Поиск и фармакологическая оценка блокаторов ионных каналов TRPA1 из группы замещенных пиразинопиримидинонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Бесхмельницына Евгения Александровна

• Бесхмельницына Евгения Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Бесхмельницына Евгения Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о механизмах формирования и восприятия боли

1.1.1. Ноцицептивная система

1.1.2. Антиноцицептивная система

1.1.3. Ноцицептивная боль

1.1.4. Нейропатическая боль

1.1.5. Психогенная боль

1.2. Современные представления о механизмах воспалительной реакции

1.3. Семейство TRP-каналов и их биологическая роль в организме

1.4. TRPА1 каналы как мишень для поиска новых лекарственных препаратов

1.4.1. Экспрессия TRPA1 каналов

1.4.2. Структура и функция TRPA1 канала

1.4.3. Агонисты ионного канала TRPA1

1.4.4. Антагонисты ионного канала TRPA1

1.4.5. Роль TRPA1 в ноцицепции

1.4.6. Роль ионного канала TRPA1 при воспалительных заболеваниях

1.4.7. Роль ионных каналов TRPA1 в восприятии воспалительной боли

1.4.8. Роль TRPA1 в воспалительных заболеваниях органов дыхания

1.4.9. TRPA1 и воспалительные заболевания органов ЖКТ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Соответствие работы правилам и рекомендациям к проведению экспериментальных исследований

2.1.2. Перечень используемых реактивов и веществ

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы исследования in vitro

2.2.2. Методы исследования in vivo

2.2.3. Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты исследований in vitro

3.1.1. Поиск молекул-кандидатов в селективные ингибиторы ионного канала TRPAi

3.2. Результаты исследований in vivo

3.2.1. Экспериментальное изучение общетоксического действия активной фармацевтической субстанции селективного ингибитора ионного канала TRPA1, вещества под шифром ZC02-0012 при острой затравке

3.2.2. Результаты исследования анальгетической активности селективного ингибитора ионных каналов TRPA1, вещества под шифром ZC02-0012

3.2.3. Результаты исследования противовоспалительной активности селективного ингибитора ионных каналов TRPA1, вещества под шифром ZC02-0012

3.2.4. Результаты исследования поведенческих реакций в тесте «открытое поле»

3.2.5. Результаты исследования поведенческих реакций в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»

3.2.6. Определение показателей фармакокинетики и биодоступности селективного ингибитора TRPA1, вещества под лабораторным шифром ZC02-0012 в плазме кроликов

3.2.7. Определение показателей распределения ZC02-0012 по органам кроликов

3.2.8. Результаты исследования экскреции ZC02-0012 у кроликов

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск и фармакологическая оценка блокаторов ионных каналов TRPA1 из группы замещенных пиразинопиримидинонов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. С проблемой болевого синдрома и его купированием приходится сталкиваться врачам практически всех специальностей. Именно боль в 90% случаев является причиной первичного обращения за медицинской помощью по всему миру [15, 25, 31, 32, 52, 53, 72, 76, 81, 98, 104, 105, 106, 115, 129, 162]. При этом, несмотря на существующие на сегодняшний день рекомендации по лечению болевого синдрома, указывающие на необходимость патогенетической терапии, большинство практикующих врачей продолжают назначать НПВП даже в случаях отсутствия повреждения тканей или воспаления, хотя оптимальное применение НПВП, опиоидных анальгетиков или комбинации препаратов у пациентов с хронической болью до сих пор остается предметом исследований [4, 19, 50, 138, 223].

Поэтому на сегодняшний день является актуальным поиск новых биологически активных веществ, способных избирательно блокировать «мишени», непосредственно воспринимающие болевые раздражители и медиаторы воспаления. Одной из таких мишеней является ионный канал TRPA1.

Степень разработанности проблемы. Экспрессия ионного канала TRPA1 наиболее выражена в ноцицепторах малого диаметра, локализующихся в тройничном, нодозном, яремном и спинальных ганглиях [86, 229]. В последнее время наблюдается возрастание интереса к TRPA1 как к сенсору болевого раздражения, и в литературе все чаще появляются данные о возможном применении селективных ингибиторов TRPA1 для лечения болевого синдрома [88, 148, 173, 177]. Первыми исследованными in vivo селективными ингибиторами TRPA1 стали HC- 03003 и AP-18 [209], а позже и другие вещества - CHEM-5861528 и A-967079 [67]. На сегодняшний день продолжается поиск новых, более активных ингибиторов данного канала.

Агонистами TRPA1 являются такие вещества, как горчичное масло, тетрагидроканнабинол, коричный альдегид, аллицин и акролеин [73, 210], которые связываются с цистеиновым N-концом TRPA1. Роль ионного канала TRPA1 в

хемочувствительности доказана многочисленными исследованиями с нокаутом гена и с применением фармакологических ингибиторов канала, которые снижали его чувствительность к таким химически активным повреждающим веществам, как аллилизотиоцианат (или горчичное масло) [103, 203, 209, 210], коричный альдегид [57, 166], формалин [62, 63, 143, 209], перекись водорода, изоцианат и слезоточивый газ [189]. Посредством канала TRPA1 также реализуется воздействие таких веществ, как хлор [208], 2-пентаналь [210], коричный альдегид [57], аллицин, слезоточивый газ [189], метилизоцианат и гексаметилендиизоцианат.

Помимо множества экзогенных, существуют также эндогенные активаторы каналов TRPA1, такие как гидроксиноненаль [230], 4-гидроксиоксононеналь [185], перекись водорода [214], простагландины [179] и оксид азота [215]. Болевая реакция на эндогенные агонисты TRPA1 обусловлена либо продуктами перекисного окисления в условиях воспаления, либо увеличением концентрации внутриклеточного кальция в сенсорных нейронах [175]. Простагландины А и J также активируют TRPA1 каналы. Введение агониста TRPA1 15-дельта- PGJ2 in vivo вызывает боль [83]. Эти ответы блокируются неспецифическим антагонистом каналов TRP рутением красным, а также HC-030031 [149].

Еще одним важным обстоятельством является то, что некоторые вещества, являющиеся анальгетиками, проявляют свойства агонистов по отношению к ионному каналу TRPA1. Примерами таких веществ могут быть пропофол и этомидат, которые вызывают жжение при инъекции [110, 135]. Местные анестетики, летучие анестетики (например, изофлюран) активируют ионный канал TRPA1 в культуре клеток [99].

На сегодняшний день накопилось много данных, свидетельствующих о роли TRPA1 в формировании и поддержании боли воспаления, что связано, в первую очередь, с неспецифической чувствительностью канала [68, 169, 200, 216, 228].

Повреждение тканей способствует активации TRPA1, а также развитию перекисного окисления липидов и выработке дополнительных активаторов TRPA1 [132, 158, 159]. В экспериментах на животных было установлено, что нокаут гена TRPA1 [73, 167] и применение антагонистов TRPA1 [57, 103] приводит к

уменьшению выраженности болевой реакции воспалительного типа. Также антагонисты ионного канала TRPAi, в частности Chembridge-5861528, продемонстрировали свою эффективность на моделях нейропатической боли [67, 114, 131], а в недавних исследованиях было установлено, что нормально функционирующие ионные каналы TRPA1 необходимы для развития клиохинол-индуцированной холодовой аллодинии у мышей [57, 78, 203, 210].

Результаты исследований причастности ионного канала TRPA1 к восприятию болевых импульсов сделали его привлекательной терапевтической мишенью для создания анальгетиков. Недавно два новых антагониста TRPA1 вышли на этап клинических испытаний. В феврале 2011 года Гленмарк сообщил о начале первой фазы клинических испытаний высокоэффективного (IC50 менее 10 нмоль) селективного антагониста GRC 17536, выпущенного в лекарственной форме для перорального применения [164, 190]. В 2014 году данный антагонист успешно завершил 2а фазу клинических испытаний, проявив высокую эффективность при нейропатии, воспалении и респираторных заболеваниях [164]. В январе 2012 года Cubist Pharmaceuticals/Hydra Biosciences анонсировали выход CB-625 в первую фазу клинических испытаний [163]. CB625 - селективный антагонист, проявивший высокую эффективность в моделях послеоперационной и воспалительной боли на лабораторных животных. Однако, по результатам первой фазы дальнейшие клинические исследования были остановлены в связи с его низкой растворимостью. Несмотря на это, положительные результаты исследований антагонистов TRPA1 стимулируют дальнейший поиск новых эффективных молекул и создание на их основе лекарственных препаратов.

Синтез новых молекул, способных избирательно блокировать ионный канал TRPA1, произведен в Центре Высоких Технологий «ХимРар» под руководством генерального директора АО «ИИХР», д.х.н. Д.В. Кравченко. При этом было синтезировано пять соединений из группы замещенных пиразинопиримидинонов, показавших в дальнейшем в тестах in vitro высокую селективность по отношению к ионному каналу TRPA1 c диапазоном IC50 100-300 нмоль.

Цель исследования: провести поиск активных молекул-кандидатов в селективные ингибиторы ионного канала TRPA1 среди производных замещенных пиразинопиримидинонов с дальнейшим исследованием их фармакодинамических эффектов, токсикологической безопасности и параметров фармакокинетики.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Осуществить отбор молекул-кандидатов в селективные ингибиторы ионного канала TRPA1 по критериям селективности и безопасности в тестах in vitro.

2. Исследовать острую токсичность соединения-лидера среди селективных ингибиторов ионных каналов TRPA1 под шифром 7С02-0012 из группы замещенных пиразинопиримидинонов.

3. Исследовать анальгетическую активность селективного ингибитора ионных каналов TRPA1 под шифром 7С02-0012 при внутрижелудочном и внутримышечном путях введения в тестах горячей пластины, уксуснокислых корчей и формалиновой гипералгезии.

4. Исследовать противовоспалительную активность селективного ингибитора ионных каналов TRPA1 под шифром 7С02-0012 при внутрижелудочном и внутримышечном путях введения на модели острого экссудативного воспаления лапки.

5. Изучить влияние селективного ингибитора ионных каналов TRPA1 под шифром 7С02-0012 на эмоционально-поведенческую (седацию-ажитацию), ориентировочно-исследовательскую активность, а также на уровень тревожности при внутрижелудочном и внутримышечном путях введения в тестах «открытое поле» и ПКЛ.

6. Провести доклинические исследования фармакокинетики и органного распределения селективного ингибитора ионных каналов TRPA1 под шифром 7С02-0012.

