Поиск соединений с противосудорожной активностью среди новых производных 4-фенилпирролидона и кумарина и изучение их нейрохимических механизмов действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Ковалев Иван Георгиевич

• Ковалев Иван Георгиевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Ковалев Иван Георгиевич

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпилепсия (определение, эпидемиология, классификация, основные проблемы при лечении)

1.1.1 Определение и эпидемиология эпилепсии

1.1.2 Классификация, клиника и осложнения при эпилепсии

1.1.3 Патофизиологические механизмы эпилепсии

1.1.4 Нейрохимические механизмы эпилепсии

1.2 Основные противоэпилептические препараты

1.2.1 Фармакологические свойства, клиническое применение и механизмы действия противоэпилептических препаратов первой линии

1.3 Препараты рацетамового ряда

1.3.1 Клиническое применение препаратов рацетамового ряда

1.3.2 Нейрохимические механизмы действия препаратов рацетамового ряда

1.4 Фармакология кумаринов

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Животные

2.2 Используемые вещества. Установки и приборы

2.3 Дизайн исследования

2.4 Методики оценки противосудорожного действия

2.4.1 Методика максимального электрошока

2.4.2 Методика антагонизма с коразолом

2.4.3 Метод антагонизма с пилокарпином

2.4.4 Метод антагонизма с пилокарпином с предварительным введением раствора хлорида лития

2.4.5 Метод антагонизма с тиосемикарбазидом

2.5 Методы оценки неврологического дефицита и острой токсичности

2.5.1 Метод вращающегося стержня - тест Яо1агод

2.5.2 Метод - подтягивание на перекладине

2.5.3 Метод оценки острой токсичности

2.6 Электрофизиологические методики

2.6.1 ЭЭГ-исследование первично-генерализованной эпилептической активности, вызванной бемегридом

2.6.2 Тест создания хронического эпилептогенного очага, вызванного аппликацией кобальта

2.7 Методики изучения нейропсихотропныхэффектов

2.7.1 Тест водного лабиринта Морриса

2.7.2 Тест закрытого крестообразного лабиринта

2.7.3 Метод нормобарической гипоксии

2.8 Нейрохимические методы

2.8.1 Метод радиорецепторного связывания

2.8.1.1 Выделение плазматических мембран структур головного мозга с ГАМКа-, ГАМКВ-, КМБА- и mGluII-рецепторами мозга

2.8.1.2 Радиолигандный анализ связывания с ГАМКа-, ГАМКВ-, КМБА- и mGluII-рецепторами мозга крыс

2.8.2 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуоресцентной детекцией

2.9 Статистическая обработка результатов

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Изучение противосудорожных свойств в базисных тестах скрининга

3.1.1 Изучение противосудорожных свойств производных 4-фенилпирролидона и кумарина в тесте максимального электрошока

3.1.2 Изучение противосудорожных свойств производных 4-фенилпирролидона и кумарина в тесте антагонизма с коразолом

3.1.3 Анализ зависимости «структура-активность»

3.2 Расширенное изучение противосудорожных свойств производных 4-фенилпирролидона и кумарина

3.2.1 Исследование соединений в тесте антагонизма с пилокарпином

3.2.2 Исследование соединений в тесте антагонизма с пилокарпином с предварительным введением раствора хлорида лития

3.2.3 Исследование соединений в тесте антагонизма с тиосемикарбазидом

3.3 Изучение острой токсичности и способности вызывать неврологический дефицит

3.4 Изучение противосудорожного действия соединения ГИЖ-290 и леветирацетама на электрофизиологических моделях судорожных состояний

3.4.1 Исследование влияния веществ на ЭЭГ модели первично-генерализованной эпилептической активности, вызванной бемегридом

3.4.2 Исследованиевлияния веществ на первично- и вторично-генерализованные судороги в различных структурах мозга в условиях хронической модели очаговой (фокальной) эпилепсии, индуцированной кобальтом

3.5 Изучение нейропсихотропных свойств соединения ГИЖ-290 и леветирацетама

3.5.1 Влияние веществ на выработку и воспроизведение пространственного навыка в тесте водного лабиринта Морриса

3.5.2 Влияние веществ на поведение мышей линий BALB/c и C57BL/6 в тесте закрытого крестообразного лабиринта

3.5.3 Противогипоксическое действие веществ в тесте нормобарической гипоксии

3.6 Изучение нейрохимических механизмов действия соединения ГИЖ-290 и леветирацетама

3.6.1 Изучение влияния ГИЖ-290 на содержание возбуждающих и тормозных аминокислот в гиппокампе и коре мозга крыс

3.6.2 Влияние ГИЖ-290 на рецепторы ГАМК и глутамата

3.6.2.1 Связывание с ГАМКа-, ГАМКв-, NMDA- и mGluII-рецепторами ex vivo

3.6.2.2 Связывание с ГАМКа-, ГАМКв-, NMDA- и mGluII-рецепторами in vitro

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список

АП - антагонизм с пилокарпином

АП-Л - антагонизм с пилокарпином с

предварительным введением раствора

хлорида лития

АДФ - аденозиндифосфат

АТФ - аденозинтрифосфат

АЦХ - ацетилхолин

в/бр - внутрибрюшинное

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГПТ - латеральное поле гипоталамуса

ГПК - поле СА3 дорзального гиппокампа

ЗКЛ - закрытый крестообразный лабиринт

ЛП - латентный период

МДА - малоновый диальдегид

МЭШ - максимальный электрошок

ПФК - префронтальная кора

ПЭП - противоэпилептический препарат

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ШОКВ- шкала общего клинического

впечатления

ЭпА - эпилептическая активность ЭС - эпилептическая система ЭЭГ - электроэнцефалограмма Эпи-разряд - эпилептический разряд ADDP - Antiepileptic Drug Development Program - Программа развития противоэпилептических препаратов

NMDA - КЫ-метил^-аспартат mGluR - метаботропный глутаматный рецептор

ЛЕВ-леветирацетам

ILAE- Международная антиэпилептическая лига

SV2A - белок синаптических везикул 2А-типа

PHB - фенобарбитал

CBZ - карбамазепин

VPA - вальпроевая кислота

ЛЕВ - леветирацетам

DMCM - метил-6,7-диметокси-4-этил-б-

карболин-3 -карбоксилата

BDNF - нейротрофический фактор мозга

КА - каиновая кислота

AMPA - альфа-аминометил-изоксазол-

пропионовая кислота

ED50 - эффективная 50%-ная доза

FDA - Управление по контролю за

продуктами и лекарствами

LD50 - полулетальная доза

РРО-2,5 -дифенилоксазол

РОРОР - 1,4-ди[2-(5-фенил)-оксазолил]

бензола

EDTA- этилендиаминтетраацетат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск соединений с противосудорожной активностью среди новых производных 4-фенилпирролидона и кумарина и изучение их нейрохимических механизмов действия»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Эпилепсией в мире страдает около 50 млн человек, что составляет 0,5-1% населения. Для лечения этого заболевания используется большое число противоэпилептических препаратов (ПЭП), которые, однако, не всегда эффективны, обладают значительными побочными проявлениями, а поскольку больные принимают их длительно и часто пожизненно, качество жизни пациентов остается неудовлетворительным. В России, по данным клинико-эпидемиологических исследований, доля пациентов без приступов в течение 2012 года не превышала 14%, а в среднем по Российской Федерации 9,89%, а недостаточный контроль приступов наблюдается у 80-95% пациентов [18, 19]. Стабильно высоким остается процент (30%) фармакорезистентных эпилепсий [57].

К ПЭП первой линии в настоящее время относятся вальпроаты, карбамазепин, фенитоин, топирамат, леветирацетам. ПЭП нового поколения являются: ретигабин (модулятор калиевых каналов), перампанел (модулятор постсинаптических АМРА-рецепторов), лакосамид (взаимодействует с ^-каналами), леветирацетам и бриварацетам (взаимодействуют с белком 8У2Л) [66, 196]. В России в настоящее время основные ПЭП закупаются за рубежом.

Поиск оригинальных, отечественных, эффективных и малотоксичных препаратов для лечения эпилепсии и, в том числе, средств преодоления фармакорезистентности, остается актуальной задачей фармакологии.

Степень разработанности проблемы. В последние годы в России и за рубежом в качестве ПЭП первой линии (наряду с вальпроатами и карбамазепином) с успехом применяется производное фенилпирролидона - леветирацетам (ЛЕВ), механизм действия которого связан с влиянием на синаптический везикулярный протеин 8У2Л в пресинаптическом нервном окончании, который модулирует экзоцитоз нейротрансмиттеров [207]. ЛЕВ используется как при монотерапии для лечения парциальных и генерализованных судорог, так и при комбинации с другими ПЭП. Преимуществами леветирацетама является его способность преодолевать фармакорезистентость при лечении некоторых форм эпилепсии традиционными ПЭП, низкая токсичность и возможность комбинирования с другими ПЭП, благодаря уникальному механизму действия, а также применения у пациентов, находящимися на политерапии со смешанными медицинскими проблемами (заболевания печени,

онкология и др.) [205]. Тем не менее, имеются экспериментальные и клинические исследования, подтверждающие несовершенство ЛЕВ как ПЭП. Во-первых, присутствует риск аггравации эпилептических приступов и ЭпА на ЭЭГ [54; 198]. Во-вторых, известно, что леветирацетам может и провоцировать когнитивные нарушения [80; 162].

ЛЕВ относится к группе веществ, производных 4-фенилпирролидона, или также известных как «рацетамы». После успешного внедрения в лечебную практику пирацетама, первого из веществ на основе производных пирролидона было синтезировано более десяти оригинальных препаратов. Особенности строения их молекул позволяют различать несколько группрацетамов: структурные аналоги пирацетама (или пирацетамоподобные препараты), молекулы которых содержат ацетамидный фрагмент; производные 2-пирролидона, не содержащие ацетамидный заместитель. В настоящее время в ряде стран зарегистрированы в качестве лекарственных препаратов или находятся в третьей фазе клинических испытаний следующие представители рацетамов: селетрацетам, и бриварацетам, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам, фентпирацетам [7].

Перспективным классом соединений для создания новых ПЭП являются также производные кумарина [144; 145; 211]. Известно, что, некоторые из кумаринов проявляют противосудорожные свойства [206]. Известные результаты демонстрируют выраженные различия в кумарин-индуцированной гепатотоксичности [126]. Кумарины демонстрируют различия в проявлении гепатотоксичности у разных грызунов, что обусловлено межвидовыми различиями в фармакокинетике метаболитов кумаринов. Имеются сведения о том, что кумарины могут быть избирательно гепатотоксичными при применении у людей, но требуют более избирательного и специфического подхода при экспериментальных исследованиях новых молекул этого класса.

В отделе химии ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» с целью поиска новых ПЭП были синтезированы (к.х.н. Л.А.Жмуренко и к.х.н.Г.В.Мокровым) оригинальные производные 4-фенилпирролидона - аналоги леветирацетама и производные кумарина, которые и были изучены в настоящем исследовании. Цель исследования. Провести поиск соединений с противосудорожной активностью в рядах оригинальных производных 4-фенилпирролидона и кумарина.

