Предикторы отдаленных рецидивов фибрилляции предсердий после первичной радиочастотной аблации: роль циркулирующих биомаркеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мамарина Александра Владиславовна

• Мамарина Александра Владиславовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Мамарина Александра Владиславовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Предсердная фиброзная кардиопатия в качестве основной парадигмы в патогенезе фибрилляции предсердий

1.2 Молекулярно-клеточные механизмы формирования фиброза

1.3 Структурно-функциональное ремоделирование левого предсердия

1.4 Электрофизиологическое ремоделирование левого предсердия

1.5 Методы оценки степени фиброза предсердий

1.6 Роль катетерной аблации в лечении фибрилляции предсердий

1.7 Подходы к прогнозированию исходов катетерной аблации

1.8 Роль циркулирующих биомаркеров в прогнозировании рецидивов ФП после катетерной аблации

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика и дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика исследуемой группы пациентов

2.3 Методы исследования

2.4 Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Анализ исходных данных клинико-инструментальных и лабораторных исследований пациентов с учетом формы фибрилляции предсердий

3.2 Результаты проспективного наблюдения пациентов с ФП после первичной катетерной аблации

3.3 Поиск предикторов отдаленных рецидивов ФП после катетерной аблации

3.4 Клинические примеры

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы отдаленных рецидивов фибрилляции предсердий после первичной радиочастотной аблации: роль циркулирующих биомаркеров»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной аритмией сердца (составляет 0,9% в популяции), ассоциирована с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, развитием и прогрессированием сердечной, снижением качества жизни, ухудшением когнитивных возможностей и повышением общей сердечно-сосудистой смертности (ССС) [36]. Согласно прогнозам, по мере увеличения продолжительности жизни к 2050 году в США ожидается увеличение количества пациентов с ФП до 6-12 миллионов и к 2060 году в Европе - до 17,9 миллионов, что означает двукратное и даже трехкратное увеличение числа пациентов с ФП в ближайшие 40 лет [107]. По данным эпидемиологического исследования ЭПОХА, проходившего в Европейской части РФ, распространенность ФП составила 2,04%, или 2 040 пациентов на 100 тыс. населения; причем, встречаемость в различных возрастных группах отличается и увеличивается с возрастом: от 0,1% в молодой популяции (от 20 до 40 лет) до максимальной 9,6% в группе от 80 до 89 лет [13].

ФП является основной причиной ишемического инсульта: по данным ряда исследований, ее доля может достигать 15% всех случаев инсульта [58]. Примерно у трети пациентов с данной аритмией заболевание протекает бессимптомно, что приводит к отсутствию необходимого лечения и, как следствие, недооценке реальной распространенности ФП в общей популяции [62].

Доступные в настоящее время методы лечения ФП имеют множество ограничений, включая ограниченную эффективность и значительный потенциал побочных эффектов антиаритмических препаратов [21, 51], а также рецидивы и потенциальные осложнения при интервенционном лечении ФП [21].

В последнее десятилетие активно изучается патогенез ФП, его основные патофизиологические пути, механизмы и ключевые молекулярные мишени [87]. В результате сформировалось представление о ключевой роли фиброза в процессе структурного ремоделирования предсердий, который способствует формированию

аритмогенного субстрата, играющего важную роль в инициировании и поддержании ФП [66, 87].

Прогрессирование аритмического субстрата представляет собой значительную проблему, которая ограничивает долгосрочную эффективность как фармакологического, так и аблационного лечения.

Роль интервенционных вмешательств в лечении ФП постепенно возрастает: в Клинических рекомендациях Российского кардиологического общества 2020 года катетерная аблация (КА) рекомендована в качестве способа лечения первой линии терапии для профилактики рецидивов ФП и улучшения симптомов пациентов с симптомной пароксизмальной и персистирующей ФП (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) [18].

Параллельно с совершенствованием технологии катетерной аблации (КА) проводились исследования по оценке эффективности и выявлению предикторов рецидивов ФП после первичной КА. Прежде всего в качестве потенциальных предикторов изучались клинико-демографические данные и эхокардиографические параметры, данные о сопутствующей патологии, разрабатывались комбинированные прогностические модели в виде шкал [43, 64], тем не менее, они обладали невысокой чувствительностью и эффективностью.

С появлением доказательств ведущей роли фиброзного субстрата в развитии и поддержании ФП, назрела актуальность в оценке его выраженности в качестве предиктора эффективности КА. В целом ряде исследований было подтверждено, что размеры площади фиброза в левом предсердии (ЛП), определенного как с помощью МРТ с контрастированием, так и по выявлению низковольтажных зон (НВЗ) в процессе вольтажного электроанатомического картирования (ЭАК) ЛП, способны предсказать отдаленную эффективность КА [16, 19, 128]. Значительными ограничениями применения этих двух методов оценки предсердного аритмогенного субстрата в реальной клинической практике являются их высокая стоимость и малодоступность касательно МРТ и повышение риска осложнений, в случае применения ЭАК. Это обусловило поиск новых неинвазивных прогностических маркеров эффективности КА.

В последние годы в кардиологии наметился отчетливый тренд к ранней диагностике и коррекции факторов риска основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ориентированный на достижения фундаментальной медицины в области изучения патогенетических аспектов, в основе которых лежит хроническое низкоинтенсивное воспаление.

Исследования последнего десятилетия подтверждают, что лидирующая роль в ранней диагностике воспаления и фиброза принадлежит циркулирующим биомаркерам крови. Особый интерес представляют данные о новом циркулирующем биомаркере, экспрессируемом кардиомиоцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками, члене семейства рецепторов интерлейкина-1, растворимом белке подавления онкогенности 2 - soluble ST2 (sST2), лигандом которого является цитокин ИЛ-33 [76]. Установлено, что sST2 является маркером миокардиального фиброза и структурного ремоделирования сердца [23], а его уровень отражает риск развития и прогрессирования ФП [101].

Ранее опубликованные исследования показали, что выраженность аритмогенного субстрата, определяемая с помощью ЭАК, коррелирует с повышением концентрации NT-proBNP в крови [4] и уровнем фактора дифференцировки роста 15 (GDF-15) [5].

Гипотезой данного исследования явилось предположение о том, что определение уровней циркулирующих биомаркеров NT-proBNP, sST2 и GDF-15 может помочь в прогнозировании позднего рецидива ФП после первичной радиочастотной аблации (РЧА) в объеме циркулярной изоляции ЛВ. В настоящее время лишь несколько исследований были посвящены изучению роли GDF-15 и sST2 в прогнозировании рецидива ФП после РЧА [73]. В то же время, с одной стороны, данные о прогностической значимости этих биомаркеров в прогнозировании рецидивов ФП после КА противоречивы [32], в то время как, с другой стороны, пороговые значения этих биомаркеров, предсказывающие высокую вероятность рецидива ФП, также существенно различаются. Это подтверждает актуальность этого исследования.

Цель исследования: на основании анализа комплекса показателей, включающего клинико-демографические и эхокардиографические параметры, данные эндокардиального электроанатомического картирования ЛП и уровни циркулирующих биомаркеров, выявить предикторы рецидивов фибрилляции предсердий в отдаленном периоде после выполнения первичной изоляции устьев легочных вен.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ клинико-демографических данных, структурно-функциональных параметров сердца, размеров площади электроанатомического субстрата в ЛП, уровней циркулирующих биомаркеров у пациентов с пароксизмальной и персистирующей формами ФП перед выполнением первичной РЧА.

2. Оценить частоту отдаленных рецидивов у пациентов с ФП после выполнения первичной радиочастотной изоляции устьев легочных вен (ИУЛВ) в процессе проспективного наблюдения длительностью 18 месяцев (после окончания слепого периода 3 месяца).

3. Исследовать связь исходных данных, включающих клинические, эхокардиографические параметры, размеры электроанатомического субстрата в ЛП, уровни циркулирующих биомаркеров, у пациентов, направляемых на первичную РЧА, с развитием отдаленных рецидивов ФП.

4. Изучить предикторы отдаленных рецидивов ФП после первичной РЧА у пациентов с ФП и сохраненной систолической функцией ЛЖ, с включением клинико-эхокардиографических параметров, данных электроанатомического картирования и уровней циркулирующих биомаркеров.

Объект исследования

Пациенты с симптомной неклапанной ФП и сохраненной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ), госпитализированные в Тюменский кардиологический научный центр для проведения первичной РЧА.

