоп-кодон, и не транскрибируется. В свою очередь, NAT1 и NAT2 гены являются интронами, и кодируют белки величиной 34 кДа. Оба этих фермента играют важную роль в процессе детоксикации различных ксенобиотиков, в том числе и канцерогенов, но их роль значительно меняется в разных тканях и на разных этапах развития организма человека. Для обеспечения метаболизма противотуберкулезных препаратов в печени основную роль играет система ферментов NAT2, активность которой определяется структурой гена NAT2 [27, 96].

Ген NAT2 является полиморфным и олигонуклеотидный полиморфизм (ОНП,

SNPs) в определенном регионе кодирования может изменить ферментативную активность [72, 73], что является основой для выделения трех основных генетически обусловленных фенотипов, так называемых быстрых, промежуточных и медленных ацетиляторов [43, 185].

Так как на протяжении многих лет изониазид рассматривался как основная причина гепатотоксических реакций во время лечения больных туберкулезом, было выполнено множество исследований, выявляющих связь между фенотипом ацетилирования и восприимчивостью печени к неблагоприятным побочным эффектам изониазида.

В попытке установления связи между типом ацетилирования и развитием заболевания было проведено множество исследований, в которых выяснялась связь между типом ацетилирования и частотой возникновения побочных реакций со стороны печени. В исследованиях, проведенных в азиатской популяции, выявлена ассоциация «медленного» фенотипа ацетилирования с повышенным риском развития гепатотоксичности [145, 169]. Эти выводы были подтверждены в ряде других исследований, проведенных в разных популяциях [6, 61, 82, 133, 166].

Еще несколько исследований сообщили об отсутствии связи между статусом ацетилирования и гепатотоксичности во время лечения туберкулеза [29, 54, 107], а в некоторых исследованиях были получены данные о том, что у «быстрых» ацетиляторов наиболее часто развиваются гепатотоксические побочные реакции [54, 106].

Причины различий в полученных результатах, скорее всего, лежат в

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Казаков Алексей Владимирович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. ВОЗ. Доклад о глобальной борьбе с туберкулезом 2018 год. Резюме : [сайт]. - URL: https://www.who.int/tb/publications/global_report/gtbr2018_executive_summary_ru.pdf. -Текст : электронный.

2. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М. : Практика, 1999. - 459 с.

3. Заседателев, А. С. Биологические микрочипы для медицинской диагностики / А. С. Заседателев // Наука и технологии в промышленности. - 2005. -№ 1. - С. 18-19.

4. Иванова, Д. А. Спектр и факторы риска нежелательных побочных реакций при лечении больных туберкулезом / Д. А. Иванова, С. Е. Борисов // Туберкулез и болезни легких. - 2017. - Т. 95, № 6. - С. 22-29.

5. Кулемин, Н. А. Биоинформатический анализ данных высокопроизводительного генотипирования в применении к поиску маркеров спортивной успешности : специальность 03.01.09 «Математическая биология, биоинформатика» : диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук / Кулемин Николай Александрович ; Федеральный научно -клинический центр физико-химической медицины ФМБА. - Москва, 2016. - 130 с. -Библиогр.: с. 119-130. - Текст : непосредственный.

6. Макарова, С. И. Роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности к противотуберкулезным препаратам : специальность 03.02.07

«Генетика» : автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Макарова Светлана Ивановна ; Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики РАМН. - Уфа, 2011. - 46 с. : ил. -Библиогр.: с. 43-45. - Место защиты: Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН. - Текст : непосредственный.

7. Методические рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания / Приказ Минздрава России от 29.12.2014 г. № 951 «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания» - Москва, 2014. - Доступ из справочно-правовой КонсультантПлюс.

8. Микрочипы на основе трехмерных ячеек геля: история и перспективы / А. М. Колчинский, Д. А. Грядунов, Ю. П. Лысов [и др.] // Молекулярная биология. -2004. - Т. 38, № 1. - С. 5-16.

9. Мордык, А. В Патогенез и обоснование способов коррекции кардиотоксического действия противотуберкулезных препаратов : специальность 14.00.16 «Патологическая физиология», 14.00.26 «Фтизиатрия» : автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Мордык Анна Владимировна ; Омская государственная медицинская академия. - Омск, 2008. - 43 с. : ил. - Библиогр.: 38-40. - Место защиты: Омская государственная медицинская академия. - Текст : непосредственный.

10. Соколова, Г. Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких (экспериментально-клиническое исследование) : специальность 14.00.31

«Химиотерапия и антибиотики» : диссертация в виде научного доклада на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Соколова Галина Борисовна ; Московская медицинская академия И. М. Сеченова. - Москва, 2000. - Текст : непосредственный.

11. Суханов, Д. С. Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом легких и гепатопротективная терапия : специальность 14.00.26 «Фтизиатрия» : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Суханов Дмитрий Сергеевич ; Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова. - Санкт-петербург, 2008. - 20 с. : ил. - Библиогр.: с. 17-19. - Место защиты: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии. - Текст : непосредственный.

12. Сычев, Д. А. Клиническая фармакогенетика / Д. А. Сычев, Г. В. Раменская, И. В. Игнатьев, В. Г. Кукес ; под ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 248 с.

13. Технология гидрогелевых биочипов и ее применение в медицинской лабораторной диагностике / Д. А. Грядунов, Д. В. Зименков, В. М. Михайлович [и др.] // Медицинский алфавит. - 2009. - № 3. - С. 10-14.

14. Туберкулез в Российской Федерации, 2012/2013/2014 гг.: аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации и в мире. - Москва,2015. - 312 с.

15. Фатыхова, З. М. Гепатотоксические осложнения противотуберкулезной

терапии / З. М. Фатыхова, Т. А. Абалтусова, П. Г. Сысоев // Colloquium-journal. -2020. - № 6 (58). - С. 13.

16. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации в 2018 году [сайт]. - URL: https://mednet.ru/images/materials/CMT/2018_god_ tuberkulez_epidsituaciya.pdf. - Текст : электронный.

17. 23andMe, "Estimating Genotype-Specific Incidence for One or Several Loci," 2007 / M. Macpherson, B. Naughton, A. Hsu, J. Mountain - Текст : электронный. - URL: https://studyres.com/doc/8807645/estimating-genotype-specific-incidence-for-one-or-several.

18. A comprehensive catalogue of somatic mutations from a human cancer genome / E. D. Pleasance, R. K. Cheetham, P. J. Stephens [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 463. - P. 191-196. DOI: 10.1038/nature08658.

