Предикторы выраженности электроанатомического субстрата левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, направляемых на катетерную аблацию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мартьянова Лейсан Ульфатовна

• Мартьянова Лейсан Ульфатовна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Мартьянова Лейсан Ульфатовна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология и социально-экономическая значимость фибрилляции предсердий

1.2. Патофизиология возникновения и поддержания фибрилляции предсердий

1.3. Фиброз как основа электроанатомического субстрата фибрилляции предсердий

1.4. Способы оценки выраженности фиброза у пациентов с фибрилляцией предсердий

1.4.1. Магнитно-резонансная томография

1.4.2. Электроанатомическое вольтажное картирование левого предсердия

1.4.3. Прогностические возможности клинико-демографических факторов и циркулирующих биомаркеров у пациентов с фибрилляцией предсердий

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования, группа исследуемых пациентов

2.2 Методы исследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.2. Инструментальные методы исследования

2.3. Методы статистического анализа

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение

3.1. Связь уровня ОВБ-15 с клинико-инструментальными и лабораторными показателями у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

3.2 Оценка электроанатомического субстрата в левом предсердии и изучение

связей низковольтажных зон с клиническими, эхокардиографическими показателями и биомаркерами

3.3. Сравнительный анализ клинико-демографических, эхокардиографических показателей и биомаркеров у пациентов с различной площадью низковольтажных зон

3.4. Поиск предикторов площади низковольтажных зон различной выраженности

3.4.1. Разработка математической модели прогнозирования минимальной площади низковольтажныхзон

3.4.2. Разработка математической модели прогнозирования выраженной площади низковольтажных зон (>30%)

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение Актуальность исследования

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной аритмией, ассоциирующей с пятикратным повышением риска инсульта и двукратным повышением риска смерти [48].

ФП - аритмия с комплексным и многофакторным патофизиологическим фоном, основным электроанатомическим субстратом (ЭАС) которой является предсердный фиброз [84]. В результате влияния патофизиологических факторов возникает структурное ремоделирование предсердий с формированием фиброза, изменением толщины стенок и ориентации мышечных волокон, анизотропией и электрическим ремоделированием [42]. Доказано, что фиброз левого предсердия (ЛП) играет ключевую роль в появлении драйверов для поддержания и прогрессирования ФП, а для более устойчивых форм ФП характерен более выраженный фиброз [98].

Наиболее применимым для оценки фиброза является метод магнитно-резонансной томографии (МРТ) с введением контрастных веществ на основе гадолиния [75]. Другим методом, позволяющим определить суррогатный маркер фиброза в виде низковольтажных зон (НВЗ), с амплитудой сигнала менее 0,5 мВ, является вольтажное электроанатомическое картирование (ЭАК) [104]. Доказано, что площадь НВЗ в ЛП положительно коррелирует с данными МРТ и результатами патогистологического исследования [59].

Катетерная аблация (КА), целью которой является изоляция триггеров в устьях вен от остальной ткани предсердий, является эффективным и безопасным методом лечения симптомной и лекарственно-резистентной ФП. Тем не менее, частота рецидивов ФП после КА в течение первого года достигает 25-40% [48].

Установлено, что эффективность КА при ФП зависит от выраженности фиброза ЛП.

Результаты многоцентрового исследования DECAAF с применением МРТ впервые убедительно показали, что у пациентов с ФП выраженный фиброз (более 30% от площади ЛП) ассоциируется с низкой эффективностью КА: частота рецидивов ФП достигает 69,4% в течение 15 месяцев после КА [75]. С помощью ЭАК также было подтверждено, что площадь НВЗ более 30% является предиктором рецидивов ФП в течение первого года после КА [18]. С другой стороны, была продемонстрирована высокая эффективность КА при площади НВЗ менее 5%, что соответствует минимально выраженному фиброзу [128; 60]. Очевидно, что можно принять площадь НВЗ менее 5% и более 30% в качестве критериев минимального и выраженного фиброза ЛП, соответственно, ассоциирующихся с различной эффективностью КА.

Поскольку широкое применение МРТ или ЭАК с целью оценки размеров фиброза затруднено в реальной клинической практике, поиск путей прогнозирования тяжести фиброза ЛП у пациентов с ФП перед КА с помощью неинвазивных маркеров является важной научно-исследовательской задачей.

В последние годы циркулирующие в крови биомаркеры доказали свои предикторные возможности в отношении различных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с неклапанной ФП [45]. С учетом ведущей роли воспаления и фиброза в патогенезе ФП, изучение предикторных возможностей циркулирующих биомаркеров миокардиального стресса, воспаления и фиброза применительно к исходам КА представляется перспективным. В частности, недостаточно изученной является роль циркулирующих биомаркеров N-терминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) и ростового фактора дифференцировки 15 (growth differentiation factor 15, GDF-15) в прогнозировании размеров электроанатомического субстрата в ЛП у пациентов c ФП, направляемых на КА.

В крупных когортных исследованиях Framingham Study, Cardiovascular Health Study и CHARGE-AF [106;114;94] доказана связь между концентрацией

NT-proBNP в крови и развитием ФП. Известно также, что циркулирующий в крови GDF-15 является интегральным маркером клеточного стресса, органной дисфункции и биологического старения кардиоваскулярной, эндокринной и ренальной систем [65, 32,129]. Zhou Y.M. с соавт. обнаружили прямую корреляционную связь экспрессии GDF-15 со степенью фиброза сердца у больных с ФП [131]. В последние несколько лет GDF-15 признан как биомаркер воспаления и интерстициального фиброза: доказана корреляция его уровня с диффузным и фокальным фиброзом миокарда, оцененным с помощью МРТ [51]. Таким образом, разработка персонализированного подхода к отбору пациентов с ФП на КА, основанного на прогнозировании выраженности электроанатомического субстрата в ЛП, с помощью доступных в клинической практике неинвазивных маркеров, является актуальной задачей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы выраженности электроанатомического субстрата левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, направляемых на катетерную аблацию»

Цель работы

Изучить предикторы выраженности электроанатомического субстрата левого предсердия, в том числе циркулирующих в крови биомаркеров фиброза, у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, направляемых на катетерную аблацию.

Задачи исследования

1. Изучить связь уровня циркулирующего в крови фактора дифференцировки 15 (GDF-15) с клинико-инструментальными и лабораторными показателями у пациентов с ФП, не связанной с патологией клапанов сердца.

2. Оценить выраженность электроанатомического субстрата фибрилляции предсердий в левом предсердии путем расчета площади низковольтажных зон в процессе электроанатомического картирования; изучить связь между площадью низковольтажных зон и исходными данными, в том числе клиническими, эхокардиографическими показателями и уровнем биомаркеров у пациентов с неклапанной ФП.

3. Провести сравнительный анализ показателей, характеризующих структурно-функциональное состояние сердца, и уровней циркулирующих биомаркеров в группах пациентов с различной степенью выраженности низковольтажных зон.

4. Исследовать роль клинико-демографических, эхокардиографических показателей и биомаркеров крови в качестве предикторов минимальной (<5%) и выраженной (>30%) площади низковольтажных зон.

5. Разработать математические модели прогнозирования минимальной и выраженной площадей низковольтажных зон, ассоциирующихся с различной эффективностью первичной катерной аблации.

Объект исследования

В данное исследование включено 150 пациентов с симптомной фибрилляцией предсердий, не связанной с патологией клапанов сердца, в возрасте от 20 до 72 лет, 87 мужчин и 63 женщины. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий имелась у 119 пациентов и персистирующая ФП - у 31 пациента. Пациенты с пароксизмами фибрилляции предсердий, которые купируются спонтанно или с помощью дополнительного медикаментозного вмешательства в течение 7 суток, отнесены к группе с пароксизмальной формой ФП. Пациенты с устойчивыми пароксизмами фибрилляции предсердий длительностью более 7 суток,

купированные кардиоверсией или медикаментозно, включены в группу с персистирующей формой ФП.

Научная новизна исследования

В исследовании впервые применен мультимаркерный подход в предсказании размеров электроанатомического субстрата у пациентов с неклапанной ФП, направляемых на катетерную аблацию, включающий клинические, эхокардиографические показатели и циркулирующий в крови биомаркер фиброза аВБ-15.

Впервые в процессе изучения связи уровня циркулирующего в крови ОВБ-15 с размерами низковольтажных зон в ЛП подтверждены его предикторные возможности в предсказании размеров электроанатомического субстрата различной степени тяжести в левом предсердии у пациентов, направляемых на КА.

Впервые для пациентов с ФП, направляемых на катетерную аблацию, разработаны математические модели для прогнозирования размеров электроанатомического субстрата различной степени выраженности, оцениваемого по площади низковольтажных зон менее 5% и более 30% от площади ЛП.

