Подкрепляющий и аналгетический эффекты морфина: Влияние генетических и стрессовых факторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Семенова, Светлана Геннадьевна

• Семенова, Светлана Геннадьевна
• кандидат биологических наук
• 1995

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Семенова, Светлана Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о механизмах подкрепляющего и аналгетического эффектов опиатов.

1.1.1. Механизм подкрепляющего действия опиатов.

1.1.2. Механизм аналгетического действия опиатов.

1.2. Методические подходы к изучению подкрепляющих эффектов опиатов.

1.2.1. Методические аспекты реакции внутривенного самовведения.

1.2.2. Модель условно-рефлекторного предпочтения места.

1.3. Роль генетической предрасположенности в индивидуальной чувствительности к нейропсихотропным эффектам опиатов.

1.4. Влияние стресса на аналитический и подкрепляющий эффект опиатов.

РАЗДЕЛ 1. НЕКОТОРЫЕ НЕЙРОПСИХОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА У ЖИВОТНЫХ РАЗНЫХ ЛИНИЙ

Глава 2. Изучение поведенческих реакций и эффекта морфина в поведенческих тестах у животных разных линий.

2.1. Поведенческие тесты у крыс линий Вп2 и Нп2.

2.1.1. Методы исследования

2.1.2. Результаты исследования.

2.2. Поведенческие тесты у мышей линий C57BL/6, DBA/2,

CBA, BALB/c.

2.2.1. Методы исследования.

2.2.2. Результаты исследования.

2.3. Влияние морфина на локомоторную активность мышей разных линий.

2.3.1. Методы исследования.

2.3.2. Результаты исследования

2.4. Влияние морфина на поведение в "открытом" поле крыс линий Вп2 и Нп2.

2.4.1. Методы исследования.

2.4.2. Результаты исследования.

2.5. Обсуждение результатов исследования.

2.5.1. Опыты на крысах.

2.5.2. Опыты на мышах.

Глава 3. Аналгетический эффект морфина у животных разных линий.

3.1. Аналгетическое действие морфина у крыс линий Вп2 и Нп2.

3.1.1. Методы исследования.

3.1.2. Результаты исследования.

3.2. Аналгетическое действие морфина у мышей линий C57BL/6, DBA/2, CBA, BALB/c.

3.2.1. Методы исследования.

3.2.2. Результаты исследования.

3.3. Обсуждение результатов исследования.

Глава 4. Подкрепляющие эффекты морфина у животных разных линий.

4.1. Вторично-подкрепляющее действие морфина у крыс линий

Вп2, Нп2.

4.1.1. Методы исследования.

4.1.2. Результаты исследования.

4.2. Первично-подкрепляющее действие морфина у крыс линий

Вп2 и Нп2.

4.2.1. Методы исследования.

4.2.2. Результаты исследования.

4.3. Вторично-подкрепляющее действие морфина у мышей линий C57BL/6, DBA/2, СВА, BALB/c.

4.3.1. Методы исследования.

4.3.2. Результаты исследования.

4.4. Первично-подкрепляющее действие морфина у мышей линий

C57BL/6, DBA/2, СВА, BALB/c.

4.4.1. Методы исследования.

4.4.2. Результаты исследования.

4.5. Обсуждение результатов исследования. 129 РАЗДЕЛ 2. ВЛИЯНИЕ "ОСТРОГО" СТРЕССОРНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

НА ПОДКРЕПЛЯЮЩИЙ ЭФФЕКТ МОРФИНА И НОЦИЦЕПТИВНЫЕ РЕАКЦИИ.

Глава 5. Влияние "острого" стресса различной модальности на подкрепляющие свойства морфина у мышей линий C57BL/6, DBA/2, СВА, BALB/c.

5.1. Методы исследования.

5.2. Результаты исследования.

5.3. Обсуждение результатов исследования.

Глава 6. Влияние "острого" стресса на ноцицептивные реакции.

6.1. Влияние "острого" стресса различной модальности на ноцицептивные реакции у мышей линий C57BL/6, DBA/2,

СБА, BALB/c.