Научная новизна

Впервые в рамках проспективного исследования длительностью 18 месяцев у пациентов с симптомной пароксизмальной и персистирующей ФП и сохраненной систолической функцией ЛЖ исследованы предсказательные возможности циркулирующих биомаркеров GDF-15 и sST2 для прогнозирования отдалённых рецидивов ФП после первичной РЧА.

Впервые получены данные о том, что циркулирующий биомаркер sST2 с пороговым значением 36 нг/мл и выше, а также скорость кровотока в ушке левого предсердия (УЛП) менее 54 см/с могут быть использованы в качестве независимых предикторов отдаленных рецидивов после первичной РЧА.

Положения, выносимые на защиту

1. Для прогнозирования отдаленных рецидивов ФП после первичной КА у пациентов с ФП неклапанного происхождения и сохраненной систолической функцией ЛЖ, помимо клинико-демографических данных (возраст, пол, длительность ФП, форма ФП) и эхокардиографических параметров, определение циркулирующих профибротических биомаркеров, а также скорости кровотока в УЛП методом чреспищеводной эхокардиографии (ЧпЭхо-КГ), позволяют получить дополнительную информацию о состоянии предсердного субстрата в ЛП и могут быть использованы в качестве предикторов отдаленной эффективности первичной КА.

2. У пациентов с ФП и сохраненной систолической функцией ЛЖ в процессе проспективного наблюдения длительностью 18 месяцев (после окончания слепого периода 3 месяца) отдаленные рецидивы ФП развились у 35,9%. Развитие отдаленных рецидивов ассоциировалось со следующими факторами: наличие ранних (в слепом периоде) рецидивов ФП, продолжительный анамнез ФП (более 1 года), скорость кровотока в УЛП менее 54 см/с, уровень циркулирующего биомаркера sST2 36 нг/мл и выше.

3. Уровень циркулирующего биомаркера биомаркера sST2 с пороговым значением 36 нг/мл у пациентов с ФП и сохраненной систолической функцией ЛЖ

в качестве предиктора отдаленных рецидивов ФП после КА превзошел такие традиционные факторы как форма ФП, объем ЛП и площадь аритмогенного электроанатомического субстрата в ЛП.

4. Скорость кровотока в УЛП у пациентов с ФП и сохраненной систолической функцией ЛЖ является интегративной характеристикой, отражающей тяжесть предсердного субстрата и степень ремоделирования ЛП, и может быть использована в качестве предиктора отдаленной эффективности при проведении первичной РЧА.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы определяется тем, что для решения прикладной задачи по поиску предикторов отдаленной эффективности КА у пациентов с ФП и сохраненной систолической функцией ЛЖ применен патогенетический подход, основанный на представлении о первичной роли хронического низкоинтенсивного воспаления с формированием предсердного фиброзного субстрата, который является драйвером для поддержания и прогрессирования ФП и способен ограничивать эффективность КА. Проведенное исследование подтвердило, что прогностические возможности циркулирующих биомаркеров воспаления и фиброза в предсказании исходов КА у пациентов с ФП могут превосходить такие хорошо установленные клинические и эхокардиографические параметры, как форма ФП и объем ЛП. Практическая ценность данного исследования заключается в комплексной оценке состояния пациентов с ФП, направляемых на первичную КА. Такой подход позволяет персонализировать тактику лечения, повышая эффективность терапии и улучшая прогноз пациента.

Сведения о внедрении результатов исследования

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс отделений хирургического лечения нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции №1 и №2 Тюменского кардиологического научного центра. Они применяются на предоперационном

этапе при отборе пациентов для оперативного вмешательства, а также в послеоперационный период для определения оптимальной длительности антиаритмической терапии (ААТ).

В рамках диссертационного исследования разработаны и зарегистрированы: патент на изобретение "Способ оценки вероятности тромбоза ушка левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий". Решение о выдаче патента, заявка № 2022118657/14(039361), A61B 5/02 (2006.01) G01N 33/48 (2006.01) от 06.07.2022г.

Программа для ЭВМ «Калькулятор расчета вероятности наличия выраженного фиброза левого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения» заявка: №2024691388 от 20.12.2024г.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность проведенного исследования обусловлена достаточным объемом выборки и использованием общепризнанных методов статистического анализа, что гарантирует корректность полученных результатов.

Научные положения, выводы и практические рекомендации логически следуют из анализа полученных результатов, соответствуя целям и задачам исследования.

Результаты исследования были представлены в виде устных докладов: на IV Всероссийском научно-образовательном форуме с международным участием «Кардиология 21 века: альянсы и потенциал» (г. Томск, 2023 г.) (присуждено II место в конкурсе работ молодых ученых); на XIII международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (г. Тюмень, 2023г); на V Санкт-Петербургском аритмологическом форуме (г. Санкт-Петербург, 2024 г.) (в конкурсе работ молодых ученых присуждено II место).

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 6 статей в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации, получен 1 патент, разработана 1 программа ЭВМ.

Личный вклад автора

Автор принимала активное участие в процессе отбора пациентов для исследования, обеспечивая контроль на всех этапах лечебно-диагностического процесса в стационарных условиях, а также осуществляла их долгосрочное проспективное наблюдение. В ходе работы автор занималась сбором, внесением данных в электронные базы, принимала участие в их статистическом анализе и обобщении полученных результатов. В качестве первого автора и группы соавторов она участвовала в подготовке и публикации научных статей, посвященных теме диссертационного исследования. Автор самостоятельно подготовила и представила результаты исследования в виде презентаций докладов, а также оформила текст диссертационной работы.

Структура и объем работы

Диссертация занимает 118 страниц, выполненных с помощью компьютерной верстки, и состоит из 4 глав: введения и обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и обсуждения. Включает также заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и литературы (132 источника). Работа иллюстрирована 27 рисунками и 16 таблицами.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Предсердная фиброзная кардиопатия в качестве основной

парадигмы в патогенезе фибрилляции предсердий

На протяжении многих лет предпринимались значительные усилия по выявлению основных клеточных, молекулярных и электрофизиологических изменений, которые предрасполагают пациентов к возникновению и поддержанию ФП [20]. Понимание процесса было ограничено тем, что ФП носит многофакторный характер и может быть конечным результатом различных патофизиологических процессов, значительно различающихся у разных пациентов на фоне сопутствующей патологии [13]. В настоящее время доказано, что на развитие ФП и риск её возникновения влияют возраст и генетические факторы [46, 79]. Считается, что со временем происходит прогрессирование заболевания, вызванного первичным триггером, до развития функционального субстрата предсердий с последующим преобладающим структурным ремоделированием предсердий.

В 2016 году совместная рабочая группа Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA) и др. было введено понятие предсердной кардиомиопатии (ПКМ). Данный термин обозначает комплекс структурных, функциональных или электрофизиологических изменений, затрагивающих предсердия и предрасполагающих к развитию клинически значимых состояний, в частности ФП [49] (Рис.1). Sohns C. и соавт. также пришли к выводу, что именно ремоделирование ЛП является основным патогенетическим механизмом в возникновении и поддержании ФП (Рис.2) [109].

Методы коррекции

Управление факторами риска и сопутствующей патологии, физические нагрузки и реабилитация, диета и изменение образа жизни, антикоагулянтная терапия, кардиопротекторная терапия

Предсердная кардиомиопатия

t

Методы диагностики

Структурные: Эхо-КГ, MPT, КТ Функциональные: предсердный стрейн Гистологические: МРТ с контрастированием Электрофизиологические: ЭКГ, ХМ-ЭКГ, анализ Р-волны Биохимические: сердечные биомаркеры фиброза и воспаления

Фибрилляция предсердий Сердечная недостаточность Системная тромбоэмболия

Субклиническое поражение предсердий

Структурное ремоделирование Электрофизиологическое ремоделирование Функциональное ремоделирование

Нормальное предсердие

Время

Факторы: старение, сердечно-сосудистые заболевания, генетическая предрасположенность

Механизмы: воспаление, оксидативный стресс, зндотелиальная дисфункция, микроваскулярная дисфункция,

гиперкоагуляция, увеличение эпикардиальной жировой ткани, пеперастяжение предсердий

>

Рисунок 1. Предлагаемая концептуальная основа для понимания предсердной кардиомиопатии. Модифицировано из: Coats, A.J. и соавт. [37].