19. A genotype calling algorithm for the Illumina BeadArray platform / Y. Y. Teo, M. Inouye, K. S. Small [et al.] // Bioinformatics. - 2007. - Vol. 23. - P. 2741-2746. DOI: 10.1093/bioinformatics/btm443.

20. A method and server for predicting damaging missense mutations / I. A. Adzhubei, S. Schmidt, L. Peshkin [et al.] // Nat Methods. - 2010. - Vol. 7. - P. 248-249. DOI: 10.1038/nmeth0410-248.

21. A new method for identifying causal genes of schizophrenia and antituberculosis drug-induced hepatotoxicity / Huang T., L. Cheng-Lin, L. Lin-Lin [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 32571. DOI: 10.1038/srep32571.

22. A program for annotating and predicting the effects of single nucleotide

polymorphisms, SnpEff: SNPs in the genome of Drosophila melanogaster strain w1118; iso-2; iso-3 / P. Cingolani, A. Platts, L. Wang [et al.] // Fly (Austin). - 2012. - Vol. 6. - P. 8092. DOI: 10.4161/fly.19695.

23. Accurate and comprehensive sequencing of personal genomes / S. S. Ajay, S. C. Parker, H. O. Abaan [et al.] // Genome Res. - 2011. - Vol. 21. - P. 1498-1505. DOI: 10.1101/gr.123638.111.

24. Adams, S. D. Direct-to-consumer genomic testing offers little clinical utility but appears to cause minimal harm / S. D. Adams, J. P. Evans, A. S. Aylsworth // N C Med J. - 2013. - Vol. 74. - P. 494-498/ PMID: 24316774.

25. An Extensive Evaluation of Read Trimming Effects on Illumina NGS Data Analysis / C. Del Fabbro, S. Scalabrin, M. Morgante [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - P. e85024. DOI: 10.1371/journal.pone.0085024.

26. An Official ATS Statement: Hepatotoxicity of Antituberculosis Therapy / J. J. Saukkonen, D. L. Cohn, R. M. Jasmer [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2006. - Vol. 174. - P. 935-952. DOI: 10.1164/rccm.200510-1666ST.

27. An update on genetic, structural and functional studies of arylamine N-acetyltransferases in eucaryotes and procaryotes / E. Sim, M. Payton, M. Noble, R. Minchin // Human Molecular Genetics. - 2000. - Vol. 9. - P. 2435-2441. DOI: 10.1093/hmg/9.16.2435.

28. Analysis of six SNPs of NAT2 in Ngawbe and Embera Amerindians of Panama and determination of the Embera acetylation phenotype using caffeine / L. F. Jorge-Nebert,

M. Eichelbaum, E. U. Griese [et al.] // Pharmacogenetics. - 2002. - Vol. 12. - P. 39-48. DOI: 10.1097/00008571-200201000-00006.

29. Antituberculosis treatment-induced hepatotoxicity: role of predictive factors / J. Singh, A. Arora, P. K. Garg [et al.] // Postgraduate Medical Journal. - 1995. - Vol. 71. -P. 359-362. DOI: 10.1136/pgmj.71.836.359.

30. Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) mutations and their allelic linkage in unrelated Caucasian individuals: Correlation with phenotypic activity / I. Cascorbi, N. Drakoulis, J. Brockmoller [et al.] // American Journal of Human Genetics. - 1995. - Vol. 57. - P. 581-592. PMID: 7668286.

31. Arylamine N-acetyltransferase activity in man / I. Cascorbi, J. Brockmoller, P. M. Mrozikiewicz [et al.] // Drug Metab Rev. - 1999. - Vol. 31. - P. 489-502. DOI: 10.1081/dmr-100101932.

32. Assessing the enrichment performance in targeted resequencing experiments / P. Frommolt, A. T. Abdallah, J. Altmuller [et al.] // Hum Mutat. - 2012. - Vol. 33. - P. 635641. DOI: 10.1002/humu.22036.

33. Assessment of hepatotoxicity of first-line anti-tuberculosis drugs on Wistar rats / R. Sharma, R. Kaur, M. Mukesh, V. L. Sharma // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2018. - Vol. 391. - P. 83-93. DOI: 10.1007/s00210-017-1434-8.

34. Association of isoniazid-metabolizing enzyme genotypes and isoniazid-induced hepatotoxicity in tuberculosis patients / T. Sotsuka, Y. Sasaki, S. Hirai [et al.] // In Vivo. - 2011. - Vol. 25 (5). - P. 803-812. PMID: 21753138.

35. Association of N-acetyltransferase 2 and cytochrome P450 2E1 gene

polymorphisms with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Western India / V. H. Gupta, D. N. Amarapurkar, M. Singh [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2013. - Vol. 28. - P. 1368-1374. DOI: 10.1111/jgh.12194.

36. Basic statistical analysis in genetic case-control studies / G. M. Clarke, C. A. Anderson, F. H. Pettersson [et al.] // Nat Protoc. - 2011. - Vol. 6. - P. 121-133. D01:10.1038/nprot.2010.182.

37. Bolger, A. M. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data / A. M. Bolger, M. Lohse, B. Usadel // Bioinformatics. - 2014. - Vol. 30. - P. 2114-2120. DOI: 10.1093/bioinformatics/btu170.

38. Boukouvala, S. Structural Analysis of the Genes for Human Arylamine N-Acetyltransferases and Characterisation of Alternative Transcripts / S. Boukouvala, E. Sim // Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. - 2005. - Vol. 96. - P. 343-351. DOI: 10.1111/j.1742-7843.2005.pto_02.x.

39. Broad Institute. SNAP: SNP Annotation and Proxy Search. // SNAP: SNP Annotation and Proxy Search. - URL: http://www.broadinstitute.org/mpg/snap/. - Текст : электронный.

40. Brugger, D. Automatic cluster detection in Kohonen's SOM / D. Brugger, M. Bogdan, W. Rosenstiel // IEEE Trans Neural Netw. - 2008. - Vol. 19. - P. 442-459. DOI: 10.1109/TNN.2007.909556.

41. Cariaso, M SNPedia: a wiki supporting personal genome annotation, interpretation and analysis / M. Cariaso, G. Lennon // Nucleic Acids Res. - 2012. - Vol. 40. -P. 1308-1312. DOI: 10.1093/nar/gkr798.

42. Caro, A. A. Oxidative stress, toxicology, and pharmacology of CYP2E1 / A. A. Caro, A. I. Cederbaum // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 2004.

- Vol. 44. - P. 27-42. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121704.

43. Chen, B. The influence of various genotypes on the metabolic activity of NAT2 in Chinese population / B. Chen, W. X. Zhang, W. M. Cai // European Journal of Clinical Pharmacology. - 2006. - Vol. 62. - P. 355-359. DOI: 10.1007/s00228-006-0110-6.

44. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype / M. J. Landrum, J. M. Lee, G. R. Riley [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2014. -Vol. 42. - P. D980-985. DOI: 10.1093/nar/gkt1113.

45. Comparing genotyping algorithms for Illumina's Infinium whole-genome SNP BeadChips / M. E. Ritchie, R. Liu, B. S. Carvalho [et al.] // BMC Bioinformatics. - 2011. -Vol. 12. - P. 68-77. DOI: 10.1186/1471-2105-12-68.

46. Comparison of the predictive outcomes for anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity by different machine learning techniques / Nai-Hua Lai, Wan-Chen Shen, Chun-Nin Lee [et al.] // Computer Methods and Programs in Biomedicine. - 2020. -Vol. 188. - P. 105307. DOI: 10.1016/j.cmpb.2019.105307.

47. Comparisons of seven algorithms for pathway analysis using the WTCCC Crohn's Disease dataset / H. Gui, M. Li, P. C. Sham [et al.] // BMC Research Notes. - 2011.

- Vol. 4. - P. 386. DOI: 10.1186/1756-0500-4-386.

48. Complement Factor H Variant Increases the Risk of Age-Related Macular Degeneration / J. L. Haines, M. A. Hauser, S. Schmidt [et al.] // Science. - 2005. -Vol. 5720. - P. 419-421. DOI: 10.1126/science.1110359.

49. Consensus Human Arylamine N-Acetyltransferase Gene Nomenclature. -URL: www.louisville.edu/medschool/pharmacology/NAT.html (accessed 15 August 2012). - Текст : электронный.

50. Cornish, A. Comparison of Variant Calling Pipelines Using Genome in a Bottle as a Reference / A. Cornish, C. Guda // Biomed Res Int. - 2015. - Vol. 2015. - P. 456479. DOI: 10.1155/2015/456479.

51. Coughlin, S. S. Glutathione S-transferase polymorphisms and risk of ovarian cancer: A HuGE review / S. S. Coughlin, I. J. Hall // Genetics Medicine. - 2002. - № 4. -Р. 250-257. DOI: 10.1097/00125817-200207000-00003.

52. CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 polymorphisms and lung cancer: a pooled analysis of gene-gene interactions / P. Vineis, F. Veglia, S. Anttila [et al.] // Biomarkers. -2004. - Vol. 9. - P. 298-305. DOI: 10.1080/13547500400011070.

53. CYP2E1 allele nomenclature. www.cypalleles.ki.se/cyp2e1.htm (accessed 15 August 2012).

54. CYP2E1 genotype and isoniazid-induced hepatotoxicity in patients treated for latent tuberculosis / N. Vuilleumier, M. F. Rossier, A. Chiappe [et al.] // European Journal of Clinical Pharmacology. - 2006. -Vol. 62. - P. 423-429. DOI: 10.1007/s00228-006-0111-5.

55. CYP2E1, GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphisms and susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: a nested case-control study / S. W. Tang, X. Z. Lv, Y. Zhang [et al.] // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. - 2012. - Vol. 37 (5). - P. 588-593. DOI: 10.1111/j.1365-2710.2012.01334.x.

56. Cytochome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis / Y. S. Huang, H. D. Chern, W. J. Su [et al.] // Hepatology. - 2003. - Vol. 37. - P. 924-930. DOI: 10.1053/jhep.2003.50144.

57. Data quality control in genetic casecontrol association studies / C. A. Anderson, F. H. Pettersson, G. M. Clarke [et al.] // Nat Protoc. - 2010. - Vol. 5. -P. 1564-1573. DOI: 10.1038/nprot.2010.116.

58. Detection of BRAF, NRAS, KIT, GNAQ, GNA11 and MAP2K1/2 mutations in Russian melanoma patients using LNA PCR clamp and biochip analysis / M. Emelyanova, L. Ghukasyan, I. Abramov [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 32, № 8. -P. 52304-52320. DOI: 10.18632/oncotarget.17014.

59. Development of a microarray-based method for allergen-specific IgE and IgG4 detection / G. Feyzkhanova, S. Voloshin, O. Smoldovskaya [et al.] // Clinical proteomics. -2017. - Vol. 14. - P. 1. DOI: 10.1186/s12014-016-9136-7.

60. Differential effects of glutathione S-transferase pi (GSTP1) haplotypes on cell proliferation and apoptosis / S. L. Holley, A. A. Fryer, J. W. Haycock [et al.] // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28. - P. 2268-2273. DOI: 10.1093/carcin/bgm135.

61. DNA microarray genotyping of N-acetyltransferase 2 polymorphism using carbodiimide as the linker for assessment of isoniazid hepatotoxicity / Y. Shimizu, K. Dobashi, Y. Mita [et al.] // Tuberculosis. - 2006. - Vol. 86 (5). - P. 374-381. DOI: 10.1016/j.tube.2005.09.002.

62. Effectiveness of hepatoprotective drugs for anti-tuberculosis drug-induced

hepatotoxicity: a retrospective analysis / Z. Saito, Y. Kaneko, A. Kinoshita [et al.] // BMC Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 16. - P. 668. DOI: 10.1186/s12879-016-2000-6.

63. Effects of NAT2, CYP2E1 and GST genotypes on the serum concentrations of isoniazid and metabolites in tuberculosis patients / K. Fukino, Y. Sasaki, S. Hirai [et al.] // The Journal of Toxicological Sciences. - 2008. - Vol. 33. - P. 187-195. DOI: 10.2131/jts.33.187.

64. Ellard, G. A. Pharmacokinetics of isoniazid metabolism in man / G. A. Ellard, P. T. Gammon // Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. - 1976. - Vol. 4. - P. 83-113. DOI: 10.1007/BF01086149.

65. Estimating the predictive ability of genetic risk models in simulated data based on published results from genome-wide association studies / S. Kundu, R. Mihaescu, C. M. Meijer [et al.] // Front Genet. - 2014. - Vol. 5. - P. 179. DOI: 10.3389/fgene.2014.00179.

66. Evaluation of Hybridization Capture Versus Amplicon-Based Methods for Whole-Exome Sequencing / E. Samorodnitsky, B. M. Jewel, R. Hagopian [et al.] // Hum Mutat. - 2015. - Vol. 36. - P. 903-914. DOI: 10.1002/humu.22825.

67. Evans, D. N-acetyltransferase / D. Evans // Pharmacology & Therapeutics. -1989. - Vol. 42. - P. 157-234. DOI: 10.1016/0163-7258(89)90036-3.

