Поиск эффективных маркеров циркулирующих микроРНК крови для оценки риска фибрилляции предсердий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Васильев Сергей Владимирович

• Васильев Сергей Владимирович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Васильев Сергей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фибрилляция предсердий: основные проблемы современной кардиологической практике

1.2 Основные патогенетические механизмы развития фибрилляции предсердий

1.3 Фоновые патологические состояния, ассоциированные с фибрилляцией предсердий

1.4 Современные возможности доклинической диагностики бессимптомной фибрилляции предсердий

1.5 МикроРНК как метод использования биомаркеров-кандидатов: что известно и достигнуто

1.6 Методологические правила и принципы в детекции циркулирующих микроРНК в плазме и сыворотке: современные возможности, трудности и противоречия

1.6.1 Двухэтапное центрифугирование и правильное получение супернатанта

1.6.2 Гемолиз

1.6.3 Выделение микроРНК

1.7 Результаты исследований некоторых микроРНК, потенциально связанных

с ишемической болезнью сердца

1.8 Прогностические возможности циркулирующих микроРНК в развитии острого инфаркта миокарда у условно здоровых лиц

1.9 Результаты исследования и основные трудности выявления некоторых

микроРНК, потенциально связанных с фибрилляцией предсердий

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Критерии включения, невключения и исключения из исследования

2.3 Варианты образцов микроРНК дляколичественной полиеразной цепной реакции в исследовании

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Общая клинико-демографическая характеристика исследованных групп

3.2 Выделение микроРНК в исследуемых группах

3.2.1 Выявление гемолиза

3.3 Результаты анализа уровней исследуемых циркулирующих микроРНК (биомаркеров-кандидатов) плазмы в группах исследования

3.4 Чувствительность и специфичность полученного профиля микроРНК у больных с фибрилляцией предсердий

3.5 Относительные уровни циркулирующих микроРНК плазмы и кардиотропная терапия

3.6 Относительные уровни микроРНК плазмы крови и показатели шкалы СИА2В82-УА8е

3.7 Анализ ассоциации относительных уровней циркулирующих микроРНК плазмы с гипертрофией левого желудочка у пациентов с фибрилляцией предсердий

3.8 Проспективное наблюдение пациентов с фибрилляцией предсердий

3.9 Использование различных вариантов консерванта-стабилизатора как

дополнительный значимый преаналитический фактор

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск эффективных маркеров циркулирующих микроРНК крови для оценки риска фибрилляции предсердий»

Актуальность темы исследования

Клиническая значимость фибрилляции предсердий (ФП) сегодня остается по-прежнему высокой. Широкая распространенность в популяции и кардиологической практике (около 2% в популяции в целом, более 3.5% - среди лиц старше 60 лет и более 9% - среди лиц старше 80 лет) обеспечивает ее значимое место среди распространенных нарушений сердечного ритма с точки зрения ассоциации с сердечно-сосудистой смертностью [19].

Пациенты с ФП составляют не менее трети всех случаев госпитализаций в стационары кардиологического профиля [9]. Необходимость купирования гемодинамически нестабильных пароксизмов, появление АВ блокады (синдром Фредерика) при неадекватной ритм-урежающей терапии постоянной формы ФП, возникновение или прогрессирование явлений сердечной недостаточности (СН), когнитивные нарушения у пожилых пациентов, и, безусловно, тромбоэмболические осложнения, - все эти клинические варианты осложненного течения аритмии нуждаются в стационарном лечении. При этом формальную распространенность ФП формируют именно ее симптомные формы [6,40,41, 44, 45,62].

Тем не менее, случаи бессимптомного течения и пароксизмальной, и постоянной формы этой аритмии не являются редкими и составляют около 25% среди всех пациентов с ФП [19]. Следовательно, представляется необходимыми как оценка истинной распространенности ФП, так и ее выявление, поскольку именно первичная профилактика осложнений этой аритмии остаются актуальными задачами [19, 41]. Исходя из этого, вполне логичным представляется использование любых новых методов мониторинга доклинических состояний, в том числе различных вариантов лабораторной и инструментальной диагностики ФП. Приоритетным направлением среди скрининговых исследований последних 5 лет является скрининговая (доклиническая) инструментальная диагностика ФП с возможностью использования различных вариантов регистрирующих устройств

(ЭКГ покоя, любые неинвазивные регистраторы ЭКГ, внутрисердечные имплантируемые устройства CIED) [18, 61].Однако с учетом их высокой стоимости поиск высокочувствительных и специфичных лабораторных биомаркеров в раннем скрининге ФП также представляется безусловно перспективным.

С одной стороны, на сегодняшний день отсутствуют общепринятые высокочувствительные и высокоспецифичные лабораторные биомаркеры ранней доклинической диагностики ФП. Основными биомаркерами, для которых показана ассоциация с ФП, являются ^концевой пропептид натрийуретического гормона В-типа (NT-proBNP), тропонин, интерлейкин-6, эндотелин, ингибитор активатора плазминогена-1, остеопротегерин, [10, 13, 23, 24, 25, 84, 96]. При этом для всех перечисленных показателей отсутствует высокая специфичность с точки зрения ассоциации с ФП.

С другой стороны, поиск надежных прогностических биомаркеров для оценки риска осложненного течения ФП основывается также на некоторых публикациях о роли воспаления в патогенезе этой аритмии.

Исследования по поиску новых мишеней для диагностики и терапии не прекращаются. С каждым годом обнаруживают новые факторы, влияющие на развитие и поддержание различных сердечно-сосудистых заболеваний в том числе и фибрилляции предсердий. К ним можно отнести обнаружение интерстициальных клеток, таких как телоциты [14].

Степень её разработанности

Ряд исследований [12, 21, 69, 65, 71, 82], опубликованных в течение последних 20 лет, демонстрируют перспективные возможности особой группы некодирующих РНК, которые объединены под общим названием микроРНК (miRNA, т1Я). Такие варианты малых РНК выполняют функции «нуклеотидных ключей», являясь регуляторами экспрессии белков на уровне трансляции.

К этой группе малых микроРНК относят одноцепочечные молекулы РНК, длина которых представляет собой небольшую цепь (от 22 до 25 нуклеотидов).

Целью этого олигонуклеотида является ингибирование трансляции и/или деградации мРНК за счет формирования связи с 3'-НТО фрагментом их мРНК-мишени. Так при помощи «олигонуклеотидного ключа» осуществляется регуляция на молекулярном уровне любого биомолекулярного процесса человека. Эти высокостабильные множественные (более 2200) биомаркеры, которые можно выделить как из тканей, так и из биологических жидкостей (моча, слюна, кровь) неоднократно демонстрировали свою перспективность как биомаркеры различных патологических процессов. Поэтому изучение различных вариантов динамики профилей внеклеточных циркулирующих микроРНК позволяют их рассматривать и активно изучать как возможные специфичные биомаркеры для диагностики большинства сердечно-сосудистых заболеваний [43, 79].