Задачи исследования:

1. Провести изучение противосудорожных свойств производных 4-фенилпирролидона и кумарина в базисных тестах скрининга (максимальный электрошок и антагонизм с коразолом).

2. Исследовать закономерности зависимости между химическим строением и противосудорожной активностью в рядах производных 4-фенилпирролидона.

3. Провести расширенное изучение противосудорожных эффектов наиболее активных соединений: производных 4-фенилпирролидона (ГИЖ-290, ГИЖ-295, ГИЖ-296) и кумарина (ГГМ-03) в сравнении с леветирацетамом, выбрать соединение-лидер и исследовать его нейротоксичность и острую токсичность.

4. Исследовать действие соединения лидера ГИЖ-290 в сравнении с леветирацетамом в структурах мозга крыс на модели ЭЭГ-исследования первично-генерализованной эпилептической активности, вызванной бемегридом.

5. Исследовать особенности действия соединения ГИЖ-290 и леветирацетама на моторные проявления и Эпи-активность в структурах мозга крыс на хронической модели очаговой эпилепсии, индуцированной кобальтом.

6. Исследовать нейропсихотропные эффекты и противогипоксическое действие соединения ГИЖ-290 в тестах водного лабиринта Морриса, закрытого крестообразного лабиринта, нормобарической гипоксии в гермообъеме в сравнении с леветирацетамом, пирацетамом и мексидолом.

7. Исследовать влияние соединения ГИЖ-290 на уровни аминокислот и их метаболитов в различных структурах мозга крыс.

8. Исследовать роль глутаматных и ГАМК рецепторов ионотропного и метаботропного типов в механизме реализации противосудорожного действия соединения ГИЖ-290.

Научная новизна. Впервые выявлены соединения, обладающие выраженной противосудорожной активностью, среди новых производных 4-фенилпирролидона -ГИЖ-290, ГИЖ-295, ГИЖ-296, и кумарина - ГГМ-03.

Анализ структура-активность показал, что наиболее существенное значение для проявления противосудорожной активности в ряду 4-фенилпирролидона имеет

наличие метильной группы в положении 6 на анилидной части молекулы и меньшее значение имеет фенильный радикал в 4-м положении пирролидонового кольца.

Отобрано соединение-лидер ГИЖ-290 (2,6-диметиланилид (2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил) уксусной кислоты), обладающее наибольшей активностью и терапевтической широтой, установлены преимущества ГИЖ-290 перед леветирацетамом. Показано, что ГИЖ-290 оказывает противосудорожный эффект в тестах антагонизма с пилокарпином, литий-пилокарпином, коразолом и максимальным электрошоком в диапазоне доз 2,5-10 мг/кг, а леветирацетам (600 мг/кг) эффективен только в тестах антагонизма с пилокарпином и литий-пилокарпином.

При ЭЭГ- исследовании на модели первично-генерализованной ЭпА, вызванной бемегридом, установлено, что ГИЖ-290 (5 мг//кг) уменьшает число Эпи-разрядов в сенсомоторной коре, а леветирацетам (500 мг/кг) не оказывает влияния на ЭпА, а на модели хронической очаговой кобальтовой эпилепсии показано, что ГИЖ-290 уменьшает число Эпи-разрядов и их длительность в гиппокампе, тогда как леветирацетам усиливает ЭпА в гипоталамусе и ипсилатеральной коре.

Установлено, что ГИЖ-290, подобно пирацетаму, в водном лабиринте Морриса улучшает обучение и воспроизведение навыка, тогда как леветирацетам не влияет на обучение и улучшает только воспроизведение навыка. В тесте закрытого крестообразного лабиринта соединение ГИЖ-290, в противоположность леветирацетаму, не усиливает тревожность.

Установлены различия в нейрохимических эффектах ГИЖ-290 и леветирацетама. Методом радиолигандного анализа ex vivo показано, что ГИЖ-290 предупреждает развивающееся при литий-пилокарпиновых судорогах снижение плотности ГАМКВ-рецепторов и не влияет на снижающиеся при судорогах показатели плотности (Bmax) для ГАМКа-, NMDA- и mGluII-рецепторов. Леветирацетам предупреждает снижение плотности NMDA- и ГАМКА-рецепторов, не и не влияет на снижающиеся при судорогах количество мест связывания ГАМКВ- и mGluII-рецепторов.

Показано, что ГИЖ-290 в дозах от 0,5 до 20 мг/кг не вызывает неврологического дефицита в тестах вращающегося стержня и подтягивания на

перекладину, а в дозах 50, 100, 150 и 200 мг/кг не вызывает гибели животных через 1, 2 и 5 суток после однократного внутрибрюшинного введения.

Теоретическая и практическая значимость. В ряду производных 4-фенилпирролидона выявлено оригинальное по структуре соединение ГИЖ-290, обладающее широким спектром противосудорожных эффектов и ноотропным действием и имеющее преимущества перед его структурным аналогом - зарубежным ПЭП первой линии леветирацетамом и другими ПЭП. Показано, что соединение ГИЖ-290 обладает оригинальным механизмом действия, оказывая влияние на ГАМКВ- рецепторы, что расширяет представления о мишенях действия ПЭП.

Полученные в работе данные делают целесообразным дальнейшие поиски

и и л

соединений с противосудорожной активностью среди производных 4-фенилпирролидона и продолжение изучения соединения ГИЖ-290 в качестве потенциального средства лечения эпилепсии.

На оригинальные соединения из ряда 4-фенилпирролидона подана заявка на патент РФ регистрационный номер 2017105413, входящий №009698, от 20.02.2017.

Методология и методы исследования. Методология исследования заключалась в комплексном анализе поведенческих, электроэнцефалографических и нейрохимических показателей, характеризующих различные стороны действия и механизмы реализации эффекта изучаемых соединений. В работе использован широкий набор современных валидизированных методов оценки

противосудорожной и нейропсихотропной активности соединений,

электроэнцефалографические методы изучения особенностей эпилептической активности в структурах мозга и нейрохимические методы.

Связь темы диссертации с научными планами учреждения.

Диссертационная работа выполнена в рамках темы ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств».

Положения, выносимые на защиту

1. Производные 4-фенилпирролидона и кумарина обладают противосудорожной активностью в тестах максимального электрошока и антагонизма с коразолом. Противосудорожная активность производных 4-фенилпирролидона зависит от наличия метильной группы в положении 6 на анилидной части молекулы, меньшее значение имеет фенильный радикал в 4-м положении пирролидонового кольца.

2. Соединение ГИЖ-290 (2,5-10 мг/кг) по спектру противосудорожных эффектов и активности превосходит ЛЕВ (300-600 мг/кг), в дозах от 0,5 до 20 мг/кг не вызывает неврологического дефицита, а в дозах 50, 100, 150 и 200 мг/кг - гибели животных.

3. Соединение ГИЖ-290 имеет перед ЛЕВ ряд преимуществ: обладает отчетливым ноотропным эффектом, не усиливает ЭЭГ пароксизмальную активность и тревожность.

4. Механизмы реализации противосудорожного эффекта соединения ГИЖ-290 и ЛЕВ различны. Соединение ГИЖ-290 оказывает влияние на ГАМКВ-рецепторы и не влияет на ГАМКа-, КМБА- и ш01иП-рецепторы, а ЛЕВ воздействует на ГАМКа и КМБА рецепторы.

Степень достоверности. Научные положения и выводы, основаны на анализе достаточного объема экспериментальных исследований, применении современных методик оценки поведения и изучения биоэлектрической активности. Для статистической обработки использовались современные методы сбора и обработки данных.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Достижения современной фармакологической науки» (2015г.); 6-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (2015г.); ежегодной научно-практической конференции молодых ученых ФГБОУ ДПО РМАНПО (2017г.).

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие во всех этапах проведения исследования и анализа результатов: осуществлял поиск и анализ литературы по теме диссертации, проводил экспериментальные исследования, статистическую обработку и обобщение полученных результатов, написание статей и диссертации.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 2 статьи в литературе из базы РИНЦ и 3 тезисов в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации: Диссертация содержит введение, обзор литературы, разделы с описанием материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, выводов, списка литературы. Работа изложена на 147 страницах, содержит 28 таблиц и 11 рисунков. Библиографический указатель включает 54 отечественных и 167 иностранных источников.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпилепсия (определение, эпидемиология, классификация, основные проблемы при лечении)

Эпилепсия - это заболевание центральной нервной системы, известное с древних времен, первое описание которого встречается в сочинениях Гиппократа, где носит название "священной болезни". Он ее рассматривал как заболевание головного мозга, вызываемое различными, зачастую таинственными причинами. С времён Гиппократа до 20 века строилось много теорий ее происхождения и предлагалось множество вариантов ее лечения, но лишь за последние 50 лет научный и медицинский мир пришел к постоянно модифицирующемуся определению этого недуга согласно ILAE (International League Against Epilepsy).

1.1.1 Определение и эпидемиология эпилепсии

В настоящее время Международная противоэпилептическая лига (ILAE) представила новое определение эпилепсии: "Хроническое состояние мозга, которое характеризуется устойчивой предрасположенностью вызывать эпилептические приступы с нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями". Определение эпилепсии требует возникновения хотя бы 1 эпилептического приступа [93].

В соответствии с определением ВОЗ, «эпилепсия является хроническим заболеванием головного мозга, характеризующимся повторными приступами, которые дебютируют и развиваются в результате гиперактивизации нейронов и сопровождаются различными клиническими и параклиническими проявлениями». Заболевание требует многолетней терапии (не менее двух лет после прекращения приступов), имеющей принципиальное значение для здоровья больного и качества его жизни [3].

По имеющимся данным, 2-4% всего населения страдают эпилепсией. Но распространенность эпилепсии в человеческой популяции увеличивается с возрастом, что связано с увеличением продолжительности жизни, и, соответственно, событиями, ее наполняющими (черепно-мозговые травмы, новообразования, интоксикации, сосудистые заболевания и др.). Это множество непрогнозируемых факторов определяют широкую группу симптоматических эпилепсий.

Несмотря на наличие широкого, спектра ПЭП около 33% больных остаются

устойчивыми к терапии [24]. Эффективность существующих ПЭП недостаточна. Согласно одному из общемировых эпидемиологических исследований, 30% пациентов с этим заболеванием рефрактерно к известным ПЭП [57]. Так, в России по данным клинико-эпидемиологических исследований доля пациентов без приступов в течение 2012 года не превышала 14%, а в среднем по Российской Федерации 9,89%. Недостаточный контроль приступов наблюдается у 80-95% пациентов [18]. Немаловажно, что ПЭП применяются пациентами различного возраста, в том числе и детьми, длительное время (иногда всю жизнь), хотя и обладают существенными побочными эффектами. Так, исследования последних лет показали, что распространенность эпилепсии в Московской и Ленинградской областях составляет 2,4 и 3,0 случая на 1000 всего населения области соответственно, а в Республике Саха (Якутия) - 5,5 случаев на 1000 детского населения [17].