68. Expression of cytochorme P-4502E1 in human liver: assessment by mRNA, genotype and phenotype / H. Powell, N. R. Kitteringham, M. Pirmohamed [et al.] // Pharmacogenetics. - 1998. - Vol. 8. - P. 411-421. DOI: 10.1097/00008571-19981000000006.

69. First line anti-tuberculosis induced hepatotoxicity: incidence and risk factors / O. E. Bouazzi, S. Hammi, J. E. Bourkadi [et al.] // Pan African Medical Journal. - 2016. -Vol. 25. - P. 167. DOI: 10.11604/pamj.2016.25.167.10060.

70. First-line anti-tuberculosis drugs induce hepatotoxicity: A novel mechanism based on a urinary metabolomics platform / Jun Cao, Yijun Mi, Cuilin Shi [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2018. - Vol. 497, Is. 2. -P. 485-491. DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.030.

71. Fluorescence detection in automated DNA sequence analysis / L. M. Smith, J. Z. Sanders, R. J. Kaiser [et al.] // Nature. - 1986. - Vol. 321. - P. 674-679. DOI: 10.1038/321674a0.

72. Functional characterization of human N-acetyltransferase 2 (NAT2) single nucleotide polymorphisms / A. J. Fretland, M. A. Leff, M. A. Doll, D. W. Hein // Phamacogenetics. - 2001. - Vol. 11. - P. 207-215. DOI: 10.1097/00008571-20010400000004.

73. Functional characterization of single-nucleotide polymorphisms and haplotypes of human N-acetyltransferase 2 / Y. Zang, M. A. Doll, S. Zhao [et al.] // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28. - P. 1665-1671. DOI: 10.1093/carcin/bgm085.

74. Garcia-Martin, E. Interethnic and intraethnic variability of NAT2 single nucleotide polymorphisms / E. Garcia-Martin // Current Drug Metabolism. - 2008. - Vol. 9 (6). - P. 487-497. DOI: 10.2174/138920008784892155.

75. GCat59 data download FTP // Bioplanet.com [сайт]. - URL : ftp://ftp-trace.ncbi.nlm.nih.gov/giab/ftp/data/NA12878/ion_exome/. - Текст : электронный.

76. Geisler, S. A. GSTM1, GSTT1, and the Risk of Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: A Mini-HuGE Review / S. A. Geisler, A. F. Olshan // American Journal of Epidemiology. - 2001. - Vol. 154. - P. 95-105. DOI: 10.1093/aje/154.2.95.

77. Gel-based microarrays in clinical diagnostics in Russia / D. Gryadunov, E. Dementieva, V. Mikhailovich [et al.] // Expert review of molecular diagnostics. - 2011. - Vol. 11. - P. 839-853. DOI: 10.1586/erm.11.73.

78. GEMINI: integrative exploration of genetic variation and genome annotations / U. Paila, B. A. Chapman, R. Kirchner [et al.] // PLoS Comput Biol. - 2013. - Vol. 9 (7). -P. e1003153. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1003153.

79. Gender Differences and Treatment Outcome among Drug Induced Hepatotoxicity Tuberculosis Patients / Kamini Nadarajah, Amer Hayat khan, Irfhan Ali [et al.] // Open Medicine Journal 1874-2203. - 2019. - Vol. 6. - P. 26-32. DOI: 10.2174/1874220301906010026.

80. Genes mirror geography within Europe / J. Novembre, T. Johnson, K. Bryc [et al.] // Nature. - 2008. - Vol. 7218. - P. 98-101. DOI: 10.1038/nature07331.

81. Genetic Polymorphisms of Glutathione S-Transferase P1 (GSTP1) and the Incidence of Anti-Tuberculosis Drug-Induced Hepatotoxicity / S. Wu, Y-J Wang, X. Tang [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11 (6). - P. e0157478. DOI: 10.1371/journal.pone.0157478.

82. Genetic polymorphisms of NAT2 and CYP2E1 associated with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Korean patients with pulmonary tuberculosis / H. J. Cho, W. J. Koh, Y. J. Ryu [et al.] // Tuberculosis. - 2007. - Vol. 87. -

P. 551-556. DOI: 10.1016/j.tube.2007.05.012.

83. Genetic polymorphisms of NAT2, CYP2E1, GST enzymes and the occurrence of antituberculosis drug-induced hepatitis in Brazilian TB patients / R. L. Teixeira, R. G. Morato, P. H. Cabello [et al.] // Memorias do Instituto Oswaldo Cruz. - 2011. - Vol. 106 (6). - P. 716-724. DOI: 10.1590/s0074-02762011000600011.

84. Genetic Polymorphisms of SLCO1B1, CYP2E1 and UGT1A1 and Susceptibility to Anti-Tuberculosis Drug-Induced Hepatotoxicity: A Chinese Population-Based Prospective Case-Control Study / Q. Sun, H. P. Liu, R. J. Zheng [et al.] // Clinical Drug Investigation. - 2017. - Vol. 37 (12). - P. 1125-1136. DOI: 10.1007/s40261-017-0572-6.

85. Genetic profile of the arylamine N-Acetyltransferase 2 coding gene among individuals from two different regions of Brazil / R. L. Teixeira, A. B. Miranda, A. G. Pacheco [et al.] // Mutatation Ressearch. - 2007. - Vol. 624. - P. 31-40. DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2007.03.015.

86. Genome-Wide Association and Replication Study of Hepatotoxicity Induced by Antiretrovirals Alone or with Concomitant Anti-Tuberculosis Drugs / Z. Petros, M. Lee, A. Takahashi [et al.] // OMICS: A Journal of Integrative Biology. - 2017. - Vol. 4. - P. 207216. DOI: 10.1089/omi.2017.0019.

87. Global Tuberculosis Report 2019. Geneva: World Health Organization, 2019 [сайт]. - URL : https://www.who.int/tb/publications/global_report/en/. - Текст : электронный.

88. Glutathione S-transferase M1 and its variants A and B as host factors of bladder

cancer susceptibility: a case-control study / J. Brockmóller, R. Kerb, N. Drakoulis [et al.] // Cancer Research. - 1994. - Vol. 54. - P. 4103-4111. PMID: 8033143.

89. Glutathione S-transferase polymorphisms and colorectal cancer: a HuGE review / S. C. Cotton, L. Sharp, J. Little, N. Brockton // American Journal of Epidemiology. - 2000. - Vol. 151. - P. 7-32. - DOI: 10.1093/oxfordjournals.aje.a010124.

90. Glutathione-S-transferase family of enzymes / R. C. Strange, M. A. Spiteri, S. Ramachandran, A. A. Fryer // Mutation Research. - 2001. - Vol. 482 (1-2). - P. 21-26. DOI: 10.1016/s0027-5107(01)00206-8.