Сегодня «золотым стандартом» количественного определения микроРНК принято считать полимеразную цепную реакцию (ПЦР) в режиме реального времени. Результаты представленных отечественных и зарубежных исследовательских публикаций отражают важный вклад микроРНК в формирование гипертрофии и ишемии миокарда, внося несомненный вклад в патогенез и особенности течения аритмий [11].

Можно предполагать, что эти олигонуклеотидные ключи играют значимую роль в регуляции активности многочисленных генов, связанных со звеньями патогенеза ФП. Ряд работ демонстрирует различие экспрессии уровней микроРНК между больными с ФП и пациентами без этой аритмии. Тем не менее, сформированная база данных всех опубликованных работ не демонстрирует какого-либо специфичного профиля для ФП, хотя уже представленные в публикациях результаты межгрупповых сравнений показывают связь некоторых микроРНК (гс^-19а, ш1Я-499, ш1Я-1, ш1Я-208, ш1Я-328, ш1Я-133, ш1Я-150, ш1Я-21, ш1Я-375, ш1Я-29) с электрическим и структурным ремоделированием предсердий [15, 50, 64, 81, 100].

Цели и задачи

Цель исследования - выявление и анализ уровней циркулирующих микроРНК крови, характерных для пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ФП).

Задачи исследования:

1. Сравнить уровни исследуемых биомаркеров-кандидатов -циркулирующих микроРНК плазмы крови ^а-ш1Я-328-3р, Ьва-ш1К-375-3р, Ива-ш1Я-146а-5р, Ьва-ш1К-150-5р, Ьва-ш1К-21-5р, Ьва-ш1К-19а-3р, Ьва-ш1К-409-3р, Ива-ш1Я-320а-3р, Ьва-ш1К-29Ь-3р) у пациентов с ФП на фоне АГ, больных с АГ без аритмии и здоровых лиц контрольной группы.

2. Оценить связь относительных уровней исследуемых циркулирующих микроРНК крови с кардиотропной терапией.

3. Оценить связь этих циркулирующих микроРНК с баллами шкалы СИА2В82-УА8е.

4. Сформировать характерный профиль циркулирующих микроРНК крови для пациентов с ФП.

Научная новизна

Впервые в РФ сформирован характерный профиль циркулирующих микроРНК плазмы крови для пациентов с ФП на фоне АГ и оценена его связь с кардиотропной терапией и баллами шкалы СНА2В82-УА8е.

Личный вклад автора

Автор участвовал во всех этапах исследования: разработке дизайна исследования, постановке целей и задач исследования, анализе литературных данных по теме диссертации, наборе участников исследования, оценке их клинических данных, имеющихся лабораторно-инструментальных показателей. Автором самостоятельно проводился забор биологического материала (крови) и подготовка образцов для дальнейшего лабораторного анализа. Автору принадлежит ведущая роль в статистической обработке данных. Диссертантом

сформулированы выводы, практические рекомендации и положения, выносимые на защиту. Полученные результаты опубликованы в научных журналах и доложены на отечественных и международных конференциях. Также автор сформировал оригинальную базу данных и оформил патент «Профили циркулирующих микроРНК у пациентов с фибрилляцией предсердий» (Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2023621376, заявка №2023620466 от 16.02.2023 г., зарегистрировано в Реестре баз данных 03.05.2023 г.).

Статистическая обработка сформированной автором базы данных проведена в соответствии с целью настоящего исследования. Все положения исследования представлены в виде диссертационной работы и согласно ГОСТ Р 7.0.11-2011.

Вклад автора является определяющим в проведении диссертационной работы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Сформированный профиль циркулирующих микроРНК плазмы крови может быть использован для дополнительной диагностики бессимптомной ФП.

Методология и методы исследования

Работа представляет собой открытое многоцентровое когортоное исследование с проспективной частью с целью определения профиля циркулирующих микроРНК у пациентов с ФП в период с 2017 по 2022 гг. При работе использованы анализ отечественных и зарубежных литературных данных, сбор анамнестических данных, методы инструментальной и лабораторной диагностики. В дальнейшем проведено сравнение межгрупповых различий и последующая статистическая обработка материала.

Положения, выносимые на защиту

1. Относительные уровни четырех ^а-ш1Я-320а, Ива-ш^-146а-5р, Ива-ш1Я-21-5р и hsa-шiR-19а-3p) исследованных циркулирующих микроРНК крови различаются у пациентов с ФП на фоне АГ, больных с АГ без аритмии и здоровых лиц контрольной группы.

2. Максимальную, наиболее достоверную и наиболее специфичную экспрессию для пациентов с ФП продемонстрировала hsa-miR-320a (р<0.01; тест Манна-Уитни). Неспецифичное (только при сравнении со здоровыми лицами) повышение экспрессии hsa-miR-146a-5p (р<0.05; тест Манна-Уитни) и неспецифичное снижение экспрессии hsa-miR-19а-3p (р<0.05; тест Манна-Уитни) также было выявлено у пациентов с ФП.

3. Изменение экспрессии циркулирующих микроРНК плазмы hsa-miR-320а-3р, hsa-miR-146a-5p и hsa-miR-21-5p, ассоциированное с баллами шкалы CHA2D82-VASc>2, характерно для пациентов с ФП (р<0.01, тест ранговой корреляции Спирмена; р<0.01, МЛРА).

4. Уровни экспрессии циркулирующих микроРНК плазмы крови hsa-ш^-320а, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-146a-5p и hsa-miR-19а-3p формируют характерный профиль для пациентов с ФП на фоне АГ. Максимальная (79.3%) чувствительность характерна для уровня экспрессии микроРНК hsa-miR-320a (АиС 0.77; ROC-анализ).

5. Преаналитические лабораторные факторы (степень выраженности гемолиза, двухэтапное центрифугирование и вариант консерванта К2-ЭДТА или К3-ЭДТА) оказывают значимое влияние на выделение и экспрессию циркулирующих микроРНК плазмы крови.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 3.1.20.Кардиология п. 11, 13.

Степень достоверности и апробация результатов

Научные положения, полученные данные, выводы и рекомендации, сформулированные в работе, основаны на достаточном фактическом материале: обследовано 136 пациентов, госпитализированных в кардиологическое отделение и проконсультированных кардиологом амбулаторно. При статистическом анализе использованы адекватные задачам исследования методы статистической обработки данных.

Результаты, полученные в настоящей работе, были представлены на конференциях: XXVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (г. Москва, 2019 г.); XIV международный конгрессе «КАРДИОСТИМ» (г. Санкт-Петербург, 2020 г.); Ежегодная всероссийская научно-практическая конференция «Кардиология на марше!» (г. Москва, 9-11 сентября 2020 г.); XXIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (г. Москва, 2022 г.) и IV международная конференция Евразийской ассоциации кардиологов «Спорные и нерешенные вопросы кардиологии - 2022» (г. Москва, 19-20 октября 2022 г).