Важно, что на данный момент постановка диагноза эпилепсии и, соответственно, назначение лечения допустимы при наличии у пациента одного (а не двух, как ранее) эпилептического приступа. Диагноз эпилепсии может быть поставлен в следующих случаях [94]:

• наличие, по крайней мере, 2 непровоцируемых (или рефлекторных) эпилептических приступов с интервалом не менее 24 ч;

• наличие 1 непровоцируемого (или рефлекторного) приступа при возможности рецидива приступов с таким же риском, как после 2 непровоцируемых приступов (по крайней мере, 60 %) в течение ближайших 10 лет;

• точно установленный диагноз определенного эпилептического синдрома;

Кроме того, сегодня четко определены состояния, сопровождающиеся

эпилептическими приступами, для которых диагноз «эпилепсия» не устанавливается. К данным состояниям относятся:

• единичные непровоцируемые эпилептические приступы или единичная серия эпилептических приступов, возникшая в течение 24 ч, или единичный эпизод эпилептического статуса;

• фебрильные приступы или неонатальные приступы (возникающие до 28-го дня жизни);

• приступы, возникшие в непосредственной временной связи с острыми системными заболеваниями, метаболическими или токсическими причинами, а также в

связи с острыми заболеваниями ЦНС (инфекция, инсульт, черепно-мозговая травма, внутримозговое кровоизлияние или кровоизлияние при алкогольной интоксикации, а также при резкой отмене алкоголя). В данном случае устанавливается диагноз «острые симптоматические эпилептические приступы». Это обычная реакция нормального мозга на транзиторное и чрезмерное острое воздействие, которое далеко не всегда приводит к развитию хронического процесса - эпилепсии» [89, 93].

1.1.2 Классификация, клиника и осложнения при эпилепсии

В подавляющем большинстве случаев заболевание эпилепсия проявляется эпилептическими приступами. В таблице 1-1 приведена классификация эпилептических приступов согласно проекту 1ЬЛЕ от 2001 г. [43, 88].

Усовершенствование классификации идет и в настоящее время. В рамках статьи Р18Иеги соавторов впервые представлен проект новейшей классификации эпилептических приступов 2016 г., которая содержит ряд абсолютно новых концепций [95], но пока она не принята на официальном уровне, в т.ч. - на уровне 1ЬЛЕ.

В настоящее время вместо определения «идиопатическая» эпилепсия рекомендуется употреблять «генетическая», а все симптоматические формы подразделены на 4 конкретные группы: структурные, метаболические, иммунные, инфекционные. Среди основных структурных причин развития эпилепсии выделяют: нарушения кортикального развития (гемимегалэнцефалия, гетеротопии и пр.), нейрокожные синдромы (комплекс туберозного склероза, болезнь Штурге-Вебера и проч.), опухоли, инфекции, травмы, ангиомы, перинатальные инсульты, инсульты, а также другие причины.

Отдельно выделены эпилепсии, вызванные неизвестной причиной. Эпилепсии, не удовлетворяющие указанным диагностическим критериям, должны быть диагностированы, во-первых, на основании наличия или отсутствия структурных или метаболических нарушений, во-вторых - на основании первичного начала приступов (генерализованные или фокальные) [64].

На сегодняшний день установлено, что эпилепсия не является «монохромным» заболеванием с различными приступами, а подразделяется на отдельные формы -эпилептические синдромы, что отражено в проекте классификации форм эпилепсий 2001 г.[88]. В настоящее время в новый проект классификации ТЬЛЕ 2011-2013 гг.

введено большое количество эпилептических синдромов, которые не были представлены ранее, а сейчас систематизированы в зависимости от возраста дебюта (таблица 1-2) [43].

Таблица 1-1 - Проект классификации эпилептических приступов согласно докладу комиссии Международной противоэпилептической лиги по классификации и терминологии [43, 88]

Самокупирующиеся приступы Продолжающиеся приступы

• Генерализованные • Фокальные • Генерализованн • Фокальный

• Тонико-клоничес- • Фокальные сен- ый эпилеп- эпилептический

кие (включая вари- сорные (с прос- тический статус статус

анты начала с ато- тыми симпто- • Статус • Кожевниковская

нической или мио- мами, связанными генерали- эпилепсия

клонической фазы) с раздражением зованных • Продолженная аура

• Клинические (с затылочной или тонико- • Статус лимбичес-

легким тоничес-ким теменной доли, клонических ких приступов

компонентом или или со сложными приступов (психомоторный

без него) симптомами, • Статус статус)

• Типичные абсансы связанными с клоническихпри • Гемиконвульсив-

• Атипичные абсансы раздражением ступов ный статус с

• Миоклонические височно-теменно- • Статус абсансов гемипарезом

абсансы затылочной коры) • Статус

• Тонические • Фокальные тонических

• Эпилептические моторные: приступов

спазмы атонические, • Статус

• Эпилептический асимметричные миоклони-

миоклонус • Миоклонус век (с тонические (связанные с ческих приступов

абсансами или без раздражениием

них) • Миоклонически- дополнительной

моторной зоны), с типичными

атонические

• Негативный автоматизмами, с

гипер-

миоклонус кинетическими

• Атонические автоматизмами, с

• Рефлекторныегенера фокальным

лизованные негативным миоклонусом. ингибиторные • Геластические • Гемиклонические • Вторично-генерализованные • Рефлекторные фокальные

Огромным достоинством проекта новой классификации является разработка концепции детских эпилептических энцефалопатий, при которых не только сами приступы, но и Эпилептическая Активность (ЭпА) могут приводить к тяжелым нарушениям высших психических функций. При эпилептических энцефалопатиях «эпилептическая активность сама по себе может способствовать возникновению тяжелых когнитивных и поведенческих нарушений кроме и сверх тех нарушений, которые являются ожидаемыми при самом заболевании (например, при кортикальных мальформациях) и которые с течением времени могут ухудшаться» [64, 65].

Чаще всего коморбидными состояниями, встречающимися при манифестирующей эпилепсии, являются когнитивные нарушения, такие как нарушения памяти, внимания или трудности обработки информации; психиатрические отклонения — такие как депрессия, тревога; и соматические расстройства — чаще всего мигрень или нарушения сна. Для многих пациентов осложнения эпилепсии приносят большие неудобства, чем сами приступы [109].

Известно, что наиболее типичными психическими расстройствами при эпилепсии являются тревожность, депрессия, эмоциональная лабильность, ажитация, враждебность [115; 117] и когнитивный дефицит [162]. Люди, страдающие эпилепсией, испытывают множество проблем с памятью. Ухудшение памяти может зависеть от частоты приступов, типа приступов, длительностизаболевания или неблагоприятного воздействия противоэпилептических препаратов.

В связи с этим сохраняется актуальность изучения механизмов, посредством которых новые ПЭП влияют на обучаемость и функции памяти, которые не связаны с изменениями, вызванными эпилепсией. Не менее насущным является поиск новых противосудорожных веществ, минимально затрагивающих когнитивную сферу человека.

Таблица 1-2 - Основные изменения в терминологии и концепции согласно классификации электро-клинических синдромов и других форм эпилепсии, представленной Международной противоэпилептической лигой с дополнениями в 2011—2013 гг. [43]

Новое определение в концепции этиологии Пример Старое определение и концепция этиологии

Генетическая: генетический дефект непосредственно вызывает эпилепсию и приступы, которые являются ключевым симптомокомплексом заболевания Каналопатии, дефицит GLUTI и проч. Идиопатическая: предполагается генетическая

Структурная: вызванная структурным нарушением головного мозга Туберозный склероз, кортикальные мальформации, мезиальная височная эпилепсия с гиппокам-пальным склерозом, геластические приступы с гипоталамической гамартомой и проч. Симптоматическая: вызванная известным или предполагаемым нарушением головного мозга

Метаболическая: вызванная метаболичес-кими нарушениями головного мозга Дефицит пиридоксина, дефицит GLUTI и проч. Симптоматическая

Иммунная: эпилепсия в результате аутоиммунного воспалительного процесса в центральной нервной системе. Энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам глутамата, энцефалит с антите-лами к вольтаж-зависи-мым калиевым каналам и проч. Симптоматическая

Инфекционная: инфекционная этиология эпилепсии, но не приступы, возникающие в остром периоде инфекций, таких как менингиты и энцефалиты — эти инфекции иногда имеют под собой структурные изменения. Туберкулез, иммунодефицит, церебральная малярия, нейроцистицеркоз, подострый склерозирую-щий панэнцефалит, церебральный токсоплазмоз. Симптоматическая

Неизвестная: причина эпилепсии неизвестна - Криптогенная: предположительно симптоматическая

1.1.3 Патофизиологические механизмы эпилепсии

Судорожные припадки и эпилепсия могут быть результатом многих различных патологических процессов, которые нарушают баланс между возбуждением и торможением. Эпилепсия может быть результатом процессов, которые нарушают внеклеточный процесс ионного гомеостаза, изменения энергетического метаболизма, изменения рецепторной функции и др.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ковалев Иван Георгиевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулина О.В. Пирацетам: от механизма действия к лечению когнитивных расстройств. [Текст] / О.В. Абдулина // Русский медицинский журнал. Неврология. Психиатрия. -2010. - № 26. - С. 1596 - 1602.

2. Авакян Г.Н. Влияние карбамазепина на структурно-функциональные связи в развитии эпилептической системы. [Текст] / Г.Н. Авакян, Л.Н. Неробкова, Т.А. Воронина, Н.В. Маркина, А.А. Митрофанов // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2002. -№2. - C. 7-10.

3. Авакян Г.Н. Современные аспекты лечения эпилепсии. [Текст] / Г.Н. Авакян // Нервные болезни. -2005. - № 4. - С.4-8.

4. Авруцкий Г.Я. Фармакология ноотропов. [Текст] / Г.Я. Авруцкий,

A.И. Нисс // М. -1989. - 344 с.

5. Ахапкина В.И. Спектр фармакологических эффектов фенотропила. [Текст] / В.И. Ахапкина, Т.А. Воронина // Фарматека. - 2005. - №13. - С. 19 - 25.

6. Белоусов Ю.Б. Фенотропил - ноотропный препарат нового поколения. [Текст] / Ю.Б. Белоусов, М.А. Мухина // Качественная клиническая практика. -2005. - № 3. - С. 1-9.

7. Берестовицкая В.М. Рацетамы: методы синтеза и их биологическая активность. [Текст] / В.М. Берестовицкая, И.Н. Тюренков, О.С. Васильева,

B.Н. Перфилова, Е.С. Остроглядов, В.В.Багметова. - СПб.: Астерион, -2016. -287 с.

8. Бородкина Л.Е. Нейропротекторные свойства и механизм действия новых производных аналогов гамма-аминомасляной кислоты: дисс. на соиск. уч. ст. доктора мед.наук. [Текст] / Л.Е. Бородкина // Волгоград. -2009. - 445 с.

9. Бородкина Л.Е. Сравнительное изучение нейропротекторного и противосудорожного действия циклических аналогов ГАМК пирацетама, фенотропила, фепирона и его композиций с органическими кислотами. [Текст] / Л.Е. Бородкина, В.В. Багметова, И.Н. Тюренков // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2012. - №8. - С.14-20.

10. Васильева Е.В. Влияние интраназального и внутрибрюшинного введений пептидов семакса и ноопепта на поведенческие характеристики мышей BALB/c. [Текст] / Е.В. Васильева, Р.М. Салимов, Г.И. Ковалёв // Фармакокинетика и фармакодинамика. -2016. - № 2 - C. 31-36.