Положения, выносимые на защиту

1. Выраженность электроанатомического субстрата, оцененного по площади низковольтажных зон в процессе вольтажного картирования, у пациентов с неклапанной ФП и сохраненной ФВЛЖ, направляемых на первичную КА, значительно варьирует (от 0 до 95,3%, медиана 13,7% [5,1; 30,9]) и положительно коррелирует с возрастом, тяжестью структурно-функционального

ремоделирования левых отделов сердца и уровнями сывороточных маркеров ЫТ-ргоВМР и GDF-15.

2. Повышение уровня маркера воспаления и фиброза ООБ-15 в сыворотке крови ассоциируется с увеличением возраста, наличием и тяжестью артериальной гипертонии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), нарушениями углеводного обмена, наличием признаков структурно-функционального ремоделирования левых отделов сердца и увеличением площади низковольтажных зон в ЛП, оцененной в процессе электроанатомического картирования, что обосновывает возможность его применения в качестве предиктора выраженности электроанатомического субстрата у пациентов, направляемых на первичную КА.

3. Прогнозирование размеров площади низковольтажных зон в ЛП как маркера фиброза ЛП дает возможность осуществить персонализированный подход при отборе пациентов с ФП на первичную КА. Разработанные математические модели, включающие клинические, эхокардиографические показатели и сывороточные уровни КТ-ргоВМР и ОВБ-15, позволяют прогнозировать минимальный (менее 5%) и максимальный (более 30%) размеры площади низковольтажных зон, ассоциирующиеся с ожидаемой высокой и низкой эффективностью первичной КА у пациентов с ФП.

Практическая значимость исследования

Полученные результаты позволяют оптимизировать отбор пациентов с ФП на первичную КА путем прогнозирования выраженности фиброза ЛП. Разработаны математические модели, включающие доступные неинвазивные предикторы различной выраженности электроанатомического субстрата в ЛП, от минимальной до максимальной, что позволит выявить пациентов с предполагаемой высокой эффективностью первичной КА или пересмотреть стратегию лечения

при ожидаемой низкой эффективности КА (например, в пользу консервативной терапии).

Внедрение

Основные результаты и положения диссертационной работы используются в работе клинико-диагностического отделения, а также отделений хирургического лечения нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции №1 и №2 Тюменского кардиологического научного центра (ТКНЦ) - филиала Томского национального исследовательского медицинского центра (НИМЦ) Российской академии наук (РАН).

Степень достоверности

Достоверность исследования определяется достаточным количеством включенных пациентов, применением современных диагностических методов исследований, а также соответствующих задачам методов статистического анализа.

Апробация работы и публикации

Результаты работы были представлены в виде устных докладов на VIII Всероссийском съезде аритмологов (г. Томск, 2019 г.), XIV Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (г. Санкт-Петербург, 2020 г.), XI Международном

конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с XV Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XXVII Ежегодной научно-практической конференцией с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (г. Тюмень, 2021 г.), III Евразийском (Российско-китайском) Конгрессе по лечению сердечно-сосудистых заболеваний (г. Уфа, 2022 г), на заседании Ученого Совета Томского НИМЦ (г. Томск, 2023г.), форуме «Кардиология XXI века: альянсы и потенциал» (г. Томск, 2023г.). Материалы диссертации в виде постерных докладов представлены на конгрессе Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA) (Лиссабон, Португалия, 2019), конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) (Париж, Франция, 2019г.).

По теме диссертации опубликовано 9 статей, рекомендованных ВАК (8 опубликовано в журналах, индексируемых в международных базах WoS и Scopus, 1 - в научной базе РИНЦ).

Личный вклад автора в проведении исследования

Автор, совместно с научным руководителем, участвовала в формировании темы и разработке дизайна исследования. Самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы. Автор провела отбор и ведение пациентов, сбор данных и контроль их соответствия, а также наблюдение за пациентами. Вклад автора также включает систематизацию клинических наблюдений, анализ, выбор методов исследования и интерпретацию полученных данных. Автор самостоятельно вела электронную базу данных, участвовала в статистическом анализе клинических данных и результатов инструментальных исследований. Принимала участие в оформлении и отправке статей для публикации в рецензируемых журналах и подготовке диссертационной работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований и обсуждений, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст диссертации иллюстрирован 13 таблицами, 23 рисунками. Список литературы включает 132 источника, из которых 12 — отечественных авторов и 120 — зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология и социально-экономическая значимость фибрилляции

предсердий

ФП является наиболее распространенной устойчивой аритмией в клинической практике. Распределение ФП растет с увеличением возраста населения во всем мире. Ожидается, что распространенность ФП вырастет в 2,3 раза, что связано с увеличением продолжительности жизни и активным поиском ранее не диагностированной ФП [47].

На сегодняшний день ФП стала одной из важнейших проблем общественного здравоохранения и одной из основных причин увеличения расходов на систему здравоохранения. ФП предсердий ассоциируется с такими социально -экономическими проблемами, как стойкая утрата трудоспособности, инвалидизация, частые госпитализации. При ФП риск развития инсульта и тромбоэмболических осложнений возрастает в пять раз, ХСН - в 5-7 раз, а риск деменции и смерти увеличивается вдвое [91].

Трудности в лечении ФП обусловлены тем, что это многофакторное заболевание со сложным патофизиологическим фоном, что требует комплексного подхода в лечении, с включением предупреждения развития и прогрессирования ФП.

К основным факторам риска развития ФП относятся немодифицируемые (возраст, пол), а также модифицируемые факторы: гипертония, сердечная и коронарная недостаточность, нарушение углеводного обмена, ожирение, синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), хроническая болезнь почек (ХБП), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), курение, прием алкоголя, малоподвижный образ жизни [47]. Пожизненный риск развития ФП растет с увеличением бремени факторов риска (рисунок 1).

Рисунок 1. Риск развития ФП в течение жизни [47]

Примечание к рисунку 1: факторы риска — курение, прием алкоголя, индекс массы тела, АД, сахарный диабет (тип 1 или 2) и инфаркт миокарда или сердечная недостаточность в анамнезе; профиль риска: оптимальный — все факторы риска отсутствуют или находятся в

пределах нормы; пограничный — нет повышенных факторов риска, но >1 пограничного фактора риска; повышенный — >1 повышенный фактор риска. АД - артериальное давление;

ФП — фибрилляция предсердий.

С учетом результатов многоцентровых исследований, немаловажную роль в эффективности терапии ФП играет необходимость модификации факторов риска ФП [79]. Ранее влияние на модицифицируемые факторы ФП может снизить ее распространенность.

Акцентируют внимание в лечении ФП на следующих моментах: коррекция риска тромбоэмболических нарушений с использованием регулярного приема антикоагулянтной терапии, контроль ритма и профилактика рецидивов или частоты сердцебиения, коррекция образа жизни пациента и подбор оптимальной медикаментозной терапии для профилактики прогрессирования ХСН [10].

1.2. Патофизиология возникновения и поддержания фибрилляции

предсердий

За последние два десятилетия были достигнуты значительные успехи в лечении ФП, но бремя заболевания продолжает увеличиваться, и, безусловно, есть много возможностей для появления новых подходов к лечению. Потенциальным ключом к терапевтическим инновациям является лучшее понимание лежащих в их основе фундаментальных механизмов [87].

Известно, что ФП способствует собственному поддержанию и носит прогрессирующий характер [125], множество публикаций посвящено механизмам и клинической значимости структурного и электрофизиологического ремоделирования предсердий [84].

На основании экспериментальных и клинических исследований сформировано представление о патофизиологии возникновения ФП.

Согласно современным представлениям, ключевая роль в развитии ФП принадлежит так называемым «аритмогенным» легочным венам (ЛВ) (зона так называемых триггеров ФП), впадающим в ЛП (рисунок 2). Nathan H. и Eliakim M. впервые обратили внимание на наличие мышечных муфт, расположенных в области устьев ЛВ (рисунок 2) [83]. Мышечные волокна миокарда охватывают все ЛВ на протяжении 1-3 см: толщина мышечного рукава наибольшая на проксимальных концах (1-1,5 мм), с наиболее циркулярным охватом вокруг устьев ЛВ, атриовентрикулярного клапана и ушка левого предсердия (УЛП), а затем постепенно уменьшается дистально.

К возникновению эктопической активности в ЛВ предрасполагает ряд особенностей, включая как ионные каналы, так и структурные особенности [34, 49].

Рисунок 2. Схема левого предсердия с впадающими легочными венами

Триггеры ФП возникают в результате фокальной эктопической активности. Эктопическая активность наиболее четко связана со спонтанным диастолическим высвобождением Са2+ из запасов Са2+ саркоплазматического ретикулума через протекающие каналы высвобождения Са2+ рианодинового рецептора ^уЯ2) [87].

Клинические исследования электрофизиологических показателей и анализ изображений также дают представление о механизмах, связанных с возникновением ФП. В ЛВ пациентов с пароксизмальной ФП регистрируются отклонения, включая более низкий вольтаж на электрограмме, замедленную проводимость, более короткие эффективные рефрактерные периоды и большую уязвимость к индукции ФП во время программируемой электрической стимуляции, что указывает на субстрат, склонный к риентри [85].