6.1.1. Методы исследования.

6.1.2. Результаты исследования.

6.2. Влияние "острого" стресса и налоксона на ноцицептивные реакции у крыс линий Вп2 и Нп2.

6.2.1. Методы исследования.

6.2.2. Результаты исследования.

6.3. Обсуждение результатов исследования. 155 РАЗДЕЛ 3. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ МЕХАНИЗМОВ

ВЛИЯНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ

НА ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА.

Глава 7. "Каппа"-опиоидная модуляция опиатной "награды": основа стресс-вызванного облегчения самовведения морфина?

7.1. Методы исследования.

7.2. Результаты исследования.

7.3. Обсуждение результатов исследования.

Глава 8. Содержание ГАМК и активность ГДК в мозгу крыс линий

Вп2 и Нп2 в норме и при действии морфина.

8.1. Методы исследования.

8.2. Результаты исследования.

8.3. Обсуждение результатов исследования. 175 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 179 ВЫВОДЫ 199 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 202 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 203 ЗАКЛЮЧЕНИЕ О ВНЕДРЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ГАМК - гамма-амино-масляная кислота ГДК - глутамат декарбоксилаза ЛП - латентный период ухода с центра арены. ОСВ - околопроводное серое вещество ПЗЛ - число поднятий на задние лапы РВС - реакция в/в самовведения СВ - самовведение

УРПМ - условно-рефлекторная реакция предпочтения места

ЦНС - центральная нервная система

ЧЗО - число заглдцываний в отверстия

ЧПК - число пересеченных квадратов

NACC - n.accumbens

VTA - вентральная тегментальная область

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Подкрепляющий и аналгетический эффекты морфина: Влияние генетических и стрессовых факторов»

Актуальность проблемы. Рост злоупотреблений опиатами и опиоидами и, в частности, морфином остается одной из важнейших социальных и медицинских проблем современного общества. В патогенезе патологического пристрастия к опиатам важную роль играют не только их специфические психофармакологические свойства, но и индивидуальные, средовые и социальные предрасполагающие факторы.

Генетическая обусловленность индивидуальной предрасположенности к развитию зависимости от наркотических средств нашла свое подтверждение в экспериментальной наркологии, опубликованы обобщающие работы по генетическим аспектам наркоманий (Shuster, 1975, Oliverio, Castellano, 1975, Майский А.И. и соавт., 1982, Середенин и соавт., 1982, Olson et al., 1991). Однако, данные литературы о чувствительности линий животных к нейропсихотропным (аналгетическому и подкрепляющему) эффектам опиатов часто согласуясь между собой, имеют в то же время существенные отличия и противоречия из-за ограниченного выбора методов исследования, доз препаратов и способов их введения, а также линий животных. Это делает необходимым проведение сравнительных исследований эффектов морфина на возможно большем числе адекватных моделей и с учетом поведенческих особенностей животных.

В последнее время большое внимание уделяется изучению значения средовых факторов и, в частности стресса, в злоупотреблении опиатами, поскольку многочисленные клинические данные указывают на положительную корреляцию между воздействием стресса и потреблением средств, вызывающих зависимость

Krueger, 1981; Shiffman, Wills, 1985). Известно, что некоторые виды стресса увеличивают потребление растворов этанола и опиатов (Alexander et al., 1978, Carrol, Meisch, 1984, Shehemetal., 1992). Однако, нейрохимические основы такого действия стресса мало изучены. Была выдвинута гипотеза о возможной активации каппа-опиоидной системы под действием эмоционального стресса на основании данных о разном действии эмоционального и физического стресса на внутривенное самовведение кокаина (Ramsey, Van Ree, 1993) и на ноцицепцию (Takahashi et al., 1987, 1988) . В связи с этим представляется важным проведение дальнейших исследований по раскрытию роли каппа-опиоидной системы в механизме действия эмоционального стресса, а также в механизме подкрепляющего эффекта морфина и других наркотиков.