11. Воронина Т.А. Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояние и перспективы. [Текст] / Т.А. Воронина // Фармакология и токсикология. -1991. - Т.54(2). - С.5-7.

12. Воронина Т.А. Ноотропные препарты: достижения и новые проблемы. [Текст] / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспер. и клин.фармакол. - 1998. - Т.61(4). -С. 3 - 9.

13. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия [Текст] / Т.А. Воронина // Психофармакология и биологическая наркология. - 2001. -№1. - C.2-12.

14. Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические рекомендации по доклиническому изучению противосудорожной активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, Часть 1. [Текст] /председатель редакционной коллегии Миронов А.Н. // Гриф и К, Издание ФГБУ «НЦЭМСП» Минздравсоцразвития России, Москва, 2012.- С.235-250.

15. Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов - обзор [Текст] / Т.А. Воронина // Журнал Неврологии и Психиатрии. -2012. -№ 12 - С. 86-90.

16. Воронина Т.А. Электрофизиологические механизмы реализации противоэпилептического действия бепродона. [Текст] / Т.А. Воронина, Л.Н. Неробкова, Г.Н. Авакян, А.В. Бахуташвили, Г.Г. Авакян, И.Г. Капица, И.О. Гайдуков, И.Г. Ковалев // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2015. - Том 7, №1. - C. 8-19.

17. Гузева В.И. Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные состояния у детей. [Текст] / Гузева В.И. // M.: МИА, -2007. - С. 31-55.

18. Гусев Е.И. Эпидемиология эпилепсии в Российской Федерации [Текст] / Е.И. Гусев, А.Б. Гехт, В.А. Хаузер, Л.Е. Мильчакова, Ю.Ю. Чурилин // Современная эпилептология. Под редакцией Е.И.Гусева. А.Б. Гехт. - М.: АПКИППРО, 2011. С. 77-85

19. Гусев Е.И. Неврология. Национальное руководство. Краткое издание. [Текст] / Гусев Е.И. // ГЭОТАР-Медиа, -2014.- 688с.

20. Давыдова И.А. Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия препаратов с ноотропными свойствами. [Текст] / И.А. Давыдова // Дисс. канд. мед.наук, Москва, -2001 - C.167.

21. Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях: EST № 123 [Текст] от 18 марта -1986 г., Страсбург.

22. Зенков Л.Р. Монотерапия Кеппрой [Текст] / Зенков Л.Р. // Consilium-Medicum. -2008.- Экстра-выпуск. - С. 14-15.

23. Калуев А.В. Нейромедиаторные механизмы действия коразола. [Текст] / А.В. Калуев, М.А. Филоненко, Л.А. Громов // Фiзiол. журн. -2000. - Т.46(4). -С.80-87.

24. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: руководство для врачей [Текст] / В.А. Карлов // М., Медицина -2010. - С.607-618.

25. Киричек Л.Т. Клиническая фармакология и применение ноотропов и психостимуляторов [Текст] / Л.Т. Киричек, Г.А. Самаркадова // Харьковский медицинский журнал -1996. -№4. - С.33-35.

26. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. [Текст] // - Волгоград: Ниж.-Волж. кн. изд- во, -1990. - 368с.

27. Ковалев Г.И. Изучение роли межмедиаторных взаимодействий в механизме формирования эффектов ноотропных средств: автореф. дис. докт. биол. наук. [Текст] / Г.И. Ковалев // Москва. -1993. - 34 с.

28. Ковалев Г.И. Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропередачи. [Текст] / Г.И. Ковалев, В.И. Ахапкина, Д.А. Абаимов, Ю.Ю. Фирстова // Атмосфера. Нервные болезни. -2007. - №4.- С. 22-26.

29. Ковалев Г.И. Влияние пирацетама и ацефена на NMDA и никотиновые рецепторы мозга мышей с различной эффективностью исследовательского поведения в крестообразном лабиринте. [Текст] / Г.И. Ковалев, Ю.Ю. Фирстова, Р.М. Салимов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - -2008. - №1. - С. 12-17.

30. Ковалев Г.И. Ноотропные препараты: разные мишени - общий эффект. [Текст] / Г.И. Ковалев, Ю.Ю. Фирстова // Клин фармакол и терапия. - -2010. - Т.19(6). -С.72-73.

31. Ковалев Г.И. / Ноотропные препараты: разные мишени - общий эффект [Текст] // Симпозиум «Информация о механизме действия - качественному клиническому применению лекарств», Казань, 15 октября 2010 г.

32. Ковалев Г.И. Действие пирацетама на поведение и рецепторы мозга мышей С57BL/6 и BALB/с - ноотропный и анксиолитический эффекты. [Текст] / Г.И. Ковалев, Е.А. Кондрахин, Р.М. Салимов, Г.Г. Незнамов // Экспериментальная и клиническая фармакология - -2013. - Т. 76(9). - С. 3-10.

33. Ковалев И.Г. Сравнение противосудорожных и мнемотропных свойств новых производных 4-фенилпирролидона, леветирацетама и пирацетама. [Текст] / И.Г. Ковалев, Т.А. Воронина, С.А. Литвинова, Л.А. Жмуренко, Г.В. Мокров // Экспериментальная и клиническая фармакология . -2017. - №6. - С. 13-18.

34. Ковалев И.Г. Участие глутаматных и ГАМК-рецепторов в противосудорож-ном эффекте леветирацетама и производного 4-фенилпирролидона (ГИЖ-290) у крыс. [Текст] / И.Г. Ковалев, Е.В. Васильева, Е.А. Кондрахин, Т.А. Воронина, Г.И. Ковалёв // Нейрохимия. - 2017. - №4 -С. 1-10.

35. Ковалев И.Г. Изучение эффектов леветирацетама и нового производного 4-фенилпирролидона ГИЖ-290 в закрытом крестообразном лабиринте у мышей линий BALB/c и C57BL/6. [Текст] / И.Г. Ковалев, Е.В. Васильева, Р.О. Боков Р.О., Р.М. Салимов, Г.И. Ковалёв // Фармакокинетика и фармакодинамика. -2017. -№2. -С.25-29.

36. Ковалев И.Г. Содержание возбуждающих и тормозных аминокислот в мозге крыс при литий-пилокарпиновых судорогах и на фоне предварительного введения леветирацетама и нового производного рацетама ГИЖ-290. [Текст] / И.Г. Ковалев, Р.О. Боков, В.С. Кудрин, Т.А. Воронина, Г.И. Ковалёв // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2017. - №4. -С.19-24

37. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: Рук-во. [Текст] / Г.Н. Крыжановский // М.: Медицина. -1997.— 352с.

38. Машковский М. Д. Лекарственные средства. 16-е изд. [Текст] / М.Д. Машковский // М: Новая Волна: -2012. - С. 116-117, 670 - 672.

39. Мирзоян С.А. Влияние гамма-аминомасляной кислоты на мозговое кровообращение. [Текст] / С.А. Мирзоян, В.П. Акопян // Ереван. -1985. —122 с.

40. Миронов А.Н., Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. [Текст] / ред. Миронов А.Н. // Гриф и К, Москва. - 2012. - 944с.

41. Мухин К.Ю. Применение Кеппры в лечении эпилепсии у детей и молодых взрослых. [Текст] / К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин, М.Д. Тысячина // СошШит-Ме&сит. -2008. - Экстра-выпуск.- С.7-10.

42. Мухин К.Ю. Эффективность и переносимость леветирацетама (препарат Кеппра ® в лечении эпилепсии: обзор литературы) [Текст] / К.Ю.Мухин, О.А. Пылаева // Русский журнал детской неврологии. -2015. - Т.10(2). - С.38- 53.

43. Мухин К.Ю. Определение и классификация эпилепсии. Проект классификации эпилептических приступов -2016 года. [Текст] / К.Ю. Мухин // Русский журнал детской неврологии. -2017. - №12(1). - С.8-20.

44. Нурмухаметов Р. Ноотропные препараты в современной неврологии. [Текст] / Р. Нурмухаметов // Русский медицинский журнал. - -1999. - №2. - С. 7.

45. Охремчук Л.В. Особенности поведения беспородных крыс при острой интоксикации аминазином и ее коррекция фенотропилом [Текст] / Л.В. Охремчук,

И.Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). -2010. - Т.95(4). - С.57-59.

46. Приказ МЗ РФ № 199н от 01.04.2016 - "Правила надлежащей лабораторной практики"

47. Прихожан А.В. Противоположное влияние пирацетама и пролина на высвобождение 3-Н-Аспарагиновой кислоты из синаптосом коры мозга крыс. [Текст] / А.В. Прихожан, Г.И. Ковалев // БЭБиМ. -1986. - № 10. - С.440-442.

48. Раевский К.С. Нейрональные и нейрохимические механизмы действия нового противоэпилептического средства леветирацетама [Текст] / К.С. Раевский, Л.А. Маликова, В.В. Калинин // Экспериментальная и клиническая фармакология -2007.-Т.70(2).- С.70-74.

49. Рахманкулова И.Х. Эффекты пирацетама при длительном применении в эксперименте [Текст] / И.Х. Рахманкулова, Т.Л. Гарибова, К.Э. Воронин, У.М. Тилекеева, Т.А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология -1985. - № 4. - С. 42 - 46.

50. Сычев Д.А. Пирацетам и пирацетамоподобные препараты: взгляд клинического фармаколога. [Текст] / Д.А. Сычев, К.В. Герасимова, В.А. Отделенов // РМЖ. -2011. - №15. - С. 957.

51. Фирстова Ю.Ю. Влияние ноотропных препаратов на уровень BDNF в гиппокампе и коре мозга мышей с различной эффективностью исследовательского поведения [Текст] / Ю.Ю. Фирстова, Ю.А. Золотов, Е.А. Кондрахин, Е.В. Дубинина, И.А. Гривенников, Г.И. Ковалев // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2009. - Т. 72(6). - С. 3-6

52. Фирстова Ю.Ю. Изучение специфичности действия ноотропных препаратов на глутаматные рецепторы мозга крыс [Текст] / Ю.Ю. Фирстова, Е.В. Васильева, Г.И. Ковалев // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2010. - Т.74(1). - С.6-10.

53. Фирстова Ю.Ю. Влияние скополамина и ноотропного препарата фенотропила на рецепторы нейромедиаторов мозга крыс в тесте условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ). [Текст] / Ю.Ю. Фирстова, Д.А. Абаимов, И.Г. Капица, Т.А. Воронина, Г.И. Ковалёв // Нейрохимия. -2011 - Т.28(2). - С.130-141.

54. Холин А.А. Аггравация эпилепсии при терапии леветирацетамом: наблюдение 28 клинических случаев, факторы риска и профилактика. [Текст] / А.А. Холин, И.Д. Федонюк, Л.М. Колпакчи, Е.С. Ильина, К.Ю. Мухин // Российский журнал детской неврологии. -2014. -№9. - С. 5-22.

55. Alexander G.M. Metabotropic glutamate receptors as a strategic target for the treatment of epilepsy. [Text] / G.M. Alexander, D.W. Godwin // Epilepsy Research. -2006. -V. 71. - P.1-22.