Научная новизна. В исследовательской работе впервые в опытах in vitro проведено изучение специфической ингибирующей активности и безопасности

молекул-кандидатов в селективные ингибиторы ионных каналов TRPAi из группы замещенных пиразинопиримидинонов. Также, впервые показано в опытах in vitro, что соединение под шифром ZC02-0012 из группы замещенных пиразинопиримидинонов обладает наибольшей селективностью и ингибирующей активностью в отношении ионного канала TRPA1. При этом, данное вещество in vivo оказывает анальгетическое и противовоспалительное действие при отсутствии влияния на психоэмоциональное состояние, ориентировочно-исследовательскую активность и уровень тревожности у лабораторных животных. Болеутоляющее действие селективного ингибитора ионных каналов TRPA1 проявляется повышением порога болевого восприятия, о чем свидетельствует увеличение времени пребывания белых лабораторных мышей на разогретой до 55°С пластине в тесте «hot plate», уменьшение количества корчей у белых лабораторных крыс в тесте уксуснокислых корчей, а также уменьшение количества болевых паттернов в фазу I и фазу II болевого ответа у белых лабораторных мышей в тесте формалиновой гипералгезии по сравнению с группами референсного препарата. О наличии противовоспалительного действия говорит уменьшение выраженности отека лапки в ответ на подапоневротическое введение водного раствора формальдегида в экспериментальных группах белых лабораторных мышей по сравнению с контрольной группой.

Также впервые изучены параметры фармакокинетики и органного распределения селективного ингибитора ионных каналов TRPA1 под шифром ZC02-0012. Доказано, что вещество ZC02-0012 при внутрижелудочном введении обладает средней биодоступностью, интенсивно проникает в органы и ткани, создавая максимальные концентрации в печени, почках и легких.

Теоретическая и практическая значимость работы. В ходе исследований in vitro установлено, что соединение ZC02-0012 из группы замещенных пиразинопиримидинонов обладает наибольшей селективностью и ингибирующей активностью в отношении ионного канала TRPA1. Результаты исследования позволяют констатировать анальгетическую и противовоспалительную активность у селективного ингибитора ионных каналов TRPA1, вещества под шифром ZC02-

0012, при отсутствии влияния на двигательную, ориентировочно-исследовательскую активность и уровень тревожности у лабораторных животных.

Методология и методы исследования. В исследовании был применен комплексный подход для экспериментальной оценки эффективности и безопасности селективного ингибитора ионных каналов TRPA1 под шифром 7С02-0012 как потенциального анальгетического и противовоспалительного средства. Для получения достоверных и репрезентативных результатов в работе применяли наиболее верифицированные методики с использованием современного наукоемкого оборудования. Все эксперименты выполнены согласно методическим рекомендациям, изложенным в руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств [40] и одобрены этическим комитетом ФГАОУ ВО НИУ «БелГУ».

Исследование селективности, фармакодинамических эффектов, параметров фармакокинетики и профиля безопасности селективного ингибитора ионных каналов TRPA1 под шифром 7С02-0012 выполнено с использованием современных высокоинформативных методов in vivo и in vitro на базе НП ЦВТ «ХИМРАР» и НИИ фармакологии живых систем НИУ «БелГУ».

Положения, выносимые на защиту:

1. Из пяти исследованных соединений вещество под лабораторным шифром 7С02-0012 из группы замещенных пиразинопиримидинонов in vitro проявляет наиболее выраженную ингибирующую активность (IC50 91,3 нмоль) в отношении ионного канала TRPA1, являясь его полным антагонистом.

2. Селективный ингибитор ионных каналов TRPA1, вещество 7С02-0012, обладает анальгетической и противовоспалительной активностью, при этом не изменяет поведенческие реакции и уровень тревожности лабораторных животных.

3. Селективный ингибитор ионных каналов TRPA1 под шифром 7С02-0012 всасывается при внутрижелудочном введении, распределяется по органам и тканям, подвергается биотрансформации в печени и выводится в виде метаболитов.

Внедрение результатов научных исследований. Полученные результаты исследования, посвященные изучению анальгетической и противовоспалительной

активности нового селективного ингибитора ионных каналов ТЯРЛ1 под шифром 7С02-0012, а также его безопасности и фармакокинетических параметров, используются в лекционных курсах НИУ «БелГУ», КГМУ и ВГМУ. Материалы данного исследования использованы при разработке инновационного препарата в рамках государственного контракта №13411.1008799.13.218 от 16 декабря 2013 года на выполнение научно-исследовательской и опытно-конструкторской работы «Доклинические исследования лекарственного средства для купирования болевого синдрома на основе неопиодного анальгетика, подавляющего действие клеточного канала ТКРА-1», шифр «2.1 Анальгетик ТРПА 2013», в рамках программы «Фарма 2020», а также при реализации гранта по программе «У.М.Н.И.К.», договор № 6531ГУ/2015 от 08 июля 2015г и гранта администрации Белгородской области на проведение научно-исследовательских работ по приоритетным направлениям развития науки, техники и критическим технологиям, договор №24-вн от 22 октября 2015г.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов, полученных в ходе диссертационного исследования, обоснована достаточным объемом выполненных экспериментов с использованием отвалидированных методик, современного оборудования и программного обеспечения, а также общепринятых критериев статистической обработки данных, удовлетворяющих требованиям руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств [40].

Основные положения диссертации представлены на 77-й, 79-й и 80-й итоговых Всероссийских научных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2013, 2014 и 2015 гг); на ежегодной научной сессии НИУ «БелГУ» (Белгород 2012, 2013, 2014, 2015 гг), молодежном региональном научно-инновационном конкурсе «У.М.Н.И.К» (Белгород, 2013, 2014, 2015 гг), на форуме «Селигер-2010» в рамках смены Зворыкинского проекта «Инновации и техническое творчество», на 5-ой международной ежегодной научно-практической конференции «Лабораторные животные: наука, фармакология, ветеринария» (Белгород, 2015 г), а также на XXI

межрегиональной специализированной выставке «Медицина. Фармация» (Белгород, 2018 г).

Публикации. Положения диссертации опубликованы в 23 работах в центральной и местной печати, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, 2 - в журналах, входящих в базу данных SCOPUS. По результатам диссертационного исследования получен 1 патент на изобретение РФ (Приложение).

Личный вклад автора. Автору принадлежит основная роль в анализе отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертационного исследования, на основании которого совместно с научным руководителем составлен подробный план и разработан дизайн экспериментальных исследований. Все эксперименты на лабораторных животных, а также последующая систематизация, статистическая обработка, интерпретация полученных результатов и написание рукописи диссертации выполнены лично автором. Материалы, вошедшие в представленную работу, обсуждались и публиковались совместно с соавторами и научным руководителем.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 189 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 13 рисунками, 34 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов (глава 2), результатов собственных исследований (глава 3), обсуждения результатов, заключения, выводов, перечня сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего 230 источников, в том числе 177 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о механизмах формирования и

восприятия боли

Международная ассоциации по изучению боли (IASP - International Association of the Study of Pain) определяет понятие боли как неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения. Из этого определения следует, что возникновение болевых ощущений может наблюдаться и в отсутствии повреждения или риска повреждения тканей, а субъективная характеристика испытываемой человеком боли, его реакции на нее (эмоциональные и поведенческие) не имеют корреляции с тяжестью повреждения [36].

На сегодняшний день проблема боли, благодаря ее распространенности и многообразию ее форм и проявлений, привела к необходимости создания в некоторых странах специализированных клиник и центров для лечения пациентов с острым и хроническим болевым синдромом. При этом боль является не только сложной субъективной жалобой, но значительно ухудшает качество жизни пациента, зачастую негативно сказывается на его межличностных отношениях.

С точки зрения физиологии боль служит сигналом опасности и неблагополучия в организме, формируя комплекс защитных реакций, поэтому в медицине ее принято рассматривать как симптом повреждения тканей, например, в следствие травмы, воспаления или ишемии.

Восприятие боли весьма субъективно, поэтому при одинаковой тяжести повреждения каждый человек воспринимает его по-своему. В формировании индивидуальной характеристики болевого ощущения имеет значение не только характер и место повреждения, но и эмоционально-психологический фон человека, культура и национальные традиции, обстоятельства повреждения, пол, возраст и многое другое. При этом болевые ощущения могут возникать и поддерживаться в результате ожидания неприятных последствий повреждения, а психологическое

отношение к ним человека способствует изменению не только эмоционального фона и поведения, но даже и некоторых физиологических реакций, оказывая также влияние на эффективность проводимой терапии.

Восприятие боли опосредовано работой ноцицептивной системы, при этом активация её может происходить на различных уровнях: тканевом, афферентном (при повреждении периферических нервов), либо центральном (при поражении центральных структур) [6].

1.1.1. Ноцицептивная система

Ноцицептивная система имеет сложную иерархическую многоуровневую организацию.

Первичным звеном в восприятии болевых раздражений являются ноцицепторы - чувствительные рецепторы, кодирующие и передающие повреждающие воздействия. Ноцицепторы располагаются в коже и подкожной жировой клетчатке, надкостнице, мышцах, суставах, внутренних органах и по природе своей являются свободными нервными окончаниями периферических А-дельта и С-волокон с расположенными в спинномозговых и тройничном ганглиях телах нейронов [21].

Ноцицепторы представляют собой разнородную группу рецепторов, в зависимости от чувствительности к разного рода раздражителям. Одна их часть чувствительна в большей степени к сильным механическим раздражениям (например, порез), другая - термическим (холодовые и тепловые рецепторы), третья - химическим веществам, или альгогенам (провоспалительные медиаторы). Альгогены подразделяются на три группы: тканевые, плазменные и выделяемые С-ноцицепторами. Источником появления тканевых альгогенов являются тучные клетки (гистамин), тромбоциты (серотонин, АТФ), нейтрофилы (лейкотриены), макрофаги (ИЛ-1, ФНО-а), эндотелий (ИЛ-1, ФНО-а, эндотелины, простагландины, оксид азота), откуда они выделяются во внеклеточную среду при повреждении тканей. К альгогенам плазмы крови относятся брадикинин, каллидин,

а из периферических окончаний С-ноцицепторов выделяются субстанция Р, нейрокинин А и кокальцигенин. Активация периферических ноцицепторов альгогенами осуществляется через рецепторы, расположенные на их мембране. В настоящее время обнаружены рецепторы к брадикинину, серотонину, простагландинам, АТФ, капсацину, гистамину, иону водорода и др. [178].

Передача сигнала от периферических ноцицепторов осуществляется по слабомиелинизированным А-дельта волокнам и немиелиновым С-волокнам в составе смешанных соматических нервов, а затем через задние спинномозговые корешки и чувствительный корешок тройничного нерва сигнал поступает в спинной и продолговатый мозг, где передается на ноцицептивные нейроны второго порядка. В активации этих нейронов важную роль играют возбуждающие аминокислоты (глутамат, аспартат), а также субстанция Р, нейрокинин А и кокальцигенин. Благодаря достижениям молекулярной биологии удалось установить, что физиологические болевые реакции реализуются при выделении глутамата и опосредуется через АМРА-рецепторы, в то время как активация ММОА-рецепторов приводит к развитию длительной гиперактивности ноцицептивных нейронов, что может лежать в основе формирования гипералгезии [215]. В активации нейронов заднего рога спинного мозга при термических, механических и химических воздействиях участвует кокальцигенин, его синтез резко возрастает при воспалении периферических тканей. Концентрация субстанции Р в задних рогах спинного мозга коррелирует с возбудимостью и реактивностью ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга и возрастает в условиях повреждения тканей [6].