Апробация диссертации состоялась на научно-методическом заседании кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), дата апробации - 22 января 2024 года, протокол научно-методического заседания кафедры №1.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 научные статьи с результатами собственных исследований в изданиях индексируемых в международных базах Web of Science, Scopus, PubMed, 5 иных публикаций по теме диссертационного исследования, из них 2 публикации в сборниках материалов международных и всероссийских научных конференций, 1 свидетельство на базу данных.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, стандартных глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования и обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Диссертация написана на русском языке на 97 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 23 рисунками. Обзор литературы проведен на основании анализа 104 источников, в том числе отечественных - 25 и зарубежных - 79.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты, которые были получены в ходе диссертационного исследования, применяются в работе отделения функциональной диагностики и Клиники кардиологии УКБ №1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) и в учебном процессе на кафедре кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фибрилляция предсердий: основные проблемы современной

кардиологической практике

Анализ сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в РФ, странах Европы и США сегодня по-прежнему демонстрирует ФП как распространенную аритмию с высоким риском фатальных и не фатальных осложнений. Кроме того, по-прежнему часто регистрируются случаи прогрессирования ФП с переходом ее пароксизмальной формы в постоянную.

Как пароксизмальная, так и постоянная форма этой аритмии сопряжены с частой госпитализацией в силу различных причин. К наиболее частым причинам госпитализаций пациентов с ФП можно отнести следующие:

1. тромбоэмболические инсульты;

2. возникновение явлений хронической СН при недостаточном отрицательном хронотропном эффекте ритм-урежающей терапии у пациентов с постоянной формой ФП;

3. синкопальные состояния в связи с проаритмическим действием профилактических антиаритмических препаратов у пациентов с пароксизмальной формой ФП;

4. синкопальные состояния в связи с развитием полной поперечной блокады (синдром Фредерика) на фоне избыточной ритм-урежающей терапии у пациентов с постоянной формой ФП;

5. гемодинамически нестабильный пароксизм с развитием явлений острой СН;

6. выраженные проявления дисциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями у пациентов старческого возраста [37].

Исходя из современных (2018-2023 гг.) данных, представленных в рекомендациях Российского кардиологического общества и Европейского общества кардиологов в 2018-2023 гг., число вновь выявленных случаев ФП

достигает 5 миллионов человек в год. Однако оценка истинной распространенности ФП представляется гораздо большей в связи с частым малосимптомным и бессимптомным характером течения.

С одной стороны, бессимптомность аритмии определяет более приемлемое качество жизни таких пациентов. С другой стороны, именно отсутствие жалоб на одышку, учащенное сердцебиение и отеки ног способствует гораздо более низкой приверженности этих пациентов к лечению: они реже принимают не только ритм-урежающие, но и антикоагулянтные препараты, увеличивая, таким образом, и риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Кроме того, бессимптомные пациенты с низкой приверженностью к терапии нередко не принимают профилактические антиаритмические препараты для сохранения устойчивого синусового ритма [16].

Также отсутствие ритм-урежающей терапии может быть причиной развития инфаркта миокарда (ИМ) 2 типа, однако гораздо чаще у этих больных всё же развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН) со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и периодическими декомпенсациями с необходимостью экстренной госпитализации из-за гемодинамической нестабильности. При этом неоднократно показано, что даже при своевременной госпитализации таких больных отмечается двукратное повышение сердечно-сосудистой смертности по сравнению с пациентами, у которых синусовый ритм устойчиво удерживается и повторные пароксизмы являются редкими [62, 71, 97].

Прогрессирующее снижение сократимости ЛЖ за счет согласованной работы предсердий (диссоциация работы желудочков и предсердий) является одним из значимых патогенетических звеньев постоянной формы ФП. Давняя ФП с неадекватной ритм-урежающей и отсутствующей антикоагулянтной терапией резко увеличивает риск ТЭО.

Исходя из статистических данных РКО, не менее, чем каждый шестой инсульт возникает у больного с ФП [18, 31]. При этом в соответствии с рекомендациями как Европейского общества кардиологов (ESC), так и

Российского кардиологического общества (РКО) каждый произошедший инсульт головного мозга неясного генеза должен рассматриваться на предмет наличия бессимптомной пароксизмальной формы ФП [18, 61, 62, 95].

Все это способствует прогрессивному ухудшению эпидемиологической ситуации с ФП с неизбежным ростом распространенности аритмии во всем мире, [102, 103] характерно как для популяции в целом, так и для пациентов старческого возраста. В частности, по последним исследованиям среди лиц в возрасте старше 80 лет распространенность ФП и ТП уже превышает 9% [27, 59].

Для ФП характерно волнообразное прогрессирование процесса с быстрым (в течение нескольких лет) или медленным (в течение многих лет) переходом аритмии из пароксизмальной формы в постоянную. Это течение способствует росту ТЭО и, таким образом, возможной инвалидности пациентов, независимо от их возраста.

Подводя итог всему вышесказанному, сегодня можно уверенно утверждать, что именно бессимптомность определяет гораздо более значимый риск осложненного течения аритмии. При этом звенья патогенеза фатальных и нефатальных осложнений у пациентов с ФП на сегодняшний день достаточно хорошо изучены.

1.2 Основные патогенетические механизмы развития фибрилляции

предсердий

На сегодняшний день в развитии ФП имеется два доказанных основных механизма, которые могут сосуществовать как изолированно, так и одновременно [17, 94]:

1. Очаговые механизмы, включающие в себя триггерную активность и циркуляцию возбуждения по типу microreentry.

По мере прогрессирующего перехода пароксизмальной формы ФП в постоянную неизбежно формируются множественные фокусы как повышенной патологической активности, так и быстрой патологической импульсации в обоих

предсердиях. Такие фокусы представляют собой участки миокарда, способные к инициации очага возбуждения и самоподдержания аритмии. Фокусы этой патологической импульсации чаще всего (95%) расположены в области устьев верхних легочных вен, впадающих в левое предсердие (ЛП). Наиболее часто такие фокусы импульсации встречаются в устьях легочных вен (мышечные муфты) и в правом предсердии. Гораздо реже фокусы лоцируются в венечном синусе и в верхней половой вене. При этом более короткий эффективный рефрактерный период (ЭРП) таких зон делает их похожими на клетки синусового узла (СУ). Таким образом, зоны, по сути, конкурируют с СУ за функцию водителя ритма, генерируя хаотичное сокращение предсердий. При этом другим важным анатомическим фактором ФП является дилатация легочных вен.

2. Гипотеза множественных мелких волн.

Такая гипотеза определяет сам факт существования ФП на базе ее способности к самоподдержанию. При этом именно одновременное существование десятков мелких петель, которые функционируют независимо друг от друга по механизму reentry, определяет эту способность аритмии.

Принципиальным отличием ФП от других вариантов аритмий по механизму reentry является наличие не одной, а нескольких петель. Таким образом, при рассеивании фронта волн в предсердиях и при их продвижении, происходит процесс самоподдержания и дочерних волн, и аритмии в целом.