Не вызывает сомнений участие системы ГАМК в реализации аналитического (Игнатов, 1989, Андреев, 1989) и подкрепляющего (Hubner, Koob, 1990, Klitenick et al., 1992) эффектов опиатов. Поэтому изучение генетических различий в содержании ГАМК у животных и изменения обмена ГАМК под влиянием морфина, расширит знания о роли ГАМК-эргической системы в реализации нейропсихотропных эффектов морфина.

Настоящая работа выполнена в рамках Государственной научно-технической программы России "Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении", направление 05 "Наркомании, токсикомании и алкоголизм" и направление 07 "Фундаментальные и прикладные проблемы создания лекарственных средств", а также в рамках ГНТП "Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза".

Цель исследования Цель настоящего исследования состояла в оценке роли генетических (различные линии крыс и мышей) и стрессорных факторов в проявлении подкрепляющего и аналитического эффектов морфина.

Основные задачи исследования.

1. Сравнить поведенческие реакции крыс линий Вп2 и Нп2 и мышей линий СБА, DBA/2, C57BL/6, BALB/c в тестах, оценивающих эмоциональные и ориентировочно-исследовательские реакции.

2. Оценить аналитический и подкрепляющий эффекты морфина, а также его влияние на ориентировочно-исследовательские реакции у крыс линий Вп2 и Нп2 и мышей линий СБА, DBA/2, C57BL/6, BALB/c.

3. Изучить влияние "острого" стресса разной модальности на выраженность подкрепляющего эффекта морфина и ноцицептивные реакции у линейных животных.

4. Провести фармакологический анализ влияния селективного каппа-агониста U-50488H на подкрепляющий эффект морфина у мышей.

5. Изучить действие морфина на ГАМК-эргическую систему у крыс различных генетических линий.

Положения, выносимые на защиту.

1. Представления о линиях животных с однозначным фармакологическим эффектом морфина (например, "аналгетические", "предпочитающие" морфин и т.д.) являются упрощениями, т.к. каждая линия имеет индивидуальный "фармакологический профиль", определяемый, в частности, такими факторами как модальность ноцицептивного и стрессорного воздействия, уровень интеграции ноцицептивного ответа, эмоциональность и исходная болевая реактивность.

2. Генетически детерминированные отличия линий крыс Вп2 и Нп2 проявляются разным спектром эмоционально-аффективныхреакций, неодинаковой чувствительностью к стрессу, аналгетическому и подкрепляющему действию морфина. Одним из факторов, играющих роль в поведенческой и фармакологической гетерогенности этих линий, является различие в обмене ГАМК в структурах мозга, участвующих в регуляции ноцицептивных, эмоционально-аффективных реакций и деятельности системы положительного подкрепления.

3. Существует генетически детерминированная диссоциация аналитического и подкрепляющего эффектов морфина, что проявляется неодинаковой выраженностью указанных эффектов у животных различных генетических линий.

4. Четыре инбредные линии мышей С57ВЬ/6, БВА/2, СВА, ВАЬВ/с отличаются по уровню двигательной активности, эмоциональности, болевой реактивности и чувствительности к аналгетическому и аддиктивному эффектам морфина. Для сравнительной оценки аналгетического и аддиктивного эффектов опиатов целесообразно использовать мышей линии БВА/2.

5. Влияние "острого" стрессорного воздействия на чувствительность животных различных линий к подкрепляющему эффекту морфина и на болевые реакции животных определяется его модальностью. В частности, "острый" эмоциональный, но не физический, стресс повышает чувствительность животных к подкрепляющему действию морфина. Активация каппа-опиоидной системы лежит в основе сенситизации к подкрепляющему действию морфина в условиях острого эмоционального стресса, что доказывается сходством эффектов стресса и каппа-агониста и-50488Н.