В 1998 году вышли результаты исследования группы французских ученых под руководством М. Halssaguerre. [41]. Он изучал механизм развития ФП и установил, что в 95-96% случаев источником, или триггером, запускающим механизм развития ФП, являются мышечные волокна, расположенные в окружности устья ЛВ в виде муфты. С помощью картирования этих триггеров во

время начала ФП и последующей их аблации в ЛВ он добился излечения ФП у 62% пациентов, с отсутствием необходимости в приеме антиаритмических препаратов.

М. Haissaguerre предложил сегментарный метод аблации, который заключается в нанесении радиочастотных повреждений в области и внутри устьев ЛВ. Однако данный метод был малоэффективен для лечения ФП, и у 40% пациентов наблюдалось развитие стенозов ЛВ.

В дальнейшем С. Pappone и его коллеги предложили улучшенный метод, который снижал риск стенозирования ЛВ. Антральная изоляция устьев ЛВ включала в себя расширенную циркулярную (circumferential) аблацию, при которой наносится изолированная серия аблационных воздействий вокруг каждой ЛВ [92].

Персистенция ФП связана с поддержанием ФП по механизму риентри, для чего требуется как триггер, так и уязвимый субстрат для повторного входа.

Возникновение аритмогенного субстрата может быть вызвано снижением рефрактерности (например, из-за мутации усиления функции К+-канала или из-за повышенного тонуса блуждающего нерва) или нарушениями проводимости из-за фиброза тканей, дисфункции коннексина или мутаций отсутствия функций Na+-канала. Сами ЛВ также могут быть базой для развития риентри. ЛВ расположены близко к основным вегетативным узлам сердца, которые значительно влияют на их электрические свойства и электрические свойства других участков предсердий, что определяет предрасположение к ФП [87].

Доказано, что индуцирование ФП связано с триггерами эктопии предсердий и субстратом, предрасположенным к риентри. ЛВ играют центральную роль как источники эктопии, так и зоны повторного входа волны возбуждения, при этом вегетативный тонус является ключевым регулятором. Нарушения проводимости, связанные с фиброзом тканей и/или аномалиями коннексина, предрасполагают к риентри, при этом потенциальной причиной является сниженная рефрактерность, особенно у лиц с вариантами генов, ускоряющими реполяризацию предсердий.

1.3. Фиброз как основа электроанатомического субстрата фибрилляции

предсердий

ФП - аритмия с комплексным и многофакторным патофизиологическим фоном. Но есть одно общее, что объединяет всех пациентов с ФП - это фиброз предсердий, который является основой формирования ЭАС ФП.

Согласно современным данным, основанным на многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях, фиброз ЛП играет ключевую роль в формировании драйверов, способствующих поддержанию и прогрессированию ФП [42]. Структурное ремоделирование предсердий изменяет электрическую проводимость и возбудимость, создавая субстрат для поддержания ФП. По результатам гистологических исследований предсердная рефрактерность изменяется за счет изменения соединительнотканных волокон и развитием неоднородных участков фиброза.

Кардиомиоциты окружены интерстициальной сетью внеклеточного матрикса, состоящей в основном из миофибробластов и коллагена. Миофибробласты необходимы для нормальной сердечной деятельности, они участвуют в различных физиологических воздействиях, включая механические и электрические стимулы. Данные клетки продуцируют паракринные факторы, которые существенно изменяют электрофизиологическую активность кардиомиоцитов. Острое повреждение миокарда способствует дифференцировке фибробластов в миофибробласты [4]. Эти клетки вызывают дезорганизацию трехмерной сетки электрически соединенных кардиомиоцитов, играя ключевую роль в формировании фиброза ткани предсердий. [101, 36]. В ответ на повреждение миокарда фибробласты начинают размножаться и мигрировать в пораженную область. Они также мигрируют из трансформированных эпикардиальных клеток, эндотелиальных клеток и клеток костного мозга [117]. Фибробласты составляют около 75% клеток сердца, но их вклад в общий объем сердца составляет всего 1015%. [130]. Активированные миофибробласты секретируют повышенные уровни

коллагена и других белков внеклеточного матрикса. Преобладающими компонентами внеклеточного матрикса сердца взрослого человека являются коллаген I типа (85%) и коллаген III типа (11%). Коллаген IV и V типов также наблюдается в сердце, но в меньшем количестве [17, 18]. Тонкий баланс между синтезом и распадом коллагена в миокарде поддерживается организованной продукцией цитокинов, факторов роста и матриксных металлопротеиназ (ММП). Со временем этот баланс медленно смещается в сторону синтеза, что создает условия для прогрессирования фиброза миокарда [19]. Ингибирование ММП происходит с участием ингибиторов тканевых металлопротеиназ [36]. Образование фиброзной ткани регулируется каскадом фибропролиферативных сигналов, включая TGF-ß1 и ангиотензин II, которые работают вместе, увеличивая синтез коллагена. [21]. Коллаген типа I и III синтезируется из предшественников проколлагена, таких как PIP и TIMP-1, содержащих C-концевой пептид проколлагена типа I (PICP) и N-концевой пептид проколлагена типа III (PIIINP). Уровень этих пропептидов коррелирует со скоростью синтеза коллагена [70]. Внеклеточный матрикс представляет собой динамическую структуру, которая постоянно подвергается процессу структурного ремоделирования, а также механически стабильную структуру, содержащую волокна, сохраняющие конфигурацию и функцию сердечной мышцы, тем самым регулируя диастолическую и систолическую работу миокарда.

Избыточное отложение внеклеточного матрикса и пролиферация фибробластов нарушают механоэлектрическую связь кардиомиоцитов, тем самым повышая риск аритмии и смертности.

Гистопатологически различают два типа миокардиального фиброза: заместительный и интерстициальный.

Заместительный развивается в результате повреждения кардиомиоцитов, когда некротические клетки замещаются коллагеном и межклеточным матриксом. Заместительный фиброз чаще встречается при инфаркте миокарда, саркоидозе, миокардите, токсическом или лекарственном поражении миокарда, ХБП.

Интерстициальный фиброз имеет диффузный характер и может протекать по типу реактивного или инфильтративного процесса. При реактивном фиброзе идет формирование соединительной ткани между рабочими кардиомиоцитами. Реактивный фиброз встречается как ответ на гемодинамическую нагрузку, ишемию миокарда, так и при дегенеративных изменениях в процессе старения. Такой фиброз присутствует при многих типах заболеваний, включая старение и гипертонию.

Инфильтративный фиброз встречается относительно редко и вызывается прогрессирующим отложением нерастворимых белков (амилоидоз) или гликосфинголипидов (болезнь Андерсона-Фабри) в интерстициальном пространстве, чаще является генетически опосредованным. В конечном итоге как интерстициальный, так и инфильтративный фиброз, могут привести к апоптозу кардиомиоцитов и заместительному фиброзу [69].

На рисунке 3 схематически представлен вид здорового миокарда и типы фиброза миокардиальной ткани.

Д Нормальная ткань миокарда

- --

перимизнальная фиброзная ткань

Реактивный ннтерстпцнальнын фиброз

Заместительный фиброз

Репаратпвная фиброзная ткань

Рисунок 3. Типы фиброза миокардиальной ткани. Модифицировано из КаА:е1

Б. и соавт. [86]

Примечание к рисунку 3: А — Нормальный пучок сердечной ткани, состоящий из продольно расположенных кардиомиоцитов, окруженных перимизиальной мембраной из фиброзной ткани. Стрелки указывают на продольную проводимость. В — Реактивный (интерстициальный) фиброз увеличивает количество перимизиальной фиброзной ткани,

которая окружает мышечные пучки. С — Замещающий (репаративный) фиброз замещает неживые кардиомиоциты и препятствует продольной проводимости.

Ниже представлена классификация, на основании которой фиброзную ткань можно разделить на четыре группы, схожие по характеру, структуре и распространенности: компактный, пятнистый, интерстициальный, диффузный (таблица 1) [29].

Таблица 1. Варианты фиброзной ткани миокарда

№ п/п Фиброзная ткань Характеристика

1 Компактная Участки плотного коллагена без миокардиальной ткани

2 Пятнистая Миокардиальные и коллагеновые пучки, длинные тяжи

3 Интерстициальная Расширение и утолщение внеклеточного матрикса

4 Диффузная Смешанные участки миокардиальных и коллагеновых волокон

Каждый вариант фиброзной ткани несет в себе проаритмогенный эффект. Компактный фиброз способствует организованному риентри (трепетанию) в виде циркулярных движений вокруг зоны фиброза за счет однонаправленного блока [35]. Пятнистый фиброз приводит к зигзагообразному электрическому проведению между различными пучками и длинными тяжами [28]. Диффузный фиброз снижает скорость проведения, приводя к формированию спиральных волн, усиливая возникновение и сохранение ФП [116]. Интерстициальный фиброз, разделяющий пучки миокарда, нарушает поперечную проводимость, не влияя на продольную проводимость и не провоцируя анизотропную проводимость [89].