Субклиническое поражение предсердий формируется под воздействием возрастных изменений, факторов риска (курение, ожирение, метаболические нарушения, окислительный стресс, хроническое воспаление), а также сопуствующих заболеваний, таких как артериальная гипертензия (АГ), сердечная недостаточность (СН), гипертрофия миокарда, сахарный диабет (СД), миокардит, клапанные пороки, а также генетическая предрасположенность. При активации патологических механизмов - воспаления, эндотелиальной и микрососудистой дисфункции, активации фиброзных процессов, механического растяжения предсердий, происходит манифестация до клинического заболевания, с проявлением в виде ФП, с возможным развитием тромбоэмболических состояний (Рис. 2) [69].

Рисунок 2. Факторы, способствующие развитию фибрилляции предсердий. Модифицировано из: ШгеИ Б.Х и соавт [53].

Фиброз предсердий, как проявление структурного ремоделирования предсердий, представляет собой сложный многофакторный и специфичный для отдельного пациента процесс, непосредственно участвующий в возникновении и поддержании ФП [85].

Формирование и развитие фиброза включает в себя множество нейрогуморальных, клеточных и молекулярных взаимодействий, происходящих не только в предсердиях. Более глубокое понимание механизмов и роли фиброза в развитии ФП имеет большое клиническое значение для разработки стратегий лечения, направленных на область фиброза.

1.2 Молекулярно-клеточные механизмы формирования фиброза

Некроз и апоптоз кардиомиоцитов, а также повреждающее действие воспаления, объемной перегрузки активируют фибротические процессы в миокарде. Основными клетками, отвечающими за фиброгенез в миокарде предсердий, являются фибробласты - небольшие клетки, регулирующие структуру внеклеточного матрикса (ВМ), составляющие до 10-15% всех клеток предсердий.

Хотя в фиброзном ремоделировании участвуют различные клеточные популяции, основным событием, запускающим фиброз миокарда, является трансдифференцировка фибробластов в миофибробласты. Эти клетки обладают не только секреторной, но и сократительной активностью, что делает их центральными участниками фиброзного ремоделирования. Они обладают высокой чувствительностью к профиброгенным и провоспалительным медиаторам. Способны синтезировать и выделять кардиоспецифичные белки внеклеточного матрикса (ВМ), включая коллагены I и III типов, фибронектин. Дополнительно, наличие гладкомышечного актина а (а^МЛ) и адгезионных комплексов позволяет миофибробластам механически воздействовать на окружающий матрикс, изменяя его структуру.

Иммунные клетки, включая моноциты, макрофаги и тучные клетки продуцируют факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета (TGF-Р), фактор роста тромбоцитов (PDGF) и фактор роста фибробластов (FGF), которые способствуют активации фибробластов. Кроме того, они секретируют провоспалительные цитокины - фактор некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-6, которые, действуя по принципу положительной обратной связи, усиливают собственную выработку и активируют макрофаги (Рис. 3). Исследование Liao С.Н. и соавт. отмечает усиление фиброза предсердий из-за избыточной экспрессии фактора роста тромбоцитов (PDGF-A) тучными клетками в предсердиях, что опосредовано повышает восприимчивость миокарда к развитию ФП [72]. Было выявлено, что у пациентов с ФП инфильтрация УЛП макрофагами выражена

значительно сильнее по сравнению с пациентами, сохраняющими синусовым ритм [55].

В популяции Т-лимфоцитов некоторые клетки, такие как ТЫ и CD8+, обладают способностью ингибировать развитие фиброза. Они выделяют вещества, которые блокируют действие TGF-P, известного как профибротический фактор (Рис. 3). Однако другие Т-клетки, включая цитотоксические ТМ, могут способствовать возникновению фиброза. Они вырабатывают провоспалительные молекулы ИЛ-4 и ИЛ-13, которые непосредственно стимулируют выработку коллагена.

Рисунок 3. Клеточные медиаторы фиброза предсердий (адаптировано из Sagris M. [103]. «Условные обозначения: Ang-II - ангиотензин II; IFNy - интерферон гамма; IGF-1 -инсулиноподобный фактор роста 1; IL-1, IL-10, IL-4, IL-6 - ИЛ 1, 10, 4, 6; PAR-2 - рецептор 2, активируемый протеазой; PDGF - фактор роста тромбоцитарного происхождения; ROS -активные формы кислорода; TGFP - трансформирующий фактор роста бета; Th1 - Т-хелперный тип 1; Th2 - т-хелперный тип 2; ФНО -а - фактор некроза опухоли альфа» [14].

В процессе эпителиально-мезенхимальной трансформации эндотелиальные клетки способствуют увеличению популяции фибробластов в ткани сердца, что приводит к формированию периваскулярного фиброза [14]. Исследования показали, что при стрессовых воздействиях жизнеспособные кардиомиоциты

могут активировать фибробласты, расположенные в межклеточном пространстве, что приводит к развитию интерстициального фиброза.

Выявление механизмов, лежащих в основе фиброзного ремоделирования миокарда, требует детального изучения роли ключевых факторов роста, таких как ТОБ-Р, FGF и PDGF, а также сопутствующих биомаркеров, участвующих в регуляции сигнальных путей фиброзного процесса [14].

ТОБ-Р играет центральную роль в регуляции фибротических процессов. Он существует в трех изоформах: TGF-P1, 2 и 3, которые кодируются тремя различными генами и продуцируются различными клетками, включая фибробласты, макрофаги, тромбоциты, кардиомиоциты и эндотелиальными клетками сосудов. Среди них ТОБ-Р1 является наиболее значимой изоформой, так как он выполняет функцию провоспалительного цитокина, способствующего трансформации фибробластов в миофибробласты, индуцирует повышенную экспрессию маркеров миофибробластов (периостин, протеогликан, коллаген). Помимо этого, ТОБ-Р1 регулирует ремоделирование ВМ, способствуя дисбалансу в системе ферментов матриксных металлопротеиназ (ММРАПМР), снижая активность последних (Рис.4). Среди регуляторов сигнального пути ТОБ-Р активные формы кислорода способны увеличивать его продукцию через механизмы положительной обратной связи [27]. Тромбоцитарные факторы роста (PDGF) стимулируют клеточное деление, способствует прогрессированию фиброза миокарда и увеличивает выработку TGF-p.

Катехоламины, эндотелин-1, ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) способствуют развитию фиброза как через механизмы, связанные с TGF-Р, так и независимыми от него. В классическом каскаде активации РААС ангиотензин II через активацию рецепторов 1-го типа стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а), усиливает окислительный стресс, активирует пролиферацию фибробластов и способствует усиленному синтезу коллагена [72]. Альдостерон дополнительно усиливает воспалительный процесс, способствуя выработке прооксидантных и провоспалительных молекул, включая ТОБ-Р, который является ключевым медиатором фиброза (Рис.4).

Рисунок 4. Молекулярные пути, участвующие в фиброзе сердца. Адаптировано из: Jiang W. и соавт. [59].

Активные формы кислорода играют важную роль в процессах дифференцировки фибробластов в миофибробласты, синтезе коллагена и активности матриксных металлопротеиназ (MMPs), отвечающих за деградацию ВМ. Эти ферменты локализуются внутриклеточно, а их активность регулируется в ответ на повреждение тканей, накопление токсинов и иммунные комплексы [72]. Усиление окислительного стресса активирует MMPs, что, в свою очередь, снижает синтез фибриллярного коллагена в фибробластах сердца [86].

При воздействии ангиотензином-II, PDGF, TGF-P и CTGF фибробласты переходят в активированное состояние и более активно секретируют профибротические медиаторы, самостоятельно поддерживая и усиливая фиброзный процесс. Ключевым элементом в каскаде является триада ATn/TGFp/CTGF, которая способствует устойчивой активации фибробластов сердца и усиливает фиброзный ответ фибробластов [70].

1.3 Структурно-функциональное ремоделирование левого предсердия

Фиброз представляет собой патологический процесс, характеризующийся избыточным накоплением соединительной ткани, неравномерным отложением её волокон, а также нарушением баланса между процессами деградации и синтеза коллагена I и III типа.