По восходящим трактам (спиноталамическому, спиноретикулярному и спиномезенцефалическому), сформированным ноцицептивными нейронами дорсальных рогов спинного мозга, сигналы передаются на подкорковые отделы и таламические ядра.

Высшим звеном в восприятии боли является кора больших полушарий, куда в конечном итоге и поступают импульсы из ядер таламуса. Большая роль в анализе ноцицептивной информации принадлежит соматосенсорной коре больших

полушарий, в которой формируются представления о локализации, интенсивности и характере болевого ощущения, а также ассоциативной коре (коре островка, передней части поясной извилины, переднелобным отделам коры больших полушарий и задней части теменной коры), ответственной за формирование психической составляющей боли и поведения в ответ на болевой импульс. При этом ноцицептивная часть коры больших полушарий имеет двустороннюю связь с различными подкорковыми структурами головного мозга (таламическими ядрами, структурами лимбической системы (миндалина, гиппокамп, свод, перегородка, энторинальная кора), ретикулярной формацией ствола мозга, гипоталамусом), что в условиях повреждения способствует активации вегетативных реакций и механизмов памяти.

1.1.2. Антиноцицептивная система

В противовес ноцицептивной системе в организме человека и животных существует эндогенная система торможения проведения ноцицептивных сигналов. Антиноцицептивная система активируется болевыми сигналами и при помощи петли обратной связи угнетает передачу ноцицептивных импульсов и таким образом осуществляет торможение ноцицептивных нейронов в задних рогах спинного мозга, ретикулярной формации и таламических ядрах. Структуры антиноцицептивной системы объединены в единую сеть анатомическими двусторонними связями и обеспечивают избирательное включение нейрохимических механизмов торможения боли, среди которых наибольшая роль принадлежит опиоидергической, серотонинергической, норадренергической и каннабиноидной системам мозга [27].

1.1.3. Ноцицептивная боль

В зависимости от этиопатогенеза все болевые синдромы условно можно разделить на три группы: ноцицептивные, нейропатические и психогенные [26]. В действительности же они зачастую сочетаются между собой.

Причиной ноцицептивных болевых синдромов является активация рецепторов боли в связи с отеком тканей, травмой, воспалением [43]. К этой группе относятся посттравматическая и послеоперационная боль, суставная боль при их воспалении, миофасциальные болевые синдромы (МФБС), боль при онкозаболеваниях, стенокардическая и сосудистая боль и т.д.

Повреждение поверхностных тканей сопровождается острой болью, в то время как при поражении костно-мышечной системы пациенты характеризуют боль как тупую, ноющую, усиливающуюся при движении и стихающую в покое. В то же время соматическая боль четко локализована в зоне поражения, в отличие от висцеральной. Боль при поражении внутренних органов передается преимущественно С-волокнами, поэтому обычно носит разлитой характер и воспринимается как схваткообразная, сжимающая, глубокая боль. Зачастую висцеральная боль сопровождается вегетативными реакциями (тошнотой, рвотой, изменением частоты сердцебиения и глубины дыхания, обильным потоотделением), а также появлением зон отраженной боли (так называемые зоны Захарьина-Геда).

Ноцицептивные болевые синдромы вызывают ощущение постоянной болезненности и приводят к формированию зон повышенной чувствительности (гипералгезии). Гипералгезия бывает первичной (развивается в области повреждения тканей) и вторичной (локализуется за пределами зоны поражения, распространяясь на здоровые ткани). Причиной первичной гипералгезии является феномен периферической сенситизации - повышение чувствительности ноцицепторов к действию повреждающих стимулов, в то время как в основе вторичной гипералгезии лежит центральная сенситизация (гиперчувствительность ноцицепторов задних рогов спинного мозга) [3].

Повышение чувствительности ноцицепторов к повреждающим сигналам происходит под действием альгогенов, выделяющихся из тканей при их повреждении, из периферических терминалей С-ноцицепторов, а также поступающих из плазмы крови. Выделяющиеся из терминалей С-ноцицепторов нейропептиды обладают провоспалительным действием и вызывают развитие

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бесхмельницына Евгения Александровна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамбаев, З. И. Детализация и выраженность боли при дегенеративно-дистрофических заболеваниях позвоночника [Текст] / З. И. Адамбаев, И. А. Киличев // Проблемы современной науки и образования. - 2016. - № 10. - С. 176180.

2. Акмаев, И. Г. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии [Текст] / И. Г. Акмаев, В. В. Гриневич // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001. - Т. 131, № 1. - С. 22-32.

3. Андреева, Г. О. Хронический болевой синдром при заболеваниях периферической нервной системы: клиника, психопатологические нарушения, лечение и прогноз [Текст] : моногр. / Г. О. Андреева, А. Ю. Емельянов, В. И. Евдокимов. - Санкт-Петербург : Политехника сервис, 2014. - 96 с.

4. Арбух, Д. М. Опиоидные анальгетики в терапии болевых синдромов (часть 1) [Текст] / Д. М. Арбух, Г. Р. Абузарова, Г. С. Алексеева // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2017. - Т. 14, № 3. - С. 58-67.

5. Артеменко, А. Р. Хроническая мигрень [Текст] / А. Р. Артеменко, А. Л. Куренков. - Москва : АБВ-пресс, 2012. - 488 с.

6. Болевой синдром: патофизиология, клиника, лечение [Текст] : клинич. рекомендации / М. Л. Кукушкин, Г. Р. Табеева, Е. В. Подчуфарова ; под ред. Н. Н. Яхно. - Москва : ИМА-ПРЕСС, 2011. - 72 с.

7. Боль - современные подходы к диагностике и лечению [Текст] // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - № 36. - С. 52-58.

8. Бондаренко, В. М. Комменсальная микрофлора и эндогенные индукторы патофизиологических реакций врожденного иммунитета [Текст] / В. М. Бондаренко, В. Г. Лиходед, С. В. Фиалкина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2015. - № 1. - С. 81-85.

9. Варюшина, Е. А. Провоспалительные цитокины в регуляции процессов воспаления и репарации [Текст] : дис. ... д-ра биол. наук : 03.03.03 / Е. А. Варюшина. - Москва, 2013. - 232 с.

10. Введение в клиническую патофизиологию. Типовые патологические процессы [Текст] : учеб. пособие / сост.: Д. А. Еникеев, Э. Н. Хисамов, В. Н. Павлов [и др.]. - Уфа : Изд-во БГМУ Минздрава России. - 2017. - 164 с.

11. Влияние условий содержания и повторности тестирования на поведение крыс линии Вистар в тесте «Открытое поле» [Текст] / Е. В. Шекунова, В. А. Кашкин, М. Н. Макарова [и др.] // Международный вестник ветеринарии. -2013. - № 4. - С. 80-88.

12. Вышлова, И. А. Нейроиммунологические механизмы формирования хронического болевого синдрома [Текст] / И. А. Вышлова, С. М. Карпов, А. И. Стародубцев // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2016. - Т. 8, № 2. - С. 113-116.

13. Гланц, С. Медико-биологическая статистика [Текст] / С. Гланц. -Москва : Практика, 1999. - 459 с.

14. Данилов, А. Б. Боль смешанного типа. Патофизиологические механизмы - значение для клинической практики. Подходы к диагностике и лечению смешанных типов болевых синдромов / А. Б. Данилов // Русский медицинский журнал. - 2014. - Т. 22, № 32: Болевой синдром. - С. 10-14.

15. Данилов, А. Б. Новые подходы в лечении пациентов с хронической болью [Электронный ресурс] / А. Б. Данилов // Лечащий врач. - 2009. - № 4. -Режим доступа: http:/2009/04/7634652.

16. Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике [Текст] / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов // Цитокины и воспаление. - 2003. - № 3. - С. 20-35.

17. Дизрегуляционная патология [Текст] / под ред. Г. Н. Крыжановского. -Москва : Медицина, 2002. - 630 с.

18. Жумалиева, В. А. Современные представления о патогенезе нейропатической хронической боли [Текст] / В. А. Жумалиева // Медицина и экология. - 2015. - № 4. - С. 25-32.

19. Жураховская, Д. В. Маркетинговый анализ фармацевтического рынка нестероидных противовоспалительных препаратов на региональном уровне

[Электронный ресурс] / Д. В. Жураховская, Е. Е. Лоскутова, И. А. Виноградова // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2. - Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=12853.

20. Зенкевич, А. С. Мигрень и коморбидные болевые синдромы [Текст] / А. С. Зенкевич, Е. Г. Филатова, Н. В. Латышева // Медицинский совет. - 2016. - № 8. - С. 106-115.

21. Инициальные механизмы формирования боли [Текст] / В. Г. Овсянников, А. Е. Бойченко, В. В. Алексеев [и др.] // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2015. - № 3. - С. 4-12.

22. Клеточно-матриксные и межклеточные взаимодействия при заживлении ран [Текст] / М. В. Мнихович, Н. В. Еремин, Л. В. Фомина [и др.] // Biomedical and biosocial anthropology. - 2013. - № 21. - С. 250-258.

23. Клиническая патофизиология [Текст] : курс лекций / под ред. В. А. Черешнева, П. Ф. Литвицкого, В. Н. Цыгана. - 2-е изд., испр. и доп. - Санкт-Петербург : СпецЛит, 2015. - 472 с.

24. Кондратьева, Н. С. Поиск молекулярно-генетических основ патогенеза мигрени [Текст] : дис. ... канд. биол. наук : 03.02.07 / Н. С. Кондратьева. - Москва, 2016. - 167 с.

25. Котова, О. В. Проблема боли в современной неврологии [Текст] / О. В. Котова // Русский медицинский журнал. - 2013. - Т. 21, № 16: Неврология. Психиатрия. - С. 840-843.

26. Кукушкин, М. Л. Механизмы развития и принципы этиопатогенетической терапии хронической боли [Текст] / М. Л. Кукушкин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 2. - С. 89-94.

27. Кукушкин, М. Л. Нейрофизиология боли и обезболивания [Текст] / М. Л. Кукушкин // Боль. Суставы. Позвоночник. - 2011. - № 2. - С. 60-65.

28. Кукушкин, М. Л. Современные представления о хронической боли и ее отношении к состоянию сна [Текст] / М. Л. Кукушкин, М. Г. Полуэктов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2017. - Т. 117, № 4-2. - С. 19-27.