Научная новизна работы. Впервые проведен сравнительный анализ аналгетического и подкрепляющего действия морфина на различных генетических и линиях мышей и крыс и показаны линейные различия в чувствительности животных к указанным эффектам морфина. Показано, что стресс-вызванное облегчение самовведения морфина сходно с эффектом активации каппа-опиоидной системы и выдвинута гипотеза о каппа-опиоидном механизме стрессорной сенситизации опиатной "награды". Выявлены линейные различия в действии морфина на ГАМК-эргическую систему крыс с разной возбудимостью нервной системы.

Научно-практическое значение работы. Данные о линейных различиях в проявлении нейропсихотропных эффектов морфина могут служить основой для дальнейшего углубленного изучения конкретных нейрохимических и нейрофизиологических механизмов экспрессии генетических детерминант аналгетического и подкрепляющего действия. Данные о неодинаковой чувствительности линий животных к подкрепляющему эффекту морфина могут быть использованы для оптимизации схемы доклинической оценки аддиктивности новых наркотических аналгетиков и поиска антинаркотических средств. Гипотеза о роли каппа-опиоидных механизмов в инициации потребления морфина выявляет новые фундаментальные аспекты участия эндогенной опиоидной системы в регуляции психических процессов.

Реализация результатов исследования. Данные о роли генетических и средовых факторов в проявлении аналгетического и подкрепляющего эффектов морфина внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова, в научную работу НИЦ СПбГМУ, а также в форме совместных исследований с Институтом Рудольфа Магнуса (Утрехт, Нидерланды).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Всесоюзной научной конференции "Оценка фармакологической активности

12 химических соединений: принципы и подходы" (1989), на Всесоюзной научной конференции с международным участием "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств" (1991), на Международной конференции "Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий" (1992), на конференции "Механизмы регуляции физиологических функций" (1992), на международной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам" (1993), на международном симпозиуме "Physiological and Biochemical Basis of Brain Activity" (1994), на симпозиуме "Neurohormonal Systems Underlying Drug Addiction Relevance for Treatment Strategies" (1994, Монреаль, Канада), на заседании С.-Петербургского научного общества фармакологов (1994), на совместных заседаниях кафедры фармакологии и отдела фармакологии НИЦ (1989-1994) и лаборатории генетики поведения института физиологии им.И.П.Павлова (1989-1991).

По результатам исследования опубликовано 10 работ.

Структура работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 8 глав, заключения, выводов библиографического указателя (186 источников, из них 170 зарубежных авторов). Работа проиллюстрирована 12 рисунками и 30 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Семенова, Светлана Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. У двух инбредных линий крыс, выведенных в лаборатории генетики поведения Института физиологии им.И.П.Павлова РАН, выявлен ряд поведенческих, фармакологических и биохимических отличий. У крыс низкопороговой высоковозбудимой линии Нп2 в отличие от высокопороговой низковозбудимой линии Вп2 определялась более высокая эмоциональная реактивность в "открытом поле", на захват рукой, в "двухкамерном" тесте, налоксон-чувствительная стресс-вызванная аналгезия и стресс-вызванное торможение поведения в "открытом поле". Животные линии Нп2 были более чувствительны к первично- и вторично-подкрепляющим эффектам опиатов. Поведенческие и фармакологические отличия у крыс Нп2 по сравнению с животными Вп2 коррелировали с более высоким уровнем базовой активности ГДК и более выраженным снижением уровня ГАМК в структурах мозга после введения морфина.

2. У 4 инбредных линий мышей выявлены отличия по уровню двигательной активности, который был наивысшим у линии BALB/c. Уровень "тревожности" в крестообразном лабиринте был выше у мышей BALB/c и СВА и ниже C57BL/6. Морфин неодинаково влиял на локомоторную активность у мышей разных линий: активировал локомоцию у C57BL/6, угнетал у DBA/2, а у остальных линий оказывал активирующее действие в малых и угнетающее действие в больших дозах.

