Поиск веществ с противосудорожной активностью среди производных оксимов 3- и 4-бензоилпиридина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Гайдуков Игорь Олегович

• Гайдуков Игорь Олегович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Гайдуков Игорь Олегович

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об эпилепсии

1.2 Методология создания противоэпилептических препаратов

1.3 Характеристика противоэпилептических препаратов

1.4 Участие нейрохимических механизмов в эпилептогенезе и реализации противосудорожного действия противоэпилептических препаратов

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Используемые вещества

2.3 Дизайн исследования

2.4 Методы, используемые в исследовании

2.4.1 Тест максимального электрошока (МЭШ)

2.4.2 Тест электрошока с током малой силы

2.4.3 Судороги, вызванные коразолом при его подкожном введении

2.4.4 Тест вращающегося стержня (Rota Rod)

2.4.5 Тест подтягивание на горизонтальной перекладине

2.4.6 Методика оценки острой токсичности

2.4.7 Методика аудиогенных эпилептоформных припадков

2.4.8 Модель очаговой эпилепсии, вызванной аппликацией кобальта на сенсомоторную кору крыс

2.4.9 Модель эпилептического статуса

2.4.10 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуоресцентной детекцией

2.4.11 Выделение плазматических мембран структур головного мозга

2.4.12 Радиолиандный анализ

2.4.13 Морфологический контроль

2.4.14 Методы статистической обработки

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Скрининг производных оксимов 3- и 4-бензоилпиридина

3.1.1 Исследование противосудорожной активности производных оксимов 3-бензоилпиридина в тесте максимального электрошока (МЭШ)

3.1.2 Исследование противосудорожной активности производных оксимов 4-бензоилпиридина в тесте максимального электрошока (МЭШ)

3.1.3 Исследование противосудорожной активности производных оксимов 3 и 4-бензоилпиридина в тесте антагонизма с коразолом

3.1.4 Изучение возможных побочных эффектов оксимов 3-бензоилпиридина

3.1.5 Изучение возможных побочных эффектов оксимов 4-бензоилпиридина

3.1.6 Изучение острой токсичности производных оксимов 3- и 4-бензоилпиридина

3.1.7 Анализ закономерности зависимости между химическим строением и противосудорожной активностью

3.1.8 Выделение соединения с наилучшим соотношением доза/эффект, расчет терапевтической широты и определение соединения-лидера

3.2 Изучение противосудорожного действия соединения ГИЖ-298 на модели очаговой эпилепсии, индуцированной кобальтом

3.2.1 Динамика эпилептической активности у контрольной группы крыс с кобальт-индуцированной эпилепсией

3.2.2 Влияние соединения ГИЖ-298 на первой стабильной стадии развития эпилептической системы на модели кобальтовой эпилепсии

3.2.3 Влияние соединения ГИЖ-298 на второй стабильной стадии развития эпилептической системы на модели кобальтовой эпилепсии

3.3 Изучение противосудорожного действия соединения ГИЖ-298, топирамата и вальпроевой кислоты на модели эпилептического статуса

3.4 Изучение противосудорожного действия соединения ГИЖ-298 и топирамата на модели судорог, вызванных электрошоком малой силы тока

3.5 Изучение противосудорожного действия соединения ГИЖ-298, вальпроевой кислоты и топирамата на модели аудиогенных судорог у крыс Крушинского-Молодкиной

3.6 Изучение нейрохимических механизмов действия соединения ГИЖ-298

3.6.1 Изучение влияния ГИЖ-298 на нарушенные МЭШ уровни и оборот моноаминов во фронтальной коре, прилежащем ядре, гипоталамусе, стриатуме и

гиппокампе мозга крыс

3.6.2 Изучение влияния соединения ГИЖ-298 на связывание с ММОА-, ш01иП- и 5НТ2А-рецепторами в опытах ех-у1уо и т-уйго

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск веществ с противосудорожной активностью среди производных оксимов 3- и 4-бензоилпиридина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Эпилепсия является одним из самых распространенных неврологических заболеваний, и по данным ВОЗ (WHO, February 2018) [286] заболеваемость эпилепсией в разных странах варьирует от 4 до 10 случаев на 1000 человек. Существует более 40 форм эпилепсии и пароксизмальных состояний и для их лечения используется около 30 противоэпилептических препаратов (ПЭП) с различным механизмом действия. Однако, поиск новых ПЭП продолжается, что определяется не только недостаточной эффективностью и побочными эффектами известных ПЭП, но и высокой фармакорезистентностью, которая составляет 20-30 % [19].

Самой тяжелой и опасной для жизни формой эпилепсии является эпилептический статус (ЭС), который встречается у 10-70 % взрослых и детей и ассоциируется с высоким процентом смертности [12]. Для лечения ЭС используются бензодиазепины (диазепам, лоразепам, мидазолам и др.), барбитураты, гидантоины (фенитоин, фосфенитоин), вальпроаты, топирамат, а также пропофол и ингаляционные анестетики - изофлуран и дезфлуран. Используемые препараты часто недостаточно эффективны, а поскольку, как правило, применяются в высоких дозах, они оказывают серьезные побочные эффекты (нарушение памяти, седация, миорелаксация, лекарственная зависимость, негативное влияние на сердечно-сосудистую систему, угнетение дыхания и др.) [4].

До настоящего времени в России отсутствуют отечественные эффективные ПЭП и почти все основные ПЭП производятся за рубежом и имеют высокую стоимость.

В связи с вышеизложенным, поиск новых высокоэффективных и малотоксичных отечественных препаратов для лечения эпилепсии и, в том числе ЭС, является актуальной задачей.

Степень разработанности проблемы. Ранее в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» с целью поиска веществ с психотропной и противосудорожной активностью были синтезированы и изучены производные 4-фенилпирролидона (новые аналоги леветирацетама), среди которых выявлено соединение ГИЖ-290, имеющее преимущество как противосудорожное средство перед леветирацетамом [14], а также эфиры оксимов пиридилфенил-метанонов, которые обладали антидепрессивными и противосудорожными свойствами и по спектру нейропсихотропной активности имели сходство с зимелидином [9].

В продолжение этих исследований для целей настоящей работы Л.А. Жмуренко и Г.В. Мокровым в отделе химии института (руководитель чл.-корр. - Т.А. Гудашева) были синтезированы новые оригинальные соединения -производные оксимов 3- и 4-бензоилпиридина с предполагаемой противосудорожной активностью.

Цель исследования. Провести поиск соединений с противосудорожной активностью в рядах оригинальных производных оксимов 3- и 4-бензоилпиридина.

Задачи исследования:

1. Изучить противосудорожные свойства производных оксимов 3- и 4-бензоилпиридина на моделях первично-генерализованных судорог в базисных тестах максимального электрошока и антагонизма с коразолом, их побочные эффекты и острую токсичность.

2. Исследовать закономерности зависимости между химическим строением и противосудорожной активностью в рядах производных оксимов 3- и 4-бензоилпиридина.

3. Выявить соединение-лидер с наибольшей противосудорожной активностью и терапевтической широтой и провести его сравнительное изучение с вальпроевой кислотой и топираматом.

4. Провести расширенное изучение противосудорожной активности соединения-лидера ГИЖ-298 на первично- и вторично-генерализованные судороги на хронической модели очаговой (фокальной) эпилепсии, индуцированной кобальтом, с оценкой ЭЭГ и моторных показателей, и на

аудиогенные судороги у крыс линии Крушинского-Молодкиной в сравнении с вальпроевой кислотой и топираматом.

5. Изучить влияние соединения ГИЖ-298 на электроэнцефалографаческие и моторные проявления развернутого эпилептического статуса, индуцированного нейротоксином гомоцистеина тиолактоном у крыс с кобальтовой эпилепсией в сравнении с вальпроевой кислотой и топираматом.

6. Изучить электрофизиологические механизмы реализации противосудорожного действия соединения ГИЖ-298 на различных этапах формирования эпилептической системы в корковых и подкорковых образованиях мозга с определением структурных мишеней действия соединения.

7. Исследовать возможное участие ММОА-, ш01иП-, 5-НТ2А-рецепторов в механизме реализации противосудорожного действия соединения ГИЖ-298 и изучить его способность устранять, нарушенный при судорогах уровень и оборот моноаминов в структурах мозга крыс.

Научная новизна. Установлено, что оригинальные производные оксимов 3-и 4-бензоилпиридина обладают способностью устранять большие судорожные припадки в тесте максимального электрошока (МЭШ) и что активность соединений зависит от наличия в структуре этилморфолинового или диметиламиноэтильного радикалов и не определяется положением атома азота (3 или 4) в пиридиновом кольце. Показано, что среди изученных соединений наибольшую активность имеет соединение ГИЖ-298 (диалкиламиноэтиловый эфир оксима 4-бензоилпиридина) (ЭД5о = 16,4 мг/кг, тест МЭШ), обладающее также способностью устранять аудиогенные судороги у крыс Крушинского-Молодкиной, которое также имеет наибольший терапевтический индекс (ТИ = 19,3), вычисляемый по соотношению ЛД50/ЭД50. На модели хронической очаговой эпилепсии, индуцированной кобальтом у крыс, соединение ГИЖ-298 (60 мг/кг) уменьшает как число, так и длительность судорожных разрядов. По противосудорожной активности и показателям ТИ соединение ГИЖ-298 превосходит вальпроевую кислоту и топирамат.

Соединение ГИЖ-298 (40 и 60 мг/кг) обладает способностью устранять высокоамплитудные Эпи разряды в различных структурах мозга и моторные (вторично-генерализованные тонико-клонические судороги, комплексные судорожные движения, барабанный бой и др.) проявления жесткого Эпи статуса, индуцированного гомоцистеина тиолактоном у крыс с кобальтовой эпилепсией, и устранять гибель 100 % животных. По активности, выраженности эффекта и быстроте его наступления соединение ГИЖ-298 превосходит вальпроевую кислоту и топирамат.

Электрофизиологический механизм действия соединения ГИЖ-298 на стадии формирования Эпи системы определяется его влиянием на первичные очаги Эпи активности в ипсилатеральной коре и гипоталамусе, а на стадии стабилизации - влиянием на генерирующие Эпи активность вторичные доминирующие очаги в контрлатеральной коре и гипоталамусе. Соединение ГИЖ-298 увеличивает уровень норадреналина в стриатуме мозга крыс, сниженный после МЭШ, и препятствует, вызываемому МЭШ, увеличению функциональной активности дофаминергической системы. Соединение ГИЖ-298 не восстанавливает плотность NMDA-, 5-НТ2А-, и mGluII-рецепторов в мозге крыс, нарушенную МЭШ и не влияет на плотность этих рецепторов в условиях нормы.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные результаты являются основой для целенаправленного поиска соединений с противосудорожной активностью в рядах производных оксимов 3- и 4-бензоилпиридина. Установленная высокая противосудорожная активность соединения ГИЖ-298 в отношении первично- и вторично-генерализованных судорог и, особенно, эпилептического статуса, и его большая терапевтическая широта обосновывают целесообразность дальнейшего доклинического изучения соединения ГИЖ-298 в качестве средства для лечения эпилепсии и, в том числе, эпилептического статуса. На производные оксимов 3- и 4-бензоилпиридина получен патент РФ №2643091 от 31.01.2018.

Методология и методы исследования. Проведено исследование новых соединений с применением комплексного методического подхода с

использованием методик, оценивающих моторные проявления судорожных состояний, и ЭЭГ методы изучения особенностей проявления Эпи активности в различных структурах мозга, а также нейрохимические методы для выявления механизма действия новых соединений.

Положения, выносимые на защиту.

1. Производные 3- и 4-бензоилпиридина в широком диапазоне доз (0,5-150 мг/кг) обладают противосудорожной активностью в тестах максимального электрошока и антагонизма с коразолом и превосходят по активности вальпроевую кислоту и топирамат.

2. Среди изученных соединений, набольшей противосудорожной активностью в тестах максимального электрошока и антагонизма с коразолом обладает соединение ГИЖ-298, которое имеет также наибольший терапевтический индекс, обладает высокой противосудорожной активностью на модели хронической фокальной кобальтовой эпилепсии и устраняет аудиогенные судороги у крыс Крушинского-Молодкиной.

3. На модели развернутого эпилептического статуса, индуцированного нейротоксином гомоцистеина тиолактоном у крыс с кобальтовой эпилепсией, соединение ГИЖ-298 полностью устраняет ЭЭГ и моторные проявления Эпи статуса и предупреждает гибель 100 % животных.