Каждый вариант фиброзной ткани не является взаимоисключающим. Различные паттерны и типы фиброза могут сосуществовать в одном и том же предсердии.

Существует несколько механизмов, связанных с фиброзом миокарда ЛП, провоцирующих развитие ФП (рисунок 4).

Рисунок 4. Варианты нарушения проведения миокарда предсердий.

Модифицировано из Хт1агакои А. и соавт. [127]

Примечание к рисунку 4: а — Нормальная сердечная ткань с нормальным распространением волнового фронта; Ь — Замедленное распространение фронта поперечной волны из-за интерполяции нитей коллагена, которые нарушают межклеточные связи миоцито; с — Медленная зигзагообразная проводимость и однонаправленный блок проведения из-за

фиброзных барьеров; ё — Очаговый фиброз, облегчающий анатомический возврат; е — Гетероклеточные щелевые контакты между миофибробластами и кардиомиоцитами, что приводит к усилению автоматизма; { — Паракринное действие фибробластов /

миофибробластов.

Избыток внутриклеточного матрикса в интерстиции разъединяет миокардиальные мышечные пучки, нарушая их непрерывность. Формирование фиброзных барьеров внутри нормальных клеточных структур приводит к нарушению проводимости. Возникает «зигзагообразное» проведение, которое замедляет распространение поперечного волнового фронта и усиливает

анизотропию.

Миофибробласты могут взаимодействовать с клетками миокарда, образуя гетероклеточные щелевые контакты, тем самым вызывая спонтанную деполяризацию и автоматизм миоцитов. Секретируя паракринные факторы, фибробласты могут оказывать проаритмическое действие на расстоянии, что приводит к замедлению проводимости миоцитов и усилению рассеивания рефрактерности.

Таким образом ФП может провоцировать фиброз, нарушая анатомическую и функциональную структуру клеток, инициируя риентри, воздействуя на электрофизиологию миоцитов посредством межклеточного взаимодействия либо секретируя паракринные факторы [127].

Предсердный миокард более чувствителен, чем желудочковый миокард, к воздействию внешних и внутренних факторов, которые могут спровоцировать структурное изменение миокарда и вызвать электрофизиологические нарушения. Клетки предсердий также более восприимчивы к ряду генетических нарушений. В ответ на влияние факторов развивается гипертрофия кардиомиоцитов предсердий, происходит нарушение сократительной функции, это приводит к аритмогенным изменениям ионно-канальной транспортной системы, прогрессированию пролиферация фибробластов [108]. Таким образом предсердная патология существенно влияет на сердечную деятельность, развитие аритмии и повышение риска возникновения инсульта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мартьянова Лейсан Ульфатовна, 2024 год

Список литературы

1. Агеев, Ф.Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 20 лет спустя. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения сердечной недостаточности с сохраненной ФВЛЖ. / Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. // Кардиология. - 2023. - № 63(3). - С. 3-12.

— https://doi.org/10.18087/cardio.2023.3.n2376

2. Арутюнов, Г.П. Миокардиты у взрослых. Клинические рекомендации 2020. / Г.П. Арутюнов, Ф.Н. Палеев, О.М. Моисеева, соавт. // Российский кардиологический журнал. - 2021. - № 26(11). - С. 4790.

— https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4790

3. Гизатулина, Т.П. Предикторы выраженного фиброза левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. / Т.П. Гизатулина, Л.У. Мартьянова, А.В. Павлов, соавт. // Кардиология. - 2020. - №2 60(2). - С. 47-53.

— https://doi.org/10.18087/cardio.2020.2.n850

4. Драпкина, О.М. Фиброз и фибрилляция предсердий —механизмы и лечение. / Драпкина О.М., Емельянов А.В. //Артериальная гипертензия. — 2013. — № 6 (19). — C. 487-494. — https://doi.org/10.18705/1607-419X-2013-19-6-487-494

5. Драпкина, О.М. Маркеры цитокиновой активации и оксидативного стресса у больных хронической сердечной недостаточностью. / О.М. Драпкина, Палаткина Л.О. // Сердечная Недостаточность. - 2013. - № 14(6). - С. 3416.

6. Ионин, В. А. Предикторы рецидива фибрилляции предсердий у пациентов с метаболическим синдромом после радиочастотной изоляции устьев легочных вен. / Ионин В. А., Заславская Е. Л., Барашкова Е. И., и соавт. // Российский кардиологический журнал. - 2022. - № 27(3S). - C.5184. — doi:10.15829/1560-4071-2022-5184.

7. Медведева, Е.А. Молекулярные биомаркеры в диагностике, стратификации риска и прогнозировании хронической сердечной недостаточности. / Е.А.

Медведева, Е.А. Суркова, Л.В. Лимарева, соавт. // Российский кардиологический журнал. - 2016. - № 21(8). - С. 86-91. — DOI: 10.15829/1560-4071-2016-8-86-91

8. Миллер, О.Н. Причинно-следственные связи возникновения фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией. / Миллер О.Н., Бахметьева Т.А., Гусева И.А. и соавт. // Вестник аритмологии. - 2006. - № 44. - С. 44-48.

9. Mikhaylov, E.N. Factors associated with the efficacy of atrial fibrillation radiofrequency catheter ablation: opinion of the specialists who use the "Ablation Index" module. / E. N. Mikhaylov, N. Z. Gasimova, S.A. Ayvazyan, et al. //Journal of Arrhythmology. — 2020. - V. 28(E). - P. 3-16. - https://doi.org/10.35336/VA-2021-E-3-16

10. Михайлов, Е.Н. Факторы, ассоциированные с эффективностью радиочастотной катетерной аблации фибрилляции предсердий: мнение специалистов, применяющих технологию «Индекс Аблации». / Е.Н. Михайлов, Н.З. Гасымова, С.А. Айвазьян и соавт. // Вестник аритмологии. -2020 - № 27(3). - С. 9-24. —https://doi.org/10.35336/VA-2020-3-9-24

11. Оршанская, В.С. Электроанатомический субстрат левого предсердия и его прогностическая ценность при определении риска рецидива фибрилляции предсердий после циркулярной изоляции легочных вен. Результаты проспективного исследования. / В.С. Оршанская, А.В. Каменев, Л.А. Белякова и соавт. // Российский кардиологический журнал. - 2017. - №2 8. - С. 82-89. — https://doi.org/10.15829/1560- 4071-2017-8-82-89

12. Павлов, А.В. Электроанатомическое биполярное картирование для выявления аритмогенного субстрата при катетерной аблации фибрилляции предсердий / А.В. Павлов, Т.П. Гизатулина, В.А. Кузнецов // Вестник аритмологии. — 2019.

— № 4 (98). — С. 32-38. — DOI: 10.35336/VA-2019-4-32-38.

13. Akoum, N. Atrial fibrosis helps select the appropriate patient and strategy in catheter ablation of atrial fibrillation: a DE-MRI guided approach. / N. Akoum, M. Daccarett, C. McGann, et al. // Journal of cardiovascular electrophysiology. - 2011. - V. 22(1).

- P.16-22. - https://doi.org/10.1111/j.1540-8167.2010.01876.x

14. Akoum, N. Substrate Modification Is a Better Predictor of Catheter Ablation Success in Atrial Fibrillation Than Pulmonary Vein Isolation: An LGE-MRI Study. / N. Akoum, A. Morris, D. Perry, et al. // Clinical Medicine Insights. Cardiology. - 2015. - V. 9. - P. 25-31. — https://doi.org/10.4137/CMC.S22100

15. Anter, E. High-resolution mapping of scar-related atrial arrhythmias using smaller electrodes with closer interelectrode spacing. / E. Anter, C. M. Tschabrunn, M. E. & Josephson. // Circulation. Arrhythmia and electrophysiology/ - 2015. - V. 8(3). - P. 537-545. —https://doi.org/10.1161/CIRCEP.114.002737

16. Basso, C. Classification and histological, immunohistochemical, and molecular diagnosis of inflammatory myocardial disease. / C. Basso, F. Calabrese, A. Angelini, et al. // Heart failure reviews^. - 2013. - V. 18(6). - P. 673-681. -https://doi.org/10.1007/s10741-012-9355-6

17. Baum, J. Fibroblasts and myofibroblasts: what are we talking about? / J.Baum, H. S. & Duffy. // Journal of cardiovascular pharmacology. - 2011. - V. 57(4). - P. 376379. - https://doi.org/10.1097/FJC.0b013e3182116e39

18. Begg, G. A. Left atrial voltage, circulating biomarkers of fibrosis, and atrial fibrillation ablation. A prospective cohort study. / G. A. Begg, R. Karim, T. Oesterlein, et al. // PloS one. - 2018. - V. 13(1). - P. e0189936. -https://doi.org/10.1371/iournal.pone.0189936'

19. Bootcov, M. R. MIC-1, a novel macrophage inhibitory cytokine, is a divergent member of the TGF-beta superfamily. / Bootcov, M. R., Bauskin, A. R., Valenzuela, S. M., et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. - V. 94(21). - P. 11514-11519. -https://doi.org/10.1073/pnas.94.21.11514

20. Brooks, D. ATS statement on six-minute walk test. / D. Brooks, S. Solway, W. J. & Gibbons. // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2003. - V. 167(9). - P. 1287. - https://doi.org/10.1164/ajrccm.167.9.950

21. Burstein, B., & Nattel, S. Atrial fibrosis: mechanisms and clinical relevance in atrial fibrillation. / B. Burstein, S. & Nattel. // Journal of the American College of

Cardiology. - 2008. - V. 51(8). - P. 802-809. -https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.09.064

22. Caforio, A. L. European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases (2013). Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. / A. L. Caforio, S. Pankuweit, E. Arbustini. //European heart journal. - 2013. - V. 34(33).