29. Кукушкин, М. Л. Хронический болевой синдром [Электронный ресурс] / М. Л. Кукушкин // Лечащий врач. - 2010. - № 4. - Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2010/04/12836505.

30. Литвицкий, П. Ф. Клиническая патофизиология [Текст] : учебник / П. Ф. Литвицкий. - Москва : Практ. медицина, 2017. - 776 с.

31. Лукина, Е. В. Болевой синдром: возможности использования миорелаксантов [Текст] / Е. В. Лукина, О. В. Колоколов, А. М. Колоколова // Русский медицинский журнал. - 2013. - Т. 21, № 16: Неврология. Психиатрия. - С. 852-856.

32. Мамчур, В. И. Вопросы эффективности и безопасности при оказании помощи пациенту с болевым синдромом [Текст] / В. И. Мамчур, Е. Ю. Коваленко // Здоров'я Украши. - 2016. - № 24 (397). - С. 18-19.

33. Методы статистической обработки медицинских данных [Текст] : метод. рекомендации для ординаторов, аспирантов мед. учеб. заведений, науч. работников / А. Г. Кочетов, О. В. Лянг, В. П. Масенко [и др.] ; Рос. кардиол. науч.-производств. комплекс. - Москва : РКНПК, 2012. - 42 с.

34. Молчановский, В. В. Вертебрология III. Болевой синдром [Текст] : в 5 ч. / В. В. Молчановский, Ю. В. Тринитатский, С. В. Ходарев. - Ростов-на-Дону : Изд-во СКНЦ ВШ ЮФУ, 2013 - 324 с.

35. Особенности изменений электрической активности мозга у больных рассеянным склерозом в зависимости от наличия центрального болевого синдрома [Текст] / Н. А. Крупинина, М. В. Чурюканов, М. Л. Кукушкин [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2011. - Т. 5, № 4. - С. 21-28.

36. Патология боли, роль и место различных методов лечения болевого синдрома [Текст] / А. Т. Давыдов, А. И. Тюкавин, М. М. Антонов [и др.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2013. - Т. 11, № 1. - С. 55-75.

37. Патофизиология [Текст] : курс лекций : учеб. пособие / под ред. Г. В. Порядина. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 591 с. : ил.

38. Патофизиология [Текст] : учебник для студентов учреждений высш. проф. образования : в 2 т. / А. Д. Адо [и др.] ; под ред. В. В. Новицкого, Е. Д. Гольдберга, О. И. Уразовой. - 4-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - Т. 1. - 845 с.

39. Решетняк, В. К. Современные представления о физиологической и патологической боли [Текст] / В. К. Решетняк, М. Л. Кукушкин // Патогенез. - 2015. - Т. 13, № 1. - С. 4-17.

40. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Текст] / Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; редкол.: А. Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева [и др.]. - Москва : Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

41. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст] : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под общ. ред. Р. У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина, 2005. - 827 с. : ил.

42. Савченко, А. А. Основы клинической иммунометаболомики [Текст] / А. А. Савченко, А. Г. Борисов ; Рос. акад. мед. наук, Сибирское отд-ние, Науч.-исслед. ин-т мед. проблем Севера. - Новосибирск : Наука, 2012. - 263 с.

43. Самосюк, И. З. Болевые синдромы, физические методы терапии = Pain syndromes, physical therapy methods [Текст] / И. З. Самосюк, М. Напералы, В. Жуков ; под науч. ред. И. З. Самосюк, М. Напералы. - Radom : [б.и.], 2013. - 280 с.

44. Серебренникова, С. Н. Патофизиология воспалительного процесса [Текст] : учеб. пособие / С. Н. Серебренникова, И. Ж. Семинский ; Иркутский гос. мед. ун-т М-ва здравоохранения РФ. - Иркутск : ИГМУ, 2014. - 82 с.

45. Табеева, Г. Р. Коморбидность хронической боли и депрессии у неврологических больных [Текст] / Г. Р. Табеева // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2013. - № 3. - С. 4-12.

46. Тимошенко, Т. Е. Сохранения механореактивными белками семейства TRP каналов в филогенезе первичной фотосенситивности [Текст] / Т. Е.

Тимошенко // Фундаментальные науки - медицине : материалы междунар. науч. конф., Минск, 17 мая 2013 г. : в 2 ч. / Нац. акад. наук Беларуси, Ин-т физиологии ; редкол. В. И. Залуцкий [и др.]. - Минск, 2013. - Ч. 2. - С. 307-310.

47. Типовые патологические процессы [Текст] : курс лекций / Белорус. гос. мед. ун-т ; Ф. И. Висмонт, Е. В. Леонова, А. В. Чантурия [и др.]. - Минск : БГМУ, 2013. - 235 с.

48. Устойчивость к развитию невропатического болевого синдрома у крыс линии Август и популяции Вистар, обладающих разной врожденной устойчивостью к стрессовому воздействию [Текст] / М. Г. Пшенникова, В. С. Смирнова, В. Н. Графова [и др.] // Боль. - 2008. - № 2. - С. 13-16.

49. Фибробласты и их роль в развитии соединительной ткани [Текст] / И. А. Шурыгина, М. Г. Шурыгин, Н. И. Аюшинова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - № 3. - С. 8-12.

50. Халиков, Р. М. Супрамолекулярное ингибирование активности энзима циклооксигеназы аспирином [Электронный ресурс] / Р. М. Халиков, А. Ш. Маликова // Nauka-rastudent.ru. - 2016. - № 4 (028). - Режим доступа: http://nauka-rastudent.ru/28/#article-3352.

51. Худякова, Н. А. Поведенческая активность линейных и нелинейных мышей разных цветовых вариаций в тесте «Открытое поле» [Текст] / Н. А. Худякова, Т. В. Баженова // Вестник Удмуртского университета. Сер. Биология. -2012. - № 2. - C. 89-93.

52. Цурко, В. В. Боль как периферический феномен дорсопатии: приоритет местной терапии [Текст] / В. В. Цурко, О. А. Шавловская, Н. В. Малышева // Русский медицинский журнал. - 2013. - Т. 21, № 21. Заболевания костно-мышечной системы. - С. 1051-1058.

53. Шавловская, О. А. Некоторые аспекты терапии дорсалгии [Текст] / О. А. Шавловская // Поликлиника. - 2014. - № 4. - С. 50-54.

54. A mutation in the TRPC6 cation channel causes familial focal segmental glomerulosclerosis [Text] / M. P. Winn, P. J. Conlon, K. L. Lynn [et al.] // Science. -2005. - Vol. 308, № 5729. - P. 1801-1804.

55. A polymorphism in the coding region of Il12b promotes IL-12p70 and IL-23 heterodimer formation [Text] / A. Zwiers, I. J. Fuss, D. Seegers [et al.] // J. Immunol.

- 2011. - Vol. 186, № 6. - P. 3572-3580.

56. A role for sensory nerves in the late asthmatic response [Text] / K. Raemdonck, J. de Alba, M. A. Birrell [et al.] // Thorax. - 2012. - Vol. 67, № 1. - P. 1925.

57. A role of TRPA1 in mechanical hyperalgesia is revealed by pharmacological inhibition [Electronic resource] / M. Petrus, A. M. Peier, M. Bandell [et al.] // Mol. Pain.

- 2007. - Vol. 3. - Art. 40. - Mode of access: https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1186/1744-8069-3-40?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed.

58. Raza, A. K. M. M. Peripheral neuropathies associated with diabetes mellitus: a review [Text] / A. K. M. M. Raza // J. Neurol. Res. - 2016. - Vol. 6, № 5-6. -P. 91-94.

59. Achanta, S. TRPA1: Acrolein meets its target [Text] / S. Achanta, S. E. Jordt // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2017. - Vol. 324. - P. 45-50.

60. Alterations in serotonin, transient receptor potential channels and protease-activated receptors in rats with irritable bowel syndrome attenuated by Shugan decoction [Text] / H. L. Shi, C. H. Liu, L. L. Ding [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, № 16. - P. 4852-4863.

61. Alterations in the ankyrin domain of TRPV4 cause congenital distal SMA, scapuloperoneal SMA and HMSN2C [Text] / M. Auer-Grumbach, A. Olschewski, L. Papic [et al.] // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, № 2. - P. 160-164.

62. An ion channel essential for sensing chemical damage [Text] / L. J. Macpherson, B. Xiao, K. Y. Kwan [et al.] // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27, № 42. - P. 11412-11415.

63. Analgesic effect of dimethyl trisulfide in mice is mediated by TRPA1 and sst4 receptors [Text] / G. Pozsgai, M. Payrits, E. Saghy [et al.] // Nitric Oxide. - 2017. -Vol. 65. - P. 10-21.

64. Andersen, H. H. High-concentration L-menthol exhibits counter-irritancy to neurogenic inflammation, thermal and mechanical hyperalgesia caused by trans-cinnamaldehyde [Text] / H. H. Andersen, P. Gazerani, L. Arendt-Nielsen // J. Pain. -2016. - Vol. 17, № 8. - P. 919-929.

65. Arendt-Nielsen, L. Headache: muscle tension, trigger points and referred pain [Text] / L. Arendt-Nielsen // Int. J. Clin. Pract. Suppl. - 2015. - Vol. 182. - P. 8-12.

66. Atoyan, R. Non-neuronal expression of transient receptor potential type A1 (TRPA1) in human skin [Text] / R. Atoyan, D. Shander, N. V. Botchkareva // J. Invest. Dermatol. - 2009. - Vol. 129, № 9. - P. 2312-2315.

67. Attenuation of mechanical hypersensitivity by an antagonist of the TRPA1 ion channel in diabetic animals [Text] / H. Wei, M. M. Hämäläinen, M. Saarnilehto [et al.] // Anesthesiology. - 2009. - Vol. 111, № 1. - P. 147-154.

68. Bautista, D. M. TRPA1: a gatekeeper for inflammation [Text] / D. M. Bautista, M. Pellegrino, M. Tsunozaki // Annu. Rev. Physiol. - 2013. - Vol. 75. - P. 181200.

69. Bland, M. An introduction to medical statistics [Text] / M. Bland. - 3rd ed. - Oxford ; New York : Oxford University Press, 2000. - 422 p. - (Oxford Medical Publications).

70. Blocking PAR2 alleviates bladder pain and hyperactivity via TRPA1 signal [Text] / D. Chen, N. Liu, M. Li [et al.] // Transl. Neurosci. - 2016. - Vol. 7, № 1. - P. 133-138.

71. Brederson, J. D. Targeting TRP channels for pain relief [Text] / J. D. Brederson, P. R. Kym, A. Szallasi // Eur. J. Pharmacol. - 2013. - Vol. 716, № 1-3. - P. 61-76.