4. Соединение ГИЖ-298 по активности и эффективности в тестах МЭШ, хронической фокальной кобальтовой эпилепсии и эпилептического статуса превосходит вальпроевую кислоту и топирамат.

5. Структурными мишенями действия соединения ГИЖ-298 на стадии формирования Эпи системы являются первичные очаги Эпи активности в ипсилатеральной коре и гипоталамусе, а на стадии стабилизации Эпи системы -генерирующие Эпи активность вторичные доминирующие очаги в контрлатеральной коре и гипоталамусе.

5. Соединение ГИЖ-298 влияет на нарушенную судорогами функциональную активность дофаминергической и норадренергической систем и

не влияет на плотность ММЛА-, ш01и11- и 5-НТ2А-рецепторов мозга крыс, нурушенную МЭШ.

Степень достоверности. Исследование выполнено на большом экспериментальном материале с использованием адекватных методов исследования; статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием современных методов математической статистики.

Апробация результатов работы. Результаты диссертационной работы были представлены на 6-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Московская область, 2015), на V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018).

Личный вклад автора. Автором лично выполнен поиск и анализ данных литературы, проведены эксперименты, обработка и интерпретация данных, сформулированы выводы, при активном участии автора подготовлены публикации по теме диссертации.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 6 статей (4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ) и 2 тезиса. Имеется патент РФ №2643091 от 31.01.2018.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 176 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, заключения и выводов. Содержит 23 таблицы и 32 рисунка. Список литературы включает 20 отечественных и 280 зарубежных источников.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Современные представления об эпилепсии

Эпилепсия является одним из старейших в мире общепризнанных состояний, письменные упоминания о которой восходят к 4000 г. до н. э. Страх, непонимание, дискриминация и социальная стигматизация окружали эпилепсию в течение веков. До сих пор во многих странах мира эпилепсия рассматривается как клеймо и влияет на качество жизни людей с этим расстройством, а также на их семьи.

По приблизительным оценкам, каждый год во всем мире у 2,4 млн человек диагностируется эпилепсия. В странах с высоким уровнем дохода, ежегодное число новых случаев составляет от 30 до 50 на 100 000 человек населения в целом. В странах со средним и низким уровнем доходов, эта цифра может быть до двух раз выше. Причины резкого увеличения заболевания эпилепсией связаны в частности с высокой частотой дорожно-транспортного травматизма и травмах при рождении. Наиболее распространенный тип эпилепсии, который встречается у 6 из 10 человек, называется идиопатической эпилепсией и не имеет определенной причины [10].

Около 50 млн человек во всем мире в настоящее время живут с эпилепсией. Количественное соотношение доли общего населения с активной эпилепсией, то-есть с продолжающимися приступами или с необходимостью лечения, в настоящий момент находится между 4 и 10 на 1000 человек. Тем не менее, некоторые исследования, в странах с низким и средним уровнем дохода, свидетельствую о том, что эта доля значительно выше и находится между 7 и 14 случаями на 1000 человек [10].

Эпилепсия характеризуется повторяющимися приступами с непроизвольными эпизодами движения части (парциальные) или всего (генерализованные) тела, а иногда потерей сознания и контроля кишечника или мочевого пузыря.

Судорожные эпизоды являются результатом чрезмерных электрических разрядов в группе клеток мозга. С такими разрядами могут быть различные области головного мозга. Приступы могут варьироваться от короткой потери внимания или мышечных рывков до тяжелых и продолжительных судорог. Судороги также могут различаться по частоте от менее чем одного приступа в год до нескольких в день.

Один приступ не означает наличие эпилепсии (до 10 % людей во всем мире имеют один приступ в течение своей жизни). Эпилепсия определяется при наличии двух и более неспровоцированных приступов [10].

Эпилептические припадки зависят от того, где в мозге формируется эпилептический очаг. Возникают временные симптомы, такие как потеря сознания, ощущений (в том числе зрения, слуха и вкуса), настроения и когнитивных функций.

Люди с припадками имеют больше физических проблем, такие как переломы и ушибы от травм, связанные с припадками, а также более высокий уровень психологических состояний, в том числе тревоги и депрессии. Риск преждевременной смерти у людей с эпилепсией в 3 раза выше, чем среди населения в целом. Самый высокий уровень смертности от эпилепсии в странах с низким и средним уровнем доходов. Большая доля смертности, связанной с эпилепсией, приходится на падения, утопления, ожоги [10].

Эпилепсия с известной причиной называется вторичной эпилепсией, или симптоматической. Причинами вторичной (симптоматической) эпилепсии являются следующие: повреждения головного мозга от пренатальной или перинатальной травм. Например, недостаток кислорода или травмы во время родов, низкий вес при рождении; врожденные аномалии или генетические нарушения, связанные с пороками развития головного мозга; тяжелые травмы головы; инсульт, ограничивающий количество кислорода в мозге; инфекции мозга, такие как менингит, энцефалит, нейроцистицеркоз; некоторые генетические синдромы; опухоль головного мозга [10].

Классификация эпилептических приступов [10]

Самокупирующиеся приступы

Генерализованные приступы: тонико-клонические (включая варианты начала с клонической или миоклонической фазы); клонические (с легким тоническим компонентом или без него) приступы; типичные абсансы; атипичные абсансы; миоклонические абсансы; тонические приступы; эпилептические спазмы; эпилептический миоклонус; миоклонус век (с абсансами или без них); негативный миоклонус; атонические приступы; рефлекторные генерализованные приступы.

Фокальные приступы: фокальные сенсорные (с простыми симптомами, связанными с раздражением затылочной или теменной доли, или со сложными симптомами, связанными с раздражением височно-теменно-затылочной коры) приступы; фокальные моторные приступы: клонические приступы; асимметричные тонические (связанные с раздражением дополнительной моторной зоны) приступы; приступы с типичными автоматизмами; приступы с гиперкинетическими автоматизмами; приступы с фокальным негативным миоклонусом; ингибиторные приступы; геластические приступы; гемиклонические приступы; вторично-генерализованные приступы; рефлекторные фокальные приступы.

Продолжающиеся приступы

Генерализованный эпилептический статус: статус генерализованных тонико-клонических приступов; статус клонических приступов; статус абсансов; статус тонических приступов; статус миоклонических приступов.

Фокальный эпилептический статус: Кожевническая эпилепсия; продолженная аура; статус лимбических приступов (психомоторный статус); гемиконвульсивный статус с гемипарезом.

Особенности развития эпилептического статуса

Эпилептический статус - судорожный припадок продолжительностью более 30 мин или повторяющиеся припадки без полного восстановления сознания между приступами, опасен для жизни больного. Среднегодовая частота эпистатуса 10-40 случаев на 100 000 населения в год [13]. Приблизительно у 5 % всех взрослых пациентов, проходивших лечение в эпилептологических клиниках, хотя бы раз в жизни был эпилептический статус (ЭС), среди детей процент таких больных достигает 10-25 % [18].

Основные причины развития эпистатуса:

- истинный эпистатус: эпилепсия (чаще при нарушении приема или отмены противоэпилептических препаратов)

- симптоматический эпистатус: черепно-мозговая травма; опухоль или другое объемное образование мозга; воспалительное заболевание мозга и его оболочек; острое нарушение мозговых оболочек; острое нарушение мозгового кровообращения; рубцово-спаечные процессы, ведущие к нарушению церебральной ликвординамики; дисметаболические состояния (алкогольная абстиненция, диабет, порфирия, острая надпочечниковая или тиреоидная недостаточность, уремия, эклампсия, острая гипогликемия и др.); острые отравления; общие инфекции, особенно с тяжелой интоксикацией и гипертермией.

Выделяют несколько стадий ЭС: предстатус (продолжительность приступа до 9 мин); начальный ЭС (10-30 мин); развернутый (31-60 мин); рефрактерный ЭС (свыше 60 мин).

В основе эпистатуса лежит непрерывная (или прерывистая, но часто повторяющаяся) пароксизмальная электрическая активность нейронов головного мозга. В зависимости от степени вовлечения разных отделов мозга в эту активность (в зависимости от степени генерализации припадков), характер эпистатуса может быть различным. Наиболее значимыми в практике нейрореанимационных отделений являются следующие статусы:

Статус генерализованных конвульсивных припадков (клонических, тонико-клонических). Это наиболее распространенная форма эпистатуса, определяющая основную летальность при ЭС. Наличие характерной ЭЭГ картины в совокупности с нарушением сознания позволяют выбрать правильную тактику терапии.

Статус генерализованных бессудорожных припадков. По статистике, статус неконвульсивных припадков у коматозных больных составляет порядка 8 %. Неконвульсивные припадки могут быть проявлением широкого спектра клинических состояний, включая кому, афазию, делирий, галлюцинации, паранойю, стереотипные действия, патологические вегетативные синдромы. Неконвульсивные припадки могут быть генерализованными (абсансы), фокальными (парциальными) простыми - без утраты сознания и сложными - с утратой сознания.

Статус генерализованных миоклонических припадков. Наиболее часто возникает у детей раннего возраста или подростков с миоклонической энцефалопатией, либо является проявлением постаноксической и/или посттравматической, либо метаболической энцефалопатии и может развиться в любом возрасте. Статус миоклонических припадков в раннем детском возрасте, как правило, протекает с нарушением сознания; у взрослых нарушения сознания может не быть.

Статус сложных парциальных припадков. Диагностируется, если в анамнезе изначально есть указание на парциальный характер эпилептических припадков до развития статуса. На ЭЭГ может регистрироваться фокальная эпиактивность с вторичной генерализацией.

Наиболее опасным является статус больших судорожных припадков. В начальной фазе судорожного эпистатуса на фоне апноэ, генерализованного мышечного спазма отмечается подъем артериального давления, гипергликемия, гиперлактемия, ацидоз. В межприступный период развивается компенсаторная гипервентиляция. Эпиактивность мозга провоцируют как гипоксия, так и гипокапния. Также происходят характерные изменения периферической крови в

виде лейкоцитоза, нейтрофилеза, развитие гипертермических реакций. Также характерным для эпистатуса считается развитие нарушений гемостаза, вплоть до ДВС синдрома. Выраженность электролитных расстройств поддерживается гипервентиляцией, гипертермией, нарушением глотания, что быстро приводит к эксикозу, гипернатриемии, провоцируя и поддерживая отек мозга. Вследствие утраты глоточного рефлекса, гиперсаливации и регургитации реальна опасность развития верхнеобструктивной дыхательной недостаточности. Кроме того, опасность для жизни представляют сердечно-сосудистые нарушения. У порядка 40 % больных с рефрактерным эпистатусом на фоне высокой частоты сердечных сокращений развивается депрессия сегмента ST на ЭКГ, что свидетельствует об ишемии миокарда, высоком риске внезапной сердечной смерти [8; 18].

Таким образом, при эпистатусе происходят патологические процессы во всех органах и системах организма, которые при отсутствии вмешательства в большом проценте случаев приводят к летальному исходу.

1.2 Методология создания противоэпилептических препаратов

История создания ПЭП начинается в 1937 г. с исследований Merritt и Putnam [37], которые впервые описали использование модели электрошокового приступа, для оценки противосудорожной активности лекарств. В настоящее время для скрининга ПЭП используются большие программы, в частности проект Противосудорожного Скрининга (ASP) Национального Института Неврологических Заболеваний и Инсульта (NINDS) американского Национального Института Здоровья (NIH), который был начат в 1975 году для стимулирования открытия и развития новых химических веществ для симптоматического лечения эпилепсии человека [140; 141]. Простые модели острых приступов, такие как тест максимального электрошока (МЭШ) и подкожное введение коразола на мышах и крысах оказались идеальными для открытия ПЭП, скрининг которых требовал большого количества соединений. Поэтому острые модели приступа должны были быть легкими для выполнения,

эффективными по времени, экономически эффективными и прогнозировать клиническую активность. Тест МЭШ на грызунах, предложенный Toman, Swin yard и Goodman [263] в 1946 г., до сих пор наиболее широко используется при первичном скрининге новых ПЭП и является достаточно эффективным в выявлении препаратов, которые блокируют у пациентов генерализованные тонико-клонические припадки [34]. Тест МЭШ также неоднократно предлагался для идентификации препаратов, которые активны против парциальных припадков у пациентов, но с помощью этого теста не удалось найти несколько ПЭП (например, леветирацетам и вигабатрин), которые эффективны против парциальных припадков. Поэтому, другие модели, такие как электрический киндлинг миндалевидного тела, эффективнее для идентификации антиконвульсантных эффектов против парциальных припадков [156]. После сообщения Everett и Richards [93] в 1944 г., что коразоловый тест может идентифицировать эффективность антиабсансных ПЭП, долгое время две простых модели на животных - тесты МЭШ и коразоловый - широко использовались для дифференцирования ПЭП с различными клиническими эффектами. Впоследствии это легло в основу программы, сделанной Swinyard и коллегами [250; 251], в которой тесты МЭШ и подкожное введение коразола на мышах и крысах используются в качестве стандартных процедур для прогнозирования клинической противосудорожной активности исследуемых соединений.