Подводя итог, можно утверждать, что существующие доказанные механизмы, исходя из обеих гипотез, могут быть результатом особых генетическими факторов. При этом неизбежно наследуются как сами аритмогенные фокусы, так и гены, которые определяют регуляцию степени воспроизводимости (пенетрантности) этих эктопических аритмогенных очагов с возрастом пациента.

1.3 Фоновые патологические состояния, ассоциированные с фибрилляцией

предсердий

Имеется ряд доказанных фоновых патологических состояний, которые способствуют как рецидиву пароксизмов ФП, так и переходу пароксизмальной формы аритмии в постоянную.

Представляется абсолютно классическим и широко распространенным именно сочетание «ФП + АГ», в том время, как другие фоновые состояния встречаются реже. Тем не менее, сочетание ФП с ишемической болезнью сердца (ИБС), кардиомиопатиями, клапанными пороками сердца, различными вариантами эндокринной патологии (гипертиреоз), зависимости от алкоголя, миокардитами и перикардитами также распространено [101]

Чаще всего аритмия несет на себе симптомы фонового заболевания, хотя идиопатическая ФП с резистентными к терапии пароксизмами также широко описана [75]. Принято выделять следующие ассоциированные с ФП фоновые патологические состояния:

1. Артериальная гипертензия - частая фоновая патология у пациентов с ФП, которую можно диагностировать примерно у 75%больных с ФП по данным различных источников [5]. Неадекватный контроль АД является доказанным триггерным фактором как первого пароксизма ФП у пациентов с давней АГ, так и осложненного течения ФП -инсульта и системных ТЭО как у приверженных к терапии пациентов, получающих на антикоагулянтную терапию, так и у некомплаентных больных.

2. Хроническая сердечная недостаточность II-IV ФК по NYHA диагностируется у примерно 20-30% пациентов с ФП. При этом ФП выявляется у 5-50% пациентов с ХСН. Распространенность ФП увеличивается при клиническом прогрессировании ХСН: у пациентов с ХСН IV ФК по NYHA этот вариант аритмии выявляется обычно примерно в половине случаев.

3. Кардиомиопатии (как гипертрофическая, так и дилатационная), а также любые другие заболевания сердца, первично ассоциированные с

электрической нестабильностью миокарда: синдром Бругада, синдромы удлиненного и укороченного интервала QT, катехоламинергическая форма ЖТ. Эти заболевания также способствуют повышенному риску развития ФП.

4. ИБС, ассоциированная с ФП, выявляется примерно у 20% пациентов с этой аритмией. Имеются противоречивые мнения по вопросу взаимосвязи ИБС с индукцией пароксизма ФП. Тем не менее, следует отметить, что ФП является достаточно нередкой находкой как у пациентов в раннем постинфарктном периоде, так и в рамках ХСН, после перенесенного ИМ. Однако пароксизмы ФП могут быть и при стабильной ИБС с длительными межприступными периодами при отсутствии нарушений локальной и глобальной сократимости и сохранной ФВ ЛЖ. Важным представляется тот факт, что имеющаяся электрическая нестабильность миокарда предсердий и возникающие частые пароксизмы ФП являются отражением значимого коронарного атеросклероза. При этом сам факт наличия аритмии и/или ее жесткая резистентность к терапии указывают и на вероятный риск осложненного течения ИБС [39].

5. Клапанная патология сердца также способствует перегрузке ЛП давлением или объемом и индукции ФП. Чаще индукция возникает при стенозе и недостаточности митрального клапана, при этом аритмия может исчезнуть после оперативной коррекции порока.

6. Врожденные пороки сердца (ВПС) примерно в 15% также ассоциированы с ФП [4, 36, 76, 85]. Другие варианты ВПС также могут быть ассоциированы с ФП. Склонность к пароксизмальным наджелудочковым нарушениям сердечного ритма демонстрируют любые пациенты с грубой врожденной или приобретенной аномалией (одиночный желудочек, больные при транспозиции магистральных артерий, больные после перенесенной операции восстановления предсердий и др.) [20].

7. Нарушенная функция щитовидной железы является хорошо изученной и неоднократно описанной причиной частый пароксизмов ФП. При этом описана и известна взаимосвязь ФП как с клинически значимыми повышениями функции щитовидной железы, так и при субклинических

гипертиреозах. По данным большинства публикаций уровень свободного тироксина независимо связан с ФП [83].

8. Ожирение выявляют примерно у каждого четвертого больного с ФП. Результаты когортных исследований [38] показывают, что для пациентов с ожирением отмечается более высокий (почти на 50%) риск развития ФП по сравнению с лицами без ожирения. Вероятнее всего, будет правильным считать, что ожирение служит скорее маркером сердечно-сосудистого риска, ассоциированным с ФП.

9. Метаболический синдром отмечается у многих больных с ФП, хотя такая взаимосвязь показана также для АГ и ожирения.

10. Синдром обструктивного апноэ сна также ассоциирован с ФП и риском внезапной сердечной смерти (ВСС), что можно объяснить повышением внутрипредсердного давления и дилатацией ЛП, что, в свою очередь, способствует систематической индукции ФП в ночное время [2].

11. Высокий рост также ассоциирован с ФП. Механизм этой ассоциации до конца не изучен, однако можно предположить, что вклад в индукцию ФП у высоких людей могут привносить простая конституциональная дилатация ЛП с механическим растяжением легочных вен (ЛВ).

12. Сахарный диабет (СД) как сопутствующая патология диагностируется примерно у каждого пятого пациента с ФП. При этом структурное ремоделирование и некроз миокардиоцитов при субкомпенсации сахарного диабета способствует самоподдержанию ФП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Васильев Сергей Владимирович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ уровней циркулирующих микро-РНК у пациентов с коронарной болезнью сердца при различной степени риска развития сердечнососудистых осложнений. Корреляция с данными МСКТ-КА / А.Н. Рожков, Д.Ю. Щекочихин, Н.М. Баулина, [и др.]. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2020. - Т. 75. - №4. - C. 283-291. - doi:10.15690/vramn1325

2. Апноэ сна у пациентов с фибрилляцией предсердий. / А.М. Баймуканов, И.А. Булавина, Г.А. Петрова, [и др.] // Лечебное дело, - 2022. - Т. 2.

- С. 132-136. - doi: 10.24412/2071 -5315-2022-12817

3. Апрегуляция микроРНК 23A-3P, 146A-5P и 150A-5P как возможный диагностический маркер нестабильной стенокардии у пациентов с аневризмой грудной аорты. / Э.АВ. НгоБилонг, А.Н. Рожков, Ю.О. Митина, С.В. Васильев, [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2022. - Т. 15. - №4. - С. 385-392.

4. Аритмогенный синдром у взрослых больных с дефектом межпредсердной перегородки. / Л.А. Бокерия, Е.З. Голухова, Н.А. Чигогидзе [и др.] // Сердечно-сосудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2008. - Т. 9. - №6. - С. 7-10.