72. Cascorbi, I. Pharmacological treatment of pain: future trends and novel insights [Text] / I. Cascorbi // Clin. Pharmacol. Ther. - 2015. - Vol. 97, № 2. - P. 104108.

73. Central activation of TRPV1 and TRPA1 by novel endogenous agonists contributes to mechanical allodynia and thermal hyperalgesia after burn injury [Electronic resource] / D. Green, S. Ruparel, X. Gao [et al.] // Mol. Pain. - 2016. - Vol. 12. - Art.

1744806916661725. - Mode of access:

https://journals.sagepub.eom/doi/pdf/10.1177/1744806916661725.

74. Chen, J. The evolutionary divergence of TRPA1 channel: heat-sensitive, cold-sensitive and temperature-insensitive [Text] / J. Chen // Temperature (Austin). -2015. - Vol. 2, № 2. - P. 158-159.

75. Chen, Y. Proteinase-activated receptor 2 sensitizes transient receptor potential vanilloid 1, transient receptor potential vanilloid 4, and transient receptor potential ankyrin 1 in paclitaxel-induced neuropathic pain [Text] / Y. Chen, C. Yang, Z. J. Wang // Neuroscience. - 2011. - Vol. 193. - P. 440-451.

76. Classification of chronic pain : descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms [Text] / prep. by the International Association for the Study of Pain (IASP), Task Force on Taxonomy ; eds.: H. Merskey, N. Bogduk. - 2nd ed. - Seattle : IASP Press, 2002. - 223 p.

77. Clinical toxicology on commercial products [Text] / eds.: R. E. Gosselin, R. P. Smith, H.C. Hodge [et al.]. - 4th ed. - Baltimore : Williams & Wilkins, 1976. - 180 p.

78. Clioquinol and pyrithione activate TRPA1 by increasing intracellular Zn2+ [Text] / D. A. Andersson, C. Gentry, S. Moss [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2009. - Vol. 106, № 20. - P. 8374-8379.

79. Cordero-Morales, J. F. Cytoplasmic ankyrin repeats of transient receptor potential A1 (TRPA1) dictate sensitivity to thermal and chemical stimuli [Text] / J. F. Cordero-Morales, E. O. Gracheva, D. Julius // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011. - Vol. 108, № 46. - P. E1184-E1191.

80. Correlation between DNA methylation of TRPA1 and chronic pain states in human whole blood cells [Text] / N. Sukenaga, Y. Ikeda-Miyagawa, D. Tanada [et al.] // Pain. Med. - 2016. - Vol. 17, № 10. - P. 1906-1910.

81. Cousins, M. J. The Declaration Montreal: access to pain management is a fundamental human right [Text] / M. J. Cousins, M. E. Lynch // Pain. - 2011. - Vol. 152, № 12. - P. 2673-2674.

82. Cox-dependent fatty acid metabolites cause pain through activation of the irritant receptor TRPA1 [Text] / S. Materazzi, R. Nassini, E. Andre [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, № 33. - P. 12045-12050.

83. Cutaneous nociception evoked by 15-delta PGJ2 via activation of ion channel TRPA1 [Electronic resource] / L. Cruz-Orengo, A. Dhaka, R. J. Heuermann [et al.] // Mol. Pain. - 2008. - Vol. 4. - Art. 30. - Mode of access: https://core.ac.uk/reader/70382239.

84. Design and pharmacological evaluation of PF-4840154, a non-electrophilic reference agonist of the TrpA1 channel [Text] / T. Ryckmans, A. A. Aubdool, J. V. Bodkin [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21, № 16. - P. 4857-4859.

85. Dietrich, A. Transient receptor potential (TRP) channels as molecular targets in lung toxicology and associated diseases [Text] / A. Dietrich, D. Steinritz, T. Gudermann // Cell. Calcium. - 2017. - Vol. 67. - P. 123-137.

86. Differential regulation of TRP channels in a rat model of neuropathic pain [Text] / S. Staaf, S. Oerther, G. Lucas [et al.] // Pain. - 2009. - Vol. 144, № 1-2. - P. 187199.

87. Direct activation of the ion channel TRPA1 by Ca2+ [Text] / S. Zurborg, B. Yurgionas, J. A. Jira [et al.] // Nat. Neurosci. - 2007. - Vol. 10, № 3. - P. 277-279.

88. Discovery of a series of indazole TRPA1 antagonists [Text] / D. C. Pryde, B. E. Marron, C. W. West [et al.] // ACS Med. Chem. Lett. - 2017. - Vol. 8, № 6. - P. 666-671.

89. Distribution and function of the hydrogen sulfide-sensitive TRPA1 ion channel in rat urinary bladder [Text] / T. Streng, H. E. Axelsson, P. Hedlund [et al.] // Eur. Urol. - 2008. - Vol. 53, № 2. - P. 391-399.

90. Dougherty, C. Providing care for patients with chronic migraine: diagnosis, treatment, and management [Text] / C. Dougherty, S. D. Silberstein // Pain Pract. - 2015. - Vol. 15, № 7. - P. 688-692.

91. Earley, S. Endothelium-dependent cerebral artery dilation mediated by TRPA1 and Ca2+-Activated K+ channels [Text] / S. Earley, A. L. Gonzales, R. Crnich // Circ. Res. - 2009. - Vol. 104, № 8. - P. 987-994.

92. El-Salhy, M. The role of the neuropeptide Y (NPY) family in the pathophysiology of inflammatory bowel disease (IBD) [Text] / M. El-Salhy, T. Hausken // Neuropeptides. - 2016. - Vol. 55. - P. 137-144.

93. Epistasis between polymorphisms in COMT, ESR1, and GCH1 influences COMT enzyme activity and pain [Text] / S. B. Smith, I. Reenilä, P. T. Männistö [et al.] // Pain. - 2014. - Vol. 155, № 11. - P. 2390-2399.

94. Fibromyalgia in patients with other rheumatic diseases: prevalence and relationship with disease activity [Text] / S. Haliloglu, A. Carlioglu, D. Akdeniz [et al.] // Rheumatol. Int. - 2014. - Vol. 34, № 9. - P. 1275-1280.

95. Fischer, M. J. Disrupting sensitization of transient receptor potential vanilloid subtype 1 inhibits inflammatory hyperalgesia [Text] / M. J. Fischer, J. Btesh, P. A. McNaughton // J. Neurosci. - 2013. - Vol. 33, № 17. - P. 7407-7414.

96. From urgency to frequency: facts and controversies of TRPs in the lower urinary tract [Text] / R. Skryma, N. Prevarskaya, D. Gkika [et al.] // Nat. Rev. Urol. -2011. - Vol. 8, № 11. - P. 617-630.

97. Functional role of transient receptor potential channels in immune cells and epithelia [Electronic resource] / M. Khalil, K. Alliger, C. Weidinger [et al.] // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 9. - Art. 174. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5808302/pdf/fimmu-09-00174.pdf.

98. Garland, E. L. Treating chronic pain: the need for non-opioid options [Text] / E. L. Garland // Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2014. - Vol. 7, № 5. - P. 545-550.

99. General anesthetics activate a nociceptive ion channel to enhance pain and inflammation [Text] / J. A. Matta, P. M. Cornett, R. L. Miyares [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, № 25. - P. 8784-8789.

100. Gilron, I. Neuropathic pain: principles of diagnosis and treatment [Text] / I. Gilron, R. Baron, T. Jensen // Mayo Clin. Proc. - 2015. - Vol. 90, № 4. - P. 532-545.

101. Goswami, C. TRP-mediated cytoskeletal reorganization: implications for disease and drug development [Text] / C. Goswami // TRP channels in drug discovery / ed. by A. Szallasi, T. Biro. - New York, 2012. - Vol. 1. - P. 13-39.

102. Grubbs' test to detect an outlier [Electronic resource] // GraphPad Software.

- La Jolla, CA, 2018. - Mode of access: https://www.graphpad.com/quickcalcs/grubbs1.

103. HC-030031, a TRPA1 selective antagonist, attenuates inflammatory- and neuropathy-induced mechanical hypersensitivity [Electronic resource] / S. R. Eid, E. D. Crown, E. L. Moore [et al.] // Mol. Pain. - 2008. - Vol. 4. - Art. 48. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2584039/pdf/1744-8069-4-48.pdf.

104. Health status of the advanced elderly in six European countries: results from a representative survey using EQ-5D and SF-12 [Electronic resource] / H. König, D. Heider, T. Lehnert [et al]. // Health Qual. Life Outcomes. - 2010. - Vol. 8. - Art. 143. -Mode of access: https://hqlo.biomedcentral.com/articles/10.1186/1477-7525-8-143.

105. Health, United States, 2006: with Chartbook on Trends in the Health of Americans [Text] : the 30th report on the health status of the Nation / National Center for Health Statistics. - Hyattsville, MD : National Center for Health Statistics, 2006. - 543 p.

106. Healthy aging in relation to chronic pain and quality of life in Europe [Text] / R. M. Leadley, N. Armstrong, K. J. Reid [et al.] // J. Pain Pract. - 2014. - Vol. 14, № 6.

- P. 547-558.

107. Hellmich, U. A. Structural biology of TRP channels [Text] / U. A. Hellmich, R. Gaudet // Handb. Exp. Pharmacol. - 2014. - Vol. 223. - P. 963-990.

108. Holzer, P. Transient receptor potential (TRP) channels as drug targets for diseases of the digestive system [Text] / P. Holzer // Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 131, № 1. - P. 142-170.

109. Human skeletal dysplasia caused by a constitutive activated transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4) cation channel mutation [Text] / S. S. Kang, S. H. Shin, C. K. Auh [et al.] // Exp. Mol. Med. - 2012. - Vol. 44, № 12. - P. 707-722.

110. Identification of a putative binding site critical for general anesthetic activation of TRPA1 [Text] / H. T. Ton, T. X. Phan, A. M. Abramyan [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2017. - Vol. 114, № 14. - P. 3762-3767.

111. Identification of transmembrane domain 5 as a critical molecular determinant of menthol sensitivity in mammalian TRPA1 channels [Text] / B. Xiao, A. E. Dubin, B. Bursulaya [et al.] // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28, № 39. - P. 9640-9651.

112. Igarashi, P. Genetics and pathogenesis of polycystic kidney disease [Text] / P. Igarashi, S. Somlo // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - Vol. 13, № 9. - P. 2384-2398.

113. Ingestion of transient receptor potential channel agonists attenuates exercise-induced muscle cramps [Text] / D. H. Craighead, S. W. Shank, J. S. Gottschall [et al.] // Muscle Nerve. - 2017. - Vol. 56, № 3. - P. 379-385.