91. GSTT1 and GSTM1 gene deletions are not associated with hepatotoxicity caused by antitubercular drugs / S. Chatterjee, N. Lyle, A. Mandal, S. Kundu // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. - 2010. - Vol. 35 (4). - P. 465-470. DOI: 10.1111/j.1365-2710.2009.01101.x.

92. GWAS Catalog: The NHGRI-EBI Catalog of published genome-wide association studies [сайт]. - URL : https://www.ebi.ac.uk/gwas. - Текст : электронный.

93. Hajian-Tilaki, K. Receiver Operating Characteristic (ROC) Curve Analysis for Medical Diagnostic Test Evaluation / K. Hajian-Tilaki // Caspian J Intern Med. - 2013. -Vol. 4. - P. 627-635. PMID: 24009950.

94. Hayes, J. D. Glutathione transferases / J. D. Hayes, J. U. Flanagan, I. R. Jowsey // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 2005. - Vol. 45. - P. 5188. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095857.

95. Hein, D. W. Accuracy of various human NAT2 SNP genotyping panels to infer

rapid, intermediate and slow acetylator phenotypes / D. W. Hein, M. A. Doll // Pharmacogenomics. - 2012. - Vol. 13 (1). - P. 31-41. DOI: 10.2217/pgs.11.122.

96. Hein, D. W. Molecular genetics and function of NAT1 and NAT2: role in aromatic amine metabolism and carcinogenesis / D. W. Hein // Mutation Research. - 2002. - Sep. 30. - P. 65-77; 506-507. DOI: 10.1016/s0027-5107(02)00153-7.

97. Hepatotoxicity during Treatment for Tuberculosis in People Living with HIV/AIDS / C. Araujo-Mariz E. P. Lopes, B. Acioli-Santos [et al.] // PLoS ONE. - 2016. -Vol. 11 (6). - Р. e0157725. DOI: 10.1371/journal.pone.0157725.

98. How do alignment programs perform on sequencing data with varying qualities and from repetitive regions? / X. Yu, K. Guda, J. Willis [et al.] // BioData Min. - 2012. -Vol. 5 (1). - P. 6. DOI: 10.1186/1756-0381-5-6.

99. Huang, Y. S. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury / Y. S. Huang // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. - 2007. - Vol. 3. - P. 1-8. DOI: 10.1517/17425255.3.1.1.

100. Human cytochrome P4502E1 (CYP2E1): from genotype to phenotype / V. Carriere, F. Berthou, S. Baird [et al.] // Pharmacogenetics. - 1996. - Vol. 6. - P. 203-211. DOI: 10.1097/00008571-199606000-00002.

101. Human Genome Navigator Association. Human Genome Navigator [сайт]. -URL : http://hugenavigator.net. - Текст : электронный.

102. Human glutathione S-transferase Theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism / S. Pemble, K. R. Schroeder, S. R. Spencer [et al.] // Biochemical Journal. - 1994. - Vol. 300. - P. 271-276. DOI: 10.1042/bj3000271.

103. Identification of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of human N-acetyltransferase genes NAT1, NAT2, AANAT, ARD1 and L1CAM in the Japanese population / A. Sekine, S. Saito, A. Iida [et al.] // Journal of Human Genetics. - 2001. - Vol. 46. - P. 314-319. DOI: 10.1007/s100380170065.

104. Illumina Infinum LCG Assay Protocol Guide. - Illumina Proprietary, 2011. -

26 p.

105. Improved free energies for G.C base-pairs / S. M. Freier, A. Sinclair, T. Neilson [et al.] // J Mol Biol. - 1985. - Vol. 185. - P. 645-652. DOI: 10.1016/0022-2836(85)90077-4.

106. Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydralazine metabolites / J. R. Mitchell, U. P. Thorgeisson, J. A. Black M Timbrell [et al.] // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 1975. - Vol. 18. - P. 70-79. DOI: 10.1002/cpt197518170.

107. Increased risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in individuals with gluthatione S-transferase Ml "null" mutation / B. Roy, A. Chowdhury, S. Kundu [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2001. - Vol. 16. - P. 1033-1037. DOI: 10.1046/j.1440-1746.2001.02585.x.

108. Infinium Genotyping Data Analysis USA / Illumina, inc. - s.l.: Illumina, inc, 2014. - URL: http://www.illumina.com/Documents/products/technotes/technote_ infinium_genotypin g_data_analysis.pdf. - Текст : электронный.

109. Influence of glutathione S-transferase M1 and T1 homozygous null mutations on the risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Caucasian population /

V. Leiro, A. Fernandez-Villar, D. Valverde [et al.] // Liver International. - 2008. - Vol. 28.

- P. 835-839. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2008.01700.x.

110. Ingelman-Sundberg, M. Pharmacogenetics of cytochrome P450 and its applications in drug therapy: the past, present and future / M. Ingelman-Sundberg // Trends in Pharmacological Sciences. - 2004. - Vol. 25. - P. 193-200. DOI: 10.1016/j.tips.2004.02.007.

111. Integrating human sequence data sets provides a resource of benchmark SNP and indel genotype calls / J. M. Zook, B. Chapman, J. Wang [et al.] // Nat. Biotech. - 2013.

- Vol. 32. - P. 246-251. DOI: 10.1038/nbt.2835.

112. Interpretation of custom designed Illumina genotype cluster plots for targeted association studies and next-generation sequence validation / E. A. Tindall, D. C. Petersen, S. Nikolaysen [et al.] // BMC Res Notes. - 2010. - Vol. 3. - P. 39-44. DOI: 10.1186/17560500-3-39.

113. Isoniazid and iproniazid: activation of metabolites to toxic intermediates in man and rat / S. D. Nelson, J. R. Mitchell, J. A. Timbrell [et al.] // Science. - 1976. - Vol. 193 (4256). - P. 901-903. DOI: 10.1126/science.7838.

114. Isoniazid hepatotoxicity: the relationship between covalent binding and metabolism in vivo / J. A. Timbrell, J. R. Mitchell, W. R. Snodgrass, S. D. Nelson // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1980. - Vol. 213. - P. 364-369. PMID: 6767840.

115. Isoniazid-associated hepatitis. Reportof an outbreak / R. A. Garibaldi, R. E. Drusin, S. H. Ferebee, M. B. Gregg // American Review of Respiratory Disease. -1972. - Vol. 106. - P. 357-365. DOI: 10.1164/arrd.1972.106.3.357.