- P. 2636-2648d. - https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht210

23. Calabrese, F. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: histomorphological diagnosis. / F. Calabrese, A. Angelini, E. Carturan, G. & Thiene. // Ernst Schering Research Foundation workshop. - 2006. - V. 55. - P. 305-321. -https://doi.org/10.1007/3-540-30822-9 17

24. Calkins, H. 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation. / H. Calkins, G. Hindricks, R. Cappato, et al. // Heart rhythm. - 2017. - V. 14(10). - P. e275-e444.

- https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2017.05.012

25. Carstensen, M. Macrophage inhibitory cytokine-1 is increased in individuals before type 2 diabetes diagnosis but is not an independent predictor of type 2 diabetes: the Whitehall II study. / Carstensen, M., Herder, C., Brunner, E. J., et al. //European journal of endocrinology. - 2010. - V. 162(5). - P. 913-917. -https://doi.org/10.1530/EJE-09-1066

26. Chung, H. K. Growth differentiation factor 15 is a myomitokine governing systemic energy homeostasis. / H. K. Chung, D. Ryu, K. S. Kim, et al. // The Journal of cell biology. - 2017. - V. 216(1). P. 149-165. - https://doi.org/10.1083/jcb.201607110

27. Daniels, L. B. Natriuretic peptides. / L. B. Daniels, A. S. & Maisel. // Journal of the American College of Cardiology. - 2007. - V. 50(25). P. 2357-2368. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.09.021

28. De Bakker, J. M. Slow conduction in the infarcted human heart. 'Zigzag' course of activation. / J. M. de Bakker, F. J. van Capelle, M. J. Janse, et al. //Circulation. -1993. - V. 88(3). - P. 915-926. - https://doi.org/10.1161/01.cir.88.3.915

29. De Sensi, F. Imaging Techniques for the Study of Fibrosis in Atrial Fibrillation Ablation: From Molecular Mechanisms to Therapeutical Perspectives. / F. De Sensi, D. Penela, D. Soto-Iglesias, et al. // Journal of clinical medicine. - 2021. - V. 10(11). - P. 2277. - https://doi.org/10.3390/icm10112277

30. Deng, H. Multiple biomarkers and arrhythmia outcome following catheter ablation of atrial fibrillation: The Guangzhou Atrial Fibrillation Project. / H. Deng, A. Shantsila, P. Guo, et al// Journal of arrhythmia. - 2018. - V. 34(6). - P. 617-625. -https://doi.org/10.1002/ioa3.12111

31. Ding, Q. Identification of macrophage inhibitory cytokine-1 in adipose tissue and its secretion as an adipokine by human adipocytes. / Q. Ding, T. Mracek, P. GonzalezMuniesa, et al. // Endocrinology. - 2009. - V. 150(4). - P. 1688-1696. -https://doi.org/10.1210/en.2008-0952

32. Dostalova, I. Increased serum concentrations of macrophage inhibitory cytokine-1 in patients with obesity and type 2 diabetes mellitus: the influence of very low calorie diet. / I. Dostalova, T. Roubicek, M. Bartlova, et al. // European journal of endocrinology. - 2009. - V. 161(3). - P. 397-404. - https://doi.org/10.1530/EJE-09-0417

33. Dzeshka, M. S. Cardiac Fibrosis in Patients With Atrial Fibrillation: Mechanisms and Clinical Implications. / M. S. Dzeshka, G. Y. Lip, V. Snezhitskiy, E. & Shantsila. // Journal of the American College of Cardiology. - 2015. - V. 66(8). -P. 943-959. - https://doi.org/10.1016/i.iacc.2015.06.1313

34. Ehrlich, J. Cellular electrophysiology of canine pulmonary vein cardiomyocytes: action potential and ionic current properties. / J. R. Ehrlich, T. J. Cha, L. Zhang, et al. // The Journal of physiology. - 2003. - V. 551(Pt 3). - P. 801-813. -https://doi.org/10.1113/iphysiol.2003.046417

35. Fast, V. G. Cardiac tissue geometry as a determinant of unidirectional conduction block: assessment of microscopic excitation spread by optical mapping in patterned cell cultures and in a computer model. / V.G. Fast, A.G. & Kleber. //Cardiovascular research. - 1995. - V. 29(5). - P. 697-707. - PMID: 7606760

36. Friedrichs, K. Fibrosis in Atrial Fibrillation - Role of Reactive Species and MPO. / K. Friedrichs, S. Baldus, A. & Klinke. //Frontiers in physiology. —2012. — V. 3. — P. 214. - https://doi.org/10.3389/fphys.2012.00214

37. Fujita, Y. Secreted growth differentiation factor 15 as a potential biomarker for mitochondrial dysfunctions in aging and age-related disorders. / Y. Fujita, Y. Taniguchi, S. Shinkai, et al. // Geriatrics & gerontology international. - 2016. - V. 16 Suppl 1. - P. 17-29. - https://doi.org/10.1111/ggi.12724

38. Gal, P. Magnetic resonance imaging of atrial fibrosis: redefining atrial fibrillation to a syndrome. / P. Gal, N. F. & Marrouche. //European heart journal. - 2017. - V. 38(1). - P. 14-19. - https: //doi.org/10.1093/eurheartj/ehv514

39. Goette, A. Document Reviewers: (2016). EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE expert consensus on atrial cardiomyopathies: definition, characterization, and clinical implication. / A. Goette, J. M. Kalman, L. Aguinaga. // Europace: European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology: journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. - 2016. - V. 18(10). P. 1455-1490. -https://doi.org/10.1093/europace/euw161

40. Hahn, R. T. Guidelines for performing a comprehensive transesophageal echocardiographic examination: recommendations from the American Society of Echocardiography and the Society of Cardiovascular Anesthesiologists. / R. T. Hahn, T. Abraham, M. S. Adams, et al. // Journal of the American Society of Echocardiography: official publication of the American Society of Echocardiography. - 2013. - V. 26(9). - P. 921-964. -https://doi.org/10.1016Zj.echo.2013.07.009

41. Haissaguerre, M. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. / M. Haissaguerre, P. Jais, D. C. Shah, et al. //The New England journal of medicine. - 1998. - V. 339(10). - P. 659-666. -https://doi.org/10.1056/NEJM199809033391003

42. Hansen, B. J. Atrial fibrillation driven by micro-anatomic intramural re-entry revealed by simultaneous sub-epicardial and sub-endocardial optical mapping in

explanted human hearts. / B. J. Hansen, J. Zhao, T. A. Csepe, et al. // European heart journal. - 2015. - V. 36(35). - P. 2390-2401. -https://doi.org/10.1093/eurhearti/ehv233

43. Hijazi, Z. Cardiac biomarkers are associated with an increased risk of stroke and death in patients with atrial fibrillation: a Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY) substudy. / Z. Hijazi, J. Oldgren, U. Andersson, et al. // Circulation. - 2012. - V. 125(13). - P. 1605-1616. -https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.038729

44. Hijazi, Z. Biomarkers in atrial fibrillation: a clinical review. / Z. Hijazi, J. Oldgren, A. Siegbahn, et al. // European heart journal. - 2013. - V. 34(20). - P. 1475-1480. - https ://doi.org/10.1093/eurheartj/eht024

45. Hijazi, Z. Application of Biomarkers for Risk Stratification in Patients with Atrial Fibrillation. / Z. Hijazi, J. Oldgren, A. Siegbahn, L. & Wallentin. // Clinical chemistry. - 2017. - V. 63(1). - P. 152-164. -https://doi.org/10.1373/clinchem.2016.255182

46. Hijazi, Z. Cardiac Biomarkers and Left Ventricular Hypertrophy in Relation to Outcomes in Patients With Atrial Fibrillation: Experiences From the RE - LY Trial. / Z. Hijazi, P. Verdecchia, J. Oldgren, et al. // Journal of the American Heart Association. - 2019. - V. 8(2). - P. e010107. -https://doi.org/10.1161/JAHA.118.010107