114. Inhibiting TRPA1 ion channel reduces loss of cutaneous nerve fiber function in diabetic animals: sustained activation of the TRPA1 channel contributes to the pathogenesis of peripheral diabetic neuropathy [Text] / A. Koivisto, M. Hukkanen, M. Saarnilehto [et al.] // Pharmacol. Res. - 2012. - Vol. 65, № 1. - P. 149-158.

115. Interdisciplinary chronic pain management: past, present, and future [Text] / R. J. Gatchel, D. D. McGeary, C. A. McGeary [et al.] // Am. Psychol. - 2014. - Vol. 69, № 2. - P. 119-130.

116. Intraganglionic signaling as a novel nasal-meningeal pathway for TRPA1-dependent trigeminovascular activation by inhaled environmental irritants [Electronic resource] / P. E. Kunkler, C. J. Ballard, J. J. Pellman [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 7. - Art. e103086. - Mode of access: https: //j ournals.plos. org/plosone/article?id=10.1371/j ournal .pone.0103086.

117. Invitrogen® : Predictor™ hERG Fluorescence Polarization Assay. Catalog № PV5365. Protocol part № PV5365.pps. Rev. date: 28 October 2009 [Electronic resource] / Drug Discovery. - Carlsbad, CA, 2009. - Mode of access: https://www.thermofisher.com/document-connect/document-connect.html?url= https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/LSG/manuals/Predictor_hERG_FP_ Assay_man.pdf.

118. Kaneko, Y. Transient receptor potential (TRP) channels: a clinical perspective [Text] / Y. Kaneko, A. Szallasi // Br. J. Pharmacol. - 2014. - Vol. 171, № 10. - P. 2474-2507.

119. Kolesar, D. Distribution pattern of dorsal root ganglion neurons synthesizing nitric oxide synthase in different animal species [Text] / D. Kolesar, M. Kolesarova, J. Kyselovic // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2017. - Vol. 95, № 4. - P. 328-332.

120. Lim, J. Y. Biological roles of Resolvins and related substances in the resolution of pain [Electronic resource] / J. Y. Lim, C. K. Park, S. W. Hwang // Biomed. Res. Int. - 2015. - Vol. 2015. - Art. 830930. - Mode of access: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2015/830930.

121. Mapping the binding site of TRPV1 on AKAP79: implications for inflammatory hyperalgesia [Text] / J. Btesh, M. J. M. Fischer, K. Stott [et al.] // J. Neurosci. - 2013. - Vol. 33, № 21. - P. 9184-9193.

122. Mihara, S. The role of flavor and fragrance chemicals in TRPA1 (transient receptor potential cation channel, member A1) activity associated with allergies [Electronic resource] / S. Mihara, T. Shibamoto // Allergy Asthma Clin. Immunol. - 2015. - Vol. 11, № 1. - Art. 11. - Mode of access: https://aacijournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13223-015-0074-0A.

123. Molecular and cellular mechanisms that initiate pain and itch [Text] / J. Luo, J. Feng, S. Liu [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2015. - Vol. 72, № 17. - P. 3201-3223.

124. Molecular architecture and subunit organization of TRPA1 ion channel revealed by electron microscopy [Text] / T. L. Cvetkov, K. W. Huynh, M. R. Cohen [et al.] // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, № 44. - P. 38168-38176.

125. Molecular determinants of species-specific activation or blockade of TRPA1 channels [Text] / J. Chen, X. F. Zhang, M. E. Kort [et al.] // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28, № 19. - P. 5063-5071.

126. Monosodium iodoacetate-induced inflammation and joint pain are reduced in TRPA1 deficient mice - potential role of TRPA1 in osteoarthritis [Text] / L. J. Moilanen, M. Hämäläinen, E. Nummenmaa [et al.] // Osteoarthr. Cartil. - 2015. - Vol. 23, № 11. - P. 2017-2026.

127. Mouse monoclonal antibodies to transient receptor potential ankyrin 1 act as antagonists of multiple modes of channel activation [Text] / K. J. Lee, W. Wang, R. Padaki [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2014. - Vol. 350, № 2. - P. 223-231.

128. Mukhopadhyay, I. Blocking TRPA1 in respiratory disorders: does it hold a promise? [Electronic resource] / I. Mukhopadhyay, A. Kulkarni, N. Khairatkar-Joshi // Pharmaceuticals (Basel). - 2016. - Vol. 9, № 4. - Art. E70. - Mode of access: https://www.mdpi.com/1424-8247/9/4/70.

129. Musculoskeletal health conditions represent a global threat to healthy aging: a Report for the 2015 World Health Organization World Report on ageing and health [Text] / A. M. Briggs, M. J. Cross, D. G. Hoy [et al.] // Gerontologist. - 2016. - Vol. 56, suppl. 2. - P. S243-S255.

130. National diabetes fact sheet: national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States [Electronic resource] / Department of health and human services, Centers for disease control and prevention. - Atlanta, GA, 2011. -Mode of access: https://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2011.pdf.

131. Negative regulation of TRPA1 by AMPK in primary sensory neurons as a potential mechanism of painful diabetic neuropathy [Text] / S. Wang, K. Kobayashi, Y. Kogure // Diabetes. - 2018. - Vol. 67, № 1. - P. 98-109.

132. Neuro-immune interactions in chemical-induced airway hyperreactivity [Text] / F. C. Devos, B. Boonen, Y. A. Alpizar [et al.] // Eur. Respir. J. - 2016. - Vol. 48, № 2. - P. 380-392.

133. Nilius, B. Transient receptor potential channelopathies [Text] / B. Nilius, G. Owsianik // Pflugers Arch. - 2010. - Vol. 460, № 2. - P. 437-450.

134. Nilius, B. Transient receptor potential TRP channels as therapeutic drug targets: next round! [Text] / B. Nilius // Curr. Top. Med. Chem. - 2013. - Vol. 13, № 3.

- p. 244-246.

135. Nishimoto, R. Propofol-induced pain sensation involves multiple mechanisms in sensory neurons [Text] / R. Nishimoto, M. Kashio, M. Tominaga // Pflugers Arch. - 2015. - Vol. 467, № 9. - P. 2011-2020.

136. Nociceptive signals induce trafficking of TRPA1 to the plasma membrane [Text] / M. Schmidt, A. E. Dubin, M. J. Petrus [et al.] // Neuron. - 2009. - Vol. 64, № 4.

- P. 498-509.

137. Non-histaminergic and mechanical itch sensitization in atopic dermatitis [Text] / H. H. Andersen, J. Elberling, H. S0lvsten [et al.] // Pain. - 2017. - Vol. 158, № 9. - P. 1780-1791.

138. Opioids versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs in noncancer pain [Text] / I. A. Dhalla, T. Gomes, M. M. Mamdani [et al.] // Can. Fam. Physician. - 2012. - Vol. 58, № 1. - P. 30.

139. Opposite effects of substance P and calcitonin gene-related peptide in oxazolone colitis [Text] / M. A. Engel, M. Khalil, N. Siklosi [et al.] // Dig. Liver Dis. -

2012. - Vol. 44, № 1. - P. 24-29.

140. Oxidized phospholipid OxPAPC activates TRPA1 and contributes to chronic inflammatory pain in mice [Electronic resource] / B. Liu, Y. Tai, A. I. Caceres [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 11. - Art. e0165200. - Mode of access: https: //j ournals.plos. org/plosone/article?id=10.1371/j ournal .pone.0165200.

141. Pain ratings, psychological functioning and quantitative EEG in a controlled study of chronic back pain patients [Electronic resource] / S. Schmidt, J. R. Naranjo, C. Brenneisen [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 3. - Art. e31138. - Mode of access: https: //j ournals.plos. org/plosone/article/ file?id=10.1371/journal.pone.0031138&type=printable.

142. Patients with rheumatoid arthritis and chronic pain display enhanced alpha power density at rest [Electronic resource] / F. M. Meneses, F. C. Queiros, P. Montoya [et al.] // Front. Hum. Neurosci. - 2016. - Vol. 10. - Art. 395. - Mode of access: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnhum.2016.00395/full.

143. Pharmacological blockade of TRPA1 inhibits mechanical firing in nociceptors [Electronic resource] / P. C. Kerstein, D. del Camino, M. M. Moran [et al.] // Mol. Pain. - 2009. - Vol. 5. - Art. 19. - Mode of access: https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1186/1744-8069-5-19?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed.

144. Possible involvement of TRP channels in cardiac hypertrophy and arrhythmia [Text] / H. Watanabe, K. Iino, T. Ohba [et al.] // Curr. Top. Med. Chem. -

2013. - Vol. 13, № 3. - P. 283-294.

145. Post-injury bladder management strategy influences lower urinary tract dysfunction in the mouse model of spinal cord injury [Text] / N. Wada, T. Shimizu, S. Takai [et al.] // Neurourol. Urodyn. - 2017. - Vol. 36, № 5. - P. 1301-1305.

146. Preti, D. TRP channels as therapeutic targets in airway disorders: a patent review [Text] / D. Preti, A. Szallasi, R. Patacchini // Expert Opin. Ther. Pat. - 2012. -Vol. 22, № 6. - P. 663-695.

147. Progressive degeneration of dopaminergic neurons through TRP channel-induced cell death [Text] / A. Nagarajan, Y. Ning, K. Reisner [et al.] // J. Neurosci. -2014. - Vol. 34, № 17. - P. 5738-5746.

148. Pronociceptive effects induced by cutaneous application of a transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) channel agonist methylglyoxal in diabetic animals: comparison with tunicamycin-induced endoplastic reticulum stress [Text] / H. Viisanen, H. Chapman, H. Wei [et al.] // J. Physiol. Pharmacol. - 2016. - Vol. 67, № 4. - P. 587594.

149. Prostaglandin-induced activation of nociceptive neurons via direct interaction with transient receptor potential A1 (TRPA1) [Text] / T. E. Taylor-Clark, B. J. Undem, D. W. Macglashan Jr. [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2008. - Vol. 73, № 2. - P. 274-281.

150. Pungent products from garlic activate the sensory ion channel TRPA1 [Text] / D. M. Bautista, P. Movahed, A. Hinman [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102, № 34. - P. 12248-12252.

151. Quality of pain in herpes zoster patients [Text] / Z. Loncar, A. H. Mestrovic, M. Bilic [et al.] // Coll. Antropol. - 2013. - Vol. 37, № 2. - P. 527-530.

152. Regulation of the transient receptor potential channel TRPA1 by its N-terminal ankyrin repeat domain [Text] / V. Zayats, A. Samad, B. Minofar [et al.] // J. Mol. Model. - 2013. - Vol. 19, № 11. - P. 4689-4700.

153. Role of PAR2 in regulating oxaliplatin-induced neuropathic pain via TRPA1 [Text] / L. Tian, T. Fan, N. Zhou [et al.] // Transl. Neurosci. - 2015. - Vol. 6, № 1. - P. 111-116.