56. Ali I. Metabotropic glutamate receptor 2/3 density and its relation to the hippocampal neuropathology in a model of temporal lobe epilepsy in rats. [Text] / I. Ali, S. Boets, P. Janssens, A. Van Eetveldt, H. Amhaoul, X. Langlois, S. Dedeurwaerdere // Epilepsy Research. -2016. - V.127. - P.55-59

57. Andres-Mach M. Neurogenesis in the epileptic brain: a brief overview from temporal lobe epilepsy. [Text] / M. Andres-Mach, John R Fike, Jarogniew J Luszczki // Pharmacol. Rep. -2011. - V.63(6). -P.1316-1323.

58. Ayala G.F. Genesis of epileptic interictal spikes: New knowledge of cortical feedback systems suggests a neurophysiological explanation of brief paroxysms. [Text] / G.F. Ayala, M. Dichter, R.J. Gumnit, G. Matsumoto, W.A. Spencer // Brain Res. - 1973. -V.52. - P.1-17.

59. Babb T.L. Pathological Findings in Epilepsy. [Text] / T.L. Babb, W.J. Brown // In: Engel J. Jr. Ed. Surgical Treatment of the Epilepsies. New York: Raven Press -1987. - P. 511-540.

60. Baek N.I. Furanocoumarins from the root of Angelica dahurica. [Text] / N.I. Baek, E.M. Ahn, H.Y. Kim, Y.D. Park // Arch. Pharmacol. Res. -2000. - V.23(5). -P.467-470.

61. Bayer T.A. Hippocampal loss of N-methyl-D-aspartate receptor subunit 1 mRNA in chronic temporal lobe epilepsy. [Text] / T.A. Bayer, O.D. Wiestler, H.K. Wolf // Acta Neuropathol. -1995. - V.89. -P.446-450.

62. Ben-Menachem E. Levetiracetam: treatment in epilepsy [Text] / E. Ben-Menachem // Expert Opin Pharmacother. -2003. - Vol.4(11). - P.2079-2088.

63. Bennett B. Seletracetam (UCB 44212) [Text] / B. Bennett, A. Matagne, P. Michel, M. Leonard, M. Cornet, M.-A. Meeus, N. Toublanc // The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc. -2007. - Vol. 4. - P. 117-122.

64. Berg A.T. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. [Text] / A.T. Berg, S.F. Berkovic, M.J. Brodie, J. Buchhalter, J.H. Cross, W.van Emde Boas, J. Engel, J. French, T.A. Glauser, G.W. Mathern, S.L. Moshe., D. Nordli, P. Plouin, I.E. Scheffer // Epilepsia -2010. - V.51(4). - P.676-85.

65. Berg A.T. Epidemiology of epilepsy. [Text] In: Atlas of Epilepsies. Vol. 1. Ed. by C.P. Panayiotopoulosepsies. London: Springer. -2010. - P. 45-63.

66. Bialer M. Key factors in the discovery and development of new antiepileptic drugs. [Text] / M. Bialer, H.S. White // Nature. Rev. -2010. - V.9. -P.68-82.

67. Bowery N.G. [3H](-)Baclofen: an improved ligand for GABAB sites. [Text] / N.G. Bowery, D.R. Hill, A.L. Hudson // Neuropharmacology. -1985. - V.24(3). - P. 207-210.

68. Brand Ch. Anxiety disorders in people with epilepsy. [Text] / Ch. Brand, M. Mula // Epilepsy & Behavior. -2016 - V. 59. - P. 87-91.

69. Bregman, F. Chronic Cobalt-induced Epilepsy: Noradrenaline Ionophoresis and Adrenoceptor Binding Studies in the Rat Cerebral Cortex. [Text] / F. Bregman, Le Saux S. Trottier 1, P. Chauve, and Y. Maurin. // J. Neural Transmission, -1985. - V. 63- P.109-118.

70. Bromfield E.B., Cavazos JE, Sirven JI, editors. An Introduction to Epilepsy. West Hartford (CT): American Epilepsy Society; 2006.

71. Bures J. Activation of latent foci of spreading cortical depression in rats. [Text] / J. Bures, O. Buresova // J. Neurophysiol. 1960. - №. 23. - P.225-236.

72. Carlton B. D. Effects of Coumarin Following Perinatal and Chronic Exposure in Sprague-Dawley Rats and CD-1 Mice [Text] / B. D. Carlton, J.-C. Auburn, G. S. Simon // Fundamental and Applied Toxicology. -1996. - № 30. -P. 145-151.

73. Carter D.S. Characterization of spontaneous recurrent epileptiform discharges in hippocampal-entorhinal cortical slices prepared from chronic epileptic animals.[Text] / D.S Carter., L.S. Deshpande, A. Rafiq, S. Sombati, R.J. DeLorenzo. // Seizure. -2010. -V.20. - P.218-224.

74. Casley-Smith J.R. & Casley-Smith J.R. High Protein Oedema and the Benzopyrones, J.B. Lippincott, Sydney. - 1986.

75. Cavus I. Extracellular metabolites in the cortex and hippocampus of epileptic patients. [Text] / I. Cavus, W.S. Kasoff, M.P. Cassaday, R. Jacob, R.Gueorguieva, R.S. Sherwin, J.H. Krystal, D.D. Spencer, W.M. Abi-Saab // Ann. Neurol. -2005. -V.57. - P.226-235.

76. Celikyurt I.K. Positive impact of Levetiracetam on emotional learning and memory in naive mice. [Text] / I.K. Celikyurt, G. Ulak, O. Mutlu, F.Y. Akar, S. Mulayim, F. Erden, S.S. Komsuoglu // Life Sciences. -2012. - №. 90 - P.185-189.

77. Cereghino J.J. Levetiracetam for partial seizures: results of a double-blind, randomized clinical trial. [Text] / J.J. Cereghino, V. Biton, B. Abou-Khalil, F. Dreifuss, L.J. Gauer, I. Leppik //Neurology. -2000. - V.55(2). -P.236-42.

78. Clifford D.B. The functional anatomy and pathology of lithium-pilocarpine and high-dose pilocarpine seizures. [Text] / D.B. Clifford, J.W. Olney, A. Maniotis, R.C. Collins, C.F. Zorumski // Neuroscience. -1987. - V.23. - P.953-968.

79. Cox D. The rarity of liver toxicity in patients treated with coumarin (1,2-benzopyrone). [Text] / D. Cox, R. O'Kennedy, R.D. Thornes // Human Toxicol. - 1989. -V. 8

- P.501-506.

80. Cramer J.A. A systematic review of the behavioral effects of Levetiracetam in adults with epilepsy, cognitive disorders, or an anxiety disorder during clinical trials. [Text] / J.A. Cramer, K. De Rue, O. Devinsky, P. Edrich, M.R. Trimble // Epilepsy Behav. -2003 -V.4(2). - P.124-32.

81. Croisile B. Long-term and high dose treatment of Alzheimer's disease. [Text] / B. Croisile, M. Trillet, J. Fondarai, B. Laurent, F. Mauguiere, M. Billardon // Neurology. -1993. - V.43. -P.301-305.

82. Crowder K.M. Abnormal neurotransmission in mice lacking synaptic vesicle protein 2A (SV2A). [Text] / K.M. Crowder, J.M. Gunther, T.A. Jones, B.D. Hale, H.Z. Zhang, M.R. Peterson, R.H. Scheller, C. Chavkin, S.M. Bajjalieh // Proc Natl Acad Sci U S A. -1999.

- V. 96(26). -P.15268-73.

83. Cuomo O. The Antiepileptic Drug Levetiracetam Suppresses Non-Convulsive Seizure Activity and Reduces Ischemic Brain Damage in Rats Subjected to Permanent Middle Cerebral Artery Occlusion. [Text] / O. Cuomo, V. Rispoli, A. Leo, G. Politi, A. Vinciguerra, G. di Renzo, M. Cataldi // PLoS One. -2013. -V.8(11) - e80852.

84. De Smedt T. Levetiracetam: the profile of a novel anticonvulsant drug-part I: preclinical data [Text] / T. De Smedt, K. Vonck, P. Boon // CNS Drug Rev. -2007. -V.13(1). -P.43-78.

85. During M.J. Extracellular hippocampal glutamate and spontaneous seizure in the conscious human brain. [Text] / M.J. During, D.D. Spencer // Lancet. -1993. - V.341. -P.1607-1610.

86. Egan D. The pharmacology, metabolism, analysis and applications of coumarin and coumarin-related compounds. [Text] / D. Egan, R. O'Kennedy, E. Moran, D. Cox, E. Prosser, R.D. Thornes // Drug Metab. Rev. V. 22(5). - P 503-529.

87. Endell W. Coumarin toxicity in different strains of mice. [Text] / W. Endell, G. Seidel // Agents Actions. - 1978. - V.8. -P. 299-302.

88. Engel J. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. [Text] / J. Engel // Epilepsia. -2001. -V.42(6). -P.-.796-803

89. Engel J. Seizures and Epilepsy. 2nd edn. Oxford: Oxford University Press, -2013. P. 3-32.

90. Evans J.G. Two-year toxicity study on coumarin in the baboon. [Text] / J.G. Evans, I.F. Gaunt, B.G. Lake // Fd. Cosm. Toxicol. -1979. - V.17 -P.187-193.

91. Evans J.G. Studies on the induction of cholangiofibrosis by coumarine on the rat [Text] / J.G. Evans, E.C. Appleby, B.G. Lake. // Toxicology. -1989. -№ 55. - P. 207-224.

92. Eya S. The activity of antiepileptic drags as histone deacetylase inhibitors [Text] / S. Eya, B. Yagen, E. Sobol, Y. Altschuler, M. Shmuel, M. Bialer // Epilepsia -2004. - V. 45.

- P.737 - 744.

93. Fisher R.S. Epileptic seizures and epilepsy: Definition proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE).[Text]/R.S. Fisher, W.V. Boas, W.T. Blume // Epilepsia -2005 -V. 46(4) - P.470-2.

94. Fisher R.S., Acevedo C., Arzimanoglou A. Bogacz A, Cross J.H., Elger C.E., Engel J. Jr., Forsgren L., French J.A., Glynn M., Hesdorffer D.C., Lee B.I., Mathern G.W., Moshe S.L., Perucca E., Scheffer I.E., Tomson T., Watanabe M., Wiebe S. et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. [Text] / Epilepsia. -2014. - V. 55(4).

- P.475-482.

95. Fisher R.S. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy [Text] / R.S. Fisher, J.H. Cross, J.A. French, N. Higurashi, E. Hirsch, F.E. Jansen, L. Lagae, S.L. Moshe, J. Peltola, E. Roulet Perez, I.E. Scheffer, S.M. Zuberi // Epilepsia. - 2017. -V.58(4). -P.522-530.

96. Giurgea, C. Vers une pharmacologie de lactivite integrative du cerveau. Tentative du concept nootrope en psychopharmacologie. [Text] / C. Giurgea // Actual. Phrmacol. - 1972. - Vol. 25. - P. 115-157.

97. Ghasemi M. The NMDA receptor complex as a therapeutic target in epilepsy: a review. [Text] / M. Ghasemi, S.C. Schachter // Epilepsy & Behavior. -2011. - V.22. - P.617-640.