116. Jesaitis, Andre The State of Variant Annotation: A Comparison of AnnoVar, snpEff and VEP / Andrew Jesaitis. - Текст : электронный // Best practices in genetic analysis. Technology review. - URL : http://blog.goldenhelix.com/ajesaitis/the-sate-of-variant-annotation-a-comparison-of- annovar-snpeff-and-vep/.

117. Karssen, L. C. The GenABEL Project for statistical genomics / L. C. Karssen, C. M. van Duijn, Y. S. Aulchenko // F1000Research. - 2016. - № 5. - P. 914. DOI: 10.12688/f1000research.8733.1.

118. Khrapko, K. R. An oligonucleotide hybridization approach to DNA sequencing / K. R. Khrapko, Yu. P. Lysov, A. A. Khorlyn // FEBS Letters. - 1989. - Vol. 256, № 1-2. - P. 118-122. DOI: 10.1016/0014-5793(89)81730-2.

119. Landi, S. Mammalian class theta GST and differential susceptibility to carcinogens: a review / S. Landi // Mutation Research. - 2000. - Vol. 463. - P. 247-283. DOI: 10.1016/S1383-5742(00)00050-8.

120. Ledford, H. All about Craig: the first 'full' genome sequence / H. Ledford // Nature. - 2007. - Vol. 449 (7158). - P. 6-7. DOI: 10.1038/449006a.

121. Lee, W. M. Drug-induced hepatotoxicity / W. M. Lee // New England Journal of Medicine. - 2003. - Vol. 349. - P. 474-485.

122. Li, M. X. HYST: A HYbrid Set-based Test for genome-wide association studies, with application to protein-protein interaction-based association analysis / M. X. Li, J. S. Kwan, P. C. Sham // Am J Hum Genet. - 2012. - Vol. 7. - P. 478-488. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.08.004.

123. Liver disease in pediatric patients with cystic fibrosis is associated with

glutathione S-transferase P1 polymorphism / A. Henrion-Caude, C. Roussey, M. Housset [et al.] // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 913-917. DOI: 10.1053/jhep.2002.35534.

124. Liver glutathione S-transferase polymorphism in Japanese and its pharmacogenetic importance / S. Harada, M. Abei, N. Tanaka [et al.] // Human Genetics. -1987. - Vol. 75. - P. 322-325. DOI: 10.1007/BF00284101.

125. LOVD v.2.0: The Next Generation in Gene Variant Databases / I. F. Fokkema, P. E. Taschner, G. C. Schaafsma [et al.] // J. Hum. Mutat. - 2011. - Vol. 32 (5). - P. 557563. DOI: 10.1002/humu.21438.

126. Manolio, T. A. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease / T. A. Manolio, A. E. Guttmacher // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. -P. 166-176. DOI: 10.1056/NEJMra0905980.

127. Meta- and Pooled Analysis of GSTT1 and Lung Cancer: A HuGE-GSEC Review / S. Raimondi, V. Paracchini, H. Autrup [et al.] // American Journal of Eepidemiology. - 2006. - Vol. 164 (11). - P. 1027-1042. DOI: 10.1093/aje/kwj321.

128. Meta-analysis of phenotype and genotype of NAT2 deficiency in Chinese populations / H. G. Xie, Z. H. Xu, D. S. Ou-Yang [et al.] // Pharmacogenetics. - 1997. -Vol. 7 (6). - P. 503-514. DOI: 10.1097/00008571-199712000-00009.

129. Mille, M. B. Basic Concepts of Microarrays and Potential Applications in Clinical Microbiology / M. B. Mille, M. W. Tang // Clin Microbiol Rev. - 2009. - Vol. 22. - P. 611-633. DOI: 10.1128/CMR.00019-09.

130. Mitchell, J. R. The Role of Biotransformation in Chemical-Induced Liver Injury / J. R. Mitchell, W. R. Snodgrass, J. R. Gillette // Environmental Health Perspectives.

- 1976. - Vol. 15. - P. 27-38. DOI: 10.1289/ehp.761527.

131. Mosteller, F. Association and Estimation in Contingency Tables / F. Mosteller // J. Amer. Stat. Ass. - 1968. - Vol. 321. - P. 1-28. DOI: 10.2307/2283825.

132. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis / P. Y. Wang, S. Y. Xie, Q. Hao [et al.] // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. - 2012. - Vol. 16 (5). - P. 589-595. DOI: 10.5588/ijtld. 11.0377.

133. NAT2*6A, a haplotype of the N-acetyltransferase 2 gene, is an important biomarker for risk of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in Japanese patients with tuberculosis / N. Higuchi, N. Tahara, K. Yanagihara [et al.] // World J Gastroenterology. -2007. - Vol. 13. - P. 6003-6008. DOI: 10.3748/wjg.v13.45.6003.

134. Nebert, D. W. Clinical importance of the cytovhromes P450 / D. W. Nebert, D. W. Russell // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 1155-1162. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)11203-7.

135. Next-generation sequencing-based genome diagnostics across clinical genetics centers: implementation choices and their effects / T. Vrijenhoek, K. Kraaijeveld, M. Elferink [et al.] // European Journal of Human Genetics. - 2015. - Vol. 23. - P. 1142-1150. DOI: 10.1038/ejhg.2014.279.

136. Ng, P. C. SIFT: predicting amino acid changes that affect protein function / P. C. Ng, S. Henikoff // Nucleic Acids Res. - 2003. - № 31. - P. 3812-3814. DOI: 10.1093/nar/gkg509.

137. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), a knowledgebase of human

genes and genetic disorders / A. Hamosh, A. F. Scott, J. S. Amberger [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2005. - Vol. 33. - P. D514-517. DOI: 10.1093/nar/gki033.

138. Pari, F. F. Glutathione S-transferase genotypes and cancer risk / F. F. Pari // Cancer Letters. - 2005. - Vol. 221. - P. 123-129. DOI: 10.1016/j.canlet.2004.06.016.

139. Pharmacogenetic Study of Drug-Metabolising Enzyme Polymorphisms on the Risk of Anti-Tuberculosis Drug-Induced Liver Injury: A Meta-Analysis / Y. Cai, J. Yi, C. Zhou, X. Shen // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7 (10). - P. e47769. DOI: 10.1371/journal.pone.0047769.

140. Pharmacokinetics of the toxic hydrazine metabolites formed from isoniazid in humans / B. H. Lauterburg, C. V. Smith, E. L. Todd, J. R. Mitchell // J Pharmacol Exp Ther. - 1985. - Vol. 235. - P. 566-570. PMID: 4078724.

141. PharmGKB, an Integrated Resource of Pharmacogenomic Data and Knowledge / L. Gong, R. P. Owen, W. Gor [et al.] // Curr Protoc Bioinformatics. - 2014. - Chap. 14. - P. 7. DOI: 10.1002/0471250953.bi1407s23.