3. У 4 инбредных линий мышей выявлены отличия в базовой реактивности на термические и механические ноцицептивные стимулы, наличие гипоалгезии, вызванной стрессом, и потентности опиатной гипоалгезии. Стрессовая гипоалгезия и более низкая исходная болевая реактивность отмечены у мышей линии C57BL/6. Наибольшую суммарную ноцицептивную реактивность проявили мыши линии DBA/2. Наибольшую активность в тесте иммерсии морфин проявлял у мышей C57BL/6, а в тестах с более сложной ответной поведенческой реакцией (горячие пластины и клипсирование) у мышей линии BALB/c.

Выраженность стресс-вызванной гипоалгезии зависела как от модальности стрессового воздействия, так и от линии мышей. Наиболее эффективной была иммобилизация (гипоалгезия у 3 из 4 линий), далее следовали эмоциональный стресс (гипоалгезия у 2 линий) и болевой стресс (инъекция, электроболевое раздражение - гипоалгезия у 1 линии). Чаще других стресс-вызванная гипоалгезия отмечалась у мышей C57BL/6 (при 3 из 4 модальностей стресса), далее следовали мыши СВА (2 вида стресса вызывали гипоалгезию), BALB/c и DBA (1 вид стресса вызывал гипоалгезию).

4. При "привязке" инфузии морфина к оперантной реакции (выглядывание в отверстие камеры) "активной", но не "пассивной" (контрольной для оценки влияния вещества на оперантную реакцию) мыши увеличивалось соотношение выглядываний "активного" и "пассивного" животных (положительный Я критерий) и возрастало число животных с уровнем Я критерия выше верхней доверительной границы контроля (N4- критерий), что расценивалось как доказательство выработки реакции внутривенного самовведения РВС) морфина. Наиболее отчетливо РВС была выражена у мышей линии ОВА/2, менее значимыми, но достоверными были критерии выработки реакции у мышей СВА. У мышей линий С57ВЬ/6 и ВАЬВ/с отмечена поляризация групп по N-критериям со значениями (К+) критерия 47-50% при определенных концентрациях морфина. Однако в связи с некоторой зависимостью (N4-) критерия от концентрации морфина сделано заключение о тенденции к выработке РВС за один эксперимент у мышей С57ВЬ/6, но не ВАЬВ/с.

5. "Физический" стресс (электроболевое раздражение) подавлял выработку РВС у мышей всех исследованных линий. Иммобилизация также нарушала выработку РВС и могла способствовать усилению аверсивности в/в инфузии морфина, обусловленной оперантной реакцией "активных" животных. В отличие от электроболевого и иммобилизационного стресса, эмоциональный стресс (наблюдение за реакцией партнера на электроболевое раздражение) вызывал сдвиг кривой "концентрация-эффект" при реакции в/в самовведния влево и снижал среднеэффективную концентрацию морфина (ЭК50) в 3.1-5.5 раз, а также способствовал появлению реакции в/в самовведния у мышей ВАЬВ/с, у которых она в обычных условиях не вырабатывалась.

Анализ кривых "концентрация морфина-эффект" показал, что каппа-агонист 11-50488Н имитировал эффект эмоционального стресса и усиливал подкрепляющий эффект морфина у мышей линии ОВА/2, что проявлялось смещением кривой влево.

202

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении екрининговых и углубленных фармакологических исследований аналгетических и аддиктивных эффектов необходимо учитывать индивидуальный "фармакологический профиль", свойственный линиям животных и использовать по возможности более широкие наборы тестов.

2. Целесообразно продолжить сравнительное изучение фармакологических и нейрохимических спектров аналгетического и аддиктивного эффектов морфина с целью определения механизмов генетической диссоциации двух указанных свойств опиоидов.

203

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Семенова, Светлана Геннадьевна, 1995 год

1. Андреев Б.В. Нейрохимические механизмы болеутоляющего эффекта ГАМК-позитивных препаратов //В сб. "Актуальные проблемы лекарственного обезболивания",- Л., 1989.- С.89-95.

2. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М., Высшая школа, 1991.- 400 с.

3. Звартау Э.Э. Методология изучения наркотоксикоманий //Итоги науки и техники ВИНИТИ (серия "Наркология").- 1988.- Т. 1.- 165 с.