47. Hindricks, G. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). / G. Hindricks, T. Potpara, N. Dagres, et al. // Russian Journal of Cardiology. - 2021. - V. 26(9) - P. 234-329. -doi:10.15829/1560-4071-2021-4701

48. Hindricks, G. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC.

/ G. Hindricks, T. Potpara, N. Dagres, et al. // European heart journal. - 2021. - V. 42(5). - P. 373-498. - https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612

49. Hocini, M. Electrical conduction in canine pulmonary veins: electrophysiological and anatomic correlation. / M. Hocini, S. Y. Ho, T. Kawara, et al. //Circulation. -2002. - V. 105(20). - P. 2442-2448. -https://doi.org/10.1161/01.cir.0000016062.80020.11

50. Joglar, J. A. 2023 ACC/AHA/ACCP/HRS Guideline for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. / J. A. Joglar, M. K. Chung, A. L. Armbruster, et al. //Circulation. -2024. - V. 149(1). - P. e1-e156. - https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001193

51. Kanagala, P. Characterizing heart failure with preserved and reduced ejection fraction: An imaging and plasma biomarker approach. / P. Kanagala, J. R. Arnold, A. Singh, et al. // PloS one. - 2020. - V. 15(4). - P. e0232280. -https://doi.org/10.1371/iournal.pone.0232280

52. Kempf, T. The transforming growth factor-beta superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury. / T. Kempf, M. Eden, J. Strelau, et al. //Circulation research. - 2006. - V. 98(3). - P. 351-360. - https://doi.org/10.1161/01.RES.0000202805.73038.48

53. Kempf, T. Growth-differentiation factor-15 in heart failure. / T. Kempf, K. C. & Wollert. // Heart failure clinics. - 2009. - V. 5(4). - P. 537-547. -https://doi.org/10.1016/i.hfc.2009.04.006

54. Kim, R. J. Relationship of MRI delayed contrast enhancement to irreversible injury, infarct age, and contractile function. / R. J. Kim, D. S. Fieno, T. B. Parrish, et al. // Circulation. - 1999. - V. 100(19). - P. 1992-2002. -https://doi.org/10.1161/01.cir.100.19.1992

55. Kirchhof, P. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. / P. Kirchhof, S. Benussi, D. Kotecha, et al. // European heart journal. - 2016. - V. 37(38) - P. 2893-2962. -https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw210

56. Kornei, J. Prediction of electro-anatomical substrate and arrhythmia recurrences using APPLE, DR-FLASH and MB-LATER scores in patients with atrial fibrillation undergoing catheter ablation. / J. Kornei, K. Schumacher, B. Dinov, et al. //Scientific reports. - 2018. - V. 8(1). - P. 12686. - https://doi.org/10.1038/s41598-018-31133-x

57. Kosiuk, J. Prospective, multicenter validation of a clinical risk score for left atrial arrhythmogenic substrate based on voltage analysis: DR-FLASH score. / J. Kosiuk, B. Dinov, J. Kornei, et al. // Heart rhythm. - 2015. - V. 12(11). - P. 2207-2212. -https://doi.org/10.1016/i.hrthm.2015.07.003

58. Kottkamp, H. Fibrotic atrial cardiomyopathy: a specific disease/syndrome supplying substrates for atrial fibrillation, atrial tachycardia, sinus node disease, AV node disease, and thromboembolic complications. / H. Kottkamp. // Journal of cardiovascular electrophysiology. - 2012. - V. 23(7). - P. 797-799. -https://doi.org/10.1111/i.1540-8167.2012.02341.x

59. Kottkamp, H. Therapeutic Approaches to Atrial Fibrillation Ablation Targeting Atrial Fibrosis. / H. Kottkamp, D. Schreiber, F. Moser, A. & Rieger. // JACC. Clinical electrophysiology. - 2017. - V. 3(7). - P. 643-653. -https://doi.org/10.1016/i.iacep.2017.05.009

60. Laish-Farkash, A. Evaluation of left atrial remodeling by 2D-speckle-tracking echocardiography versus by high-density voltage mapping in patients with atrial fibrillation./ A. Laish-Farkash, O. Perelshtein Brezinov, A. Valdman, et al. // Journal of cardiovascular electrophysiology. - 2021. - V. 32(2). P. 305-315. -https://doi.org/10.1111/ice. 14837

61. Lang, R. M. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. / R. M. Lang, L. P. Badano, V. Mor-Avi, et al. // Journal of the American Society of Echocardiography : official publication of the American Society of Echocardiography. - 2015. - V. 28(1). - P. 1-39.e14. -https://doi.org/10.1016/i.echo.2014.10.003

62. Lang, R. M. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. / R. M. Lang, L. P. Badano, V. Mor-Avi, et al. // European heart journal. Cardiovascular Imaging. - 2015. - V. 16(3). - P. 233-270. - https: //doi.org/10.1093/ehj ci/j ev014

63. Levey, A. S. A new equation to estimate glomerular filtration rate. CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (2009). / A.S. Levey, L. A. Stevens, C. H. Schmid, et al. // Annals of internal medicine. - 2009. - V. 150(9). -P. 604-612. - https://doi.org/10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006

64. Li, J. Adaptive induction of growth differentiation factor 15 attenuates endothelial cell apoptosis in response to high glucose stimulus. / J. Li, L. Yang, W. Qin, et al. //PloS one. - 2013. - V. 8(6). - P. e65549. -https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065549

65. Lind, L. Growth-differentiation factor-15 is an independent marker of cardiovascular dysfunction and disease in the elderly: results from the Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) Study. / L. Lind, L. Wallentin, T. Kempf, et al. // European heart journal. - 2009. - V. 30(19). - P. 23462353. - https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehp261

66. Lindahl, B. The story of growth differentiation factor 15: another piece of the puzzle. / B. Lindahl. //Clinical chemistry. - 2013. - V. 59(11). - P. 1550-1552. -https://doi.org/10.1373/clinchem.2013.212811

67. Lip, G. Y. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. / G. Y. Lip, R. Nieuwlaat, R. Pisters, et al. // Chest. - 2010. - V. 137(2). - P. 263-272. - https://doi.org/10.1378/chest.09-1584

68. Liu, T. Relation of growth differentiation factor-15 with CHA2DS2-VASc score in Chinese patients with non-valvular atrial fibrillation. / T. Liu, Q. Shao, C. Y. Ng, et al // Int J Cardiol. - 2015. - V. 184. - P. 595-596. - doi: 10.1016/j.ijcard.2015.03.078.

69. Liu, T. Current Understanding of the Pathophysiology of Myocardial Fibrosis and Its Quantitative Assessment in Heart Failure. / T. Liu, D. Song, J. Dong, et al. // Frontiers in physiology. - 2017. - V. 8. - P. 238. -https://doi.org/10.3389/fphys.2017.00238

70. López, B. The use of collagen-derived serum peptides for the clinical assessment of hypertensive heart disease. / B. López, A. González, R. Querejeta, J. & Diez, // Journal of hypertension. - 2005. - V. 23(8). - P.1445-1451. -https://doi.org/10.1097/01.hjh.0000173780.67308.f1

71. Magnussen, C. Biomarkers for heart failure: small molecules with high clinical relevance. / C. Magnussen, S. & Blankenberg. // Journal of internal medicine. -2018. - V. 283(6). - P. 530-543. - https://doi.org/10.1111/joim.12756

72. Mahajan, R. Electrophysiological, Electroanatomical, and Structural Remodeling of the Atria as Consequences of Sustained Obesity. / R. Mahajan, D. H. Lau, A. G. Brooks, et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2015. - V. 66(1). - P. 1-11. - https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.04.058

73. Mahnkopf, C. Evaluation of the left atrial substrate in patients with lone atrial fibrillation using delayed-enhanced MRI: implications for disease progression and response to catheter ablation. / C. Mahnkopf, T. J. Badger, N. S. Burgon, et al. // Heart rhythm. - 2010. - V. 7(10). - P. 1475-1481. -https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2010.06.030

74. Malcolme-Lawes, L. C. Automated analysis of atrial late gadolinium enhancement imaging that correlates with endocardial voltage and clinical outcomes: a 2-center study. / L. C. Malcolme-Lawes, C. Juli, R. Karim, et al. // Heart rhythm. - 2013. -V. 10(8). - P. 1184-1191. - https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2013.04.030

75. Marrouche, N. F. Association of atrial tissue fibrosis identified by delayed enhancement MRI and atrial fibrillation catheter ablation: the DECAAF study. / N. F. Marrouche, D. Wilber, G. Hindricks, et al. // JAMA. - 2014. - V. 311(5). - P. 498-506. - https://doi.org/10.1001/jama.2014.3

76. Marrouche, N. F. Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure. / N. F. Marrouche, J. Brachmann, D. Andresen, et all. //The New England journal of

medicine. - 2018. - V. 378(5). - P. 417-427. -https://doi.org/10.1056/NEJMoa1707855