98. Glauser T.A. Topiramate in Lennox-Gastaut syndrome: open-label treatment of patients completing a randomized controlled trial. Topiramate YL Study Group. [Text] / T.A. Glauser, P.M. Levisohn, F. Ritter, R.C. Sachdeo // Epilepsia. -2000. - V.41 Suppl 1 -P.S86-90.

99. Glickstein S.B. Mice lacking dopamine D2 and D3 receptors have spatial working memory deficits. [Text] / S.B. Glickstein, P.R. Hof, C. Schmauss // J. Neuroscience. -2002. - V.22(13). - P.5619-5629.

100. Gouliaev A. Piracetam and other structurally related nootropics. [Text] / A. Gouliaev, A. Senning // Brain. Res. Rev. -1994. - V.19(2). - P.180-222.

101. Gower A.J. Ucb L059, a novel anti-convulsant drug: pharmacological profile in animals. [Text] / A.J. Gower, M. Noyer, R. Verloes, J. Gobert, E. Wulfert // Eur. J. Pharmacol. -1992. - V. 222 -P.193-203.

102. Gower A.J. Effects of Levetiracetam, a novel antiepileptic drug, on convulsant activity in two genetic rat models of epilepsy.[Text] / A.J. Gower, E. Hirsch, A. Boehrer, M. Noyer, C. Marescaux // Epilepsy Res. -1995. - V. 22(3) - P.207-13.

103. Grigg G.W. Genetic effects of coumarins. [Text] / G.W. Grigg // Mutation Res. -1977. - V.47. - P. 161-181.

104. Hamilton S.E. Disruption of the m1 receptor gene ablates muscarinic receptor-dependent M current regulation and seizure activity in mice. [Text] / S.E.Hamilton, M.D. Loose, M. Qi, A.I. Levey, B. Hille, G.S. Mcknight, R. Idzerda, N.M.Nathanson //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1997. -V. 94. -P.13311-13316.

105. Hanon E. Neuroprotective properties of the novel antiepileptic drug Levetiracetam in the rat middle cerebral artery occlusion model of focal cerebral ischemia [Text] / E. Hanon, H. Klitgaard // Seizure. -2001. - V. 10. - P. 287—293.

106. Harvey J.A. Role of the serotonin 5-HT(2A) receptor in learning. [Text] / J.A. Harvey // Learn. Mem. -2003. - V.10(5). - P. 355-362.

107. Hawkinson J. Steroid inhibition of [3H]-SR 95531 binding to the TAMKA recognition site. [Text] / J. Hawkinson, M. Acosta-Burruel, C.L. Kimbrough, D.B. Goodnough, P.L. Wood // Eur. J. Pharmacol. -1996. - V.304(1-3). - P.141-146.

108. Hazelton L.W. Toxicity of coumarin. [Text] / L.W. Hazelton, T.W. Tusing, B.R. Zeitlin, R. Thiessen & H.K. Murer // J. Pharmacol Exp. Ther. - 1956. - V. 116. -P.348-358.

109. Holmes G.L. What are more harmful, seizures or epileptic EEG abnormalities? Is there any clinical data? [Text] / G.L. Holmes // Epileptic Disord. -2014. - V.16 Spec No 1 -P.12-22.

110. Inaba Y. Diminished presynaptic GABA(B) receptor function in the neocortex of a genetic model of absence epilepsy[Text] / Y. Inaba, M. D'Antuono, G. Bertazzoni, G. Biagini, M. Avoli // Neurosignals. -2009. - V. 17(2). - P. 121-31.

111. Israel L. Drug therapy and memory training programs: A double-blind randomized trial of general practice patients with age-associated memory impairment. [Text] / L. Israel, M. Melac, D. Milinkevich, G. Dubos // International Psychogeriatrics -1994 - V.6. -P.155-170.

112. Ito Y. Effects of bicuculline on [3H]SR 95531 binding in discrete regions of rat brains. [Text] / Y. Ito, D.K. Lim, Y. Hayase, Y. Murakoshi, I.K. Ho // Neurochem Res. -1992. - V. 17(4). - P.307-313.

113. Janz R. SV2A and SV2B function as redundant Ca2+ regulators in neurotransmitter release. [Text] / R. Janz, Y. Goda, M. Geppert, M. Missler, T.C. Sudhof // Neuron. -1999. - V. 24(4). - P.1003-16.

114. Jenner P.M. Food flavourings and compounds of related structure. I. Acute oral toxicity". [Text] / P.M. Jenner, E.C. Hagan, J.M. Taylor, E.L. Cook & O.G. Fitzhugh // Fd. Cosm. Toxicol. - 1964. - V.2 - P.327-333.

115. Jones J.E. Treating anxiety disorders in children and adolescents with epilepsy: What do we know? [Text] / J.E. Jones // Epilepsy & Behavior. -2014. - V. 39 -P. 137-142.

116. Jope R.S. Characterization of lithium potentiation of pilocarpine-induced status epilepticus in rats. [Text] / R.S. Jope, R.A. Morrisett, O.C. Snead // Exp. Neurol. -1986 -V.91 - P.471-480.

117. Kanner A.M. Neuropsychiatric complications of epilepsy. [Text] / A.M. Kanner, D.C. Hesdorffer In: H. Stefan and W.H. Theodore, eds. Handbook of Clinical Neurology, Vol.107 (3rd series) Epilepsy, Part I, Elsevier B.V. // -2012. -P.461-482.

118. Kilicdag H. The effect of Levetiracetam on neuronal apoptosis in neonatal rat model of hypoxic ischemic brain injury [Text] / H. Kilicdag, K. Daghoglu, S. Erdogan, A. Guzel, L. Senear, S. Polat, S. Zorludemir // Early Hum. Dev. -2013. - V. 89(5). - P. 355— 60.

119. Klitgaard H. Evidence for a unique profile of Levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy. [Text] / H. Klitgaard, A. Matagne, J. Gobert, E. Wulfert // Eur. J. Pharmacol. -1998. - V.353 - P. 191-206.

120. Klitgaard H. Levetiracetam: the preclinical profile of a new class of antiepileptic drugs [Text] / H. Klitgaard // Epilepsia.- 2001.- V. 42- P.13-18.

121. Klitgaard H. Electrophysiological, neurochemical and regional effects of Levetiracetam in the rat pilocarpine model of temporal lobe epilepsy. [Text] / H. Klitgaard, A. Matagne, R. Grimee, J. Vanneste-Goemaere, D.-G. Margineanu // Seizure. -2003. -V. 12. -P.92-100.

122. Klitgaard H. Antiepileptogenesis, neuroprotection, and disease modification in the treatment of epilepsy: focus on Levetiracetam. [Text] / H. Klitgaard , A. Pitkanen // Epileptic Disord. -2003. -V. 5(1). - P.9-16.

123. Kozlowski P. Levetiracetam - epilepsy treatment, pharmacokinetics, mechanism of action, interaction and toxicity. [Text] / P. Kozlowski, W. Cz^pinska-Cwik, M. Kozlowska, K. Kozlowska // J. Education, Health and Sport. - 2015. - V.5(4). -P.143-150.

124. Krishna K. Levetiracetam [Text] / K. Krishna, A.L. Raut, K.H. Gohel, P. Dave // J. Assoc. Physicians India. -2011. - V. 59. - P. 656 - 658.

125. Kumar K. Therapeutic potential of GABA(B) receptor ligands in drug addiction, anxiety, depression and other CNS disorders. [Text] / K. Kumar, S. Sharma, P. Kumar, R. Deshmukh // Pharmacology Biochemistry and Behavior. -2013. - V.110. - P. 174-184.

126. Lake B. G. Investigations into the mechanism of coumarin induced hepatotoxicity in the rat [Text] / B. G. Lake // Arch. Toxicol. Suppl. - 1984. -№ 7. -P. 16-29.,

127. Lake B.G. Studies on the mechanism of coumarin indiced toxicity in rat hepatocytes: Comparison with dihydrocoumarin and other coumarin metabolites [Text] /

B.G. Lake, T.J. Gray, J.G. Evans, D.F. Lewis, J.A. Beamand, K.L. Hue // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1989. -№ 97. -P. 311-323

128. Lake B.G. - Comparison of the hepatotoxicity of coumarin in the rat, mouse, and syrian hamster: a dose and time response study. [Text] / B.G. Lake and P. Grassot // Fundamental and applied toxicology. - 1996. - V.34. - P. 105-117.

129. Lamberty Y., Absence of negative impact of Levetiracetam on cognitive function and memory in normal and amygdala-kindled rats. [Text] / Y. Lamberty, D.G. Margineanu, H. Klitgaard // Epilepsy & Behavior. -2000. - V.1(5). - P. 333-342.

130. LaPage, K. Differintial binding properties of [G3H] dextorfan and [G3H]MK-801 in heterologously expressed NMDA receptors. [Text] / K.T. LaPage, J.E. Ishmael,

C.W. Low, S.F. Traynelis, T.F. Murray // Neuropharm. - 2005. - Vol. 49. - P. 1-16.

131. Lason W. Basic mechanisms of antiepileptic drugs and their pharmacokinetic [Text] / pharmacodynamic interactions: an update. [Text] / W. Lason, M. Dudra-Jastrz^bska, K. Rejdak, S.J. Czuczwar // Pharmacol Rep. -2011. - V.63(2). - P.271-292.

132. Lason W. Research advances in basic mechanisms of seizures and antiepileptic drug action. [Text] / W. Lason, M. Chlebicka, K Rejdak // Pharmacological Reports. -2013. -V.65. - P.787-801.

133. Leite J.P. New insights from the use of pilocarpine and kainate models. [Text] / J.P. Leite, N. Garcia-Cairasco and E.A. Cavalheiro // Epilepsy Research -2002. - V. 50, Issues 1-2. - P. 93-103.

134. Loscher W. The role of technical, biological and pharmacological factors in the laboratory evaluation of anticonvulsant drugs. II. Maximal electroshock seizure models. [Text] / W. Loscher, C.P. Fassbender, B. Nolting // Epilepsy Res. -1991. -V.8- P.79-94.

135. Loscher W. The role of technical, biological and pharmacological factors in the laboratory evaluation of anticonvulsant drugs. III. Pentylenetetrazol seizure models. [Text] / W. Loscher, D. Hönack, C.P.cFassbender, B. Nolting // Epilepsy Res. -1991. V.8. -P.171-189.

136. Loscher W. Profile of ucb L059, a novel anticonvulsant drug, in models of partial and generalized epilepsy in mice and rats. [Text] / W. Loscher, D. Honack. // Eur. J. Pharmacol. -1993. - V.232(2-3). - P.147-58.

137. Löscher W. Strategies in antiepileptic drug development: is rational drug design superior to random screening and structural variation? [Text] / W Löscher, Schmidt D. // Epilepsy Res. -1994. - V. 17(2). - P.95-134.

138. Löscher W. The novel antiepileptic drug Levetiracetam (ucb L059) induces alterations in GABA metabolism and turnover in discrete areas of rat brain and reduces neuronal activity in substantianigra pars reticulata. [Text] / W. Löscher, D. Hönack, P. Bloms-Funke // Brain Res. -1996. -V.735(2). - P.208-16.