154. Role of TRPV1 and TRPA1 in visceral hypersensitivity to colorectal distension during experimental colitis in rats [Text] / W. Vermeulen, J. G. De Man, H. U. De Schepper [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2013. - Vol. 698, № 1-3. - P. 404-412.

155. Sawyer, C. M. Mustard oil enhances spinal neuronal responses to noxious heat but not cooling [Text] / C. M. Sawyer, M. I. Carstens, E. Carstens // Neurosci. Lett. - 2009. - Vol. 461, № 3. - P. 271-274.

156. Selective blockade of TRPA1 channel attenuates pathological pain without altering noxious cold sensation or body temperature regulation [Text] / J. Chen, S. K. Joshi, S. DiDomenico [et al.] // Pain. - 2011. - Vol. 152, № 5. - P. 1165-1172.

157. Sensitivities of two zebrafish TRPA1 paralogs to chemical and thermal stimuli analyzed in heterologous expression systems [Text] / M. Oda, M. Kurogi, Y. Kubo [et al.] // Chem. Senses. - 2016. - Vol. 41, № 3. - P. 261-272.

158. Sensory nerve terminal mitochondrial dysfunction activates airway sensory nerves via transient receptor potential (TRP) channels [Text] / L. Nesuashvili, S. H. Hadley, P. K. Bahia [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2013. - Vol. 83, № 5. - P. 1007-1019.

159. Sensory neuro-immune interactions differ between irritable bowel syndrome subtypes [Text] / P. A. Hughes, A. M. Harrington, J. Castro [et al.] // Gut. - 2013. - Vol. 62, № 10. - P. 1456-1465.

160. Sensory neuron-specific deletion of TRPA1 results in mechanical cutaneous sensory deficits [Electronic resource] / K. J. Zappia, C. L. O'Hara, F. Moehring [et al.] // eNeuro. - 2017. - Vol. 4, № 1. - Art. e0069. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5346175/pdf/ENEURO.0069-16.2017.pdf.

161. Shapiro, H. Beyond the classic eicosanoids: peripherally-acting oxygenated metabolites of polyunsaturated fatty acids mediate pain associated with tissue injury and inflammation [Text] / H. Shapiro, P. Singer, A. Ariel // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. - 2016. - Vol. 111. - P. 45-61.

162. Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults - an overview of Cochrane reviews [Electronic resource] / R. A. Moore, S. Derry, D. Aldington [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2015. - Vol. 9. - Art. CD008659. -

Mode of access: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/

doi/10.1002/14651858.CD008659.pub3/full.

163. Skerratt S. E. Ion channel therapeutics for pain [Text] / S. E Skerratt, C. W West // Channels (Austin). - 2015. - Vol. 9, № 6. - P. 344-351.

164. Skerratt, S. Recent Progress in the Discovery and Development of TRPA1 Modulators [Text] / S. Skerratt // Prog. Med. Chem. - 2017. - Vol. 56. - P. 81-115.

165. Smith, P. K. Transient receptor potentials (TRPs) and anaphylaxis [Text] / P. K. Smith, B. Nilius // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2013. - Vol. 13, № 1. - P. 93-100.

166. Smooth muscle-depressant activity of AP-18, a putative TRPA1 antagonist in the guinea pig intestine [Text] / L. Bartho, Z. Sandor, D. Kelemen [et al.] // Pharmacology. - 2014. - Vol. 94, № 3-4. - P. 131-134.

167. Species-specific temperature sensitivity of TRPA1 [Text] / W. J. Laursen, E. O. Anderson, L. J. Hoffstaetter [et al.] // Temperature (Austin). - 2015. - Vol. 2, № 2.

- P. 214-226.

168. Spinal transient receptor potential ankyrin 1 channel contributes to central pain hypersensitivity in various pathophysiological conditions in the rat [Text] / H. Wei, A. Koivisto, M. Saarnilehto [et al.] // Pain. - 2011. - Vol. 152, № 3. - P. 582-591.

169. Storozhuk, M. V. TRP channels as novel targets for endogenous ligands: focus on endocannabinoids and nociceptive signalling [Text] / M. V. Storozhuk, A. V. Zholos // Curr. Neuropharmacol. - 2018. - Vol. 16, № 2. - P. 137-150.

170. Structural basis of TRPA1 inhibition by HC-030031 utilizing species-specific differences [Electronic resource] / R. Gupta, S. Saito, Y. Mori [et al.] // Sci. Rep.

- 2016. - Vol. 6. - Art. 37460. - Mode of access: http s: //www.nature .com/articles/srep37460.

171. Structure of the TRPA1 ion channel suggests regulatory mechanisms [Text] / C. E. Paulsen, J. P. Armache, Y. Gao [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 520, № 7548. -P. 511-517.

172. Sugiyama, D. Muscle reactive oxygen species (ROS) contribute to post-incisional guarding via the TRPA1 receptor [Electronic resource] / D. Sugiyama, S. Kang, T. J. Brennan // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 1. - Art. e0170410. - Mode of access:

https: //j ournals.plos. org/plosone/article?id=10.1371/ journal.pone.0170410.

173. Synthesis of resveratrol derivatives as new analgesic drugs through desensitization of the TRPA1 receptor [Text] / S. Nakao, M. Mabuchi, S. Wang [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2017. - Vol. 27, № 14. - P. 3167-3172.

174. Szallasi, A. TRP channels as therapeutic targets: from basic science to clinical use [Text] / A. Szallasi. - Amsterdam ; Boston : Elsevier Academic Press, 2015.

- 536 p.

175. Targeting dorsal root ganglia and primary sensory neurons for the treatment of chronic pain [Text] / T. Berta, Y. Qadri, P. H. Tan [et al.] // Expert. Opin. Ther. Targets.

- 2017. - Vol. 21, № 7. - P. 695-703.

176. Targeting the transient receptor potential vanilloid type 1 (TRPV1) assembly domain attenuates inflammation-induced hypersensitivity [Text] / R. Flynn, K. Chapman, M. Iftinca [et al.] // J. Biol. Chem. - 2014. - Vol. 289, № 24. - P. 16675-16687.

177. The anti-migraine component of butterbur extracts, isopetasin, desensitizes peptidergic nociceptors by acting on TRPA1 cation channel [Text] / S. Benemei, F. De Logu, S. Li Puma [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2017. - Vol. 174, № 17. - P. 2897-2911.

178. The combined predictive capacity of rat models of algogen-induced and neuropathic hypersensitivity to clinically used analgesics varies with nociceptive endpoint and consideration of locomotor function [Text] / G. Munro, A. Storm, M. K. Hansen [et al.] // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2012. - Vol. 101, № 3. - P. 465-478.

179. The contribution of transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) to the in vivo nociceptive effects of prostaglandin E2 [Text] / M. C. Dall'Acqua, I. J. Bonet, A. R. Zampronio [et al.] // Life Sci. - 2014. - Vol. 105, № 1-2. - P. 7-13.

180. The nociceptor ion channel TRPA1 is potentiated and inactivated by permeating calcium ions [Text] / Y. Y. Wang, R. B. Chang, H. N. Waters [et al.] // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, № 47. - P. 32691-32703.

181. The pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokine profile in peripheral blood of women with recurrent implantation failure [Text] / P. Y. Liang, L. H. Diao, C. Y. Huang [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2015. - Vol. 31, № 6. - P. 823-826.

182. The role of transient receptor potential A 1 (TRPA1) in the development and maintenance of carrageenan-induced hyperalgesia [Text] / I. J. Bonet, L. Fischer, C. A. Parada [et al.] // Neuropharmacology. - 2013. - Vol. 65. - P. 206-212.

183. The role of TRPA1 in muscle pain and mechanical hypersensitivity under inflammatory conditions in rats [Text] / J. Asgar, Y. Zhang, J. L. Saloman [et al.] // Neuroscience. - 2015. - Vol. 310. - P. 206-215.

184. The transient receptor potential ankyrin-1 mediates mechanical hyperalgesia induced by the activation of B1 receptor in mice [Text] / F. C. Meotti, C. P. Figueiredo, M. Manjavachi [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2017. - Vol. 125. - P. 75-83.

185. The TRPA1 channel in inflammatory and neuropathic pain and migraine [Text] / R. Nassini, S. Materazzi, S. Benemei [et al.] // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol.

- 2014. - Vol. 167. - P. 1-43.

186. Transient receptor potential (TRP) ion channels activation in vital human precision-cut lung slices lead to bronchoconstriction and is neuropeptide substance p-dependent [Electronic resource] / S. M. Jimenez Delgado, H. Obernolte, S. Hobbie [et al.] // ATS Journals. - 2016. - Vol. 193, Abstracts is. - A1342. - Mode of access: https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-

conference.2016.193.1_MeetingAbstracts.A1342. - (International Conference American Thoracic Society, San Francisco, May 13-18, 2016).

187. Transient receptor potential A1 mediates an osmotically activated ion channel [Text] / X. F. Zhang, J. Chen, C. R. Faltynek [et al.] // Eur. J. Neurosci. - 2008.

- Vol. 27, № 3. - P. 605-611.

188. Transient receptor potential A1 mediates gastric distention-induced visceral pain in rats [Text] / T. Kondo, K. Obata, K. Miyoshi [et al.] // Gut. - 2009. - Vol. 58, № 10. - P. 1342-1352.

189. Transient receptor potential ankyrin 1 antagonists block the noxious effects of toxic industrial isocyanates and tear gases [Text] / B. F. Bessac, M. Sivula, C. A. von Hehn [et al.] // FASEB J. - 2009. - Vol. 23, № 4. - P. 1102-1114.

190. Transient receptor potential Ankyrin 1 receptor activation in vitro and in vivo by pro-tussive agents: GRC 17536 as a promising anti-tussive therapeutic [Electronic

resource] / I. Mukhopadhyay, A. Kulkarni, S. Aranake [et al.] // PLoS One. - 2014. -Vol. 9, № 5. - Art. e97005. - Mode of access: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0097005.

191. Transient receptor potential Ankyrin 1 that is induced in dorsal root ganglion neurons contributes to acute cold hypersensitivity after oxaliplatin administration [Electronic resource] / K. Yamamoto, N. Chiba, T. Chiba [et al.] // Mol. Pain. - 2015. -Vol. 11. - Art. 69. - Mode of access: https://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1186/s12990-015-0072-8.

192. Transient receptor potential channel Ankyrin-1 is not a cold sensor for autonomic thermoregulation in rodents [Text] / C. de Oliveira, A. Garami, S. G. Lehto [et al.] // J. Neurosci. - 2014. - Vol. 34, № 13. - P. 4445-4452.

193. Transient receptor potential channels as therapeutic targets [Text] / M. M. Moran, M. A. McAlexander, T. Biro [et al.] // Nat. Rev. Drug Discov. - 2011. - Vol. 10, № 8. - P. 601-620.