77. Mastrine, L. Utilization of the PentaRay NAV catheter during atrial fibrillation ablations. / L. Mastrine, Y.J. Greenberg, F. Uang, et al. // EP Lab Digest. - 2014. -V.14

78. McGann, C. Atrial fibrillation ablation outcome is predicted by left atrial remodeling on MRI. / C. McGann, N. Akoum, A. Patel, et al. // Circulation. Arrhythmia and electrophysiology. - 2014. - V. 7(1). - P. 23-30. -https://doi.org/10.1161/CIRCEP.113.000689

79. Miller, J. Obesity, Exercise, Obstructive Sleep Apnea, and Modifiable Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Factors in Atrial Fibrillation. / J. D. Miller, K. N. Aronis, J. Chrispin, et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2015. - V. 66(25), - P. 2899-2906. -https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.10.047

80. Morillo, C. A. Radiofrequency ablation vs antiarrhythmic drugs as first-line treatment of paroxysmal atrial fibrillation (RAAFT-2): a randomized trial. / C. A. Morillo, A. Verma, S. J. Connolly, et al. // JAMA. - 2014. - V. 311(7). - P. 692700. - https://doi.org/10.1001/jama.2014.467

81. Nagueh, S. F. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. / S. F. Nagueh, O. A. Smiseth, C. P. Appleton, et al. // Journal of the American Society of Echocardiography: official publication of the American Society of Echocardiography. - 2016. - V. 29(4). - P. 277-314. -https://doi.org/10.1016/j.echo.2016.01.011

82. Nair, N. Correlations of GDF-15 with sST2, MMPs, and worsening functional capacity in idiopathic dilated cardiomyopathy: Can we gain new insights into the pathophysiology? / N. Nair, E. & Gongora. // Journal of circulating biomarkers. -

2018. - V. 7. - P. 1849454417751735. -https://doi.org/10.1177/1849454417751735

83. Nathan, H. The junction between the left atrium and the pulmonary veins. An anatomic study of human hearts. / H. Nathan, M. & Eliakim. // Circulation. - 1966.

- V. 34(3). - P. 412-422. - https://doi.org/10.1161/01.cir.34.3.412

84. Nattel, S. Atrial remodeling and atrial fibrillation: recent advances and translational perspectives. / S. Nattel, M. & Harada. // Journal of the American College of Cardiology. - 2014. - V. 63(22). - P. 2335-2345. -https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.02.555

85. Nattel, S. Electrophysiological and molecular mechanisms of paroxysmal atrial fibrillation. / S. Nattel, D. & Dobrev. // Nature reviews. Cardiology. - 2016. - V. 13(10). - P. 575-590. - https://doi.org/10.1038/nrcardio.2016.118

86. Nattel, S. Molecular and Cellular Mechanisms of Atrial Fibrosis in Atrial Fibrillation. / S. Nattel // JACC. Clinical electrophysiology. - 2017. - V. 3(5).

- P. 425-435. - https://doi.org/10.1016/j.jacep.2017.03.002

87. Nattel, S. Molecular Basis of Atrial Fibrillation Pathophysiology and Therapy: A Translational Perspective. / S. Nattel, J. Heijman, L. Zhou, D. & Dobrev. // Circulation research. - 2020., - V. 127(1). - P. 51-72. -https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.316363

88. Nezami, Z. The impact of myocardial fibrosis biomarkers in a heart failure population with atrial fibrillation-The HARVEST-Malmö study. / Z. Nezami, H. Holm, M. Ohlsson, et al. // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2022. - V. 9. -P. 982871. - https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.982871

89. Nezlobinsky, T. Anisotropic conduction in the myocardium due to fibrosis: the effect of texture on wave propagation. / T. Nezlobinsky, O. Solovyova, A. V. & Panfilov // Scientific reports. - 2020 - V. 10(1). - P. 764. -https://doi.org/10.1038/s41598-020-57449-1

90. Oakes, R. S. Detection and quantification of left atrial structural remodeling with delayed-enhancement magnetic resonance imaging in patients with atrial fibrillation. / R. S. Oakes, T. J. Badger, E. G. Kholmovski, et al. //Circulation. -

2009. - V. 119(13). - P. 1758-1767. -https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.108.811877

91. Odutayo, A. Atrial fibrillation and risks of cardiovascular disease, renal disease, and death: systematic review and meta-analysis. / A. Odutayo, C. X. Wong, A. J. Hsiao, et al. // BMJ (Clinical research ed.). - 2016. - V. - 354 - P. i4482. -https://doi.org/10.1136/bmi.i4482

92. Pappone, C. Atrial electroanatomic remodeling after circumferential radiofrequency pulmonary vein ablation: efficacy of an anatomic approach in a large cohort of patients with atrial fibrillation./ C. Pappone, G. Oreto, S. Rosanio, et al. // Circulation. - 2001. - V. 104(21). - P. 2539-2544. -https://doi.org/10.1161/hc4601.098517

93. Parkash, R. Approach to the catheter ablation technique of paroxysmal and persistent atrial fibrillation: a meta-analysis of the randomized controlled trials. / R. Parkash, A. S. Tang, J. L. Sapp, G. & Wells. // Journal of cardiovascular electrophysiology. - 2011. - V. 22(7). - P. 729-738. - https://doi.org/10.1111/i.1540-8167.2011.02010.x

94. Patton, K. K. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is a maior predictor of the development of atrial fibrillation: the Cardiovascular Health Study. / K. K. Patton, P. T. Ellinor, S. R. Heckbert, et al. // Circulation. - 2009. - V. 120(18). - P. 17681774. - https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.873265

95. Piorkowski, C. Electroanatomic reconstruction of the left atrium, pulmonary veins, and esophagus compared with the "true anatomy" on multislice computed tomography in patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation. / C. Piorkowski, G. Hindricks, D. Schreiber, et al. // Heart rhythm. - 2006. - V. 3(3). -P. 317-327. - https://doi.org/10.1016/i.hrthm.2005.11.027

96. Pisters, R. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of maior bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. / R. Pisters, D. A. Lane, R. Nieuwlaat, et al. // Chest. - 2010. - V. 138(5). - P. 1093-1100. -https://doi.org/10.1378/chest.10-0134

97. Planavila, A. Cardiokines as Modulators of Stress-Induced Cardiac Disorders. / A. Planavila, J. Fernandez-Sola, F. & Villarroya. //Advances in protein chemistry and structural biology. - 2017. - V. 108. - P. 227-256. -https://doi.org/10.1016/bs.apcsb.2017.01.002

98. Platonov, P. G. Structural abnormalities in atrial walls are associated with presence and persistency of atrial fibrillation but not with age./ P. G. Platonov, L. B. Mitrofanova, V. Orshanskaya, S. Y. & Ho. // Journal of the American College of Cardiology. - 2011. - V. 58(21). - P. 2225-2232. -https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.05.061

99. Rochette, L. Redox Functions of Heme Oxygenase-1 and Biliverdin Reductase in Diabetes. / L. Rochette, M. Zeller, Y. Cottin, C. & Vergely. // Trends in endocrinology and metabolism: TEM. - 2018. - V. 29(2). - P. 74-85. -https://doi.org/10.1016/j.tem.2017.11.005

100. Rochette, L. GDF15 and Cardiac Cells: Current Concepts and New Insights. / L. Rochette, G. Dogon, M. Zeller, et al. // International journal of molecular sciences. - 2021. - V. 22(16). - P. 8889. - https://doi.org/10.3390/ijms22168889

101. Rohr, S. Myofibroblasts in diseased hearts: new players in cardiac arrhythmias?/ Rohr S. // Heart rhythm. - 2009. - V. 6(6). - p. 848-856. -https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2009.02.038

102. Rossi, V. A. Predictors of left atrial fibrosis in patients with atrial fibrillation referred for catheter ablation. / Rossi, V. A., Krizanovic-Grgic, I., Steffel, J., et al. // Cardiology journal. - 2022. - V. 29(3). - P. 413-422. -https://doi.org/10.5603/CJ.a2022.0012

103. Rothenbacher, D. Association of growth differentiation factor 15 with other key biomarkers, functional parameters and mortality in community-dwelling older adults. / D. Rothenbacher, D. Dallmeier, H. Christow, et al. //Age and ageing. -2019. - V. 48(4). - P. 541-546. - https://doi.org/10.1093/ageing/afz022

104. Sanders, P. Electrical remodeling of the atria in congestive heart failure: electrophysiological and electroanatomic mapping in humans. / P. Sanders, J. B.