139. Loscher W. Antiepileptogenic effects of the novel anticonvulsant Levetiracetam (ucb L059) in the kindling model of temporal lobe epilepsy. [Text] / W. Loscher, D. Hönack, C. Rundfeldt // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1998. - V.284(2). - P.474-9.

140. Loscher W. Synaptic vesicle glycoprotein 2A ligands in the treatment of epilepsy and beyond. [Text] / W. Loscher, M. Gillard, Z.A. Sands, R.M. Kaminski, H. Klitgaard // CNS Drugs. -2016. - V.30. - P.1055-1077.

141. Loup F. Selective alterations in TAMKA receptor subtypes in human temporal lobe epilepsy. [Text] / F. Loup, H.G. Wieser, Y. Yonekawa, A Aguzzi, J.M.Fritschy // J. Neurosci. -2000. - V.20. - P. 5401-5419.

142. Loup F. Altered expression of alpha3-containing TAMKA receptors in the neocortex of patients with focal epilepsy. [Text] / F. Loup, F. Picard, V.M. Andre, P. Kehrli, Y. Yonekawa, H.G. Wieser, J.M. Fritschy // Brain. -2006. - V.129. -P.3277-89.

143. Lowry O.H. Protein measurement with the Folin phenol reagent. [Text] / O.H. Lowry, N.J. Rosebrough, A.L. Farr, R.J. Randall // J. Biol. Chem. 1951. - V.193(1). - P. 265275.

144. Luszczki J.J. Osthole suppresses seizures in the mouse maximal electroshock seizure model. [Text] / J.J. Luszczki, M. Andres-Mach, W. Cisowski, I Mazol, K Glowniak., S.J. Czuczwar // Eur. J. Pharmacol. -2009a - V.607. -P.107-109.

145. Luszczki J.J. Anticonvulsant and acute neurotoxic effects of imperatorin, osthole and valproate in the maximal electroshock seizure and chimney tests in mice: a comparative study. [Text] / J.J. Luszczki, E. Wojda, M. Andres-Mach, W.Cisowski, M Glensk., K Glowniak., S.J. Czuczwar // Epilepsy Res. -2009b. - V.85 -P.293-299.

146. Lynch B.A. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug Levetiracetam [Text] / B.A. Lynch, L. Lambeng, K. Nocka, P. Kensel-Hammes, S.M. Bajjalieh, A. Matagne, B. Fuks // Proc Natl Acad Sci USA.- 2004.- V.101.-P.9861-9866.

147. Malykh A. Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to novel clinical applications to CNS disorders. [Text] / A. Malykh, M. Sadaie // Drugs. -2010. -V.70(3). - P. 287-312.

148. Marini H. Levetiracetam protects against kainic acid-induced toxicity. [Text] / H. Marini, C. Costa, M. Passaniti, M. Esposito, G. Campo, R. Ientile, E. Adamo, R. Marini, P. Calabresi, D. Altaviea, L. Minutoli, F. Pisani, F. Squadrito // Life Sci. -2004. - V. 74(10). -P. 1253 - 1264.

149. Mathews G.C. The dual roles of GABA in seizures and epilepsy generate more excitement. [Text] / G.C. Mathews // Epilepsy Curr. -2007. - V.7(1). - P. 28-30.

150. Matagne A. Anti-convulsive and anti-epileptic properties of brivaracetam (ucb 34714), a high- affinity ligand for the synaptic vesicle protein, SV2A [Text] / A. Matagne, D. Margineanu, B. Kenda, P. Michel, H. Klitgaard // Br. J. Pharmacol. - 2008. - V.154(8). -P. 1662 - 1671.

151. McNamara J.O. Pharmacotherapy of the epilepsies. [Text] In: The Pharmacological Basis of Therapeutics. Eds. Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L., Goodman and Gilman's 11th edition, McGraw-Hill Medical Publishing Division, New York. // -2006. -P.501-526.

152. Meador K.J. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. [Text] / K.J. Meador, G.A. Baker, N. Browning, J. Clayton-Smith, D.T. Combs-Cantrell, M. Cohen, L.A. Kalayjian, A. Kanner, J.D. Liporace, P.B. Pennell, M. Privitera, D.W. Loring // N. Engl. J. Med. -2009. -V. 360(16). -P.1597-605.

153. Meador K.J. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. [Text] / K.J. Meador, G.A. Baker, N. Browning, M.J. Cohen, R.L. Bromley, J. Clayton-Smith, L.A. Kalayjian, A. Kanner, J.D Liporace, P.B. Pennell, M. Privitera, D.W. Loring; NEAD Study Group. // Lancet Neurol. -2013. - V.12(3). - P.244-52.

154. Meldrum B.S. Molecular targets for antiepileptic drug development. [Text] / B.S. Meldrum, M.A. Rogawski // Neurotherapeutics. -2007. - V.4(1).- P.18-61.

155. Mistry D.K. Actions of steroids and bemegride on the TAMKA receptor of mouse spinal neurons in culture. [Text] / D.K. Mistry, G.A. Cottrell // Experimental Physiology. -1990. - V. 75. -P.199-209.

156. Mohanraj R. Levetiracetam in refractory epilepsy: a prospective obsevational study. [Text] / R. Mohanraj, P.G. Parker, L.J. Stephen, M.J. Brodie // Seizure. -2005. -V.14. -P.23-27.

157. Molgaard-Nielsen D. Newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects. [Text] / D. Molgaard-Nielsen, A. Hviid // JAMA. -2011. - V. 305(19). - P.1996-2002.

158. Mondadori C. Do piracetam-like compounds act centrally via peripherial mechanisms? [Text] / C. Mondadori, F. Petschke // Brain Research. -1987. - V. 435. - P.310-314.

159. Mondadori C. The pharmacology of the nootropics; new insights and new questions. [Text] / C. Mondadori // Behavioral Brain Research. -1993. - V. 59 - P.1-9.

160. Morris R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. [Text] / R. Morris // J. Neurosci. Meth. -1984. - V. 11(1). - P. 47-60.

161. Moshe S.L. Age-dependent changes in substantia nigra GABA-mediated seizure suppression. [Text] / S.L. Moshe, E.F. Sperber, L.L. Brown, A. Tempel // Epilepsy Res. (Suppl). -1992. - V.8. - P.97-106.

162. Mukhin K.Y. Efficacy and Tolerability of Levetiracetam (Keppra®) in the Treatment of Epilepsy: Review of Literature. [Text] / K.Y. Mukhin, O.A. Pylaeva // Russian J. Child Neurology. -2015. - № 2(10). - P.38.

163. Mula M. Recent and future antiepileptic drugs and their impact on cognition: what can we expect? [Text] // Expert. Rev. Neurother. - 2012. - V.12(6). - P. 667 - 671.

164. Nagao T. Epileptiform activity induced by pilocarpine in the rat hippocampal-entorhinal slice preparation [Text] / T Nagao., A. Alonso, M. Avoli .// Neuroscience. -1996. -V.72. - P.399-408.

165. Nishie K. Anticonvulsant and convulsant effects of chemically related thiosemicarbazide, thiourea and urea derivatives [Text] / K. Nishie, M. Weary, A. Berger // J. Pharmacol. Exp. Ther., -1996. - V. 153(3) - P. 387- 395.

166. Noyer M. The novel antiepileptic drug Levetiracetam (ucb L059) appears to act via a specific binding site in CNS membranes. [Text] / M. Noyer, M. Gillard, A. Matagne, J.P. Henichart, E. Wülfert // Eur. J Pharmacol. -1995. - V. 286(2) - P.137-46.

167. Ohishi H. Distribution of the messenger RNA for a metabotropic glutamate receptor, mGluR2, in the central nervous system of the rat. [Text] / H. Ohishi, R. Shigemoto, S Nakanishi., N. Mizuno // Neuroscience. -1993. - V.53. - P.1009-1018.

168. Ohta T. Anti-mutagenic effects of coumarin and umbelliferone on mutagenesis induced by 4-nitroquinoline 1-oxide or UV irradiation in E. coli. [Text] / T. Ohta, K. Watanabe, M. Moriya, Y. Shirasu & T. Kada // Mut. Res. -1983. - V.117 -P.135-138.

169. Ortinski P. Cognitive side effects of antiepileptic drugs. [Text] / P. Ortinski, K.J. Meador // Epilepsy & Behavior. -2004. - V. 5- P.S60-S65.

170. Oya S.S. Taurine and epilepsy. [Text] / S.S. Oya, P. Saransaari // Epilepsy Res. -2013. - V.104. - P.187-194.

171. Palma E. The antiepileptic drug Levetiracetam stabilizes the human epileptic rAMKA receptors upon repetitive activation. [Text] / E. Palma, D. Ragozzino, S Di Angelantonio, A. Mascia, F. Maiolino, M. Manfredi, G. Cantore, V. Esposito, G. Di Gennaro, P. Quarato, R. Miledi, F. Eusebi // Epilepsia. -2007. - V.48. -P.1842-1849.

172. Patsalos P.N. Pharmacokinetic profile of Levetiracetam: toward ideal characteristics. [Text] / P.N. Patsalos // Pharmacol. Ther. -2000. - V. 85(2). - P.77-85.

173. Pearson S.J. Electrochemical detection of human brain transmitter amino acids by high-performance liquid chromatography of stable o-phtalaldehyde-sulphite derivatives. [Text] / S.J.Pearson, C. Czudek, K. Mercer, G.P. Reynolds // J Neuronal. Transm. -1991. -V.86. -P.151-157.

174. Peltola J. Once-daily extended-release Levetiracetam as adjunctive treatment of partial-onset seizures in patients with epilepsy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. [Text] / J. Peltola, C. Coetzee, F. Jiménez, T. Litovchenko, S. Ramaratnam, L. Zaslavaskiy, Z.S. Lu, D.M. Sykes; Levetiracetam XR N01235 Study Group. // Epilepsia. -2009. - V.50(3). - P. 406-414.

175. Petralia R.S. The metabotropic glutamate receptors, mGluR2 and mGluR3, show unique postsynaptic, presynaptic and glial localizations[Text] / R.S. Petralia, Y.X.Wang, A.S Niedzielski., R.Wenthold // Neuroscience. -1996. - V.71. - P.949-976.

176. Porter R.J. Mechanisms of action of antiseizure drugs. [Text] / R.J. Porter, A. Dhir, R.L. Macdonald, M.A. Rogawski // Handb. Clin.Neurol. -2012. -V.108. - P.663-681.

177. Priel M.R. Short-term effects of pilocarpine on rat hippocampal neurons in culture [Text] / M.R. Priel, E.X. Albuquerque // Epilepsia. -2002. - V.43(5). - P.40-46.

178. Privitera M. Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 600-, 800-, and 1,000-mg daily dosages. Topiramate YE Study Group. [Text] / M. Privitera, R. Fincham, J. Penry, R. Reife, L. Kramer, G. Pledger, R. Karim // Neurology. -1996. - V. 46(6). - P.1678-83.

179. Prosser E. The effects of coumarins, haematoporphyrins and acridine orange on the viability of Landschutz Ascites tumour cells, in the presence and absence of photoradiation. [Text] / E. Prosser, D. Cox, R. O'Kennedy, K. Carroll, W. Van der Putten // Cancer Letts. -1990. -V. 52 -P.71-77.