Современная гистопатологическая классификация выделяет два вида фиброза миокарда: реактивный и репаративный фиброз.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мамарина Александра Владиславовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алехин, М.Н. Стандартизация проведения трансторакальной эхокардиографии у взрослых: консенсус экспертов Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (РАСУДМ) и Российской ассоциации специалистов функциональной диагностики (РАСФД) / М.Н. Алехин, С.Ю. Бартош-Зеленая, Н.Ф. Берестень. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2021. - Т.2 - С.63-79. - doi: 10.24835/1607-0771-2021 -2-63-79

2. Белокурова, А.В. Валидация модели прогнозирования наличия тромбоза ушка левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий / А.В. Белокурова, Т.П. Гизатулина, Н.Ю. Хорькова, А.В. Мамарина и др. // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2023. - Т. 38. - №№ 2. - С. 180-187. - doi:10.29001/2073-8552-2023-38-2-180-187

3. Вайханская, Т.Г. Предсердная кардиомиопатия — новая концепция с давней историей / Т.Г. Вайханская, Т.В. Курушко, Ю.А. Персидских и др. // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25. - №2 11. - С. 3942. - doi: 10.15829/29/1560-4071 -2020-3942

4. Гизатулина, Т.П. Предикторы выраженного фиброза левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий / Т.П. Гизатулина, Л.У. Мартьянова, А.В. Павлов и др. // Кардиология. - 2020. - Т. 60 - № 2. - С. 4753

5. Гизатулина, Т.П. Ассоциация уровня ростового фактора дифференцировки 15 (GDF-15) с выраженностью фиброза левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий / Т.П. Гизатулина, Л.У. Мартьянова, Т.И. Петелина и др. // Кардиология. - 2020. - Т. 60, № 9. - С. 22-29. -doi: 10.18087/cardio.2020.9.n1144

6. Гизатулина, Т.П. Фактор роста фибробластов 23 в качестве предиктора тромбоза ушка левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и различным риском инсульта / Т.П. Гизатулина, Н.Ю. Хорькова, Е.А. Горбатенко, А.В. Мамарина и др. // Вестник аритмологии. - 2022. - Т. 29. № 4. - С. 33-41. - ёо1:10.35336/УЛ-2022-4-05.

7. Гизатулина, Т.П. Биомаркеры фиброза в качестве предикторов тромбоза ушка левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий / Т.П. Гизатулина, Н.Ю. Хорькова, А.В. Мамарина, и др. // Российский кардиологический журнал. - 2022. - Т. 27. №7. - С. 5092. -ёо1:10.15829/1560-4071-2022-5092

8. Гизатулина, Т.П. Прогнозирование площади низковольтажных зон в левом предсердии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с помощью неинвазивных маркеров / Т.П. Гизатулина, Л.У. Мартьянова, Д.В. Белоногов, А.В. Мамарина и др. // Вестник аритмологии. - 2023. - Т. 30. - № 3. - С. 32-39. - ёо1:10.35336/УЛ-1161

9. Дедух, Е.В. Алгоритм определения степени фиброза при картировании высокой плотности / Е.В. Дедух, М.В. Яшков, И.А. Таймасова, и др. // Вестник аритмологии. - 2022. - Т. 29. - № 3. - С. 29-36.

10. Дедух, Е.В. Результаты интервенционного лечения фибрилляции предсердий на основании степени фиброза левого предсердия / Е.В. Дедух: дис. канд. мед. наук: 3.1.15. - М., 2022. - 117 с.

11. Ионин, В.А. Молекулярные механизмы формирования фиброза миокарда левого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий и метаболическим синдромом: какие биомаркеры использовать в клинической практике? / В.А. Ионин, Е.Л. Заславская, Е.И. Барашкова, и др. // Российский кардиологический журнал. - 2021. - №. 26 (7). - С. 4579. doi: 10.15829/15604071-2021-4579.

12. Ионин, В.А. Фибрилляция предсердий у больных с метаболическим синдромом: молекулярно-генетические предикторы развития,

прогрессирования и подходы к лечению / В.А. Ионин: дис. док. мед наук: 3.1.20. - С.Петербург, 2024. - 460 с.

13. Мареев, Ю. В. ЭПОХА: Эпидемиология фибрилляции предсердий в репрезентативной выборке Европейской части Российской Федерации / Ю.В. Мареев, Д.С. Поляков, Н.Г, Виноградова и др. // Кардиология. - 2022. - №2. 62 (4). - С. 12-19. - doi:10.18087/cardio.2022.4.

14. Мамарина, А.В. Фиброз левого предсердия как электроанатомический субстрат фибрилляции предсердий: возможности количественной оценки перед направлением на катетерную аблацию / А.В. Мамарина, Л.У. Мартьянова, Т.П. Гизатулина // Вестник аритмологии. - 2024. - Т. 31. - № 3.

- С. 64-72. - doi:10.35336/VA-1379.

15. Мартьянова Л.У. Предикторы выраженности электроанатомического субстрата левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, направляемых на катетерную аблацию / Л.У. Мартьянова: дис. канд. мед. наук: 3.1.20. - Тюмень, 2024. - 114 с.

16. Оршанская, В.С. Электроанатомический субстрат левого предсердия и его прогностическая ценность при определении риска рецидива фибрилляции предсердий после циркулярной изоляции легочных вен. Результаты проспективного обсервационного наблюдения / В.С. Оршанская, А.В. Каменев, Л.А. Белякова, и др. // Российский кардиологический журнал. -2017. - Т. - 8. - № 148. - С. 82-89.

17. Павлов, А.В. Электроанатомическое биполярное картирование для выявления аритмогенного субстрата при катетерной аблации фибрилляции предсердий / А.В. Павлов, Т.П. Гизатулина, В.А. Кузнецов. // Вестник аритмологии. - 2019. - № 26 (4). - а 32-38.

18. Ревишвили, А. Ш. 2020 Клинические рекомендации по лечению и диагностике фибрилляции и трепетания предсердий / А. Ш. Ревишвили, М. Г. Аракелян, Л. А. Бокерия // Российский кардиологический журнал. - 2021.

- Т. 26. - № 7. - С. 190-260.

19. Akoum, N. Substrate modification is a better predictor of catheter ablation success in atrial fibrillation than pulmonary vein isolation: An LGE-MRI Study / N. Akoum, A. Morris, D. Perry, et al. // Clin. Med. Insights Cardiol. - 2015. - V. 27, N 9. - P. 25-31. - doi: 10.4137/ CMC.S22100.

20. Allan, V. Are cardiovascular risk factors also associated with the incidence of atrial fibrillation? A systematic review and field synopsis of 23 factors in 32 population-based cohorts of 20 million participants / V. Allan, S. Honarbakhsh, J.P. Casas, et al. // Thromb Haemost. - 2017. - V. 3, N 117. - P. 837-850. - doi: 10.1160/TH16-11-0825.

21. Andrade, J. The clinical profile and pathophysiology of atrial fibrillation: relationships among clinical features, epidemiology, and mechanisms / J. Andrade, P. Khairy, D. Dobrev, et al. // Circ Res. - 2014. - V. 114. - P. 1453-1468. -doi: 10.1161/CIRCRESAHA. 114.303211

22. Balk, E.M. Predictors of atrial fibrillation recurrence after radiofrequency catheter ablation: a systematic review / E.M. Balk, A.C. Garlitski, A.A. Alsheikh-Ali, et al. // J Cardiovasc Electrophysiol. - 2010. - V. 21, N 11. - P. 1208-16. doi: 10.1111/j.1540-8167.2010.01798.

23. Bayes-Genis, A. Head-to-head comparison of 2 myocardial fibrosis biomarkers for long-term heart failure risk stratification: ST2 versus galectin-3 / A. Bayes-Genis, M. de Antonio, J. Vila, et al. // J Am Coll Cardiol. - 2014. - V. 63, N. 2. - P.158-66. - doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.087

24. Begg, G.A. Left atrial voltage, circulating biomarkers of fibrosis, and atrial fibrillation ablation. A prospective cohort study / G.A. Begg, R. Karim, T. Oesterlein, et al. // PLoS One. - 2018. - V. 2, N 13. - e0189936. - doi: 10.1371/journal.pone.0189936.

25. Benali, K. Recurrences of Atrial Fibrillation Despite Durable Pulmonary Vein Isolation: The PARTY-PVI Study / K. Benali, V. Barré, A. Hermida, et al. // Circ Arrhythm Electrophysiol. - 2023. - V. 16, N. 3. - e011354. doi: 10.1161 /CIRCEP.122.011354.

26. Berkowitsch, A. Impact of impaired renal function and metabolic syndrome on the recurrence of atrial fibrillation after catheter ablation: a long term follow-up / A. Berkowitsch, M. Kuniss, H. Greiss, et al. // Pacing Clin Electrophysiol. - 2012. -V. 35. - P: 532-43. - doi:10.1111/j. 1540-8159.2012.03350.