4. Зайцев А.А. Адренергические механизмы регуляции болевой чувствительности и болеутоляющего действия наркотических аналгетиков //В сб. "Фармакодинамика болеутоляющих средств в эксперименте и клинике".-Л., 1991.-С.69-95.

5. Звартау Э.Э., Бозарт М.А. Механизм подкрепляющего эффекта опиатов //Успехи физиология, наук.- 1989.- Т.20.- N 3.- С.104-117.

6. Игнатов Ю.Д. Эндогенные болеутоляющие системы мозга и их изменения под влиянием опиатов и опиоидов //В сб. "Актуальные проблемы лекарственного обезболивания",- Л., 1989.- С.7-27.

7. Кузьмин А.В., Звартау Э.Э. Внутривенное самовведение наркотиков у мышей //Журн.Высш.Нервн.Деят.- 1991.-Т.41,- вып.6.- С.1253-1260.

8. Лапин И.П., Назаренко С.Е. Различия между кривыми доза-эффекг для этанола по локомоции и вставаниям у мышей разных линий //Бюлл.экспер.биол.-1979.- Т. LXXXVIII.- N7,- С.31-32.

9. Лопатина Н.Г., Пономаренко В.В. //Физиология поведения, нейробиологические закономерности. Л., 1987.- С.9-59.

10. Майский А.И., Ведерникова А.А., Чистяков В.В., Лакин В.В. Биологические аспекты наркоманий. М., Медицина, 1982.- 256 с.

11. Паткина Н.А., Загустина В.Б., Бершадский Б.Г. Устойчивость к гипоксии укрыссразличнымиповеденческимихарактеристиками//Журн.Высш.Нервн.Деят.-1981.- Т. XXXI.- Вып.6.- С. 1224-1229.

12. Паткина Н.А., Звартау Э.Э. Поведение крыс в "открытом поле" при хроническом введении морфина //Фармакол. и токсикол.- 1978.- N5.- С.537-541.

13. Попова Н.К. Генетический контроль тканевого содержания серотонина у мышей //Генетика.- 1978.- Т.14.- N10,- С.1804-1808.

14. Пошивалов В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения. Л., Наука, 1986.- 177 с.

15. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А, Бадыштов Б.А Генетика человека // Итоги науки и техники ВИНИТИ.- 1982.- Т.6.

16. Ширяева Н.В., Вайдо А.И., Петров Е.С., Хофман Ю.Г., Забродин И.Ю., Макарова Т.М. Поведение в открытом поле крыс с различным уровнем возбудимости нервной системы //Журн.Высш.Нервн.Деят.- 1987.- Т.37.- N 6.-С.1064-1069.

17. Alexander, В.К., Coambs, R.B. and Hadaway, P.F. The effect of housing and gender on morphine self-administration in rats //Psychopharmacology.- 1978.-Vol. 58.- P. 175-179.

18. Amalric, M., Cline E.J., Martines J.L., Bloom F.E., Koob G.F. Rewarding properties of /?-endorphins as measured by conditioned place preference //Psychopharmacology.- 1987.-Vol.91.- P. 14.

19. Appelbaum, B.D., Holtzman, S.G. Characterization of stress-induced potentiationof opioid effects //J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1984,- Vol.231.- P. 555-565.

20. Bals-Kubik R., Herz A., Shippenberg T.S. Evidence that the aversive effects of opioid antagonists and kappa-agonists are centrally mediated \\Psychopharmacology.-1989.- Vol.98.- P.203-206.

21. Bals-Kubik R., Shippenberg T.S., Herz A. Involvement of central mu and delta opioid receptors in mediating the reinforcing effects of beta-endorphin inthe rat //Eur.J.Pharmacol.- 1990,- Vol.175.- P.63-69.

22. Baran A., Shuster L., Eleftheriou B.E., Bailey D.W. Opiate receptors in mice: genetic differences //Life Sci.- 1975.- Vol.17.- P.633-640.