Таким образом, простые модели на грызунах, такие как МЭШ и антагонизм с коразолом, сыграли важную роль в идентификации при поиске большинства потенциальных ПЭП. Преимуществом этих острых моделей приступа является их техническая простота и возможность проводить скрининг больших количеств соединений. Недостаток - то, что приступы не отражают некоторые проявления эпилепсии, в частности, спонтанное возникновение приступа, и происходят в «нормальных», не эпилептических мозгах.

Другие модели эпилепсии, в том числе сложные хронические, были разработаны в 1980 и 1990 годах и впоследствии были включены в более позднюю стадию скрининга для дальнейшей характеристики антиэпилептической эффективности новых соединений. Наиболее заметные из этих моделей - это модели киндлинга, генетической эпилепсии на крысах GAERS и крысах Крушинского-Молодкиной, модели судорог, вызываемые пикротоксином, бикукуллином, тиосемикарбазидом, камфорой, квисквалатом, бемегридом, стрихнином, пилокарпином, литий-пилокарпином, судороги, вызванные аппликацией кобальта или алюминия у крыс, кобальт-гомоцистеиновая модель ЭС, которая показала высокую прогностическую ценность при оценке эффективности соединений при эпилептическом статусе. Все основные препараты фенитоин, фенобарбитал, диазепам и лоразепам, вальпроат обладают эффективностью в условиях этой модели [264]. Вместе с тем, несмотря на высокую прогностическую ценность кобальт-гомоцистеиновая модель имеет существенные ограничения, что связано с высокой смертностью животных, большим объемом работы, с долгой подготовкой и высокими затратами на эксперимент.

Пилокарпиновая модель одна из хорошо известных моделей ЭС на животных и соотносится со многими характерными проявлениями лобной эпилепсии у человека [159]. Пилокарпин индуцированные изменения ЭЭГ появляются сначала в гиппокампе с последующим возникновением в мидалине и неокортексе, но позже было установлено, что изменения ЭЭГ сначала происходят в вентральной части переднего мозга. Эта модель позволяет изучать генерацию и распространение судорожной активности в гиппокампе и миндалине. Возникновение припадков связано с активацией холинергической системы, так как предварительное применение атропина прекращает возникновение судорог. Считается, что пилокарпин инициирует ЭС посредством холинергической гиперактивации, однако, продолжение судорожной активности, скорее всего опосредовано глутаматергическим механизмом [64].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гайдуков Игорь Олегович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бурд, С.Г. Современные принципы противоэпилептической терапии взрослых [текст] / А.С Бурд, О.Л. Бадалян, А.С. Чуканова [и д.р.] // Лечащий врач. - 2008. -8. - С. 40-44.

2. Буреш Дж., Петрань М., Захар Д. Электрофизиологические методы исследования в биологии. M: Мир, 1964. C. 551.

3. Власов П.Н. Внутривенные формы противоэпилептических препаратов в России [текст] / П.Н. Власов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2014. - 1. - P. 48-53.

4. Власов, П.Н. Некоторые практические аспекты терапии эпилепсии у взрослых [текст] / П.Н. Власов // Consilium Medicum. - 2004. - 6(2) - С. 116-124

5. Воронина, Т.А. Методические рекомендации по доклиническому изучению противосудорожной активности лекарственных средств / Т.А. Воронина, Л.Н. Неробкова // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012. С. 235.

6. Воронина, Т.А. Противосудорожное действие производного 4-бензоилпиридина (ГИЖ-298) на пароксизмальную активность в структурах мозга крыс с кобальт-индуцированной очаговой эпилепсией на первой стадии формирования эпилептической системы [Текст] / Т.А. Воронина, И.О. Гайдуков, С.А. Литвинова [и д.р.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2016. - № 2. - С. 37-39.

7. Гайдуков, И.О. Исследование противосудорожного действия производного оксима 4-бензоилпиридина (ГИЖ-298) и вальпроевой кислоты на модели эпилептического статуса у крыс с кобальт-индуцированным очагом [Текст / И.О. Гайдуков, С.А. Литвинова, Т.А. Воронина [и д.р.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2017. - 9(2). - С. 57-66.

8. Гладов, Б.П. Эпилептический статус: анализ рефрактерных случаев [текст] / Б.П. Гладов, О.А. Подгорная, П.Н. Власов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2016. - 1S. - P. 35-37.

9. Глозман, О.М. Синтез и фармакологическая активность О-аминоалкильных производных оксимов пиридилфенилметанонов [текст] / О.М. Глозман, Л.А. Жмуренко, Л.М. Мещерякова [и др.] // Хим-Фарм. Ж. -1987. - 21(9). - С.1059-1063

10. Доклад комиссии ILAE по классификации и терминологии. Epilepsia. - 2001. -42(6) - P. 796-803

11. Жмуренко, Л.А. Синтез и противосудорожная активность производных оксимов 3- и 4-бензоилпиридинов [Текст] / Л.А. Жмуренко, Т.А. Воронина, С.А. Литвинова [и д.р.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - 52(1). - С. 1928.

12. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: руководство для врачей. M: Медицина, 2010. 717 C.

13. Карлов, В.А. Случаи нестандартного подхода в терапии суперрефрактерного эпилептического статуса [Текст] / В.А. Карлов, П.Н. Власов, Б.П. Гладков, Е.Г. Камелькова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2015. -115(9). - С. 54-59.

14. Ковалев И.Г. Поиск соединений с противосудорожной активностью среди новых производных 4-фенилпирролидона и кумарина и изучение их нейрохимических механизмов действия: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06. - М., 2017. - 24 с.

15. Косачева, Е.С. Влияние карбамазепина на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс с аудиогенной эпилепсией [текст] / Е.С. Косачева, В.С. Кудрин, И.Б. Федотова [и др.] // Экспер. Клин. Фармакол. - 1998. -61(3). - C. 25-27.

16. Кудрин, В.С. Влияние амитриптилина, флуоксетина и тианептина на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс [текст] / В.С. Кудрин, В.М. Мосин, П.М. Клодт [и др.] // Экспер. и клин. фармакол. - 2010. -73(3). - С.7-10.

17. Литвинова, С.А. Изучение электрофизиологических и нейрохимических механизмов противосудорожного эффекта нового оригинального соединения

ГИЖ-298 [Текст] / С.А. Литвинова Т.А. Воронина, В.С. Кудрин [и д.р.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2016. - 8(3). - С. 19-26.

18. Назаров, И.П. Эпилептический статус (этиология, патогенез, алгоритм неотложной помощи на догоспитальном этапе и в условиях многопрофильной больницы): методические рекомендации. Крас.: Крас. ГМА, 2005. С. 2-3

19. Современная эпилептология: проблемы и решения / под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. - М.: ООО «Буки-Веди», 2015. - 520 с.

20. Стойко, М.И. Изучение возможности применения вальпроата натрия, антиоксиданта мексидола и их комбинации для лечения и профилактики вторично-генерализованных припадков при эпилепсии (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25. -М., 2002. - 27 с.

21. Adams, B.D. Fosphenytoin may cause hemodynamically unstable bradydysrhythmias [text] / B.D. Adams, N.H. Buckley, J.Y. Kim [et al.] // J. Emerg. Med. - 2006. - 30(1). - P. 75-79.

22. Ahmad, S. Lamotrigine, carbamazepine and phenytoin differentially alter extracellular levels of 5-hydroxytryptamine, dopamine and amino acids [text] / S. Ahmad, L.J. Fowler and P.S. Whitton // Epilepsy Res. - 2005. - 63. - P. 141-149.

23. Alvarez, V. Role of comorbidities in outcome prediction after status epilepticus [text] / V. Alvarez, J.M. Januel, B. Burnand [et al.] // Epilepsia. - 2012. - 53(5). - P. e89-e92.

24. Amiri-Nikpour, M.R. Sodium valproate compared to phenytoin in treatment of status epilepticus [text] / M.R. Amiri-Nikpour, S. Nazarbaghi, P. Eftekhari [et al.] // Brain Behav. - 2018. - 8(5). - P. e00951.

25. An, J.J. Altered GABAergic neurotransmission in mice lacking dopamine D2 receptors [text] / J.J. An, M. H. Bae, S. Cho [et al.] // Mol. Cell. Neurosci. - 2004. - 25. - P. 732-741.

26. Annette C., Dolphin. A short history of voltage-gated calcium channels [text] / Dolphin Annette C. // Br. J. of Pharmacol. - 2006. - 147. - P. S56-S62.

27. Arroyo, S. Rufinamide [text] / S. Arroyo // Neurotherapeutics. - 2007. - 4. -P. 155162.

28. Barnes, N.M. A review of central 5-HT receptors and their function [text] / N.M. Barnes and T. Sharp // Neuropharmacol. - 1999. - 38. - P. - 1083-1152.

29. Barton, M.E. Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy [text] / M.E. Barton, B.D. Klein, H.H. Wolf [at al.] // Epilepsy Res. - 2001. - 47. - P. 217-228.

30. Baumel, I.P. Metabolism and anticonvulsant properties of primidone in the rat [text] / I.P. Baumel, B.B. Gallagher, D. Di Micco [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1973. -186. - P. 305-314.

31. Ben-Menachem, E. Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice [text] / E. Ben-Menachem // Epilepsia. - 2004. - 45. - P. 13-18.

32. Bernedo Paredes, V.E. Reduced D2/D3 Receptor Binding of Extrastriatal and Striatal Regions in Temporal Lobe Epilepsy [text] / V.E. Bernedo Paredes, H-G Buchholz, M. Gartenschlager [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - 10(11). - P. e0141098. doi:10.1371/journal.pone.0141098

33. Bertrand, S. The anticonvulsant, antihyperalgesic agent gabapentin is an agonist at brain gamma-aminobutyric acid type B receptors negatively coupled to voltage-dependent calcium channels [text] / S. Bertrand, G.Y. Ng, M.G. Purisai [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2001. - 298. - P. 15-24.

34. Bialer, M. Key factors in the discovery and development of new antiepileptic drugs [text] / M. Bialer and H. S. White // Nature Rev. Drug Discov. - 2010. - 9. - P. 68-62.

35. Birnstiel, S. Levetiracetam (ucb LO59) affects in vitro models of epilepsy in CA3 pyramidal neurons without altering normal synaptic transmission [text] / S. Birnstiel, E. Wulfert, S.G. Beck // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1997. - 356. - P. 611-618.

36. Biton, V. Rufinamide // Shorvon, S., Perucca, E., Fish, D., Dodson, E., eds. The Treatment of Epilepsy. 2nd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004. P. 500-506.

37. Blumenfeld, H. Early treatment suppresses the development of spike-wave epilepsy in a rat model [text] / H. Blumenfeld, J.P. Klein, U. Schridde [et al]. Epilepsia. - 2008. - 49. - P. 400-409.

38. Bonifacio, M.J. Interaction of the novel anticonvulsant, BIA 2-093, with voltage-gated sodium channels: comparison with carbamazepine [text] / M.J. Bonifacio, R.D. Sheridan, A. Parada [et al.] // Epilepsia. - 2001. - 42. - P. 600-608.

39. Bonnycastle, D.D. The effect of a number of central depressant drugs upon brain 5-hydroxytryptamine levels in the rat [text] / D.D. Bonnycastle, M.F. Bonnycastle and E. G. Anderson // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1962. - 196. - P. 469.

40. Booker, H.E. Trimethadione // Levy, R., Mattson, R., Meldrum, B., Penry J.K., Dreifuss, F.E., eds. Antiepileptic drugs. 3rd ed. New York: Raven Press, 1989. P. 715720.

41. Borden, L.A. SKF 89976-A, CI-966 and NNC-711 are selective for the cloned GABA transporter GAT-1 [text] / L.A. Borden, T.G. Murali Dhar, K.E. Smith [et al] // Eur. J. Pharmacol. - 1994. - 269. - P. 219-224.