27. Bertaud, A. Signaling Pathways and Potential Therapeutic Strategies in Cardiac Fibrosis / A. Bertaud, A. Joshkon, X. Heim. // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - V. 24, N 2. - P. 1756. - doi: 10.3390/ijms24021756.

28. Bohnen, M. Incidence and predictors of major complications from contemporary catheter ablation to treat cardiac arrhythmias / M. Bohnen, W.G. Stevenson, U.B. Tedrow, et al. // Heart Rhythm. - 2011. - V. 8, N 11. - P. 1661-6. - doi: 10.1016/j.hrthm.2011.05.017.

29. Cai, L. Predictors of late recurrence of atrial fibrillation after catheter ablation / L. Cai, Y. Yin, Z. Ling, et al. // Int J Cardiol. - 2013. - V. 20. - P. 82-7. - doi: 10.1016/j.ijcard.2011.06.094.

30. Calkins, H. 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: Executive summary. / H. Calkins, G. Hindricks, R. Cappato, et al. // J Arrhythm. - 2017. - V. 33. - P. 369-409. - doi: 10.1016/j.joa.2017.08.001.

31. Calkins, H. Treatment of atrial fibrillation with antiarrhythmic drugs or radiofrequency ablation: two systematic literature reviews and meta-analyses / H. Calkins, M.R. Reynolds, P. Spector, et al. // Circ Arrhythm Electrophysiol. - 2009.

- V. 2, N 4. - P. 349-61. - doi: 10.1161/CIRCEP.108.824789.

32. Chen, B.X. Association of Serum Biomarkers and Cardiac Inflammation in Patients With Atrial Fibrillation: Identification by Positron Emission Tomography / B.X. Chen, B. Xie, Y. Zhou, et al. // Front. Cardiovasc. Med. - 2021. - V. 8. - P. 735082.

- doi: 10.3389/fcvm.2021.735082

33. Chen, C. Soluble ST2 in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation and Prediction of Heart Failure / C. Chen, X. Qu, Z. Gao, et al. // Int Heart J. - 2018. -V. 27, N 59. - P. 58-63. - doi: 10.1536/ihj.16-520.

34. Chen, K. HATCH score in the prediction of new-onset atrial fibrillation after catheter ablation of typical atrial flutter / K. Chen, R. Bai, W. Deng, et al. // Heart Rhythm. - 2015. - V.12, N 7. - P: 1483-9. - doi: 10.1016/j.hrthm.2015.04.008.

35. Chen, P. Left atrial appendage flow velocity predicts recurrence of atrial fibrillation after catheter ablation: A systematic review and meta-analysis / P. Chen, Y. Shi, J. Ju, et al. // Front Cardiovasc Med. - 2022. - V. 6, N 9. - 971848. - doi: 10.3389/fcvm.2022.971848.

36. Chugh, S.S. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: A global burden of disease 2010 study / S.S. Chugh, R. Havmoeller, K. Narayanan, et al. // Circulation.

- V. 14, N 129. - P. 837-847. - doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.113.005119.

37. Coats, A.J. Atrial disease and heart failure: the common soil hypothesis proposed by the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology / A. J. Coats, S. Heymans, D. Farmakis et al. // Eur Heart J. - 2022. - V. 1, N 43. - P. 1635. - doi: 10.1093/eurheartj/ehac124.

38. Costa, F.M. Left atrial volume is more important than the type of atrial fibrillation in predicting the long-term success of catheter ablation / F.M. Costa, A.M. Ferreira, S. Oliveira, et al. // Int J Cardiol. - 2015. - V. 184. - P. 56-61. - doi: 10.1016/j.ijcard.2015.01.060.

39. De Bakker, J.M. Slow conduction in the infarcted human heart. 'Zigzag' course of activation / J.M. de Bakker, F.J. van Capelle, M.J. Janse, et al. // Circulation. -1993. - V. 88. - P. 915-926. - doi: 10.1161/01.CIR.88.3.915

40. De Jong, S. Fibrosis and cardiac arrhythmias / S. de Jong, T.A. van Veen, H.V. van Rijen, et al. // J Cardiovasc Pharmacol. - 2011. - V. 57, N 6. - P. 630-8. - doi: 10.1097/FJC.0b013e318207a35f.

41. Deftereos, S. Colchicine for prevention of early atrial fibrillation recurrence after pulmonary vein isolation: a randomized controlled study / S. Deftereos, G. Giannopoulos, C. Kossyvakis, M. Efremidis, et al. // J Am Coll Cardiol. - 2012.

- V. 60. - P. 1790-6.

42. Dostalova, I. Increased serum concentrations of macrophage inhibitory cytokine-1 in patients with obesity and type 2 diabetes mellitus: the influence of very low

calorie diet / I. Dostalova, T. Roubicek, M. Bartlova, et al. // Eur. J. Endocrinol. -2009. - V. 161. - P. 397-404. - doi: 10.1530/EJE-09-0417.

43. Dretzke, J. Predicting recurrent atrial fibrillation after catheter ablation: a systematic review of prognostic models / J. Dretzke, N. Chuchu, R. Agarwal, et al. // Europace. - 2020. - V. 22, N 5. - P. 748-760. - doi: 10.1093/europace/euaa041.

44. Ezzeddine, F.M. Left atrial appendage emptying velocity as a predictor of recurrence of atrial fibrillation post-ablation / F.M. Ezzeddine, C.V. DeSimone. // J Cardiovasc Electrophysiol. - 2022. - V. 33, N 8. - P. 1712-1713. - doi: 10.1111/jce.15583.

45. Fast, V.G. Cardiac tissue geometry as a determinant of unidirectional conduction block: Assessment of microscopic excitation spread by optical mapping in patterned cell cultures and in a computer model / V.G. Fast, A.G. Kléber. // Cardiovasc. Res. - 1995. - V. 29. - P. 697-707. - doi: 10.1016/S0008-6363(96)88643-3

46. Feghaly, J. Genetics of Atrial Fibrillation / J. Feghaly, P. Zakka, B. London, et al. // J Am Heart Assoc. - 2018. - V. 7, N 20. - P. 009884. - doi: 10.1161/JAHA.118.009884.

47. Ghanbari, H. Mortality and cerebrovascular events after radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation / H. Ghanbari, K. Baçer, K. Jongnarangsin, et al. // Heart Rhythm. - 2014. - V. 11, N 9. - P. 1503-11. - doi: 10.1016/j.hrthm.2014.05.003.

48. Gizatulina, T.P. The soluble ST2 level predicts risk of atrial fibrillation recurrences in long-term period after radiofrequency ablation / T.P. Gizatulina, A.V. Mamarina, L.U. Martyanova, et al. // BMC Cardiovasc Disord. - 2024. - V. 24, N 1. - P. 460. - doi: 10.1186/s12872-024-04119-z.

49. Goette, A. EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE expert consensus on atrial cardiomyopathies: definition, characterization, and clinical implication. A. Goette, J.M. Kalman, L. Aguinaga, et al. // Europace. - 2016. - V. 18, N 10. - P. 1455-90. - doi:10.1093/europace/euw161.

50. Habibi, M. Association of CMR-Measured LA Function With Heart Failure Development / M. Habibi, H. Chahal, A. Opdahl, et al. // JACC: Cardiovascular Imaging. - 2014. - V. 7, N 6. - P. 570-579. - doi:10.1016/j.jcmg.2014.01.016.

51. Heijman, J. The value of basic research insights into atrial fibrillation mechanisms as a guide to therapeutic innovation: a critical analysis / J. Heijman, V. Algalarrondo, N. Voigt, et al. // Cardiovasc Res. - 2016. - V. 109. - P. 467-479. -doi: 10.1093/cvr/cvv275

52. Hindricks G. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) / G. Hindricks, T. Potpara, N. Dagres // European Heart Journal. - 2021. - V. 42. - № 5. - P. 373-498.

53. Hirsh, B.J. Fibrotic atrial cardiomyopathy, atrial fibrillation, and thromboembolism: mechanistic links and clinical inferences / B.J. Hirsh, R.S. Copeland-Halperin, J.L. Halperin. // J Am Coll Cardiol. - 2015. - V. 26, N 65. -P. 2239-51. - doi: 10.1016/j.jacc.2015.03.557.

54. Hori, Y. Impact of low-voltage zones on the left atrial anterior wall on the reduction in the left atrial appendage flow velocity in persistent atrial fibrillation patients / Y. Hori, S. Nakahara, N. Nishiyama, et al. // J Interv Card Electrophysiol. - 2019. -V. 56, N 3. - P. 299-306. - doi: 10.1007/s10840-019-00532-z.