5. Баранова, Е.И. Фибрилляция предсердий у больных артериальной гипертензией. / Е.И. Баранова // Артериальная гипертензия. - 2011. - Т. 17. - №4.

- С. 293-304.

6. Беленков, Ю.И. Сердечно-сосудистый континуум/ Ю.И. Беленков, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. - 2002. - Т.3. - № 1. - C. 7-11.

7. Будневский, А.В. Хроническая обструктивная болезнь лёгких как фактор риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. / А.В. Будневский, Е.Ю. Малыш// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. - Т. 15. - №3. - С. 69-73. - doi:10.15829/1728-8800-2016-3-69-73

8. Диагностические возможности профилей циркулирующих микроРНК у пациентов с острым коронарным синдромом и стабильной ИБС. / Д.А.

Стоногина, А.В. Желанкин, С.В. Васильев [и др.] // Кардиология и сердечнососудистая хирургия - 2024. - Т. 17. - №2. - С. 125-132. -doi: 10.17116/kardio202417021125

9. Динамика частоты фибрилляции предсердий в российской популяционной выборке за 13 лет наблюдения. / М.Ю. Шапкина, Е.В. Маздорова, Е.М. Авдеева [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. - Т. 21. - №8. - С. 3108. - doi: 10.15829/1728-8800-2022-3108

10. Корнелюк, О.М. Повышение уровня интерлейкина-6 перед радиочастотной аблацией легочных вен увеличивает риск рецидива через шесть месяцев у пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий. / О.М. Корнелюк // Трансляционная медицина. - 2016. - Т. 3. - №3. - С. 67-72. -doi: 10.18705/2311-4495-2016-3-3-67-72

11. МикроРНК как биомаркеры сердечно-сосудистых заболеваний. / В.В. Ромакина, И.В. Жиров, С.Н. Насонова [и др.] // Кардиология. - 2018. - Т. 58. -№1. - С. 66-71. - doi: 10.18087/cardio.2018.1.10083

12. Миронова, О.Ю. МикроРНК: взгляд клинициста на состояние проблемы. Часть 1. История вопроса. / О.Ю. Миронова, М.В. Бердышева, Е.М. Елфимова // Евразийский Кардиологический Журнал. - 2023. - Т. 1. - С. 100107. - doi: 10.38109/2225-1685-2023-1-100-107

13. Мутации генов системы гемостаза как один из общих патогенетических механизмов развития фибрилляции предсердий при ишемической болезни сердца и при невынашивании беременности / А.Ю. Ионов, Д.И. Панченко, А.Х. Каде, Е.Д. Макаренко // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 5. - doi:10.17513/spno.32091

14. Подзолков, В.И. Телоциты и фибрилляция предсердий: от фундаментальных исследований к клинической практике. / В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова, А.С. Фролова// Рациональная фармакотерапия в кардиологии, -2020. - Т. 16. - №4. - С 590-594. - doi: 10.20996/1819-6446-2020-08-18

15. Потенциальная роль микроРНК при кальцинозе сосудов. / А.Г. Ибрагимова, Е.Р. Шахмаева, И.Е. Станишевская [и др.] // Российский

кардиологический журнал. - 2019. - Т. 10. - С. 118-125. - doi:10.15829/1560-4071-2019-10-118-125

16. Российский регистр больных хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий (РИФ-ХСН): клинико-демографические характеристики выборки на момент включения в регистр. / С.Н. Терещенко, Н.В. Романова, И.В. Жиров [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. -2016. - Т. 17. - №6. - С. 418-426. -doi:10.18087/rhfj.2016.6.2276

17. Рубаненко, О.А. Роль факторов воспаления в развитии фибрилляции предсердий. / О.А, Рубаненко, О.В. Фатенков, С.М. Хохлунов // Кардиология: Новости. Мнения. Обучение. - 2015. - Т. 2. - №5. - С. 43-47.

18. Фибрилляция и трепетание предсердий. Клинические рекомендации 2020. / М.Г. Аракелян, Л.А. Бокерия, Е.Ю. Васильева [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26. - №7. - С. 4594. - doi:10.15829/1560-4071-2021-4594

19. Филатов, А.Г. Эпидемиология и социальная значимость фибрилляции предсердий. / А.Г. Филатов, Э.Г. Тарашвили // Анналы аритмологии. - 2012. - Т. 9. - №2. - С. 5-13.

20. Фонякин, А.В. Клиническая кардиология: диагностика и лечение. В 3 томах, под редакцией Бокерия Л.А., Голухова Е.З.-Москва: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2011. 1711 с. - ISBN: 978-5-7982-0278-2, 978-5-7982-0279-9, 9785-7982-0280-5 - Текст : непосредственный.

21. Циркулирующие микроРНК как биомаркеры риска сердечнососудистых осложнений у больных с ИБС: достижения и трудности последних лет. / Д.А. Стоногина, А.В. Желанкин, А.С. Аксельрод, С.В. Васильев [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. -2019. - Т. 12. - №1. - С. 17-24.-doi: 10.17116/kardio20191201117

22. Циркулирующие микроРНК-21-5р, микроРНК146а-5р, микроРНК320а-3р у пациентов с фибрилляцией предсердий в сочетании с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца. / С.В. Васильев,

А.С. Аксельрод, А.В. Желанкин [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2022. - Т. 21. - №1. - С. 2814.

23. Чазов, Е.И. Руководство по кардиологии в четырех томах. Под редакцией академика Е. И. Чазова. -Москва: «Практика», 2014 - 976 с. - ISBN. 978-5-89816-131-6 - Текст : непосредственный.

24. Чаулин, А.М. Повышение натрийуретических пептидов, не ассоциированное с сердечной недостаточностью. / А.М. Чаулин, Д.В. Дупляков // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25. - №4S. - С. 4140. -doi: 10.15829/1560-4071 -2020-4140

25. Эндотелины и сердечно-сосудистая патология. / А.М. Алиева, Н.Н. Чиркова, Т.В. Пинчук, О.Н. Андреева, В.Ю. Пивоваров // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Т 11. - С. 83-87. - doi:10.15829/1560-4071-2014-11-83-87

26. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. / P. Kirchhof, S. Benussi, D. Kotecha [et al.] // European heart journal. - 2016. - Vol. 37(38). - P. 2893-2962.

27. 50 year trends in atrial fibrillation prevalence, incidence, risk factors, and mortality in the Framingham Heart Study: a cohort study. / R.B. Schnabel, X. Yin, P. Gona [et al.] // Lancet. - 2015. - Vol. 386. - P. 154-162.

28. A comprehensive, cell specific microRNA catalogue of human peripheral blood. / S. Juzenas, G. Venkatesh, M. Hübenthal, [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2017. -Vol. 45. - P. 9290-9301.