194. Transient receptor potential channels mediate the tussive response to prostaglandin E2 and bradykinin [Text] / M. Grace, M. A. Birrell, E. Dubuis [et al.] // Thorax. - 2012. - Vol. 67, № 10. - P. 891-900.

195. TRP channels and their implications in metabolic diseases [Text] / Z. Zhu, Z. Luo, S. Ma [et al.] // Pflugers Arch. - 2011. - Vol. 461, № 2. - P. 211-223.

196. TRP channels: new potential therapeutic approaches in CNS neuropathies [Text] / M. B. Morelli, C. Amantini, S. Liberati [et al.] // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2013. - Vol. 12, № 2. - P. 274-293.

197. TRPA1 acts as a cold sensor in vitro and in vivo [Electronic resource] / Y. Karashima, K. Talavera, W. Everaerts [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. -Vol. 106, № 4. - P. 1273-1278.

198. TRPA1 and substance P mediate colitis in mice [Text] / M. A. Engel, A. Leffler, F. Niedermirtl [et al.] // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 141, № 4. - P. 13461358.

199. TRPA1 and TRPM8 activation in humans: effects of cinnamaldehyde and menthol [Text] / B. Namer, F. Seifert, H. O. Handwerker [et al.] // Neuroreport. - 2005.

- Vol. 16, № 9. - P. 955-959.

200. TRPA1 channels mediate acute neurogenic inflammation and pain produced by bacterial endotoxins [Electronic resource] / V. Meseguer, Y. A. Alpizar, E. Luis [et al.] // Nat. Commun. - 2014. - Vol. 5. - Art. 3125. - Mode of access: https://www.nature.com/articles/ncomms4125.

201. TRPA1 channels mediate cold temperature sensing in mammalian vagal sensory neurons: pharmacological and genetic evidence [Text] / O. Fajardo, V. Meseguer, C. Belmonte [et al.] // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28, № 31. - P. 7863-7875.

202. TRPA1 channels modify TRPV1-Mediated current responses in dorsal root ganglion neurons [Electronic resource] / T. Masuoka, M. Kudo, Y. Yamashita [et al.] // Front. Physiol. - 2017. - Vol. 8. - Art. 272. - Mode of access: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2017.00272/full.

203. TRPA1 contributes to cold, mechanical, and chemical nociception but is not essential for hair-cell transduction [Text] / K. Y. Kwan, A. J. Allchorne, M. A. Vollrath [et al.] // Neuron. - 2006. - Vol. 50, № 2. - P. 277-289.

204. TRPA1 contributes to specific mechanically activated currents and sensory neuron mechanical hypersensitivity [Text] / S. M. Brierley, J. Castro, A. M. Harrington [et al.] // J. Physiol. - 2011. - Vol. 589, pt. 14. - P. 3575-3593.

205. TRPA1 expression and its functional activation in rodent cortex [Electronic resource] / E. Kheradpezhouh, J. M. C. Choy, V. R. Daria [et al.] // Open Biol. - 2017. -Vol. 7, № 4. - Art. 160314. - Mode of access: https://royalsocietypublishing.org/doi/10.1098/rsob.160314.

206. TRPA1 expression levels and excitability brake by KV channels influence cold sensitivity of TRPA1-expressing neurons [Text] / T. Memon, K. Chase, L. S. Leavitt [et al.] // Neuroscience. - 2017. - Vol. 353. - P. 76-86.

207. TRPA1 is a candidate for the mechanosensitive transduction channel of vertebrate hair cells [Text] / D. P. Corey, J. Garcia-Anoveros, J. R. Holt [et al.] // Nature.

- 2004. - Vol. 432, № 7018. - P. 723-730.

208. TRPA1 is a major oxidant sensor in murine airway sensory neurons [Text] / B. F. Bessac, M. Sivula, C. A. von Hehn [et al.] // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118, № 5. - P. 1899-1910.

209. TRPA1 mediates formalin-induced pain [Text] / C. R. McNamara, J. Mandel-Brehm, D. M. Bautista [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, № 33. - P. 13525-13530.

210. TRPA1 mediates the inflammatory actions of environmental irritants and proalgesic agents [Text] / D. M. Bautista, S. E. Jordt, T. Nikai [et al.] // Cell. - 2006. -Vol. 124, № 6. - P. 1269-1282.

211. TRPA1 modulates mechanotransduction in cutaneous sensory neurons [Text] / K. Y. Kwan, J. M. Glazer, D. P. Corey [et al.] // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29, № 15. - P. 4808-4819.

212. TRPA1 modulation of spontaneous and mechanically evoked firing of spinal neurons in uninjured, osteoarthritic, and inflamed rats [Electronic resource] / J. S. McGaraughty, K. L. Chu, R. J. Perner [et al.] // Mol. Pain. - 2010. - Vol. 6. - Art. 14. -Mode of access: https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1186/1744-8069-6-14?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat= cr_pub%3Dpubmed.

213. TRPA1 receptor localisation in the human peripheral nervous system and functional studies in cultured human and rat sensory neurons [Text] / U. Anand, W. R. Otto, P. Facer [et al.] // Neurosci. Lett. - 2008. - Vol. 438, № 2. - P. 221-227.

214. TRPA1 receptor stimulation by hydrogen peroxide is critical to trigger hyperalgesia and inflammation in a model of acute gout [Text] / G. Trevisan, C. Hoffmeister, M. F. Rossato [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2014. - Vol. 72. - P. 200209.

215. TRPA1, NMDA receptors and nitric oxide mediate mechanical hyperalgesia induced by local injection of magnesium sulfate into the rat hind paw [Text] / D. P. Srebro, S. M. Vuckovic, K. R. Savic Vujovic [et al.] // Physiol. Behav. - 2015. - Vol. 139. - P. 267-273.

216. TRPA1: a transducer and amplifier of pain and inflammation [Text] / A. Koivisto, H. Chapman, N. Jalava [et al.] // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2014. - Vol. 114, № 1. - P. 50-55.

217. TRPC3 channels are required for synaptic transmission and motor coordination [Text] / J. Hartmann, E. Dragicevic, H. Adelsberger [et al.] // Neuron. -2008. - Vol. 59, № 3. - P. 392-398.

218. TRPC6 fulfills a calcineurin signaling circuit during pathologic cardiac remodeling [Text] / K. Kuwahara, Y. Wang, J. McAnally [et al.] // J. Clin. Invest. - 2006.

- Vol. 116, № 12. - P. 3114-3126.

219. TRPM8, but not TRPA1, is required for neural and behavioral responses to acute noxious cold temperatures and cold-mimetics in vivo [Text] / W. M. Knowlton, A. Bifolck-Fisher, D. M. Bautista [et al.] // Pain. - Vol. 150, № 2. - P. 340-350.

220. TRPV1 and TRPA1 antagonists prevent the transition of acute to chronic inflammation and pain in chronic pancreatitis [Text] / E. S. Schwartz, J. H. La, N. N. Scheff [et al.] // J. Neurosci. - 2013. - Vol. 33, № 13. - P. 5603-5611.

221. Utility of large-scale transiently transfected cells for cell-based high-throughput screens to identify transient receptor potential channel A1 (TRPA1) antagonists [Text] / J. Chen, M. R. Lake, R. S. Sabet [et al.] // J. Biomol. Screen. - 2007.

- Vol. 12, № 1. - P. 61-69.

222. Vennekens, R. TRPs in the Brain [Text] / R. Vennekens, A. Menigoz, B. Nilius // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. - 2012. - Vol. 163. - P. 27-64.

223. Wehling, M. Non-steroidal anti-inflammatory drug use in chronic pain conditions with special emphasis on the elderly and patients with relevant comorbidities: management and mitigation of risks and adverse effects [Text] / M. Wehling // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2014. - Vol. 70, № 10. - P. 1159-1172.

224. Weller, K. TRPV1, TRPA1, and CB1 in the isolated vagus nerve--axonal chemosensitivity and control of neuropeptide release [Text] / K. Weller, P. W. Reeh, S. K. Sauer // Neuropeptides. - 2011. - Vol. 45, № 6. - P. 391-400.

225. Wu, L. J. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXVI. Current progress in the mammalian TRP ion channel family [Text] / L. J. Wu, T. B. Sweet, D. E. Clapham // Pharmacol. Rev. - 2010. - Vol. 62, № 3. - P. 381-404.

226. Yalcin, I. The anxiodepressive comorbidity in chronic pain [Text] / I. Yalcin, M. Barrot // Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2014. - Vol. 27, № 5. - P. 520-527.

227. Yamashita, A. Structural basis of multimodal responses by TRP channels [Text] / A. Yamashita // Seikagaku. - 2014. - Vol. 86, № 4. - P. 513-517.

228. Yang, H. Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) channel and neurogenic inflammation in pathogenesis of asthma [Text] / H. Yang, S. Li // Med. Sci. Monit. - 2016. - Vol. 22. - P. 2917-2923.

229. Yu, S. TRPA1 in bradykinin-induced mechanical hypersensitivity of vagal C fibers in guinea pig esophagus [Text] / S. Yu, A. Ouyang // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2009. - Vol. 296, № 2. - P. G255- G265.

230. Zygmunt, P. M. TRPA1 [Text] / P. M. Zygmunt, E. D. Hogestatt // Handb. Exp. Pharmacol. - 2014. - Vol. 222. - P. 583-630.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Благодарности

Выражаю искреннюю признательность и благодарность моему глубокоуважаемому научному руководителю, доктору медицинских наук, профессору Михаилу Владимировичу Покровскому, за оказанную помощь и содействие при выполнении диссертационного исследования, а также за непосредственное участие в выборе актуальных научных направлений, ценные и высококомпетентные критические и конструктивные замечания и советы, оказавшие большое влияние на формирование концептуальной основы при анализе полученных в исследовании результатов. Огромное спасибо доктору медицинских наук, профессору Татьяне Григорьевне Покровской, доктору медицинских наук, доценту Владимиру Владимировичу Гурееву, доктору медицинских наук, профессору Михаилу Викторовичу Корокину, кандидату медицинских наук, доценту Олегу Сергеевичу Гудыреву и кандидату медицинских наук, доценту Владимиру Ивановичу Якушеву, а также всему коллективу кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем за отзывчивость, терпение и помощь на всех этапах выполнения диссертации.

Также хочется выразить глубокую признательность за оказанную помощь в проведении исследований коллегам из НП ЦВТ «ХИМРАР», и в частности, генеральному директору, доктору химических наук Дмитрию Владимировичу Кравченко, благодаря которым были получены важные экспериментальные данные, ставшие частью диссертационного исследования.

Отдельно хотелось бы поблагодарить администрацию НИУ «БелГУ» и НП ЦВТ «ХИМРАР» за предоставление материально-технической базы для проведения диссертационного исследования.