55. Hu, Y.F. Inflammation and the pathogenesis of atrial fibrillation / Y.F. Hu, Y.J. Chen, Y.J. Lin, et al. // Nat Rev Cardiol. - 2015. - V. 12, N 4. - P. 230-43. - doi: 10.1038/nrcardio.2015.2

56. Inoue, S. Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation / S. Inoue, Y. Murakami, K. Sano, et al. // J Card Fail. - 2000. - V. 6, N 2. - P. 92-6. - doi: 10.1016/s1071-9164(00)90010-1.

57. Jacobs, V. The impact of risk score (CHADS2 versus CHA2DS2VASc) on long-term outcomes after atrial fibrillation ablation / V. Jacobs, H.T. May, T.L. Bair, et al. // Heart Rhythm. - 2015. - V. 12, N 4. - P. 681-6. - doi: 10.1016/j.hrthm.2014.12.034.

58. Jared, B.T. Atrial fibrillation ablation patients have long-term stroke rates similar to patients without atrial fibrillation regardless of CHADS2 score / B.T. Jared, H.T. May, T.L. Bair et al. // Heart Rhythm. - 2013. - Vol. 10, N 9. - P.1272-1277.

59. Jiang, H. Association of pre-ablation level of potential blood markers with atrial fibrillation recurrence after catheter ablation: a meta-analysis / H. Jiang, W. Wang, C. Wang, et al. // Europace. - 2017. - V. 19, N 3. - P. 392-400. - doi: 10.1093/europace/euw088.

60. Jiang, W. Cardiac Fibrosis: Cellular Effectors, Molecular Pathways, and Exosomal Roles / W. Jiang, Y. Xiong, X. Li, Y. Yang. // Front Cardiovasc Med. - 2021. - V. 16, N 8. - P. 715258. - doi: 10.3389/fcvm.2021.715258.

61. Kanagala, P. Characterizing heart failure with preserved and reduced ejection fraction: An imaging and plasma biomarker approach / P. Kanagala, J.R. Arnold, A. Singh, et al. // PLoS ONE. - 2020. - V. 15, N 4. - e0232280. - doi: 10.1371/journal.pone.0232280.

62. Kirchhof, P. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executivesummary. Recommendations from a consensus conference organized by the German Atrial Fibrillation Competence NETwork (AFNET) and the European Heart Rhythm Association (EHRA) / P. Kirchhof, A. Auricchio, J. Bax et al. // Eur. Heart J. -2007. - V. 28, N 22. - P. 2803-2817.

63. Kornej, J. Comparison of CHADS2, R2CHADS2, and CHA2DS2VASc scores for the prediction of rhythm outcomes after catheter ablation of atrial fibrillation: the Leipzig Heart Center AF Ablation Registry / J. Kornej, G. Hindricks, J. Kosiuk, et al. // Circ Arrhythm Electrophysiol. - 2014. - V. 7, N 2. - P. 281-7. - doi: 10.1161/CIRCEP.113.001182.

64. Kosich, F. Clinical scores used for the prediction of negative events in patients undergoing catheter ablation for atrial fibrillation / F. Kosich, K. Schumacher, T. Potpara, et al. // Clin Cardiol. - 2019. - V. 42, N 2. - P. 320-329. - doi: 10.1002/clc.23139.

65. Kosiuk, J. Prospective, multicenter validation of a clinical risk score for left atrial arrhythmogenic substrate based on voltage analysis: DR-FLASH score / J. Kosiuk,

B. Dinov, J. Kornej, et al. // Heart Rhythm. - 2015. - V. 12, N 11. - P. 2207-12. -doi: 10.1016/j.hrthm.2015.07.003.

66. Kottkamp, H. Fibrotic atrial cardiomyopathy: a specific disease/syndrome supplying substrates for atrial fibrillation, atrial tachycardia, sinus node disease, AV node disease, and thromboembolic complications. / H. Kottkamp. // Journal of cardiovascular electrophysiology. - 2012. - V. 23, N 7. - P. 797-799. - doi: 10.1111/j.1540-8167.2012.02341.

67. Krittayaphong, R. Soluble ST2 in the prediction of heart failure and death in patients with atrial fibrillation / R. Krittayaphong, S. Pumprueg, P. Sairat. // Clin Cardiol. - 2022. - V. 45, N 4. - P. 447-456. - doi: 10.1002/clc.23799.

68. Lang, R.M. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / R.M. Lang, L.P. Badano, V. Mor-Avi, et al. // J Am Soc Echocardiogr. - 2015. - V. 28, N 1. - P. 1-39. - doi: 10.1016/j.echo.2014.10.003.

69. Lau, D.H. Modifiable Risk Factors and Atrial Fibrillation / D.H. Lau, S. Nattel, J.M. Kalman, et al. // Circulation. - 2017. - V. 136, N 6. - P. 583-96. -doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 116.023163.

70. Li, C.Y. Atrial fibrosis underlying atrial fibrillation / C.Y. Li, J.R. Zhang, W.N. Hu, et al. // Int J Mol Med. - 2021. - V. 47, N 3. - P. 9. - doi: 10.3892/ijmm.2020.4842.

71. Li, H. Soluble ST2 for predicting heart failure, atrial fibrillation and death in patients with coronary heart disease with or without renal insufficiency / H. Li, Q. Zhu, J. Bai, et al. // Heliyon. - 2024. - V. 20, N 10. - e29804. - doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e29804.

72. Liao, C.H. Cardiac mast cells cause atrial fibrillation through PDGF-A-mediated fibrosis in pressure-overloaded mouse hearts / C.H. Liao, H. Akazawa, M. Tamagawa, et al. // J Clin Invest. - 2010. - V. 120, N 1. - P. 242-53. - doi: 10.1172/JCI39942.

73. Liu, H. Role of sST2 in predicting recurrence of atrial fibrillation after radiofrequency catheter ablation / H. Liu, K. Wang, Y. Lin, et al. // Pacing Clin Electrophysiol. - 2020. - V. 43, N 11. - P. 1235-1241. - doi: 10.1111/pace.14029.

74. Liu, Z. Low-Voltage Zones as the Atrial Fibrillation Substrates: Relationship With Initiation, Perpetuation, and Termination / Z. Liu, Y. Xia, C. Guo, et al. // Front Cardiovasc Med. - 2021. - V. 2, N 8. - 705510. - doi: 10.3389/fcvm.2021.705510.

75. Lupón, J. Combined use of the novel biomarkers high-sensitivity troponin T and ST2 for heart failure risk stratification vs conventional assessment / J. Lupón, M. de Antonio, A. Galán, et al. // Mayo Clin Proc. - 2013. - V. 88, N 3. - P. 234-43.

- doi: 10.1016/j.mayocp.2012.09.016.

76. Ma, X. Elevated soluble ST2 concentration may involve in the progression of atrial fibrillation / X. Ma, H. Yuan, H.X. Luan, et al. // Clin Chim Acta. - 2018. - 480. -P. 138-142

77. Mahnkopf, C. Evaluation of the left atrial substrate in patients with lone atrial fibrillation using delayed- enhanced MRI: Implications for disease progression and response to catheter ablation / C. Mahnkopf, T.J. Badger, N.S. Burgon, et al. // Heart Rhythm. - 2010. - V. 7. - P. 1475-1481. - doi: 10.1016/j.hrthm.2010.06.030

78. Malcolme-Lawes, L.C. Automated analysis of atrial late gadolinium enhancement imaging that correlates with endocardial voltage and clinical outcomes: A 2-center study / L.C. Malcolme-Lawes, C. Juli, R. Karim, et al. // Heart Rhythm. - 2013. -V. 10, N 8. - P. 1184-91. - doi: 10.1016/j.hrthm.2013.04.030

79. Martin, S.S. American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. 2024 Heart Disease and Stroke Statistics: A Report of US and Global Data From the American Heart Association / S.S. Martin, A.W. Aday, Z.I. Almarzooq, et al. // Circulation. - 2024.

- V. 20, N 149. - P. 347-913. - doi: 10.1161/CIR.0000000000001209.

80. Marrouche, N.F. Association of atrial tissue fibrosis identified by delayed enhancement MRI and atrial fibrillation catheter ablation: the DECAAF study / N.F. Marrouche, D. Wilber, G. Hindricks, et al. // JAMA. - 2014. - V. 311, N 5. -P. 498-506. - doi: 10.1001/jama.2014.3.