29. A lipemia-independent NanoDrop®-based score to identify hemolysis in plasma and serum samples. / V. Appierto, M. Callari, E. Cavadini [et al.] // Bioanalysis. - 2014. - Vol. 6(9). - P. 1215-1226. - doi:10.4155/bio.13.344.

30. A methodological procedure for evaluat ing the impact of hemolysis on circulating microRNAs. / S. Pizzamiglio, S. Zanutto, CM Ciniselli, [et al.] // Oncology letters. - 2017 - Vol. 13(1). - P. 315-320.

31. A risk score for predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. / T.J. Wang, J.M.

Massaro, D. Levy, [et al.] // JAMA - 2003. - Vol. 290(8). - P. 1049-1056. -doi: 10.1001/jama.290.8.1049

32. Aspirin treatment hampers the use of plasma microRNA-126 as a biomarker for the progression of vascular disease. / H.C. De Boer, C. Van Solingen, J. Prins, [et al.] // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34. - P. 3451-3457. -doi:10.1093/eurheartj/eht007

33. Assessing sample and miRNA profile quality in serum and plasma or other biofluids. / T. Blondal, S.J. Nielsen, A. Baker, [et al.] // Methods. - 2013. - Vol. 59(1). - P. 1-6. - doi:10.1016/j.ymeth.2012.09.015.

34. Assessment of microRNAs in patients with unstable angina pectoris. / T. Zeller, T. Keller, F. Ojeda, [et al.] // Eur Heart J. - 2014. - Vol. 35. - P. 2106-2114.

35. Association between circulating microRNAs, cardiovascular risk factors and outcome in patients with acute myocardial infarction. / E. Goretti, M. Vausort, D.R. Wagner, Y. Devaux // Int J Cardiol. - 2013. - Vol. 168(4). - P. 4548-4550. -doi:10.1016/j.ijcard.2013.06.092

36. Atrial arrhythmia after surgical closure of atrial septal defects in adults. / M.A. Gatzoulis, M.A. Freeman, S.C. Siu, [et al.] // Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340(11), - P. 839-846. - doi: 10.1056/NEJM199903183401103

37. Atrial fibrillation among Russian men and women aged 55 years and older: prevalence, mortality, and associations with biomarkers in a population-based study. / M.A. Shkolnikova, D.A. Jdanov, R.A. Ildarova, [et al.] // Journal of Geriatric Cardiology: JGC. - 2020. - Vol. 17(2). - P. 74-84. - doi:10.11909/j.issn.1671-5411.2020.02.002

38. Atrial fibrillation and obesity - results of a meta-analysis. /N. Wanahita, F.H. Messerli, S. Bangalore [et al.] //American heart journal. - 2008. - Vol.155(2). - P. 310-315. - doi: 10.1016/j.ahj.2007.10.004

39. Atrial fibrillation in acute myocardial infarction: A systematic review of the incidence, clinical features and prognostic implications. / J. Schmitt, G. Duray, B. Gersh, [et al.] // Eur Heart J. - 2009. - Vol. 30. - P. 1038-1045

40. Atrial Fibrillation Symptoms and Sex, Race, and Psychological Distress: A Literature Review. / K.T. Gleason, S. Nazarian, C.R. Dennison Himmelfarb // J Cardiovasc Nurs. - 2018. - Vol. 33(2). - P. 137-143. -doi:10.1097/JCN. 0000000000000421

41. Atrial Fibrillation: Epidemiology, Pathophysiology, and Clinical Outcomes. / L. Staerk, J.A. Sherer, D. Ko, E.J. Benjamin, R.H. Helm // Circ Res. -2017. - Vol. 120(9). - P. 1501-1517. - doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.309732

42. Blood cell origin of circulating microRNAs: A cautionary note for cancer biomarker studies. / C.C. Pritchard, E. Kroh, B. Wood, [et al.] // Cancer Prev. Res. -2012. - Vol. 5. - P. 492-497.

43. Bronze-da-Rocha, E. MicroRNAs Expression Profiles in Cardiovascular Diseases. / E. Bronze-da-Rocha // Biomed Res Int. - 2014. - Vol. 2014. - P. 985408. -doi: 10.1155/2014/985408

44. Camelliti, P. Structural and functional characterisation of cardiac fibroblasts. / P. Camelliti, T.K. Borg, P. Kohl // Cardiovasc Res. - 2005. - Vol. 65(1). -P. 40-51. - doi:10.1016/j.cardiores.2004.08.020

45. Catheter ablation versus antiarrhythmic drugs for atrial fibrillation: the A4 study. / P. Jais, B. Cauchemez, L. Macle, [et al.] // Circulation - 2008. - Vol. 505. -№118. - P. 2498.

46. Circulating Extracellular miRNA Analysis in Patients with Stable CAD and Acute Coronary Syndromes. /A.V. Zhelankin, D.A. Stonogina, S.V. Vasiliev, [et al.] // Biomolecules - 2021. - Vol. 11. - P. 962.

47. Circulating microRNA: a novel potential biomarker for early diagnosis of acute myocardial infarction in humans. / G.K.Wang, J.Q. Zhu, J.T. Zhang, [et al.] // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 659-666. - doi:10.1093/eurheartj/ehq013

48. Circulating microRNA-126 in patients with coronary artery disease: correlation with LDL cholesterol. / X. Sun, M. Zhang, A. Sanagawa, [et al.] // Thrombosis journal/ - 2012. - Vol.10(1). - P. 16. - doi: 10.1186/1477-9560-10-16

49. Circulating microRNAs as novel biomarkers for platelet activation. / P. Willeit, A. Zampetaki, K. Dudek, [et al.] // Circ. Res. - 2013. - Vol. 112(4). - P. 595600. - doi: 10.1161/CIRCRESAHA. 111.300539

50. Circulating MicroRNAs as potential biomarkers of atrial fibrillation. / A.M. Silva, J.N. Araujo, R.C. Freitas, [et al.] // BioMed Res Int. - 2017. - Vol. 2017. -P. 7804763. - doi: 10.1155/2017/7804763

51. Circulating microRNAs predict future fatal myocardial infarction in healthy individuals — The HUNT study. / A. Bye, H. R0sj0, J. Nauman, [et al.] // Journal of molecular and cellular cardiology. - 2016. - Vol. 97. - P. 162-168. -doi:10.1016/j.yjmcc.2016.05.009

52. CRYSTAL AF Investigators. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. / T. Sanna, H.C. Diener, R.S. Passman, [et al.] // N Engl J Med. - 2014. -Vol. 370. - P. 2478-2486.

53. Decision making microRNAs (miR-124, -133a/b, -34a and -134) in patients with occluded target vessel in acute coronary syndrome. / J. Gacon , A. Kablak-Ziembicka, E. Stçpien, [et al.] // Kardiologia polska, - 2016. - Vol. 74(3). - P. 280-288.