23. Beitner-Johnson D., Guitart X., Nestler E.J. Dopaminergic brain reward regions of Lewis and Fisher rats display different levels of tyrosine hydroxylase and other morphine-and cocaine-regulated phosphoproteins //Brain Res.- 1991.- Vol. 561.- P.146-149.

24. Beitner-Johnson D., Guitart X., Nestler E.J. Neurofilament proteins and the mesolimbic dopamine system: common regulation by chronic morphine and chronic cocaine in the rat ventral tegmental area //J.Neurosci.- 1992.- Vol.12,- P.2165-2176.

25. Belknap, J.K., Crabbe, J.C., Riggan, J., O'Toole, L.A. Voluntary consumption of morphine in 15 inbred mouse strains //Psychopharmacology (Berl).- 1993.- Vol.112.-N.2-3.- P. 352-358.

26. Belknap, J.K., Crabbe, J.C., Young E.R. Voluntary consumption of ethanolin 15 inbred mouse strains //Psychopharmacology (Berl).- 1993.- Vol.112.- P. 503-510.

27. Bhargava H.N., Matwyshyn G.A., Hanissian S., Tejwani G.A. Opioid peptides in pituitary gland, brain regions and peripheral tissues of spontaneously hypertensive and Wistar-Kyoto normotensive rats //Brain Res.- 1988.- Vol. 440.-P.333-340.

28. Bhargava H.N., Gulati A. Kappa-opioid receptor activity in spontaneouslyhypertensive rats //J.Pharmacol.& Exp.Ther.- 1988.- Vol. 245.- No 2,- P.460-465.

29. Blanc G., Herve D., Simon H., Glowincki J., Tassin J.P. Response to stress of mesocortico-frontal dopaminergic neurones in rats after long-term isolation //Nature. -1980.- Vol. 284.- P.265-267.

30. Bodnar R.J. Effect of opioid peptides on peripheral stimulation and "stress" -induced analgesia in animals //Neurobiology.- 1990.- Vol.6.- N 1.- P.39-49.

31. Boyle A.E., Gill K., Smith B.R., Amit, Z. Differential effects of an early housing manipulation on cocaine-induced activity and self-administration in laboratory rats

32. Pharmacol. Biochem. Behav.- 1991.- Vol. 39.- P. 269-274.

33. Bosarth M.A. Opiate reward mechanisms mapped by intracranial self-administration //In :Smith, JE & Lane, JD (Eds). Neurobiology of opiate reward processes.Amsterdam: Elsevier\North Holland Biomedical Press.- 1987,- P.331-359.

34. Bozarth M.A. Neuroanatomical boundaries of the reward-relevant opiate-receptor field in the ventral tegmental area as mapped by the conditioned place preference method in rats //Brain Res.- 1987.- Vol. 414,- P.77-84.

35. Bozarth M.A., Wise R.A. Dissociation of the rewarding and physical dependence-producing properties of morphine //In book: Problems of drug dependence (ed. L.S.Harris). USA, National Institute on drug abuse.- 1982,- P. 171-177.

36. Bozarth M.A., Wise R.A. Intracranial self-administration of morphine into the ventral tegmental area in rats //Life Sci.- 1981.- Vol. 28,- P.551-555.

37. Bozarth M.A., Murray A., Wize R.A. Influence of housing conditions on the acquisition of intravenous heroin and cocaine self-administration in rats /Pharmacol. Biochem. Behav.- 1989.- Vol. 33,- P. 903-907.

38. Brase D.A., Loh H.H., Way E.L. Comparison of the effects of morphine onlocomotor activity, analgesia and primary and protracted physical dependence in six mouse strains //J. Pharm. Exp. Ther.- 1977,- Vol. 201,- N 2.- P. 368-374.

39. Britt M.D., Wise R.A. Ventral tegmental site of opiate reward : antagonism by a hydrophilic opiate receptor blocker // Brain Res.- 1983.- Vol.258.- P.105-108.