81. McDowell, K. Incremental prognostic value of biomarkers in PARADIGM-HF / K. McDowell, R. Campbell, J. Simpson, et all. // Eur J Heart Fail. - 2023. - V. 25, N 8. - P. 1406-1414. - doi: 10.1002/ejhf.2887.

82. McGann, C. Dark regions of no-reflow on late gadolinium enhancement magnetic resonance imaging result in scar formation after atrial fibrillation ablation / C. McGann, E. Kholmovski, J. Blauer, et al. // J Am Coll Cardiol. - 2011. - V. 58, N 2. - P. 177-85. - doi: 10.1016/j.jacc.2011.04.008.

83. Mesquita, J. Development and validation of a risk score for predicting atrial fibrillation recurrence after a first catheter ablation procedure—ATLAS score / J. Mesquita, A. Ferreira, D. Cavaco, et al. // Europace. - 2018. - V. 20. - P. 428-35.

- doi: 10.1093/europace/euy043.

84. Morillo, C.A. Radiofrequency Ablation vs Antiarrhythmic Drugs as First-Line Treatment of Paroxysmal Atrial Fibrillation (RAAFT-2): A Randomized Trial / C.A. Morillo, A. Verma, S.J. Connolly, et al. // JAMA. - 2014. - V. 311, N 7. P. 692-699. - doi:10.1001/jama.2014.467

85. Nattel, S. Atrial remodeling and atrial fibrillation: mechanisms and implications / S. Nattel, B. Burstein, D. Dobrev. // Circ Arrhythm Electrophysiol. - 2008. - V. 1.

- P. 62-73

86. Nattel, S. Molecular and Cellular Mechanisms of Atrial Fibrosis in Atrial Fibrillation / S. Nattel // JACC Clin Electrophysiol. - 2017. - V. 3, N 5. - P. 425435. - doi: 10.1016/j.jacep.2017.03.002

87. Nattel, S. Molecular Basis of Atrial Fibrillation Pathophysiology and Therapy: A Translational Perspective / S. Nattel, J. Heijman, L. Zhou, et al. // Circ Res. - 2020.

- V. 127, N 1. - P.51-72. - doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316363.

88. Nezlobinsky, T. Anisotropic conduction in the myocardium due to fibrosis: The effect of texture on wave propagation / T. Nezlobinsky, O. Solovyova, A.V. Panfilov. // Sci. Rep. - 2020. - V. 10, N 1. - P. 12. - doi: 10.1038/s41598-020-57449-1.

89. Nguyen, B.O. Prevalence and determinants of atrial fibrillation progression in paroxysmal atrial fibrillation / B.O. Nguyen, V. Weberndorfer, H.J. Crijns, et al // Heart. - 2022. - V. 109, N 3. - P. 186-94. - doi: 10.1136/heartjnl-2022-321027.

90. Nguyen, T.P. Cardiac fibrosis and arrhythmogenesis: the road to repair is paved with perils / T.P. Nguyen, Z. Qu, J.N. Weiss. // J Mol Cell Cardiol. - 2014. - V.70.

- P. 83-91. - doi: 10.1016/j.yjmcc.2013.10.018.

91. Njoku, A. Left atrial volume predicts atrial fibrillation recurrence after radiofrequency ablation: a meta-analysis / A. Njoku, M. Kannabhiran, R. Arora, et al. // EP Europace. - 2018. - V. 20. - P. 33-42. - doi: 10.1093/europace/eux013.

92. Oakes, R.S. Detection and quantification of left atrial structural remodeling with delayed-enhancement magnetic resonance imaging in patients with atrial fibrillation / R.S. Oakes, T.J. Badger, E.G. Kholmovski, et al. // Circulation. -2009.

- V. 119, N 13. - P. 1758-67. - doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.811877

93. Okar, S. Fibrosis Marker Soluble ST2 Predicts Atrial Fibrillation Recurrence after Cryoballoon Catheter Ablation of Nonvalvular Paroxysmal Atrial Fibrillation / S. Okar, O. Kaypakli, DY §ahin. // Korean Circ J. - 2018. - V. 48, N 10. - P. 920929. - doi: 10.4070/kcj .2018.0047.

94. Packer, D.L. Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation (CABANA) Trial: Study Rationale and Design / D.L. Packer, D.B. Mark, R.A. Robb, et al. // Am Heart J. - 2018. - V. 199. - P. 192-199. - doi: 10.1016/j.ahj.2018.02.015.

95. Pappone, C. Radiofrequency catheter ablation and antiarrhythmic drug therapy: a prospective, randomized, 4-year follow-up trial: the APAF study / C. Pappone, G. Vicedomini, G. Augello, et al. // Circ Arrhythm Electrophysiol. - 2011. - V. 4, N 6. - P. 808-14. - doi: 10.1161/CIRCEP.111.966408.

96. Pascual-Figal, D.A. Pulmonary Production of Soluble ST2 in Heart Failure / D.A. Pascual-Figal, M.T. Pérez-Martínez, M.C. Asensio-Lopez, et al. // Circ Heart Fail.

- 2018. - V. 11, N 12. - e005488. - doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE. 118.005488.

97. Patton, K.K. N-terminal proB-type natriuretic peptide is a major predictor of the development of atrial fibrillation: the Cardiovascular Health Study / K.K. Patton, P.T. Ellinor, S.R. Heckbert, et al. // Circulation. 2009. - V. 120. - P. 1768-74. -doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 109.873265.

98. Piccini, J.P. Atrial fibrillation burden, progression, and the risk of death: a case-crossover analysis in patients with cardiac implantable electronic devices / J.P. Piccini, R. Passman, M. Turakhia, et al. // EP Europace. - 2019. - V. 21, N 3. - P. 404-413. - doi: 10.1093/europace/euy222.

99. Raatikainen, M.J. Radiofrequency catheter ablation maintains its efficacy better than antiarrhythmic medication in patients with paroxysmal atrial fibrillation: On-treatment analysis of the randomized controlled MANTRA-PAF trial / M.J. Raatikainen, A. Hakalahti, P. Uusimaa, et al. // Int J Cardiol. - 2015. - V. 1, N 198. P. 108-14. - doi: 10.1016/j.ijcard.2015.06.160.

100. Rehman, S.U. Characteristics of the novel interleukin family biomarker ST2 in patients with acute heart failure / S.U. Rehman, T. Mueller, J.L. Januzzi, et al. // J Am Coll Cardiol. - 2008. - V. 28, N 52. - P. 1458-65. - doi: 10.1016/j.jacc.2008.07.042.

101. Rienstra, M. Relation between soluble ST2, growth differentiation factor-15, and high-sensitivity troponin I and incident atrial fibrillation / M. Rienstra, X. Yin, M.G. Larson, et al. // Am Heart J. - 2014. - V. 167. - P. 109-115.

102. Ruddox, V. Atrial fibrillation and the risk for myocardial infarction, all-cause mortality and heart failure: A systematic review and meta-analysis / V. Ruddox, I. Sandven, J. Munkhaugen, et al. // J Eur. J. Prev. Cardiol. - 2017. - V. 24. - P.1555-1566. - doi: 10.1177/2047487317715769

103. Sagris, M. Atrial Fibrillation: Pathogenesis, Predisposing Factors, and Genetics / M. Sagris, E.P. Vardas, P. Theofilis, et al. // Int J Mol Sci. - 2021. - V. 23, N 1. -P. 6. - doi: 10.3390/ijms23010006

104. Sanada, S. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system / S. Sanada, D. Hakuno, L.J. Higgins, et al. // J Clin Invest. - 2007. - V. 117. - P. 1538-1549. - doi: 10.1172/JCI30634.

105. Sanders, P. Electrical remodeling of the atria in congestive heart failure: electrophysiological and electroanatomic mapping in humans / P. Sanders, J.B. Morton, N.C. Davidson, et al. // Circulation. - 2003. - V. 23, N 108. - P. 1461-8. - doi: 10.1161/01.CIR.0000090688.49283.67.

106. Sanhoury, M. Predictors of arrhythmia recurrence after balloon cryoablation of atrial fibrillation: the value of CAAP-AF risk scoring system / M. Sanhoury, M. Moltrasio, F. Tundo, et al. // J Interv Card Electrophysiol. - 2017. - V. 49, N 2. -P. 129-135. - doi: 10.1007/s10840-017-0248-4.