42. Borea, P.A. Brain receptor binding and lipophilic character of benzodiazepines [text] / P.A. Borea, A. Bonora // Biochem. Pharmacol. - 1983. - 32. - P. 603-607.

43. Borowicz, K.K. Fluoxetine enhances the anticonvulsant effects of conventional antiepileptic drugs in maximal electroshock seizures in mice [text] / K.K. Borowicz, K. Stepien and S. J. Czuczwar // Pharmacol. Rep. - 2006. - 58. - P. 83-90.

44. Bourgeois, B.F.D. Primidone, phenobarbital and PEMA. I. Seizure protection, neurotoxicity and therapeutic index of individual compounds in mice [text] / B.F.D. Bourgeois, W.E. Dodson, J.A. Ferrendelli // Neurology. - 1983. - 33. - P. 283-290.

45. Bozzi, Y. Dopamine D2 receptor signaling controls neuronal cell death induced by muscarinic and glutamatergic drugs [text] / Y. Bozzi and E. Borrelli // Mol. Cell. Neurosci. - 2002. - 19. - P. 263-271.

46. Bozzi, Y. Dopamine in neurotoxicity and neuroprotection: what do D2 receptors have to do with it? [text] / Y. Bozzi and E. Borrelli // Trends Neurosci. - 2006. - 29. -P. 167-174.

47. Bozzi, Y. Neuroprotective role of dopamine against hippocampal cell death [text] / Y. Bozzi, D. Vallone and E. Borrelli // J. Neurosci. - 2000. -20. - P. 8643-8649.

48. Braestrup, C. (R)-N- [4,4-bis(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-1-yl]nipecotic acid binds with high affinity to the brain y-aminobutyric acid uptake carrier [text] / C. Braestrup, E.B. Nielsen, U. Sonnewald [et al.] // J. Neurochem. - 1990. - 54. - 639647.

49. Briere, R. Alpha-1 adrenoceptors are de-creased in human epileptic foci [text] / R. Briere, A.L. Sherwin, Y. Robitaille [et al.] // Ann. Neurol. - 1986. - 19. - P. 26-30.

50. Brigo, F. IV Valproate in generalized convulsive status epilepticus: a systematic review [text] / F. Brigo, M. Storfi, A. Del Felice [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2012. -19(9). - 1180-1191.

51. Brigo, F. Topiramate in the Treatment of Generalized Convulsive Status Epilepticus in Adults: A Systematic Review with Individual Patient Data Analysis [text] / F. Brigo, N.L. Bragazzi, S.C. Igwe, [et al.] // Drugs. - 2017. - 77(1). - P. 67-74.

52. Brodie, M. J. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy [text] / M. J. Brodie, S. J. Barry, G. A. Bamagous [et al.] // Neurology. - 2012. - 78. - P. 15481554.

53. Brophy, G.M. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus [text] / G.M. Brophy, R. Bell, J. Claassen [et al.] // Neurocrit Care. - 2012. -17(1). - P. 3-23.

54. Browning, R.A. Antagonism of the anticonvulsant action of phenytoin, phenobarbital and acetazolamide by 6-hydroxydopamine [text] / R.A. Browning and R.L. Simonton // Life Sci. - 1978. - 22. - P. 1921.

55. Bruno, P.G. Central serotonin-2A (5-HT2A) receptor dysfunction in depression and epilepsy: the missing link? [text] / P.G. Bruno, Di G. Giuseppe // Front. Pharmacol. -2015. - 6. - P. 46. doi: 10.3389/fphar.2015.00046.

56. Callier, S. Evolution and cell biology of dopamine receptors in vertebrates [text] / S. Callier, M. Snapyan, S. Le Crom [et al.] // Biol. Cell. - 2003. - 95. - P. 489-502.

57. Chadwick, D. Amines, anticonvulsants and epi-lepsy [text] / D. Chadwick, P. Jenner and H. Reynolds // Lancet. - 1975. - 1(7905). - P. 473-476.

58. Chadwick, D. Serotonin metabolism in human epilepsy [text] / D. Chadwick, P. Jenner and H. Reynolds // Ann. Neurol. - 1977. - 1. - P. 218.

59. Cheng-Hakimian, A. Rufinamide: pharmacology, clinical trials, and role in clinical practice [text] / A. Cheng-Hakimian, G.D. Anderson, J.W. Miller // Int. J. Clin. Prac. -2006. - 60. - P. 1497-1501.

60. Cheung, H. An in vitro investigation of the action of lamotrigine on neuronal voltage-activated sodium channels [text] / H. Cheung, D. Kamp, E. Harris // Epilepsy Res. - 1992. - 13. - P. 107-112.

61. Chwatko, G. The determination of homocysteine thiolactone in human plasma [text] / G. Chwatko, H. Jakubowski // Anal. Biochem. - 2005. - 15. - P. 271-277.

62. Claassen, J. Emergency neurologic life support: status epilepticus [text] / J. Claassen, R. Silbergleit, S.D. Weingart [et al.] // Neurocrit Care. - 2012. - 17. - P. S73-S78.

63. Claassen, J. Treatment of refractory status epilepticus with pentobarbital, propofol, or midazolam: a systematic review [text] / J. Claassen, L.J. Hirsch, R.G. Emerson [et al.] // Epilepsia. - 2002. - 43(2). - P. 146-153.

64. Clifford, D.B. The functional anatomy and pathology of lithium-pilocarpine and high-dose pilocarpine seizures [text] / D.B. Clifford, J.W. Olney, A. Maniotis [et al.] // Neuroscience. - 1987. - 23. - P. 953-968.

65. Clifford, J.J. Conservation of behavioral topography to dopamine D1-like receptor agonists in mutant mice lacking the D1A receptor implicates a D1-like receptor not coupled to adenylyl cyclase [text] / J.J. Clifford, O. Tighe, D.T. Croke [et al.] // Neurosci. - 1999. - 93. - P. 1483-1489.

66. Clinckers, R. Anticonvulsant action of GBR-12909 and citalopram against acute experimentally induced limbic seizures [text] / R. Clinckers, I. Smolders, A. Meurs [et al.] // Neuropharmacol. - 2004b. - 47. - P. 1053-1061.

67. Clinckers, R. Anticonvulsant action of hippocampal dopamine and serotonin is independently mediated by D and 5-HT receptors [text] / R. Clinckers, I. Smolders, A. Meurs [et al.] // J. Neurochem. - 2004a. - 89. - P. 834-843.

68. Clinckers, R. Hippocampal dopamine and serotonin elevations as pharmacodynamic markers for the anticonvulsant efficacy of oxcarbazepine and 10,11-dihydro-10-hydroxycarbamazepine [text] / R. Clinckers, I. Smoders, A. Maws [et al.] // Neurosci. Lett. - 2005. - 390. - P. 48-53.

69. Coleman, M.H. Protection against dendrotoxin- induced clonic-seizures in mice by anticonvulsant drugs [text] / M.H. Coleman, S. Yamaguchi, M.A. Rogawski // Brain Res. - 1992. - 575. - P. 138-142.

70. Connolly, N.M. The metabolic response to excitotoxicity: lesion from single-cell imaging [text] / N.M. Connolly, J.H. Prehn // J. Bioenerg. Biomembr. - 2015. - 47(1-2). - P. 75-88.

71. Cooper, E.C. M channel KCNQ2 subunits are localized to key sites for control of neuronal network oscillations and synchronization in mouse brain [text] / E.C. Cooper, E. Harrington, Y.N. Jan [et al.] // J. Neurosci. - 2001. - 21. - P. 9529-9540.

72. Cooper, J.R., Bloom, F.E. and Roth, R.H. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 5th ed. New York: Oxford University Press, 1986.

73. Cossart, R. Multiple facets of GABAergic neurons and synapses: multiple fates of GABA signalling in epilepsies [text] / R. Cossart, C. Bernard and Y. Ben-Ari // Trends Neurosci. - 2005. - 28. - P. 108-115.

74. Cozanitis, D.A. One hundred years of barbiturates and their saint [text] / D.A. Cozanitis // J. R. Soc. Med. - 2004. - 97(12). - P. 594-598.

75. Cummins, T.R. Functional properties of rat and human neocortical voltage-sensitive sodium currents [text] / T.R. Cummins, Y. Xia, G.G. Haddad // J. Neurophysiol. - 1994. - 71. - P. 1052-1064.

76. Cunningham, M.O. The anticonvulsant, lamotrigine decreases spontaneous glutamate release but increases spontaneous GABA release in the rat entorhinal cortex in vitro [text] / M.O. Cunningham, R.S. Jones // Neuropharmacology. - 2000. - 39. - P. 2139-2146.

77. Dailey, J.W. Anticonvulsant doses of carbamazepine increase hippocampal extracellular serotonin in genetically epilepsy-prone rats: dose-response relationships [text] / J.W. Dailey, M.E. Reith, Q.S. Yan // Neurosci. Lett. - 1997. - 227. - P. 13-16.

78. Dailey, J.W. Neurochemical correlates of anti-epileptic drugs in the genetically epilepsy-prone rat (GEPR) [text] / J.W. Dailey, Q. S. Yan, L. E. Adams-Curtis [et al.] // Life Sci. - 1996. - 58. - P. 259-266.

79. Data on file. BIAL - Portela & Co, SA, S. Mamede do Coronado, Portugal.

80. Davies, J.A. Mechanisms of action of antiepileptic drugs [text] / J.A. Davies // Seizure. - 1995. - 4. - P. 267-271.

81. De Lorenzo, R.J. Effects of topiramate on sustained repetitive fi ring and spontaneous recurrent seizure discharges in cultured hippocampal neurons [text] / R.J. De Lorenzo, S. Sombati, D.A. Coulter // Epilepsia. - 2000. - 41 suppl. 1. - P. S40-S44.

82. DeLorenzo R.J. Phenytion: mechanisms of action // Levy, R.H., Mattson, R.H., Meldrun, B.S., eds. Antiepileptic drugs. 4th ed. New York: Raven Press, 1995. P. 271282.

83. Diedrich, D.A. Propofol infusion syndrome in the ICU [text] / D.A. Diedrich, D.R. Brown // Analytic Rev. - 2011. - 26(2). - P. 59-72.

84. Dodgson, S.J. Topiramate as an inhibitor of carbonic anhydrase isoenzymes [text] / S.J. Dodgson, R.P. Shank, B.E. Maryanoff // Epilepsia. - 2000. - 41 suppl. 1. - P. S35-S39.

85. Dooley, D.J. Preferential action of gabapentin and pregabalin at P/Q-type voltage-sensitive calcium channels: inhibition of K+-evoked [3H]-norepinephrine release from rat neocortical slices [text] / D.J. Dooley, C.M. Donovan, W.P. Meder [et al.] // Synapse. - 2002. - 45. - P. 171-190.

86. Drevets, W.C. (1999) PET imaging of serotonin 1A receptor binding in depression [text] / W.C. Drevets, E. Frank, J.C. Price [et al.] // Biol. Psychiatry. - 1999. - 46. - P. 1375-1387.

87. Elliott, P.N.C. The effect of diphenylhydantoin on central catecholamine containing neuronal systems [text] / P.N.C. Elliott, P. Jenner, D. Chadwick // J. Pharm. Pharmacol. - 1977. - 29. - P. 41.

88. Elphick, M. Effects of carbamazepine on 5-hydroxytryptamine function in rodents [text] / M. Elphick, S.M.P. Anderson, K. F. Hallis [et al.] // Psychopharmacol. - 1990. -100. - P. 49.

89. Encyclopedia of Basic Epilepsy Research / Philip A. S., ed. Philadelphia: Academic Press, 2009. P. 1832.

90. Encyclopedia of Movement Disorders, Three-Volume Set Encyclopedia of movement disorders // Katie, K., Leonard V., eds. Philadelphia: Academic Press, 2010. P. 477-1632.

91. Errante, L.D. Acute effects of gabapentin and pregabalin on rat forebrain cellular GABA, glutamate, and glutamine concentrations [text] / L.D. Errante, O.A. Petroff // Seizure. - 2003. - 12. - P. 300-306.

92. Errington, A.C. The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels [text] / A.C. Errington, T. Stöhr, C. Heers [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2008. - 73. - P. 157-169.