Morton, N. C. Davidson, et al. // Circulation. - 2003. - V. 108(12). - P. 1461-1468. - https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000090688.49283.67

105. Sanders, P. Electrophysiological and electroanatomic characterization of the atria in sinus node disease: evidence of diffuse atrial remodeling. / P. Sanders, J. B. Morton, P. M. Kistler, et al. // Circulation. - 2004. - V. 109(12). - P. 1514-1522. -https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000121734.47409.AA

106. Schnabel, R. B. Relations of biomarkers of distinct pathophysiological pathways and atrial fibrillation incidence in the community. / R. B. Schnabel, M. G. Larson, J. F. Yamamoto, et al. //Circulation. - 2010. - V. 121(2). - P. 200-207. -i https: //doi. org/10.1161 /CIRCULATIONAHA.109.882241

107. Schotten, U. Pathophysiological mechanisms of atrial fibrillation: a translational appraisal. / U. Schotten, S. Verheule, P. Kirchhof, A. & Goette. // Physiological reviews. - 2011. - V. 91(1). - P. 265-325. -https://doi.org/10.1152/physrev.00031.2009

108. Schotten, U. Pathophysiological mechanisms of atrial fibrillation: a translational appraisal. / U. Schotten, S. Verheule, P. Kirchhof, A. & Goette. // Physiological reviews. - 2011. - V. 91(1). - P. 265-325. -https://doi.org/10.1152/physrev.00031.2009

109. Seewöster, T. Prediction of low-voltage areas using modified APPLE score. / T. Seewöster, F. Kosich, P. Sommer, et al. // Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : iournal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. - 2021. - V. 23(4). - P. 575-580. -https://doi.org/10.1093/europace/euaa311

110. Shaikh, A. Y. Addition of B-Type Natriuretic Peptide to Existing Clinical Risk Scores Enhances Identification of Patients at Risk for Atrial Fibrillation Recurrence After Pulmonary Vein Isolation. / A. Y. Shaikh, N. Esa, W. Martin-Doyle, et al. // Critical pathways in cardiology. - 2015. - V. 14(4). - P. 157-165. -https://doi.org/10.1097/HPC.0000000000000060

111. Shao, Y. Left atrial epicardial adipose tissue is associated with low voltage zones in the left atrium in patients with non-valvular atrial fibrillation. / Y. Shao, L. Chen, W. Chen, et al. // Frontiers in cardiovascular medicine. -2022. - V. 9. - P. 924646. - https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.924646

112. Shkolnikova, M.A. Atrial fibrillation among Russian men and women aged 55 years and older: prevalence, mortality, and associations with biomarkers in a population-based study. / M.A. Shkolnikova, D.A. Jdanov, R.A. Ildarova, et al. // J Geriatr Cardiol. - 2020. - V. 17(2). - P. 74-84. - doi: 10.11909/i.issn.1671-5411.2020.02.002. - PMID: 32165880; PMCID: PMC7051868.

113. Siebermair, J. Assessment of Left Atrial Fibrosis by Late Gadolinium Enhancement Magnetic Resonance Imaging: Methodology and Clinical Implications. / J. Siebermair, E. G. Kholmovski, N. & Marrouche, et al. // JACC: Clinical electrophysiology. - 2017. - V. 3(8). P. 791-802. -https://doi.org/10.1016/i.iacep.2017.07.004

114. Sinner, M. F. B-type natriuretic peptide and C-reactive protein in the prediction of atrial fibrillation risk: the CHARGE-AF Consortium of community-based cohort studies. / M. F. Sinner, K. A. Stepas, C. B. Moser, et al. // Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology: iournal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. - 2014. - V. 16(10). - P. 1426-1433. -https://doi.org/10.1093/europace/euu175

115. Stahrenberg, R. The novel biomarker growth differentiation factor 15 in heart failure with normal eiection fraction. / R. Stahrenberg, F. Edelmann, M. Mende, et al. // European iournal of heart failure. - 2010. - V. 12(12). - P. 1309-1316. -https://doi.org/10.1093/eurihf/hfq151

116. Ten Tusscher, K. H. Influence of diffuse fibrosis on wave propagation in human ventricular tissue. / K. H. Ten Tusscher, A. V. & Panfilov. // Europace: European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology: iournal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the

European Society of Cardiology. - 2007. - V. 9 (6). - P. vi38-vi45. -https://doi.org/10.1093/europace/eum206

117. Vasquez, C. The origin and arrhythmogenic potential of fibroblasts in cardiac disease. / C. Vasquez, G. E. & Morley. // Journal of cardiovascular translational research. - 2012. - V. 5(6). - P. 760-767. - https://doi.org/10.1007/s12265-012-9408-1

118. Verdecchia, P. RE-LY Study Investigators (2014). Prognostic usefulness of left ventricular hypertrophy by electrocardiography in patients with atrial fibrillation (from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy Study). / P. Verdecchia, G. Reboldi, G. Di Pasquale, et al. // The American journal of cardiology. - 2014. - V. 113(4). - P. 669-675. -https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2013.10.045

119. Verma, A. Pre-existent left atrial scarring in patients undergoing pulmonary vein antrum isolation: an independent predictor of procedural failure. / A. Verma, O. M. Wazni, N. F. Marrouche, et al. // Journal of the American College of Cardiology. -2005. - V. 45(2). - P. 285-292. - https://doi.org/10.1016/j.jacc.2004.10.035

120. Wallentin, L. Growth differentiation factor 15, a marker of oxidative stress and inflammation, for risk assessment in patients with atrial fibrillation: insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial. / L. Wallentin, Z. Hijazi, U. Andersson, et al. // Circulation. - 2014. - V. 130(21). - P. 1847-1858. -https://doi.org/10.1161/CIRCULATIQNAHA.114.011204

121. Wang, Y. P. Expression and significance of growth differentiation factor-15 in myocardial fibroblast. / Y. P. Wang, H. Y. Yu, M. Xu, and W. Gao // Chinese Journal of Medicinal Guide. - 2010. - V. 12 (4). - P. 633-635.

122. Wang, Z. The impact of growth differentiation factor 15 on the risk of cardiovascular diseases: two-sample Mendelian randomization study. / Z. Wang, F. Yang, M. Ma, et al. // BMC cardiovascular disorders. - 2020. - V. 20(1). - P. 462. -https://doi.org/10.1186/s12872-020-01744-2

123. Wehner, G. J. Routinely reported eiection fraction and mortality in clinical practice: where does the nadir of risk lie? / G. J. Wehner, L. Jing, C. M. Haggert, et al. // European heart iournal. - 2020. - V. 41(12). - P.1249-1257. -https://doi.org/10.1093/eurhearti/ehz550

124. Weinmann, H. J. Characteristics of gadolinium-DTPA complex: a potential NMR contrast agent. AJR. / H. J. Weinmann, R. C. Brasch, W. R. Press, G. E. & Wesbey. // American iournal of roentgenology. - 1984. - V. 142(3). - P. 619-624. -https://doi.org/10.2214/air.142.3.619

125. Wyffels, M. C. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. / M.C. Wyffels, C.J. Kirchhof, R. Dorland, M.A. & Allessie. // Circulation. - 1995. - V. 92(7). - P. 1954-1968. -https://doi.org/10.1161/01.cir.92.7.1954

126. Wollert, K. C. Growth Differentiation Factor 15 as a Biomarker in Cardiovascular Disease. / K. C. Wollert, T. Kempf, L. & Wallentin. // Clinical chemistry. - 2017. -V. 63(1). - P. 140-151. - https://doi.org/10.1373/clinchem.2016.255174

127. Xintarakou, A. Atrial fibrosis as a dominant factor for the development of atrial fibrillation: facts and gaps. / A. Xintarakou, S. Tzeis, S. Psarras, et al. // Europace: European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology: iournal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. - 2020. - V. 22(3). - P. 342-351. - https ://doi.org/10.1093/europace/euaa009

128. Yamaguchi, T. Efficacy of Left Atrial Voltage-Based Catheter Ablation of Persistent Atrial Fibrillation. / T. Yamaguchi, T. Tsuchiya, S. Nakahara, et al. // Journal of cardiovascular electrophysiology. - 2016. - V. 27(9). - P. 1055-1063. -https://doi.org/10.1111/ice.13019

129. Yatsuga, S. Growth differentiation factor 15 as a useful biomarker for mitochondrial disorders. / S. Yatsuga, Y. Fuiita, A. Ishii, et al. // Annals of neurology. - 2015. - V. 78(5). - P. 814-823. - https://doi.org/10.1002/ana.24506

130. Yue, L. Molecular determinants of cardiac fibroblast electrical function and therapeutic implications for atrial fibrillation. / L. Yue, J. Xie, S. & Nattel.

// Cardiovascular research. - 2011 - V. 89(4). - P. 744-753. -https://doi.org/10.1093/cvr/cvq329

131. Zhou, Y. M. Growth differentiation factor-15 (GDF-15), novel biomarker for assessing atrial fibrosis in patients with atrial fibrillation and rheumatic heart disease. / Y. M. Zhou, M. J. Li, Y. L. Zhou, L. L. Ma, X. & Yi. // International journal of clinical and experimental medicine. - 2015. - V. 8(11). P. 21201-21207.

132. Zoni-Berisso, M. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. / M. Zoni-Berisso, F. Lercari, T. Carazza, S. & Domenicucci. // Clinical epidemiology. -2014. - V. - 6. - P. 213-220. - https://doi.org/10.2147/CLEP.S47385