142. Phipson, B. Permutation P-values Should Never Be Zero: Calculating Exact P-values when Permutations are Randomly Drawn / B. Phipson, G. K. Smyth // Statistical Applications in Genetics and Molecular Biology. - 2010. - Vol. 9. - P. 39. DOI: 10.2202/1544-6155.1585.

143. Pitfalls of Merging GWAS Data: Lessons Learned in the eMERGE Network and Quality Control Procedures to Maintain High Data Quality / R. L. Zuvich, L. L. Armstrong, S. J. Bielinski [et al.] // Genet Epidemiol. - 2011. - Vol. 35. -P. 887-898. DOI: 10.1002/gepi.20639.

144. PLINK: A Tool Set for Whole-Genome Association and Population-Based Linkage Analyses / S. Purcell, B. Neale, K. Todd-Brown [et al.] // Am. J. Hum. Genet. -2007. -Vol. 81. - P. 559-579. DOI: 10.1086/519795.

145. Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis / Y. S. Huang, H. D. Chern, W. J. Su [et al.] // Hepatology. - 2002. - Vol. 35. - P. 883-889. DOI: 10.1053/jhep.2002.32102.

146. Predisposition of antituberculosis drug induced hepatotoxicity by cytochrome P450 2E1 genotype and haplotype in pediatric patients / B. Roy, S. K. Ghosh, D. Sutraghar [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2006. - Vol. 21. - P. 784-786. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2006.04197.x.

147. Protein microchips: use for immunoassay and enzymatic reactions / P. Arenkov, A. Kukhtin, A. Gemmell [et al.] // Analytical Biochemistry. - 2000. - Vol. 278, № 2. - P. 123-131. DOI: 10.1006/abio.1999.4363.

148. Reference SNP Report [сайт]. - URL: https://www.snpedia.com/index.php/Rs1045642 (2020). - Текст : электронный.

149. Reference SNP Report [сайт]. - URL: https://www.snpedia.com/index.php /Rs1801279 (2020). - Текст : электронный.

150. Reference SNP Report [сайт]. - URL: https://www.snpedia.com/index.php /Rs1041983(2020). - Текст : электронный.

151. Reference SNP Report [сайт]. - URL: https://www.snpedia.com/index.php /Rs1208(2020). - Текст : электронный.

152. Reference SNP Report [сайт]. - URL: https://www.snpedia.com/index.php

/Rs1799929(2020). - Текст : электронный.

153. Reference SNP Report [сайт]. - URL: https://www.snpedia.com/index.php /Rs1799930(2020). - Текст : электронный.

154. Reference SNP Report [сайт]. - URL: https://www.snpedia.com/index.php /Rs1799931(2020). - Текст : электронный.

155. Reference SNP Report [сайт]. - URL: https://www.snpedia.com/index.php /Rs1801280(2020). - Текст : электронный.

156. Reference SNP Report [сайт]. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov /snp/rs74837985 (2020)

157. Reference SNP Report [сайт]. - URL: https://www.snpedia.com/index.php /Special:FormEdit/ClinVar_Disease/Slow_acetylator_due_to_N-acetyltransferase_enzyme_variant (2020). - Текст : электронный.

158. Review article: the prevalence and clinical relevance of cytochrome P450 polymorphisms / P. A. H. M. Wijnen, R. A. M. Op den Buijsch, M. Drent // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2007. - Vol. 26 (2). - P. 211-219. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2007.03490.x.

159. Rifampin-induced realese of hydrazine from isoniazid: a possible cause of hepatitis during treatment of tuberculosis with regimens containing isoniazid and rifampin / G. R. Sarma, C. Immanuel, S. Kailasam [et al.] // American Review of Respiratory Disease. - 1986. - Vol. 133 (6). - P. 1072-1075. DOI: 10.1164/arrd.1986.133.6.1072.

160. Risk factors of isoniazid-induced hepatotoxicity in Tunisian tuberculosis patients / N. Ben Fredj, R. Gam, E. Kerkni [et al.] // The Pharmacogenomics Journal. -

2017. - Vol. 17. - P. 372-377. DOI: 10.1038/tpj.2016.26

161. Ross, J. S. Whole cancer genome sequencing by next-generation methods / J. S. Ross, M. Cronin // Am J Clin Pathol. - 2011. - Vol. 136. - P. 527-539. DOI: 10.1309/AJCPR1SVT1VHUGXW.

162. Roy, P. D. Pharmacogenomics of anti-TB drugs-related hepatotoxicity / P. D. Roy, M. Majumder, B. Roy // Pharmacogenomics. - 2008. - Vol. 9. - P. 311-321. DOI: 10.2217/14622416.9.3.311.

163. R-project Group. The R Project for Statistical Computing // The R Project for Statistical Computing - Текст : электронный. - URL: https://www.r-project.org/.

164. Selinski, S. Genotyping NAT2 with only two SNPs (rs1041983 and rs1801280) outperforms the tagging SNP rs1495741 and is equivalent to the conventional 7-SNP NAT2 genotype / S. Selinski, M. Blaszkewicz, M. Lehmann // Pharmacogenetics and Genomics. -2011. - Vol. 21, № 10. - P. 673-678. DOI: 10.1097/FPC.0b013e3283493a23.

165. Shining a Light on Dark Sequencing: Characterising Errors in Ion Torrent PGM Data / L. M. Bragg, G. Stone, M. K. Butler [et al.] // PLoS Comput Biol. - 2013. - Vol. 9 (4). - P. e1003031. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1003031.

166. Should we use N-acetyltransferase type 2 genotyping to personalize isoniazid doses? / M. Kinzig-Schippers, D. Tomalik-Scharte, A. Jetter [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2005. - Vol. 49. - P. 1733-1738. DOI: 10.1128/AAC.49.5.1733-1738.2005.

167. Simultaneous drug resistance detection and genotyping of Mycobacterium

tuberculosis using a low-density hydrogel microarray / D. V. Zimenkov, E. V. Kulagina, O. V. Antonova [et al.] // Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2016. - Vol. 71, № 6. -P. 1520-1531. DOI: 10.1093/jac/dkw015.

168. Slow acetylator mutations in the human polymorphic N-acetyltransferase gene in 786 Asians, blacks, Hispanics, and whites: application to metabolic epidemiology / H. J. Lin, C. Y. Han, B. K. Lin, S. Hardy // American Journal of Human Genetics. - 1993. - Vol. 52 (4). - P. 827-834. PMCID: PMC1682080.