93. Everett, G.M. Comparative anticonvulsive action of 3,5,5 trimethyloxazolidine 2,4 dione (Tridione), dilantin and phenobarbital [text] / G.M. Everett and R.K. Richards // Pharmacol. Exp. Ther. - 1944. - 81. P. 402-407.

94. Faigle, J.W. Pharmacokinetics and metabolic features of oxcarbazepine and their clinical significance: comparison with carbamazepine [text] / J.W. Faigle, G.P. Menge // Int. Clin. Psychopharmacology. - 1990. - 5 suppl. 1. - P. 73-82.

95. Fernandez, A. High-dose midazolam infusion for refractory status epilepticus [text] / A. Fernandez, H. Lantigua, C. Lesch [et al.] // Neurology. - 2014. - 82(4). - P. 359365.

96. Ferrendelli, J.A. and Holland, K.D. Ethosuximide: mechanism of action, in Antiepileptic Drugs. 3rd ed. Levy, R., Mattson, R., Meldrum, B., Penry, J.K., and Dreifuss, F.E., eds. New York: Raven Press, 1989. P. 653.

97. Fink, K. Inhibition of neuronal Ca(2+) influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex [text] / K. Fink, D.J. Dooley, W.P. Meder [et al.] // Neuropharmacology. - 2002. - 42. - P. 229-236.

98. Finkelstein, J.D. The metabolism of homocysteine: pathways and regulation [text] / Finkelstein J.D. // Eur J. Pediatr. - 1998. - 157. - P. S40-S44.

99. Fischer, W. Anticonvulsant profile and mechanism of action of propranolol and its two enantiomers [text] / W. Fischer // Seizure. - 2002. - 11(5). - P. 285-302.

100. Fisher, W. Pharmacological modulations of central monoaminergic systems and influence on the effectiveness of standard antiepileptics in maximal electroshock seizure [text] / W. Fisher and M. Muller // Biomed. Biochem. Acta. - 1988. - 47. - P. 631.

101. Flagmeyer, I. General pharmacology of the putative cognition enhancer linopirdine [text] / I. Flagmeyer, I. Gebert, F.J. van der Staay // Arzneimittelforschung. - 1995. -45. - P. 456-459.

102. Folbergrova, J. Anticonvulsant action of both NMDA and non-NMDA receptor antagonists against seizures induced by homocysteine in immature rats [text] / J. Folbergrova // Exp. Neurol. - 1997. - 145. -P. 442-450.

103. Francis, J. Diazepam-potentiated [3H]phenytoin bindings is associated with peripheral-type benzodiazepine receptors and not with voltage-dependent sodium channels [text] / J. Francis, J.H. Eubanks, W. Mclntyre-Burnham // Brain. Res. - 2000. - 876. - P. 131-140.

104. French, J.A. Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures: randomized phase III study 304 [text] / J.A. French, G.L. Krauss, V. Biton [et al.] // Neurology. - 2012. -79(6). - P. 589-596.

105. French, J.A. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures: results of randomized global phase III study 305 [text] / J.A. French, G.L. Krauss, B.J. Steinhoff [et al.] // Epilepsia. - 2013. - 54(1). - P. 117-125.

106. Fujikawa, D.G. Prolonger seizures and cellular injury: understanding the connection [text] / D.G. Fujikawa // Epilepsy Behav. - 2005. - 7. - P. S3-S11.

107. Gee, N.S. The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the alpha2delta subunit of a calcium channel [text] / N.S. Gee, J.P. Brown, V.U. Dissanayake [et al.] // J. Biol. Chem. - 1996. - 271. - P. 5768-5776.

108. Getova, D. Effects of GABAB receptor antagonists on learning and memory retention in a rat model of absence epilepsy [text] / D. Getova, N.G. Bowery, V. Spassov // Eur. J. Pharmacol. - 1997. - 320. - P. 9-13.

109. Giaccone, M. Effect of enzyme inducing anticonvulsants on ethosuximide pharmacokinetics in epileptic patients [text] / M. Giaccone, A. Bartoli, G. Gatti, et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1996. - 41. - P. 575-579.

110. Gibbs, J.W. III. Cellular actions of topiramate: blockade of kainate-evoked inward currents in cultured hippocampal neurons [text] / J.W. Gibbs III, S. Sombati, R.J. DeLorenzo [et al.] // Epilepsia. - 2000. - 41 suppl. 1. - P. S10-S16.

111. Goren, M.Z. Ethosuximide: from bench to bedside [text] / M.Z. Goren, F. Onat // CNS Drugs Rev. - 2007. - 13. P. 224-239.

112. Grant, S.M. Vigabatrin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in epilepsy [text] / S.M .Grant, R.C. Heel. // Drugs. - 1991. - 41. - P. 889-926.

113. Green, A.R. The effect of diphenylhydantoin on brain 5-hydroxytryptamine metabolism and function [text] / A.R. Green and D.G. Grahame-Smith // Neuropharmacol. - 1975. - 14. - P. 107.

114. Greengard, P. Beyond the dopamine receptor: the DARPP-32/protein phosphatase-1 cascade [text] / P. Greengard, P.B. Allen and A.C. Nairn // Neuron. - 1999. - 23. - P. 435-447.

115. Greengard, P. The neurobiology of slow synaptic transmission [text] / P. Greengard // Science. - 2001. - 294. - P. 1024-1030.

116. Groenewegen, H. J. The basal ganglia and motor control [text] / H. J. Groenewegen // Neural Plast. - 2003. - 10. - P. 107-120

117. Grunze, H. Modulation of calcium and potassium currents by lamotrigine [text] / H. Grunze, J. von Wegerer, R.W. Greene [et al.] // Neuropsychobiology. - 1998. - 38. -P. - 131-138.

118. Hawkinson, J. Steroid inhibition of [3H]-SR 95531 binding to the rAMKA recognition site. [Text] / J. Hawkinson, M. Acosta-Burruel, C.L. Kimbrough [et al.] // Eur. J. Pharmacol. -1996. - 304(1-3). - P. 141-146.

119. Holmes GL. Seizure-induced neuronal injury: animal data. Neurology. -2002. -59. - P. S3-S6.

120. Horton, R.W. Monoamine and GABA metabolism and the anticonvulsant action of di-n-propylacetate and ethanolamine-o-sulphate [text] / R.W. Horton, G.M. Anelzark, , M.C.B. Sawaya [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1977. - 41. - P. 387.

121. Hottinger, A. Topiramate as an adjunctive treatment in patients with refractory status epilepticus: an observational cohort study [text] / A. Hottinger, R. Sutter, S. Marsch [et al.] // CNS Drugs. - 2012. - 26(9). - P. 761-772.

122. Hrncic, D. The role of nitric oxide in homocysteine thiolactone-induced seizures in adult rats [text] / D. Hrncic, A. Rasic-Markovic, D. Krstic [et al.] // Cel. Mol. Neurobiol. - 2010. - 30. - P. 219-231.

123. Huff, J.S. Pathophysiology and definitions of seizures and status epilepticus [text] / J.S. Huff, N.B. Fountain // Emerg. Med. Clin. North Am. - 2011. - 29(1). - P. 1-13.

124. Ingvar, M. Cerebral blood flow and metabolic rate during seizures relationship to epileptic brain damage [text] / M. Ingvar / Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1986. - 462. - P. 194-206.

125. Ito, T. 3-Sulfamoylmethyl-1,2-benzisoxazole, a new type of anticonvulsant drug. Electroencephalographic profile [text] / T. Ito, M. Hori, Y. Masuda [et al.] // Arzneimittelforschung. - 1980. - 30. - P. 603-609.

126. Ito, T. Effects of zonisamide (AD-810) on tungstic acid gel-induced thalamic generalized seizures and conjugated estrogeninduced cortical spike-wave discharges in cats [text] / T. Ito, M. Hori, T. Kadokawa // Epilepsia. - 1986. - 27. - P.

127. Ito, Y. Effects of bicuculline on [3H]SR 95531 binding in discrete regions of rat brains [text] / Y. Ito, D.K. Lim, Y. Hayase [et al.] // Neurochem Res. - 1992. -17(4). -P. 307-313.

128. Jakubowski, H. Homocysteine is a protein amino acid in humans. Implications for homocysteine-linked disease [text] / H. Jakubowski // J. Biol. Chem. - 2002. - 277. - P. 30425-30428.

129. Janszky, J. Valproate in the treatment of epilepsy and status epilepticus [text] / J. Janszky, D. Tenyi, B. Bone // Ideggyogy Sz. - 2017. - 70(7-8). - 258-264.

130. Jensen, A.A. The anticonvulsant gabapentin (Neurontin) does not act through gamma-aminobutyric acid-B receptors [text] / A.A. Jensen, J. Mosbacher, S. Elg [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2002. - 61. - P. 1377-1384.

131. Jobe, P.C. A noradrenergic and serotonergic hypothesis of the linkage between epilepsy and affective disorders [text] / Jobe P.C. Dailey J.W. and Wernicke J.F //Crit. Rev. Neurobiol. - 1999. - 13. - P. 317-356.

132. Jobe, P.C. Role of central neurotransmitters in the anticonvulsant effects of phenobarbital. Nelson, K.B. and Ellenberg, J.H., eds. Febrile Seizures. New York: Raven Press, 1981. P. 169.

133. Jung, M.J., Palfreyman, M.G. Vigabatrin. Mechanisms of action // Levy, R.H., Mattson, R.H., Meldrum, B.S., eds. Antiepileptic Drugs. 4th ed. New York: LippincottRaven, 1995. P. 903-913.

134. Kamath, A.F. Elevated levels of homocysteine compromise blood-brain barrier integrity in mice [text] / A.F. Kamath, A.K. Chauhan, J. Kisucka [et al.] // Blood. -2006. - 107. - P. 591-593.

135. Kawasaki, H. Multiple actions of the novel anticonvulsant drug topiramate in the rat subiculum in vitro [text] / H. Kawasaki, V. Tancredi, G. D'Arcangelo [et al.] // Brain Res. - 1998. - 807. - P. 125-134.

136. Kito, M. Mechanisms of T-type calcium channel blockade by zonisamide [text] / M. Kito, M. Maehara, K. Watanabe // Seizure. - 1996. - 5. - P. 115-119.

137. Klitgaard, H. Levetiracetam - the first SV2A ligand for the treatment of epilepsy [text] / H. Klitgaard and P. Verdru // Expert Opin. Drug Discov. - 2008. - 2. - P. 15371545.

138. Klitgaard, H. Levetiracetam: the preclinical profile of a new class of antiepileptic drugs? [text] / H. Klitgaard // Epilepsia. - 2001. - 42. - P. 13-18.

139. Klunk, W.E. Reversal of the anticonvulsant action of ethosuximide by drugs that diminish CNS dopaminergic neurotransmission [text] / W.E. Klunk and J.A. Ferrendelli // Neurology. - 1980. - 30. - P. 421.

140. Krall, R.L. Antiepileptic drug development: I. History and a program for progress [text] / R.L. Krall, J.K. Penry and E.A. Swinyard // Epilepsia. - 1978. - 19. - P. 393408.

141. Krall, R.L. Antiepileptic drug development: II. Anticonvulsant drug screening [text] / R.L. Krall, J.K. Penry, B.G. White [et al.] // Epilepsia. - 1978. - 19. - P. 409428.

142. Krauss, G.L. Randomized phase III study 306: adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures [text] / G.L. Krauss, J.M. Serratosa, V. Villanueva [et al.] // Neurology. -2012. - 78(18). - P. 1408-1415.

143. Kreisman, N.R. Concepts of brain oxygenation sufficiency during seizures [text] / N.R. Kreisman, T.J. Sick, M. Rosenthal // Adv. Exp. Med. Biol. - 1984. - 180. - P. 381-392.

144. Kubova, H. Seizures induced by homocysteine in rats during ontogenesis [text] / H. Kubova, J. Folbergova, P. Mares // Epilepsia - 1995. - 36. - 750-756.

145. Kuo, C.C. Carbamazepine inhibition of neuronal Na+ currents: quantitative distinction from phenytoin and possible therapeutic implications [text] / C.C. Kuo, R.S. Chen, L. Lu [et al.] // Mol. Pharmacol. - 1997. - 51. - P. 1077-1083.

146. Kwan, P. Phenobarbital for the treatment of epilepsy in the 21st century: a critical review [text] / P. Kwan, M.J. Brodie // Epilepsia. - 2004. - 45(9). - P. 1141-1149.