- doi: 10.5603/KP.a2015.0174

54. Diagnostic and prognostic impact of six circulating microRNAs in acute coronary syndrome. / C. Widera, S.K. Gupta, J.M. Lorenzen, [et al.] //J Mol Cell Cardiol. - 2011. - Vol. 51. - P. 872-875.

55. Diagnostic and prognostic value of circulating microRNAs in patients with acute chest pain. / Y. Devaux, M. Mueller, P. Haaf, [et al.] // J Intern Med. - 2015. -Vol. 277. - P. 260-271.

56. Differential MicroRNA Expression Profiles in Peripheral Arterial Disease. / P.W. Stather, N. Sylvius, J.B. Wild, [et al.] // Circ Cardiovasc Genet - 2013. - Vol. 6(5). - P. 490-497. - doi:10.1161/ CIRCGENETICS.111.000053.

57. Differentially expressed miRNAs in circulating exosomes between atrial fibrillation and sinus rhythm. / S. Wang, J. Min, Y. Yu, [et al.] // J. Thorac. Dis. - 2019.

- Vol. 11. - P. 4337-4348.

58. Early assessment of acute coronary syndromes in the emergency department: the potential diagnostic value of circulating microRNAs. / M.I. Oerlemans, A. Mosterd, M.S. Dekker, [et al.] // EMBO Mol Med. - 2012. - Vol. 4(11). - P. 11761185. - doi:10.1002/emmm.201201749

59. Electrophysiologic and electroanatomic changes in the human atrium associated with age. / P. Kistler, P. Sanders, S. Fynn, [et al.] // J Am Coll Cardiol. -2004. - Vol. 44. - P. 109-116.

60. Elevated Plasma Levels of Circulating Extracellular miR-320a-3p in Patients with Paroxysmal Atrial Fibrillation. / A.V. Zhelankin, S.V. Vasiliev, D.A. Stonogina, [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21(10)/ - P. 3485. - doi: 10.3390/ijms21103485

61. ESC Scientific Document Group , 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC / G. Hindricks, T. Potpara, N. Dagres, [et al.] // European Heart Journal. - 2012. - Vol. 42(5), - P. 373-498. - doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612

62. Evaluation of the C2HEST Risk Score as a Possible Opportunistic Screening Tool for Incident Atrial Fibrillation in a Healthy Population (From a Nationwide Danish Cohort Study). / G.Y.H. Lip, F. Skj0th, P.B. Nielsen, T.B. Larsen. // Am J Cardiol. - 2020. - Vol. 125(1). - P. 48-54. - doi:10.1016/j.amjcard.2019.09.034

63. Expression of circulating miR-486 and miR-150 in patients with acute myocardial infarction. / R. Zhang, C. Lan, H. Pei, [et al.] // BMC Cardiovasc Disord. -2015. - Vol. 15. - P. 51. - doi: 10.1186/s12872-015-0042-0

64. Expression of miRNAs in plasma exosomes derived from patients with atrial fibrillation. / Z. Wei, Z. Bing, Q. Shaohuan, [et al.] // Clin Cardiol. - 2020. - Vol. 43(12). - P. 1450-1459. - doi: 10.1002/clc.23461.

65. Feinberg, M.W. MicroRNA regulation of atherosclerosis. / M.W. Feinberg, K.J. Moore. // Circ Res. - 2016. - Vol. 118(4). - P. 703-720. -doi:10.1161/CIRCRESAHA. 115.306300.

66. Felekkis, K. Challenges in using circulating micro-RNAs as biomarkers for cardiovascular diseases. / K. Felekkis, C. Papaneophytou // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21(2). - P. 561. - doi: 10.3390/ijms21020561.

67. Global burden of atrial fibrillation/atrial flutter and its attributable risk factors from 1990 to 2019 / X.J. Dong, B.B. Wang, F.F. Hou, [et al.] // EP Europace, -2023. - Vol. 25(3). - P. 793-803. - doi:10.1093/europace/euac237

68. High throughput sequencing of extracellular RNA from human plasma. / K.M. Danielson, R. Rubio, F. Abderazzaq, [et al.] // PloS One. - 2017. - Vol. 12(1). -P. e0164644. -doi:10.1038/srep 19413

69. Identification of microRNAs and genes as biomarkers of atrial fibrillation using a bioinformatics approach. / Y. Li, W. Tan, F. Ye, [et al.] // J Intern Med Res. -2019. - Vol. 47(8). - P. 3580-3589. - doi:10.1177/0300060519852235

70. Identifying circulating microRNAs as biomarkers of cardiovascular disease: a systematic review. / R. Navickas, D. Gal, A. Laucevicius, [et al.] // Cardiovasc Res. - 2016. - Vol. 111(4). - P. 322-337. - doi:10.1093/cvr/cvw174.

71. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. / E.J. Benjamin, P.A. Wolf, R.B. D'Agostino, [et al.] // Circulation. -1998. - Vol. 98(10). - P. 946-952. - doi:10.1161/01.cir.98.10.946

72. Impact of cellular miRNAs on circulating miRNA biomarker signatures. / R. Duttagupta, R. Jiang, J. Gollub, [et al.] // PloS One. - 2011. - Vol. 6(6). - P. e20769.

73. Kim, G.H. MicroRNA regulation of cardiac conduction and arrhythmias. / G.H. Kim // Transl Res. - 2013. - Vol. 161(5). - P. 381-392. - doi: 10.1016/j.trsl.2012.12.004.

74. Local delivery of miR-21 stabilizes fibrous caps in vulnerable atherosclerotic lesions. / H. Jin, D.Y. Li, E. Chernogubova, [et al.] // Mol Ther. - 2018. - Vol. 26(4). - P. 1040-1055. - doi:10.1016/j.ymthe.2018.01.011.

75. Lone atrial fibrillation: does it exist? / D.G. Wyse, I.C. Van Gelder, P.T. Ellinor, [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol. 63(17). - P. 1715-1723. -doi:10.1016/j.jacc.2014.01.023

76. Long-term outcome after surgical repair of isolated atrial septal defect. Followup at 27 to 32 years. / J.G. Murphy, B.J. Gersh, M.D. MeGoon, [et al.] // Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 323(24). - P. 1645-1650. - doi:10.1056/NEIM199012133232401

77. MicroRNA-150: a novel marker of left ventricular re modeling after acute myocardial infarction. / Y. Devaux, M. Vausort, G.P. McCann, [et al.] // Circ Cardiovasc Genet. - 2013. - Vol. 6. - P. 290-298.

78. MicroRNA-155 is inversely associated with severity of coronary stenotic lesions calculated by the Gensini score. / G.F. Zhu, L.X. Yang, R.W. Guo, [et al.] // Coron Artery Dis. - 2014. - Vol. 25. - P. 304-310.

79. MicroRNAs in body fluids — the mix of hormones and biomarkers. / M.A. Cortez, C. Bueso-Ramos, J. Ferdin, [et al.] // Nat Rev Clin Oncol. - 2011. - Vol. 8(8). -P. 467. - doi:10.1038/nrclinonc.2011.76.