169. Slow N-acetyltransferase 2 genotype affects the incidence of isoniazid and rifampicin-induced hepatotoxicity / M. Ohno, I. Yamaguchi, I. Yamamoto [et al.] // International Journal of Tuberculosis Lung Disease. - 2000. - Vol. 4. - P. 256-261. PMID: 10751073.

170. Staden, R. A strategy of DNA sequencing employing computer programs / R. Staden // Nucleic Acids Research. - 1979. - Vol. 6. - P. 2601-2610. DOI: 10.1093/nar/6.7.2601.

171. Strange, R. C. Glutathione S-transferase: genetics and role in toxicology / R. C. Strange, P. W. Jones, A. A. Fryer // Toxicology Letters. - 2000. - Mar 15. -P. 112-113, 357-363. DOI: 10.1016/s0378-4274(99)00230-1.

172. Study of oxidative stress in isoniazid-induced hepatic injury in young rats with and without protein-energy malnutrition / C. P. Sodhi, S. V. Rana, S. K. Mehta [et al.] // Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. - 1996. - Vol. 11. - P. 139-146. DOI: 10.1002/(SICI)1522-7146(1996)11:3<139::AID-JBT6>3.0.CO;2-L.

173. The CYP 450 nomenclature. - URL: http://drnelson.uthsc.edu /CytochromeP450.html (accessed 15.08.2012). - Текст : электронный.

174. The Ensembl Variant Effect Predictor / W. McLaren, L. Gil, S. E. Hunt [et al.] // Genome Biol. - 2016. - Vol. 17. - P. 122-123. DOI: 10.1186/s13059-016-0974-4.

175. The genetic interpretation of area under the ROC curve in genomic profiling / N. R. Wray, J. Yang, M. E. Goddard [et al.] // PLoS Genet. - 2010. - Vol. 6 (2). -P. e1000864. DOI: 10.1371/journal.pgen.1000864.

176. The Human Gene Mutation Database: building a comprehensive mutation repository for clinical and molecular genetics, diagnostic testing and personalized genomic medicine / P. D. Stenson, M. Mort, E. V. Ball [et al.] // Hum Genet. - 2014. - Vol. 133. -P. 1-9. DOI: 10.1007/s00439-013-1358-4.

177. The new sequencer on the block: comparison of Life Technology's Proton sequencer to an Illumina HiSeq for whole- exome sequencing / J. F. Boland, C. C. Chung, D. Roberson [et al.] // Hum Genet. - 2013. - Vol. 132. - P. 1153-1163. DOI: 10.1007/s00439-013-1321-4.

178. The Sanger FASTQ file format for sequences with quality scores, and the Solexa/Illumina FASTQ variants / P. J. Cock, C. J. Fields, N. Goto [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2010. - Vol. 38. - P. 1767-1771. DOI: 10.1093/nar/gkp1137.

179. The Sequence Alignment/Map format and SAMtools / H. Li, B. Handsaker, A. Wysoker [et al.] // Bioinformatics. - 2009. - Vol. 25. - P. 2078-2079. DOI : 10.1093/bioinformatics/btp352.

180. The sequence of the human genome / J. C. Venter, M. D. Adams, E. W. Myers [et al.] // Science. - 2001. - Vol. 291. - P. 1304-1351. DOI: 10.1126/science.1058040.

181. The UCSC Genome Browser database: 2015 update / K. R. Rosenbloom,

J. Armstrong, G. P. Barber [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2015. - Vol. 43. - P. D670-681. DOI: 10.1093/nar/gku1177.

182. The variant call format and VCFtools / P. Danecek, A. Auton, G. Abecasis [et al.] // Bioinformatics. - 2011. - Vol. 27. - P. 2156-2158. DOI: 10.1093/bioinformatics/btr330.

183. Timbrell, J. A. Monoacetylhydrazine as a metabolite of isoniazid in man / J. A. Timbrell, J. M. Wright, T. A. Baillie // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 1977.

- Vol. 22. - P. 602-608. DOI: 10.1002/cpt1977225part1602.

184. Treatment with isoniazid or rifampin for latent tuberculosis infection: population-based study of hepatotoxicity, completion and costs / L. Ronald, J. Mark FitzGerald, G. Bartlett-Esquilant [et al.] // European Respiratory Journal. - 2020. -Vol. 55. - P. 1902048. DOI: 10.1183/13993003.02048-2019.

185. Trimodality of isoniazid elimination: phenotype and genotype in patients with tuberculosis / D. P. Parkin, S. Vandenplas, F. J. Botha [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1997. - Vol. 155. - P. 1717-1722. DOI: 10.1164/ajrccm.155.5.9154882.

186. Tuberculosis Pharmacogenetics: State of The Art / R. Lima, M. Quinhones, P. Suffys, A. Santos // Current Issues in Diagnosis and Management ; ed. Dr. Bassam Mahboub. - In Tech - Open Science, 2013. - P. 105-126. DOI: 10.5772/54984.

187. Wang, K. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data / K. Wang, M. Li, H. Hakonarson // Nucleic Acids Res. - 2010.

- Vol. 38. (16). - P. e164. DOI: 10.1093/nar/gkq603.

188. Watanabe, J. Different regulations and expression of the human CYP2E1 gene

due to the Rsa I polymorphism in the 5,flanking region / J. Watanabe, S. Hayashi, K. Kawajiri // The Journal of Biochemistry. - 1994. - Vol. 116. - P. 321-326. DOI: 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a124526.

189. Westfall, P. Multiple comparisons and multiple testing using SAS / P. Westfall, R. Tobias, R. Wolfinger. - 2nd edn. - s.l. : SAS Institute, 2011. - 9 p.

190. Woodward, K. N. Acetylhidrazine hepatotoxicity: the role of covalent binding / K. N. Woodward, J. A. Timbrell // Toxicology. - 1984. - Vol. 30. - P. 65-74. DOI: 10.1016/0300-483x(84)90063-5.

191. Yamamoto, T. Elevated serum aminotransferase induced by isoniazid in relation to isoniazid acetylator phenotype / T. Yamamoto, T. Suou, C. Hirayama // Hepatology. - 1986. - Vol. 6. - P. 295-298. DOI: 10.1002/hep.1840060223.

192. Yeung, K. Y. Principal component analysis for clustering gene expression data / K. Y. Yeung, W. L. Ruzzo // Bioinformatics. - 2001. - Vol. 17. - P. 763-774. DOI: 10.1093/bioinformatics/17.9.763.

193. Zook, J. M. Genomes in a bottle: creating standard reference materials for genomic variation - why, what and how? / J. M. Zook, M. Salit // Genome Biol. - 2011. -Vol. 12. - P. 31. DOI: 10.1186/gb-2011-12-s1-p31.