147. Lalonde, R. Dopaminergic supersensitivity after long-term administration of phenytoin in rats [text] / R. Lalonde // Epilepsia. - 1985. - 26. - P. 81.

148. Lang, D.G. Lamotrigine, phenytoin and carbamazepine interactions on the sodium current present in N4TG I mouse neuroblastoma cells [text] / D.G. Lang, C.M. Wang,

B.P. Cooper // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1993. - 266. P. 829-835.

149. Leander, J.D. Fluoxetine, a selective serotonin-uptake inhibitor, enhances the anticonvulsant effects of phenytoin, carbamazepine, and ameltolide (LY201116) [text] / J.D. Leander // Epilepsia. - 1992. - 33. - P. 573-576.

150. Lees, G. Studies on the mechanism of action of the novel anticonvulsant lamotrigine (Lamnictal) using primary neuroglial cultures from rat cortex [text] / G. Lees, M.J. Leach // Brain Res. - 1993. - 612. - P. 190-199.

151. Li, Z. High-affinity binding of pregabalin at alpha-2-delta subunits of voltage-gated calcium channel: contribution to anticonvulsant action [text] / Z. Li, S. Donevan,

C.P. Taylor [et al.] // Epilepsia. - 2005. - 46. - P. 280.

152. Lipton, S.A. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurological disorders [text] / S.A. Lipton, P.A. Rosenberg // N. Eng. J. Med. - 1994. - 330. - P. 613-622.

153. Liu, X. A systematic review of randomized controlled trials on the therapeutic effect of intravenous sodium valproate in status epilepticus / X. Liu, Y. Wu, Z. Chen [et al.] // Int. J. Neurosci. - 2012. - 122(6). - P. 277-283.

154. Lopez-Munoz, F. The history of barbiturates a century after their clinical introduction [text] / F. Lopez-Munoz, R. Ucha-Udabe, C. Alamo // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2005. - 1(4). - 329-343.

155. Löscher, W. Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy [text] / W. Löscher // CNS Drugs. - 2002. - 16. - 669694.

156. Löscher, W. Critical review of current animal models of seizures and epilepsy used in the discovery and development of new antiepileptic drugs [text] / W. Löscher // Seizure. - 2011. - 20. - P. 359-368.

157. Löscher, W. Modern antiepileptic drug development has failed to deliver: ways out of the current dilemma [text] / W. Löscher and D. Schmidt // Epilepsia. - 2011. - 52. -P. 657-678.

158. Loscher, W. Valproic acid in Antiepileptic Drugs. Frey, H.H. and Janz, D., eds. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 74. Berlin: Springer-Verlag, 1985. P. 507.

159. Loscher, W. Which animal models should be used in the search for new antiepileptic drugs? A proposal based on experimental and clinical considerations [text] / W. Loscher, D. Schmidt // Epilepsy Res. - 1988. - 2. - P. 145-181.

160. Lowry, O.H. Protein measurement with the Folin phenol reagent [text] / O.H. Lowry, N.J. Rosebrough, A.L. Farr [et al.] // J. Biol. Chem. - 1951. - 193(1). - P. 265275.

161. Luthi, A. H-current: properties of a neuronal and network pacemaker [text] / A. Luthi, D. McCormick // Neuron. -1998. - 21(1) - P. 9-12. doi:10.1016/S0896-6273(00)80509-7.

162. Lynch, B.A. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam [text] / B.A. Lynch, N. Lambeng, K. Nocka [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - 101. - P. 9861-9866.

163. Macdonald, R.L. and Meldrum, B.S. General principles: principles of antiepileptic drug action, in Antiepileptic Drugs. 3rd ed. Levy, R., Mattson, R., Meldrum, B., Penry, J.K. and Dreifuss, F.E., eds. New York: Raven Press, 1989. P. 59.

164. Macdonald, R.L. Cellular bases of barbiturate and phenytoin anticonvulsant drug action [text] / R.L. Macdonald and M.J. McLean // Epilepsia. - 1982. - 23 suppl. 1. - P. S7-S18.

165. Macdonald, R.L. Antiepileptic drug mechanisms of action [text] / R.L. Macdonald, K.M. Kelly // Epilepsia. - 1993. - 34 suppl. 5. - P. S1-S8.

166. Macdonald, R.L. Cellular actions of antiepileptic drugs // Eadie, M.J., Vajda, F.J.E., eds. Antiepileptic Drugs: pharmacology and therapeutics. Berlin: Springer, 1999. P. 123-150.

167. Macdonald, R.L. Mechanisms of action of currently prescribed and newly developed antiepileptic drugs [text] / R.L. Macdonald, K.M. Kelly // Epilepsia. - 1994. - 35 suppl. 4. - P. S41 - S50.

168. Macdonald, R.L. Mechanisms of anticonvulsant drug action [text] / R.L. Macdonald, M.J. McLean // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1987. - 39. P. 200-208.

169. Magyar, J. Differential effects of fluoxetine enantiomers in mammalian neural and cardiac tissues [text] / J. Magyar, Z. Rusznak, C. Harasztosi [et al] // Int. J. Mol. Med. -2003. - 11. - P. 535-542.

170. Main, M.J. Modulation of KCNQ2/3 potassium channels by the novel anticonvulsant retigabine [text] / M.J. Main, J.E. Cryan, J.R.B. Dupere [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2000. - 58. - P. 253-262.

171. Manning, J.P. Cortical-area specific block of genetically determined absence seizures by ethosuximide [text] / J.P. Manning, D.A. Richards, N. Leresche [et al.] // Neuroscience. - 2004. - 123. - P. 5-9.

172. Margineanu, D.G. Inhibition of neuronal hypersynchrony in vitro differentiates levetiracetam from classical antiepileptic drugs [text] / D.G. Margineanu, H. Klitgaard // Pharmacol. Res. - 2000. - 42. - P. 281-285.

173. Margineanu, D.G. UCB L059, a novel anticonvulsant, reduces bicuculline-induced hyperexcitability in rat hippocampal CA3 in vivo [text] / D.G. Margineanu, E. Wulfert // Eur. J. Pharmacol. - 1995. - 286. - 321-325.

174. Marson, A. G. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial [text] / A.G. Marson, A.M. Al-Kharusi, M. Alwaidh [et al.] // Lancet. - 2007. - 369. - P. 1000-1015.

175. Martin, E.D. Valproate suppresses status epilepticus induced by 4-aminopyridine in CA1 hippocampus region [text] / E.D. Martin, M.A. Pozo // Epilepsia. - 2003. - 44.

- P. 1375-1379.

176. Masuda, Y. 3-Sulfamoylmethyl-1,2-benzisoxazole, a new type of anticonvulsant drug. Pharmacological profile [text] / Y. Masuda, T. Karasawa, Y. Shiraishi [et al.] // Arzneimittelforschung. - 1980. - 30. - P. 477-483.

177. Masuda, Y. Relationships between plasma concentrations of diphenylhydantoin, phenobarbital, carbamazepine, and 3-sulfamoylmethyl-1,2-benzisoxazole (AD-810), a new anticonvulsant agent, and their anticonvulsant or neurotoxic effects in experimental animals [text] / Y. Masuda, Y. Utsui, Y. Shiraishi [et al.] //Epilepsia. - 1979. - 20. - P. 623-633.

178. Mato, J.M. Homocysteine, the bad thiol [text] / J.M. Mato, S.C. Lu // Hepatology.

- 2005. - 41. - P. 976-979.

179. McCabe, R.T. Evidence for anticonvulsant and neuroprotectant action of felbamate mediated by strychnineinsensitive glycine receptors [text] / R.T. McCabe, C.G. Wasterlain, N. Kucharczyk [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1993. - 264. - P. 12481252.

180. McLean, J.M. The influence of rufinamide on sodium currents and action potential firing in rodent neurons [text] / J.M. McLean, M. Schmutz, M. Pozza [et al.] // Epilepsia. - 2005. - 46. - P. 296.

181. McLean, M.J. Effects of topiramate on sodiumdependent action-potential firing by mouse spinal cord neurons in cell culture [text] / M.J. McLean, A.A. Bukhari, l A.W. Wami [text] // Epilepsia. - 2000. - 41 suppl. 1. - P. S21-S24.

182. Meldrum, B.S. Excitatory amino acids in epilepsy and potential novel therapies [text] / B.S. Meldrum // Epilepsy Res. - 1992. - 12. - P. - 189-196.

183. Meldrum, B.S. Physiology of status epilepticus in primates [text] / B.S. Meldrum, R.W. Horton // Arch. Neurol. - 1973. - 28(1). - P. 1-9.

184. Meldrum, B.S. The mechanism of action of lamotrigine [text] / B.S. Meldrum, M. Leach // Rev. Contemp. Pharmacother. - 1994. - 5. - P. 107-114.

185. Meldrum, B.S. The role of glutamate in epilepsy and other CNS disorders [text] /

B.S. Meldrum // Neurology. - 1994. - 44. - P. 4-23.

186. Miller, J.W. Vitamin B-6 deficiency vs. folate deficiency: comparison of responses to methionine loading in rats [text] / J.W. Miller, M.R. Nadeau, D. Smith [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 1994. - 59. - P. 1033-1039.

187. Mimaki, T. [3H]zonisamide binding in rat brain [text] / T. Mimaki, Y. Suzuki, T. Tagawa [et al.] // Med J. Osaka Univ. - 1990. - 39. - P. 19-22.

188. Mutoh, K. Lamotrigine blocks voltage-dependent Na currents in a voltage-dependent manner with a small use-dependent component (abstract) [text] / K. Mutoh, M.A. Dichter // Epilepsia. - 1993. - 34 suppl. 6. - P. 87.

189. Naylor, D.E. Trafficking of GABAA receptors, loss of inhibition, and a mechanism for pharmocoresistance in status epilepticus [text] / D.E. Naylor, H. Liu,

C.G. Wasterlain // J. Neurosci. - 2005. - 25(34). - P. 7724-7733.

190. Ng, G.Y. Gammaaminobutyric acid type B receptors with specific heterodimer composition and postsynaptic actions in hippocampal neurons are targets of anticonvulsant gabapentin action [text] / G.Y. Ng, S. Bertrand, R. Sullivan [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2001. - 59. - P. 144-152.

191. O'Sullivan, G. J. Dopamine D1 vs D5 receptor-dependent induction of seizures in relation to DARPP-32, ERK1/2 and GluR1-AMPA signaling [text] / G. J. O'Sullivan, M. Dunleavy, K. Hakansson [et al.] // Neuropharmacol. - 2008. - 54. - P. 1051-1061.

192. O'Sullivan, G.J. Ethological resolution of behavioral topography and D1-like versus D2 dopamine receptor mutants: identification of D5:D2-like interactions [text] / G.J. O'Sullivan, A. Kinsella, D.R. Sibley [et al.] // Synapse. - 2005. - 55. - P. 201-211.

193. Obeid, R. Mechanisms of homocysteine neurotoxicity in neurodegenerative diseases with special reference to dementia [text] / R. Obeid, W. Herrmann // FEBS Lett. - 2006. - 580. - P. 2994-3005.

194. Okada, M. Effects of zonisamide on extracellular levels of monoamine and its metabolite, and on Ca2+-dependent dopamine release [text] / M. Okada, S. Kaneko, T. Hirano [et al.] // Epilepsy Res. - 1992. - 13. - P. 113-119.

195. Okada, M. Interaction between Ca2+, K+, carbamazepine and zonisamide on hippocampal extracellular glutamate monitored with a microdialysis electrode [text] / M. Okada, Y. Kawata, K. Mizuno [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 1998. - 124. - P. 12771285.

196. Pacia, S.V. Biogenic amines in the human neocortex in patients with neocortical and mesial temporal lobe epilepsy: identification with in situ microvoltammetry [text] /

5.V. Pacia, W.K. Doyle and P.A. Broderick // Brain Res. - 2001. - 899(1-2). - P. 106111.

197. Pasini, A. Anticonvulsant effect of intranigral fluoxetine [text] / A. Pasini, A. Tortorella and K. Gale // Brain Res. - 1992. - 593. - P. 287-290.

198. Patsalos, P.N. The pharmacology and pharmacokinetics of vigabatrin [text] / P.N. Patsalos, J.S. Duncan // Rev. Contemp. Pharmacother. - 1995. - 6. - P. 447-456.