180. Rogawski M.A. The neurobiology of antiepileptic drugs. [Text] /M.A. Rogawski, W. Löscher // Nat. Rev. Neurosci. -2004. -V.5. -P.553-564.

181. Salimov R. Different behavioral patterns related to alcohol use in rodents: a factor analysis. [Text] / R.M. Salimov // Alcohol. -1999. - Vol. 17. - P.157-162.

182. Schaffhauser H. In vitro binding characteristics of a new selective group II metabotropic glutamate receptor

radioligand, [3H]LY354740, in rat brain. [Text] / H. Schaffhauser, J.G. Richards, J. Cartmell, S. Chaboz, J.A. Kemp, A. Klingelschmidt, J Messer., H. Stadler, T Woltering., V. Mutel // Molecular Pharmacology. -1998. - V. 53. - P. 228 - 233.

183. Schaffler K. Antihypoxidotic effects of Piracetam using psychophsiological measures in healthy volunteers. [Text] / K. Schaffler, W. Klausnitzer // Arcneimittel Forschung Drug. Res. -1988. -V. 38. -P.288-91.

184. Shigemoto R. Differential presynaptic localization of metabotropic glutamate receptor subtypes in the rat hippocampus. [Text] / R. Shigemoto, A. Kinoshita, E. Wada, S. Nomura, H. Ohishi, M. Takada, P.J. Flor, A. Neki, T. Abe, S. Nakanishi, N. Mizuno // J. Neurosci. -1997. - V.17. - P.7503-7522.

185. Shilling W.H. Metabolism of coumarin in man [Text] / W.H. Shilling, R.F. Crampton, R.C. Longland // Nature. 1969. -№ 221. -P.664-665.

186. Shorvon S.D. Multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. European Levetiracetam Study Group.[Text] / S.D. Shorvon, A. Löwenthal, D. Janz, E. Bielen, P. Loiseau // Epilepsia. -2000. - V.41(9). -P.1179-86.

187. Siddiqui N. Synthesis of some new coumarin incorporated thiazolyl semicarbazones as anticonvulsants. [Text] / N. Siddiqui, M. Faiz Arshad and Suroor A. Khan. // Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. -2009. -V.66(2). - P.161-167.

188. Sills G.L. Neurochemical studies with the novel anticonvulsant Levetiracetam in mouse brain. [Text] / G.L. Sills, J.P. Leach, C.M. Fraser, G. Forrest, P.N. Patsalos, M.J. Brodie // Eur. J. Pharmacol. -1997. - V. 325. - P.35-40.

189. Singhuber J. Insights into structure-activity relationship of TAMKa receptor modulating coumarins and furanocoumarins. [Text] / J. Singhuber, I. Baburin, G.F. Ecker, B. Kopp, S. Hering // Eur. J. Pharmacol. -2011. - V.668. - P.57-64.

190. Skoromnyi N.A. Changes in the cerebral hemodynamics under the influence of piracetam and fenibut during motion sickness [Text] / N.A. Skoromnyi, A.I. Beketov // Farmakol. Toksikol. -1991. - V.54(2). - P. 21-23.

191. Smolders I. Effectiveness of vigabatrin against focally evoked pilocarpine-induced seizures and concomitant changes in extracellular hippocampal and cerebellar glutamate, gamma-aminobutyric acid and dopamine Levels, a microdialysis-electrocorticography study in freely moving rats [Text] / I. Smolders, G.M. Khan,

H. Lindekens, S. Prikken, C.A. Marvin, J. Manil, G. Ebinger, Y.Michotte // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1997. - V.283. - P.1239-1248.

192. Snead III O.C. Antiabsence seizure activity of specific GABAB and gamma-Hydroxybutyric acid receptor antagonists.[Text] / Snead III O.C. // Pharmacol. Biochem. Behav. -1996. - V.53. - P.73-79.

193. Sperk G. Neuropeptides: Their role in neurotransmission and as functional makers in epilepsy. [Text] / G. Sperk // Epilepsia. -2004. — Vol.44(3).—P.4.

194. Stefan H. Novel anticonvulsant drugs. [Text] / H. Stefan, T. J. Feuerstein // Pharmacology & Therapeutics. -2007. - V.113. - P.165—183.

195. Steinhoff B.J. The ideal characteristics of antiepileptic therapy: an overview of old and new AEDs. [Text] / B.J. Steinhoff, E. Hirsch, R. Mutani, & K.O. Nakken // Acta Neurol. Scand. -2003. - V.107. - P.87-95.

196. Stephen L.J. Pharmacotherapy of epilepsy: newly approved and developmental agents. [Text] / L.J. Stephen, M.J. Brodie // CNS Drugs. -2011. - V.25(2). - P.89-107.

197. Szekely A.M. Effect of a protracted antidepressant treatment on signal transduction and [3H](-)-baclofen binding at GABAB receptors. [Text] / A.M. Szekely, M.L. Barbaccia, E. Costa // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1987. - V.243(1). - P.155-159.

198. Szucs A. The risk of paradoxical Levetiracetam effect is increased in mentally retarded patients. [Text] / A. Szucs, Z. Clemens, R. Jakus, G. Rasonyi, D. Fabo, D. Hollo, G. Barcs, A. Kelemen and J. Janszky // Epilepsia. -2008. - V.49(7). - P.1174-1179.

199. Tang F.R. Metabotropic glutamate receptor 2[Text] /3 in the hippocampus of patients with mesial temporal lobe epilepsy, and of rats and mice after pilocarpine-induced status epilepticus. [Text] / F.R. Tang, S.C. Chia, P.M. Chen, H. Gao, W.L. Lee, T.S. Yeo, J.M. Burgunder, A. Probst, M.K. Sim, E.A. Ling // Epilepsy Res. -2004. -V.59. -P.167-180.

200. Tatti R. Neurophysiology and Regulation of the Balance Between Excitation and Inhibition in Neocortical Circuits. [Text] / R. Tatti, M.S. Haley, O.K. Swanson, T. Tselha, A. Maffei // Biol Psychiatry. -2017. - V.81(10). - P.821-831.

201. Taverna S. Valproate selectively reduces the persistent fraction of Na+ current in neocortical neurons. [Text] / S. Taverna, M. Mantegazza, S. Franceschetti, G. Avanzini // Epilepsy Res. -1998. - V. 32(1-2) -P.304-8.

202. Tosun F. Anticonvulsant activity of furanocoumarins and the essential oil obtained from the fruits of Heracleum crenatifolium. [Text] / F. Tosun, C.A. Kizilaya, K. Erol, F.S. Kill?, K.H. Can Ba§er // Food Chem. -2008. - V. 107. - P.990-993.

203. Turski W.A. Substantia nigra regulates action of antiepileptic drugs. [Text] / W.A. Turski, J.S. Andrews, P. Loschmann, K. Bressler, Z.A. Bortolotto, L.S. Calderazzo-Filho, E.A Cavalheiro. // Brain Res. -1990. - V.520. - P.232-239.

204. Twyman R.E. Differential regulation of gamma-aminobutyric acid receptor channels by diazepam and phenobarbital. [Text] / R.E. Twyman, C.J. Rogers, R.L. Macdonald // Ann. Neurol. -1989. - V.25. - P. 213-220.

205. Ulloa C.M. Review of Levetiracetam, with a focus on the extended release formulation, as adjuvant therapy in controlling partial-onset seizures. [Text] / C.M. Ulloa, Towfigh A., Safdieh J. // Neuropsychiatr. Dis. Treat. -2009. - V. 5. -P. 467-76.

206. Venugopala K. N. Review on Natural Coumarin Lead Compounds for Their Pharmacological Activity. [Text] / K.N. Venugopala, V.Rashmi and B. Odhav // Biomed. Res. Int. -2011. - Volume 2013 (2013), Article ID 963248, 14 pages.

207. Vogl C., The synaptic vesicle glycoprotein SV2A ligand Levetiracetam inhibits presynaptic Ca2+ channels through an intracellular pathway. [Text] / C. Vogl, S. Mochida, C. Wolff, B.J. Whalley, G.J. Stephens // Mol. Pharmacol. -2012. - V.82(2). -199-208.

208. Vorhees C.V. Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory. [Text] / C.V Vorhees, M.T. Williams // Nat. Protoc. -2006. -V. 1(2). - P.848-58.

209. Vreugdenhil M. Modulation of sodium currents in rat CA1 neurons by carbamazepine and valproate after kindling epileptogenesis. [Text] / M. Vreugdenhil, W.J. Wadman // Epilepsia. -1999. - V. 40(11). - P.1512-22.

210. Waegemans T. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-analysis. [Text] / T. Waegemans, R. Colin Wilsher, A. Danniau, Steven H. Ferris, A. Kurz, B. Winblad // Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. -2002. - V.13. -P.217-224.

211. Waszczak B. L. Effects of anticonvulsant drugs on substantia nigra pars reticulata neurons. [Text] / B.L. Waszczak, E. Kyu Lee, J.R. Walters // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1986. - V.239. - P.606-61

212. White H.S. Mechanisms of action of antiepileptic drugs. [Text] / H.S.White, M.D. Smith, K.S. Wilcox // Int. Rev. Neurobiol. -2007. - V.81. -P.85-110.

213. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses.[Text] / B. Winblad // CNS Drug Reviews. -2005. - V.11(2). -P.169-182.

214. Woo T.S. Anticonvulsant effect of Artemisia capillaris Herba in mice. [Text] / T.S. Woo, S.Y. Yoon, I.C. de la Pena, J.Y. Choi, H.L. Lee, Y.J. Choi, Y.S. Lee, J.H.R. Ryu, J.S. Choi and J.H. Cheong // Biomol. Ther. -2011. - V.19. -P.342-347.

215. Xu T. SV2 modulates the size of the readily releasable pool of secretory vesicles. [Text] / T. Xu, S.M. Bajjalieh // Nat. Cell. Biol. -2001. - V. 3(8). - P.691-8.

216. Zhang N. Altered localization of GABA(A) receptor subunits on dentate granule cell dendrites influences tonic and phasic inhibition in a mouse model of epilepsy. [Text] / N. Zhang, W. Wei, I. Mody, C.R. Houser // J. Neurosci. -2007. -V.27. -P.7520-7531.

217. Zhou, L. (2S,4R)-4-Methylglutamic Acid (SYM 2081)- a selective, high-affinity ligand for kainite receptors. [Text] / L.M. Zhou, Z.Q. Gu, A.M. Costa, K.A.Yamada, P.E. Manssone // J. Farm. Exp. Ter. - 1997. - Vol. 280(1). - P. 422-427.

218. Zona C. Topiramate attenuates voltage-gated sodium currents in rat cerebellar granule cells. [Text] / C. Zona, M.T. Ciotti, M. Avoli // Neurosci. Lett. -1997. - V.231(3). -P.123-6.

219. Risk assessment of coumarin intake in the Norwegian population. [Text] Opinion of the Panel on Food Additives, Flavourings, Processing Aids, Materials in Contact with Food and Cosmetics of the Norwegian Scientific Committee for Food Safety, October -2010.

220. Phenotropil [Электронный ресурс]. URL:http://www.phenotropil.com.

221. Piracetam [Электронный ресурс]. URL: http://www.piracetam.com.