80. MicroRNAs in flow-dependent vascular remodelling. / P. Neth, M. Nazari-Jahantigh, A. Schober, [et al.] // Cardiovasc Res - 2013. - Vol. 99(2). - P. 294-303. -doi: 10.1093/cvr/cvt096.

81. MiR-320a contributes to atherogenesis by augmenting multiple risk factors and down-regulating SRF. / C. Chen, Y. Wang, S. Yang, [et al.] // J Cell Mol Med. -2015. - Vol. 19(5). - P. 970-985. - doi: 10.1111/jcmm.12483.

82. MiRNAS in cardiovascular diseases: potential biomarkers, therapeutic targets, and challenges. / S.S. Zhou, J.P. Jin, J.Q. Wang, [et al.] // Acta Pharmacol Sin. -2018. - Vol. 39(7). - P. 1073-1084. - doi:10.1038/aps.2018.30.

83. Normal Thyroid Function and the Risk of Atrial Fibrillation: the Rotterdam Study / L. Chaker, J. Heeringa, A. Dehghan, [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2015. - Vol. 100(10). - P. 3718-3724. -doi: 10.1210/jc.2015-2480

84. Paracrine signalling by cardiac calcitonin controls atrial fibrogenesis and arrhythmia. / L.M. Moreira, A. Takawale, M. Hulsurkar, [et al.] // Nature. - 2020. -Vol. 587. - P. 460-465. - doi:10.1038/s41586-020-2890-8

85. Pathophysiology and natural history of atrial septal defect. / L. Le Gloan, A. Legendre, L. Iserin, [et al.] // J. Thorac. Dis. - 2018. - Vol. 10 (24). - P. 2854-2863. - doi:10.21037/jtd.2018.02.80

86. Peripheral blood miRNAs as a biomarker for chronic cardiovascular diseases. / Y. Jiang, H.Y. Wang, Y. Li, [et al.] // Sci Rep - 2014. - Vol 4. - P. 5026. -doi:10.1038/srep05026.

87. Plasma levels of lipometabolism-related miR-122 and miR-370 are increased in patients with hyperlipidemia and associated with coronary artery disease. / W. Gao, H.W. He, Z.M. Wang, [et al.] // Lipids Health Dis. - 2012. - Vol. 11. - P. 55.

88. Plasma levels of microRNA-145 are associated with severity of coronary artery disease. / H. Gao, R.R. Guddeti, Y. Matsuzawa, [et al.] // PloS One. -2015. -Vol. 10. - P. e0123477.

89. Plasma microRNA-133a is a new marker for both acute myocardial infarction and underlying coronary artery stenosis. / F. Wang, G. Long, C. Zhao, [et al.] // J Transl Med. - 2013. - Vol. 11. - P. 222.

90. Predictive value of circulating miR-328 and miR-134 for acute myocardial infarction. / F. He, P. Lv, X. Zhao, [et al.] // Mol Cell Biochem. - 2014. - Vol. 394. - P. 137-144.

91. Prospective study on circulating microRNAs and risk of myocardial infarction. / A. Zampetaki, P. Willeit, L. Tilling, [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2012. -Vol. 60. - P. 290-299.

92. Radiofrequency ablation as initial therapy in paroxysmal atrial fibrillation. / J. Cosedis Nielsen, A. Johannessen, P. Raatikainen, [et. al.] // N Engl J Med - 2012. -Vol. 367. - №95. - P. 1587.

93. Relation of reduced expression of MiR-150 in platelets to atrial fibrillation in patients with chronic systolic heart failure. / Y. Goren, E. Meiri, C. Hogan, [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 113. - P. 976-981.

94. Role of inflammation in early atrial fibrillation recurrence. / M.D. Smit, A.H. Maass, A.M. De Jong, [et al.] // Europace. - 2012. - Vol. 14(6). - P. 810-817. -doi:10.1093/europace/eur402.

95. Screening to identify unknown atrial fibrillation. A systematic review. / N. Lowres, L. Neubeck, J. Redfern, [et al.] // Thromb Haemost. - 2013. - Vol. 110. - P. 213-222.

96. Serial Measures of Cardiac Troponin-T Levels by a Highly Sensitive Assay and Incident Atrial Fibrillation in a Prospective Cohort of Ambulatory Older Adults. / A. Ayman, M.D. Hussein, M. Traci, [et al.] // HeartRythm. - 2015. - Vol. 12(5). - P. 879-885. - doi:10.1016/j.hrthm.2015.01.020

97. Sex differences and similarities in atrial fibrillation epidemiology, risk factors, and mortality in community cohorts: results from the BiomarCaRE Consortium (Biomarker for Cardiovascular Risk Assessment in Europe) / C. Magnussen, T.J. Niiranen, F.M. Ojeda, [et al.] // Circulation. - 2017. - Vol. 136. - №. 17. - P. 15881597. - doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 117.028981

98. Shah, J.S. Comparison of Methodologies to Detect Low Levels of Hemolysis in Serum for Accurate Assessment of Serum microRNAs. / J.S. Shah, P.S. Soon, D.J. Marsh // PLoS ONE - 2016. - Vol. 11(4). - P. e0153200. -doi:https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153200

99. Sun, X. Endothelial microRNAs and atherosclerosis. / X. Sun, N. Belkin, M.W. Feinberg // Curr Atheroscler Rep. - 2013. - Vol. 15(12). - P. 372. -doi: 10.1007/s11883-013-0372-2.

100. Systematic review of microRNA biomarkers in acute coronary syndrome and stable coronary artery disease. / A. Kaur, S.T. Mackin, K. Schlosser, [et al.] // Cardiovasc Res. - 2020. - Vol. 116(6). - P. 1113-1124. - doi:10.1093/cvr/cvz302.

101. The clinical profile and pathophysiology of atrial fibrillation: Relationships among clinical features, epidemiology, and mechanisms. / J. Andrade, P. Khairy, D. Dobrev, S. Nattel // Circ. Res. - 2014. - Vol. 114(9). - P. 1453-1468. -doi:10.1161/CIRCRESAHA. 114.303211

102. The epidemiological burden of atrial fibrillation: a challenge for clinicians and health care systems. / G. Boriani, I. Diemberger, C. Martignani, [et al.] // Eur Heart J. - 2006. - Vol. 27(8). - P. 893-894. - doi: 10.1093/eurheartj/ehi651

103. The prevalence of atrial fibrillation in incident stroke cases and matched population controls in Rochester, Minnesota: changes over three decades. / T.S. Tsang, G.W. Petty, M.E. Barnes, [et. al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 42(1). - P. 93100. - doi: 10.1016/s0735-1097(03)00500-x

104. Weil, B.R. Cardiomyocyte Remodeling in Atrial Fibrillation and Hibernating Myocardium: Shared Pathophysiologic Traits Identify Novel Treatment Strategies? / B.R. Weil, C. Ozcan // Biomed Res. Int. - 2015. - Vol. 2015. - P. 587361.