199. Pavlasek, J. Effects of Electroconvulsive Shock on Catecholamine Release in the Corpus Striatum of the Rat: A Voltammetric Study [text] / J. Pavlasek, K. Murgas, C. Masanova [et al.] // Physiol. Res. - 1994. - 43. - P. 321-326, 1994

200. Perucca, E. Development of new antiepileptic drugs: challenges, incentives, and recent advances [text] / E. Perucca, J. French and M. Bialer // Lancet Neurol. - 2007. -

6. - P. 793-804.

201. Poisson, M. A new type of anticonvulsant, stiripentol. Pharmacological profile and neurochemical study [text] / M. Poisson, F. Huguet, A. Savattier [et al.] // Arzneimittelforschung. - 1984. - 34. - P. 199-204.

202. Prasad, M. Anticonvulsant therapy for status epilepticus [text] / M Prasad, PR Krishnan, R Sequeira, [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2014. - P. 9.

203. Prendiville S. Anticonvulsant effect of systemic fluoxetine on focally-evoked limbic motor seizures in rats [text] / S. Prendiville and K. Gale // Epilepsia. - 1993. -34. - P. 381-384.

204. Pugin, D. Is pentobarbital safe and efficacious in the treatment of super-refractory status epilepticus: a cohort study [text] / D. Pugin, B. Foreman, G.M. De Marchis [et al.] // Crit. Care. 2014. -18(3). - P. R103.

205. Purdy, R.E. Effect of carbamazepine on the in vitro uptake and release of norepinephrine in adrenergic nerves of rabbit aorta and in whole brain synaptosomes [text] / R.E. Purdy, R.M. Julien, A.S. Fairhurst [et al.] // Epilepsia. - 1977. - 18. - P. 25.

206. Quattrone, A. Seizure susceptibility an anticonvulsant activity of carbamazepine, diphenylhydantoin, and phenobarbital in rats with selective depletions of brain monoamines [text] / A. Quattrone, V. Crunelli and R. Samanin // Neuropharmacol. -1978. - 17. - P. 643.

207. Quilichini, P.P. Stiripentol, a putative antiepileptic drug, enhances the duration of opening of GABAA-receptor channels [text] / P.P. Quilichini, C. Chiron, Y. Ben-Ari [et al.] // Epilepsia. - 2006. - 47. - P. 704-716.

208. Rasalam, A.D. Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorder [text] / A.D. Rasalam, H. Hailey, J.H. Williams [et al.] // Dev. Med. Child. Neurol. - 2005. - 47(8). - P. 551-555.

209. Rasic-Markovic, A. The activity of erythrocyte and brain Na+/K+ and Mg2+-ATPases in rats subjected to acute homocysteine and homocysteine thiolactone administration [text] / A. Rasic-Markovic, O. Stanojlovic, D. Hrncic [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2009. - 327. - P. 39-45.

210. Reis, E.A. Pretreatment with vitamins E and C prevents the impairment of memory caused by homocysteine administration in rats [text] / E.A. Reis, A.I. Zugno, A.I. Zugno [et al.] // Metab. Brain Disease. - 2002. - 17. - 211-217.

211. Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology // Epilepsia. -2001. - 42(6). - P. 796-803.

212. Rho, J.M. Mechanism of action of the anticonvulsant felbamate: opposing effect on N-methyl-d-aspartate and gamma-aminobutyric acid A receptors [text] / J.M. Rho, S.D. Donevan, M.A. Rogawski // Ann. Neurol. - 1994. - 35. - P. 229-234.

213. Richens, A. Evidence for both in vivo and in vitro interaction between vigabatrin and alanine transaminase [text] / A. Richens, J.R. McEwan, J.C. Deybach [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1997. - 43. - P. 163-168.

214. Ring, H.A. Striatal dopamine receptor binding in epileptic psychoses [text] / H.A. Ring, M.R. Trimble, D.C. Costa [et al.] // Biological Psychiatry. - 1994. - 35(6). - P. 375-380.

215. Roberts, R.J. Incidence of propofol-related infusion syndrome in critically ill adults: a prospective multicenter study [text] / R.J. Roberts, J.F. Barletta, J.J. Fong [et al.] // Crit. Care. -2009. - 13(5). - P. R169.

216. Rock, D.M. Macdonald RL, Taylor CP. Blockade of sustained repetitive action potentials in cultured spinal cord neurons by zonisamide (AD 810, CI 912), a novel anticonvulsant [text] / D.M. Rock, R.L. Macdonald, C.P. Taylor // Epilepsy Res. -1989. - 3. - P. 138-143.

217. Roepstorff, A. Comparison of the effect of the GABA uptake blockers, tiagabine and nipecotic acid, on inhibitory synaptic efficacy in hippocampal CA1 neurones [text] / A. Roepstorff, J.D. Lampert // Neurosci. Lett. - 1992. - 146. - P. 131-134.

218. Rogawski, M. Antiepileptic drugs. Pharmacological mechanisms and clinical efficacy with consideration of promising developmental state compounds [text] / M. Rogawski, R. Porter // Pharmacol. Rev. - 1990. - 42. - P. 223-286.

219. Rogawski, M.A. The neurobiology of antiepileptic drugs [text] / M.A. Rogawski, W. Löscher // Nature Rev. Neurosci. - 2004. - 5. - P. 553-564.

220. Rundfeldt, C. The novel anticonvulsant retigabine activates M-currents in Chinese hamster ovary-cells transfected with human KCNQ2/3 subunits [text] / C. Rundfeldt, R. Netzer // Neurosci. Lett. - 2000. - 282. - P. 73-76.

221. Russo, E. Comparison of the antiepileptogenic effects of an early long-term treatment with ethosuximide or levetiracetam in a genetic animal model of absence

epilepsy [text] / E. Russo, C. Rita, S. Francesca [et al.] // Epilepsia. - 2010. - 51. - P. 1560-1569.

222. Santoro, B. Identification of a Gene Encoding a Hyperpolarization-Activated Pacemaker Channel of Brain [text] / B. Santoro, T.L. David, Y. Huan [et al.] // Cell. -1998. - 93 (5). - P. 717-729. doi:10.1016/S0092-8674(00)81434-8.

223. Schaffhauser, H. In vitro binding characteristics of a new selective group II metabotropic glutamate receptor radioligand [3H]LY354740, in rat brain. [Text] / H. Schaffhauser, J.G. Richards, J. Cartmell, S. [et al.] // Molecular Pharmacology. - 1998.

- 53. - P. 228-233.

224. Schauf, CL. Zonisamide enhances slow sodium inactivation in Myxicola [text] / Schauf C.L. // Brain Res. - 1987. - 413. - P. 185-188.

225. Schmidt, D. Is antiepileptogenesis a realistic goal in clinical trials? Concerns and new horizons [text] / D. Schmidt // Epilept. Disord. - 2012. - 14. - P. 105-113.

226. Schmutz, M. Anticonvulsant profile of CGP 33101 in animals [text] / M. Schmutz, H. Allgeier, A. Jeker [et al.] // Epilepsia. - 1993. - 34. - P. 122.

227. Sedar, D.B. Emergency neurologic life support: airway, ventilation, and sedation [text] / D.B. Sedar, R.R. Riker, A. Jagoda [et al.] // Neurocrit. Care. -2012. -17. - P. S4-S20.

228. Shorvon, S. The treatment of superrefractory status epilepticus: a critical review of available therapies and a clinical treatment protocol [text] / S. Shorvon, M. Ferlisi // Brain. - 2011. - 134(Pt 10). - P. 2802-2818.

229. Sibson, N.R. Stoichiometric coupling of brain glucose metabolism and glutamatergic neuronal activity [text] / N.R. Sibson, A.D. Dhankhar, G.F. Mason [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1998. - 95. - P. 316-321.

230. Silbergleit, R. Intramuscular versus intravenous therapy for prehospital status epilepticus [text] / R. Silbergleit, V. Durkalski, D. Lowenstein [et al.] // N. Engl. J. Med.

- 2012. - 366(7). - P. 591-600. doi: 10.1056/NEJMoa1107494

231. Sillanpää, M. Natural history of treated childhood-onset epilepsy: prospective, long-term population-based study [text] / M. Sillanpää and D. Schmidt // Brain. - 2006.

- 129. - P. 617-624.

232. Sills, G. Vigabatrin and tiagabine are pharmacologically different drugs. A preclinical study / G. Sills, E. Butler, G. Thompson [et al.] // Seizure. - 1999. - 8. - P. 404-411.

233. Sills, G. Visual field constriction: accumulation of vigabatrin but not tiagabine in the retina [text] / G. Sills, P. Patsalos, E. Butler [et al.] // Neurology. - 2001. - 57. - P. 196-200.

234. Singh, N.A. A novel potassium channel gene, KCNQ2, is mutated in an inherited epilepsy of newborns [text] / N.A. Singh, C. Charlier, D. Stauffer [et al.] // Nat. Genet. -1998. - 18. - P. 25-29.

235. Smith, M. Anesthetic agents and status epilepticus [text] / M. Smith // Epilepsia. -2011. - 52 suppl. 8. - P. 42-44.

236. Sprince, H. Homocysteine-induced convulsions in the rat: Protection by homoserine, serine, betaine, glycine and glucose [text] / H. Sprince, C.M. Parker, J.A. Josephs // Agents Actions. - 1969. - 1. - P. 9-13.

237. Stanojlovic, O. Two types of seizures in homocysteine thiolactone-treated adult rats, behavioral and electroencephalographic study [text] / O. Stanojlovic, A. Rasic-Markovic, D. Hrncic [et al.] // Cell. Mol. Neurobiol. - 2009. - 29. - 329-339.

238. Starr, M.S. "Regulation of seizure threshold by D1 versus D2 receptors" // Waddington, J., ed. D1/D2 Dopamine Receptor Interactions. New York: Academic Press, 1993. P. 235-269.

239. Starr, M.S. "Regulation of seizure threshold by D1 versus D2 receptors", in D1/D2 Dopamine Receptor Interactions. Waddington, J., ed. New York: Acad. Press, 1993. P. 235-269.

240. Starr, M.S. Disordered dopamine neurotransmission in the striatum of rats undergoing pilocarpine-induced generalized seizures, as revealed by microdialysis [text] / M.S. Starr // J. Neural. Transm. Park. Dis. Dement. Sect. -1993. -5(2). - P. 89-100.

241. Starr, M.S. Seizure promotion by D1 agonists does not correlate with other dopaminergic properties [text] / M.S. Starr and B.S. Starr // J. Neural. Transm. Park. Dis. Dement. Sect. - 1993. - 6. - P. 27-34.

242. Starr, M.S. The role of dopamine in epilepsy [text] / M.S. Starr // Synapse. - 1996. - 22. - P. 159-194.

243. Stefani, A. Lamotrigine inhibits Ca currents in cortical neurons: functional implication [text] / A. Stefani, F. Spadoni, A. Sinicalchi [et al.] // Eur. J. Pharmacol. -1996. - 307. - P. 113-116.

244. Stefani, A. On the inhibition of voltage activated calcium currents in rat cortical neurones by the neuroprotective agent 619C89 [text] / A. Stefani, A.H. Hainsworth, F. Spadoni [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 1998. - 125. - P. 1058-1064.

245. Streck, E.L. Inhibition of Na+,K+-ATPase activity by the metabolites accumulating in homocystinuria [text] / E.L. Streck, A.I. Zugno, B. Tagliari [et al.] // Metabol. Brain Dis. - 2002. - 17. - P. 83-91.

246. Sutter, R. Anesthetic drugs in status epilepticus: risk or rescue? A 6-year cohort study [text] / R. Sutter, S. Marsch, P. Fuhr [et al.] // Neurology. - 2014. - 82. - P. 656664.

247. Sutter, R. Mortality and recovery from refractory status epilepticus in the intensive care unit: a 7-year observational study [text] / R. Sutter, S. Marsch, P. Fuhr [et al.] // Epilepsia. - 2013. - 54(3). - P. 502-511.

248. Suzdak, P.D. A review of the preclinical pharmacology of tiagabine: a potent and selective anticonvulsant GABA uptake inhibitor [text] / P.D. Suzdak and J.A. Jansen // Epilepsia. - 1995. - 36. - P. 612-626.

249. Suzuki, S. Zonisamide blocks T-type calcium channel in cultured neurons of rat cerebral cortex [text] / S. Suzuki, K. Kawakami, S. Nishimura [et al.] // Epilepsy Res. -1992 - 12. - P. 21-27.

250. Swinyard, E.A. Comparative assay of antiepileptic drugs in mice and rats [text] / E.A. Swinyard, W.C. Brown and L.S. Goodman // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1952. -106. - P. 319-330.