107. Schnabel, R.B. 50 year trends in atrial fibrillation prevalence, incidence, risk factors, and mortality in the Framingham Heart Study: A cohort study /R.B. Schnabel, X. Yin, P. Gona, et al. // Lancet. - 2015. - V. 11. - P. 154-162.

108. Sinner, M.F. B-type natriuretic peptide and C-reactive protein in the prediction of atrial fibrillation risk: the CHARGE-AF Consortium of community-based cohort studies / M.F. Sinner, K.A. Stepas, C.B. Moser, et al. // Europace. 2014. - V. 16. -P. 1426-33. - doi: 10.1093/europace/euu175.

109. Sohns, C. Atrial fibrillation and cardiac fibrosis / C. Sohns, N.F. Marrouche // European. Heart Journal. - 2020. - V. 41, N 10. - P. 1123-1131.

110. Sommer, P. Non-fluoroscopic Catheter Tracking for Fluoroscopy Reduction in Interventional Electrophysiology / P. Sommer, S. Kircher, S. Rolf, et al. // Journal of Visualized Experiments. - 2015. - doi: 10.3791/52606.

111. Suksaranjit, P. Relation of Left Atrial Appendage Remodeling by Magnetic Resonance Imaging and Outcome of Ablation for Atrial Fibrillation / P. Suksaranjit, N.F. Marrouche, F.T. Han, et al. // The American journal of cardiology. - 2018. - V. 122, N 1. - P. 83-8. - doi: 10.1016/j.amjcard.2018.03.027.

112. Sultan, A. Predictors of Atrial Fibrillation Recurrence after Catheter Ablation: Data from the German Ablation Registry / A. Sultan, J. Lüker, D. Andresen, et al. // Sci Rep. - 2017. - V. 30, N 7. - P. 16678. - doi: 10.1038/s41598-017-16938-6.

113. Sun, W.P. Biomarkers for Predicting the Occurrence and Progression of Atrial Fibrillation: Soluble Suppression of Tumorigenicity 2 Protein and Tissue Inhibitor

of Matrix Metalloproteinase-1 / W.P. Sun, X. Du, J.J. Chen. // Int J Clin Pract. -2022. - V. 31. - 6926510. - doi: 10.1155/2022/6926510.

114. Taghj, P. Evaluation of a Strategy Aiming to Enclose the Pulmonary Veins With Contiguous and Optimized Radiofrequency Lesions in Paroxysmal Atrial Fibrillation / P. Taghj, M. Haddad, T. Phlips, et al. // JACC Clin Electrophysiol. -2018. - V. 4, N 1. - P.99-108.

115. Takahashi, Y. Histological validation of atrial structural remodelling in patients with atrial fibrillation / Y. Takahashi, T. Yamaguchi, T. Otsubo T, et al. // Eur Heart J. - 2023. - V. 44. - P. 3339-3353. - doi: 10.1093/eurheartj/ehad396.

116. Tan, R. Circulating Soluble Suppression of Tumorigenicity 2 Predicts Recurrence After Radiofrequency Ablation of Persistent Atrial Fibrillation / R. Tan, H. Yu, X. Han, et al. // Front. Cardiovasc. - 2021. - V. 8. P. 653312. - doi: 10.3389/fcvm.2021.653312

117. Ten Tusscher, K.H. Influence of diffuse fibrosis on wave propagation in human ventricular tissue / K.H. Ten Tusscher, A.V. Panfilov. // Europace. - 2007. - V. 9. - P. 38-45. - doi: 10.1093/europace/eum206

118. Tzeis, S. 2024 European Heart Rhythm Association/Heart Rhythm Society/Asia Pacific Heart Rhythm Society/Latin American Heart Rhythm Society expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation / S. Tzeis, E.P. Gerstenfeld, J. Kalman, et al. // EP Europace. - 2024. - V. 26, N 4. - e043. -doi: 10.1093/europace/euae043.

119. Verma, A. Pre-existent left atrial scarring in patients undergoing pulmonary vein antrum isolation: an independent predictor of procedural failure / A. Verma, O.M. Wazni, N.F. Marrouche, et al. // J Am Coll Cardiol. - 2005. - V. 45, N 2. - P. 28592. - doi: 10.1016/j.jacc.2004.10.035

120. Wallentin, L. Growth differentiation factor 15, a marker of oxidative stress and inflammation, for risk assessment in patients with atrial fibrillation: insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial / L. Wallentin, Z. Hijazi, U. Andersson, et al. //

Circulation. - 2014. - V. 130. - P. 1847-58. - doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011204.

121. Wang, Z. Serum-Soluble ST2 Is a Novel Biomarker for Evaluating Left Atrial Low-Voltage Zone in Paroxysmal Atrial Fibrillation / Z. Wang, L. Cheng, J. Zhang, et al. // Med Sci Monit. - 2020. - V. 26. - e926221. - doi: 10.12659/MSM.926221.

122. Weerasooriya, R. Catheter ablation for atrial fibrillation: are results maintained at 5 years of follow-up? / R. Weerasooriya, P. Khairy, J. Litalien, et al. // J Am Coll Cardiol. - 2011. - V. 57, N 2. - P. 160-6. - doi: 10.1016/j.jacc.2010.05.061.

123. Wei, Y. The Predictive Value of Growth Differentiation Factor-15 in Recurrence of Atrial Fibrillation after Catheter Ablation / Y. Wei, S. Liu, H. Yu, et al. // Mediators of Inflammation. - 2020. - V. 21 - 8360936. -doi: 10.1155/2020/8360936.

124. Wheeler, R. A minimum dataset for a standard transoesphageal echocardiogram: a guideline protocol from the British Society of Echocardiography / R. Wheeler, R. Steeds, B. Rana, et al. // Echo Res Pract. - 2015. - V. 2, N 4. - P. 29-45. - doi: 10.1530/ERP-15-0024.

125. Winkle, R.A. Predicting atrial fibrillation ablation outcome: The CAAP-AF score / R.A. Winkle, J.W. Jarman, R.H. Mead, et al. // Heart Rhythm. - 2016. - V. 13, N 11. - P. 2119-2125. - doi: 10.1016/j.hrthm.2016.07.018.

126. Wollert, K.C. Growth Differentiation Factor 15 as a Biomarker in Cardiovascular Disease / K.C. Wollert, T. Kempf, L. Wallentin, et al. // Clin Chem. - 2017. - V. 63, N 1. - P. 140-151. - doi: 10.1373/clinchem.2016.255174.

127. Xintarakou, A. Atrial fibrosis as a dominant factor for the development of atrial fibrillation: facts and gaps / A. Xintarakou, S. Tzeis, S. Psarras, et al. // EP Europace. - 2020. - V. 22, N 3. - P. 342-351. - doi: 10.1093/europace/euaa009.

128. Yamaguchi, T. Impact of the extent of low-voltage zone on outcomes after voltage-based catheter ablation for persistent atrial fibrillation / T. Yamaguchi, T. Tsuchiya, A. Fukui, et al. // J Cardiol. - 2018. - V. 72, N 5. - P. 427-433. - doi: 10.1016/j.jjcc.2018.04.010.

129. Yancy, C.W. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / C.W. Yancy, M. Jessup, B. Bozkurt, et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2013. - V. 62, N 16. - e147-239. - doi:10.1016/j.jacc.2013.05.019.

130. Yuan, Y. Natriuretic peptides as predictors for atrial fibrillation recurrence after catheter ablation: A meta-analysis / Y. Yuan, B. Nie, B. Gao, et al. // Medicine (Baltimore). - 2023. - V. 12, N 102. - e33704. - doi: 10.1097/MD.0000000000033704.

131. Yue, L. Molecular determinants of cardiac fibroblast electrical function and therapeutic implications for atrial fibrillation / L. Yue, J. Xie, S. Nattel. // Cardiovasc Res. - 2011. - V. 89, N 4. - 744-53. - doi: 10.1093/cvr/cvq329.

132. Zhu, F. Evaluation of the volume and function of left atrial appendage and left atrium in patients with atrial fibrillation by three-dimensional transesophageal echocardiography and transthoracic echocardiography / F. Zhu, B. Zhang, W. Zhu. // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2018. - V. 43. - P. 1309-1314. - doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2018.12.005.

133. Zhuang, J. Association between left atrial size and atrial fibrillation recurrence after single circumferential pulmonary vein isolation: a systematic review and meta-analysis of observational studies / J. Zhuang, Y. Wang, K. Tang, et al. // Europace. - 2012. - V. 14, N 5. - P. 638-45. - doi: 10.1093/europace/eur364