251. Swinyard, E.A. Laboratory assay of clinically effective antiepileptic drugs [text] / E.A. Swinyard // Am. Pharm. Assoc. - 1949. - 38. - P. 201-204.

252. Swinyard, E.A. Comparative anticonvulsant activity and neurotoxicity of felbamate and four prototype antiepileptic drugs in mice and rats [text] / E.A. Swinyard, R.D. Sofia, H.J. Kupferberg // Epilepsia. - 1986. - 27. - P. 27-34.

253. Synowiec, A.S. The efficacy of topiramate in adult refractory status epilepticus: experience of a tertiary care center [text] / A.S. Synowiec, K.A. Yandora, V. Yenugadhati [et al.] // Epilepsy Res. - 2012. - 98(2-3). - P. 232-237.

254. Tatulian, L. Activation of expressed KCNQ potassium currents and native neuronal M-type potassium currents by the anti-convulsant drug retigabine [text] / L. Tatulian, P. Delmas, F.C. Abogadie [et al.] // J. Neurosci. - 2001. - 21. - P. 5535-5545.

255. Tatulian, L. Effect of the KCNQ potassium channel opener retigabine on single KCNQ2/3 channels expressed in CHO cells [text] / L. Tatulian, D.A. Brown // J. Physiol. - 2003. - 549. - P. 57-63.

256. Taverna, S. Inhibition of transient and persistent Na+ current fractions by the new anticonvulsant topiramate [text] / S. Taverna, G. Sancini, M. Mantegazza [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - 288. - P. 960-968.

257. Taylor, C. Profile of the anticonvulsant activity of CI- 1008 (pregabalin) in animal models [text] / C. Taylor, M.G. Vartanian // Epilepsia. - 1997. - 38. - P. 8.

258. Taylor, C.P. Pharmacology and mechanism of action of pregabalin: the calcium channel alpha2-delta subunit as a target for antiepileptic drug discovery [text] / C.P. Taylor, T. Angelotti, E. Fauman // Epilepsy Res. - 2007. - 73. - P. 137-150.

259. Temkin, N.R. Preventing and treating posttraumatic seizures: the human experience [text] / Temkin, N.R. // Epilepsia. - 2009. - 50 suppl. 2. - P. 10-13.

260. Theodore, W.H. Does serotonin play a role in epilepsy? [text] / W.H. Theodore // Epilepsy Curr. - 2003. - 3. - P. 173-177.

261. Thompson, G.A. The neurotransmitter candidature of sulphur-containing excitatory amino acids in the mammalian central nervous system [text] / G.A. Thompson, I.C. Kilpatrick // Pharmacol. Ther. - 1996. - 72. - P. 25-36.

262. Ticku, M.K. Effect of anticonvulsant felbamate on GABA receptor system [text] / M.K. Ticku, G.L. Kamatchi, R.D. Sofia // Epilepsia. - 1991. - 32. - P. 389-391.

263. Toman, J.E.P. Properties of maximal seizures and their alteration by anticonvulsant drugs and other agents [text] / J.E.P. Toman, E.A. Swinyard and L.S. Goodman // J. Neurophysiol. - 1946. - 9. - P. 231-239.

264. Treiman, D.M. Generalized convulsive status epilepticus in the adult [text] / D.M. Treiman // Epilepsia. - 1993. - 34. - P. S2-S11.

265. Trileptal (oxcarbazepine) package insert [internet]. Режим доступа: https: //www.pharma. us. novartis.com/sites/www.pharma.us .novartis.com/files/trileptal .p df?...

266. Trinka, E. What is the evidence to use new intravenous AEDs in status epilepticus? [text] / E. Trinka // Epilepsia. - 2011. - 52 suppl. 8. - P.35-38.

267. Ueda, Y. Effect of zonisamide on molecular regulation of glutamate and GABA transporter proteins during epileptogenesis in rats with hippocampal seizures [text] / Y. Ueda, T. Doi, J. Tokumaru [et al.] // Brain Res. Mol. Brain Res. - 2003. - 116. - P. 1-6.

268. Ueda, Y. Molecular regulation of glutamate and GABA transporter proteins by valproic acid in rat hippocampus during epileptogenesis [text] / Y. Ueda, L.J. Willmore // Exp. Brain Res. - 2000. - 133. - P. 334-339.

269. Van Leeuwen, R. 7-Nitroindazole, an inhibitor of neuronal nitric oxide synthase, attenuates pilocarpine-induced seizures [text] / Van R. Leeuwen, R. De Vries, M.R. Dzoljic // Eur. J. Pharmacol. - 1995. - 28. - P. 7211-7213.

270. Vreugdenhil, M. Modulation of sodium currents in rat CA1 neurons by carbamazepine and valproate after kindling epileptogenesis [text] / M. Vreugdenhil, W.J. Wadman //Epilepsia. - 1999. - 40. - P. 1512-1522.

271. Wada, Y. Pindolol potentiates the effect of fluoxetine on hippocampal seizures in rats [text] / Y. Wada, N. Hirao, J. Shiraishi [et al.] // Neurosci. Lett. - 1999. - 267. - P. 61-64.

272. Wada, Y. Prolonged but not acute fluoxetine administration produces its inhibitory effect on hippocampal seizures in rats [text] / Y. Wada, J. Shiraishi, M. Nakamura [et al.] // Psychopharmacol. (Berl.). -1995. - 118. - P. 305-309.

273. Waldmeier, P.C. Carbamazepine decreases catecholamine turnover in the rat brain [text] / P.C. Waldmeier, P.A. Baumann, B. Fehr // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1984. -231. - P. 166.

274. Waldmeier, P.C. Similar potency of carbamazepine, oxcarbazepine, and lamotrigine in inhibiting the release of glutamate and other neurotransmitters [text] / P.C. Waldmeier, P.A. Baumann, P. Wicki, [et al.] // Neurology. - 1995. - 45. - P. 19071913.

275. Walton, N.Y. Experimental secondarily generalized convulsive status epilepticus induced by d,l-homocysteine thiolactone [text] / N.Y. Walton, D.M. Treiman // Epilepsy Res. - 1988. -2. - P. 79-86.

276. Walton, N.Y. Valproic acid treatment of experimental status epilepticus [text] / N.Y. Walton, D.M. Treiman // Epilepsy Res. - 1992. - 12. - P. 199-205.

277. Wang, H.S. KCNQ2 and KCNQ3 potassium channel subunits: molecular correlates of the M-channel [text] / H.S. Wang, Z. Pan, W. Shi [et al.] // Science. -1998. - 282. - P. 1890-1893.

278. Wang, S-J. Inhibition of N-type calcium currents by lamotrigine in rat amygdalar neurons [text] / S-J. Wang, C-C. Huang, K-S. Hsu [et al.] // Neuroreport. - 1996. - 7. -P. 3037-3040.

279. Warner, G. Pregabalin: as adjunctive treatment of partial seizures [text] / G. Warner, D.P. Figgitt // CNS Drugs. - 2005. - 19. - P. 265-272.

280. Weiner, N. and Molinoff, P.R. Catecholamines, in Basic Neurochemistry. 4th ed. Seigel, G.J., Agranoff, B. W., Albers, R.W. and Molinoff, P.B., eds. New York: Raven Press, 1989. P. 233.

281. Weiner, N. and Taylor, P. Neurohumoral transmission: the autonomic and somatic motor nervous systems. Gilman, A.G., Gilman, L.S., Rall, T.W. and Murad, F., Eds., MacMillan, F., eds. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 7th ed. New York: MacMillan, 1985. P. 66.

282. White, H.S. A neuropharmacological evaluation of felbamate as a novel anticonvulsant [text] / H.S. White, H.H. Wolf, E.A. Swinyard [et al.] // Epilepsia. -1992. - 33. P. 564-572.

283. White, H.S. Comparative anticonvulsant and mechanistic profile of the established and newer antiepileptic drugs [text] / H.S White // Epilepsia. - 1999. - 40 suppl. 5. - P. S2-S10.

284. White, H.S. Topiramate enhances GABA-mediated chloride flux and GABA-evoked chloride currents in murine brain neurons and increases seizure threshold [text] / H.S. White, S.D. Brown, J.H. Woodhead [et al.] // Epilepsy Res. - 1997. - 28. - P. 167179.

285. White, H.S., Smith-Yockman, M., Srivastava, A., Wilcox, K.S. Therapeutic assays for the identification and characterization of antiepileptic and antiepileptogenic drugs // Pitkänen, A., Schwartzkroin, P.A., Moshe, S.L. eds, Models of seizures and epilepsy. Amsterdam: Elsevier, 2006. P. 539-549.

286. Who.int [internet]. World Health Organization [дата обращения 08.02.2018] Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/en/.

287. Wickenden, A.D. Characterization of KCNQ5/Q3 potassium channels expressed in mammalian cells [text] / A.D. Wickenden, A. Zou, P.K. Wagoner [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2001. - 132. - P. 381-384.

288. Wickenden, A.D. Retigabine, a novel anticonvulsant, enhances activation of KCNQ2/Q3 potassium channels [text] / A.D. Wickenden, W. Yu, A. Zou [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2000. - 58. - P. 591-600.

289. Witkin, J.M. Constitutive deletion of the serotonin-7 (5-HT(7)) receptor decreases electrical and chemical seizure thresholds [text] / J.M. Witkin, M. Baez, J. Yu [et al.] // Epilepsy Res. - 2007. - 75(1). - P. 3945.

290. Wuerthele, S.E. The effect of local application of homocysteine on neuronal activity in the central nervous system of the rat [text] / Wuerthele S.E., Yasuda R.P., Freed W.J. [et al.] // Life Sci. - 1982. - 31. - 2683-2691.

291. Wurtman, R.J. Precursor control of neurotransmitter synthesis [text] / R.J. Wurtman, F. Hefti and E. Melamed // Pharmacol. Rev. - 1981. - 32. - P. 315.

292. Yan, Q.S. Effect of carbamazepine and antiepilepserine on dialyzable norepinephrine and serotonin from hippocampus of Genetically Epilepsy-Prone Rats

[text] / Q.S. Yan, P.K. Mishra, R. Burger [et al.] // Soc. Neurosci. Abstr. - 1989. - 15. -P. 47.

293. Yue, C. Axo-somatic and apical dendritic Kv7/M channels differentially regulate the intrinsic excitability of adult rat CA1 pyramidal cells [text] / C. Yue, Y Yaari // J. Neurophysiol. - 2006. - 95. - P. 3480-3495.

294. Yue, C. KCNQ/M channels control spike afterdepolarization and burst generation in hippocampal neurons [text] / C. Yue, Y. Yaari //J. Neurosci. - 2004. - 24. - P. 46144624.

295. Yukawa, M. Population pharmacokinetics of phenobarbital by mixed effect modelling using routine clinical pharmacokinetic data in Japanese neonates and infants: an update [text] / M. Yukawa, E. Yukawa, F. Suematsu [et al.] // J. Clin. Pharm. Ther. -2011. - 36. P. 704-710.

296. Zelano, J. Levetiracetam as alternate stage two antiepileptic drug in status epilepticus: a systematic review [text] / J. Zelano, E. Kumlien // Seizure. - 2012. - 21. -P. 233-236.

297. Zhang, X. Modulation of highvoltage- activated calcium channels in dentate granule cells by topiramate [text] / X. Zhang, A.A. Velumian, O.T. Jones [et al.] // Epilepsia. - 2000. - 41 suppl. 1. - P. S52-S60.

298. Zieminska, E. Role of group I metabotropic glutamate receptors and NMDA receptors in homocysteine-evoked acute neurodegeneration of cultured cerebellar granule neurons [text] / E. Zieminska, A. Stafiej, J. Lazarewicz // Neurochem. Int. -2003. - 43. - P. 481-492.

299. Zolkowska, D. Modafinil and its metabolites enhance the anticonvulsant action of classical antiepileptic drugs in the mouse maximal electroshock-induced seizure model [text] / D. Zolkowska, M. Andres-Mach, T.E. Prisinzano [et al.] // Psychopharmacol. -2015. - 232(14). - P. 2463-2479. doi:10.1007/s00213-015-3884-3.

300. Zona, C. Topiramate attenuates voltage-gated sodium currents in rat cerebellar granule cells [text] / C. Zona, M.T. Ciotti, M. Avoli // Neurosci. Lett. - 1997. - 231. -P. 123-126.