40. Cannon D.S., Leeka J.K., Block A.K. Ethanol self-administration patterns and taste aversion learning across inbred rat strains //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1994.-Vol.47.- No 4,- P.795-802.

41. Carney J.M., Landrum W.R, Cheng M.S., Seale T.W. Establishment of chronic intravenous drug self-administration in the C57B1/6J mouse //NeuroReport.- 1991.- Vol. 2.- p. 477-480.

42. Carrol M.E., Meisch, R.A. Increased drug-reinforced behavior due to food deprivation //In Thompson T., Barrett J.E. (Eds.) Advances in Behavioral Pharmacology, Academic Press, New York.- 1984.- Vol.4.- P. 47-88.

43. Carrol M.E., Pederson M.C., Harrison R.G. Food deprivation reveals strain differences in opiate intake of Sprague-Dawley and Wistar rats //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1986,- Vol.24.- P.1095-1099.

44. Carr G.D., Fibiger H.G., Phillips A.G. Independence of amphetamine reward from locomotor stimulation demonstrated by conditioned place preference //Psychopharmacology.- 1988.-Vol.94.- P.221-226.

45. Carr G.D., Fibiger H.G., Phillips A.G. Conditioned place preference as a measure of drug reward //In book "The neuropharmacological basis of reward" Ed. J.M.Liebman and J.Cooper, UK.- 1989.- P.264-319.

46. Castellano C., Oliverio, A. A genetic analysis of morphine-induced running and analgesia in the mouse //Psychopharmacology.- 1975.- Vol.41.- P. 197-200.

47. Clark J.A., Liu L., Price M., Hersh B., Edelson M., Pasternak G.W. //J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1983.- Vol. 251.- P. 461-468.

48. Cohen C.A., Kream R.M., Marchand J.E., Miczek K.A. Enhancement of met-enkephalin staining in the rat brainstem as a result of social stress //Soc.Neurosci.Abst.1991.-Vol.-17.-P.1539.

49. Collins R.J., Weeks R.J., Cooper M.M., Good P.I., Russell R.R. Prediction of abuse liability of drugs using IV self-administration by rats //Psychopharmacology.- 1984. -Vol.82.- P.6-13.

50. Corrigall W.A. Heroin self-administration:effects of antagonist treatment in lateral hypothalamus //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1987.- Vol.27.- P.693-700.

51. Corrigall W.A. Antagonist treatment in nucleus accumbens or periaqueductal grey affect heroin self-administration //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1988.-Vol.30.- P.443-450.

52. Corrigall W.A., Linseman M.A. Conditioned place preference produced by intrahippocampal morphine //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1988.- Vol.30.- P.787-789.

53. Crabbe J.C., Belknap, J.K. Pharmacogenetic tools in the study of drug tolerance and dependence //Subs. Alcohol Actions Misuse.- 1980.- Vol.1.- P. 385-413.

54. Crabbe J.C. Sensitivity to ethanol in inbred mice: Genotypic correlations among several behavioral responses //Behav.Neurosci.- 1983.- Vol.97.- P.280-289.

55. Crabbe J.C., Belknap J.K. Genetic approaches to drug dependence //TiPS.1992,- Vol.13.- N 5.- P.212-219.

56. Criswell H.E., Ridings A. Intravenous self-administration of morphine by naive mice //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1983.-Vol.18.- P.467-470.

57. De Boer S.F., Koopmans S.J., Slangen J.L., Gugten J. Effects of fasting on plasma catecholamine, corticosterone and glucose concentrations under basal and stress conditions in individual rats //Physiol. Behav.- 1989.- Vol.45.- P.989-994.

58. Di Chiara G., Imperato A. Opposite effects of mu and kappa opioid agonists on dopamine release in the nucleus accumbens and in the dorsal caudate of freely moving rats //J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1988.-Vol.244.- P.1067-1080.

59. Driscoll P. Roman High- and Low-avoidance rats: present status of the Swiss sublines, RHA/Verh and RLA/Verh, and effects of amphetamine on shuttle-box performance //Behavior Genetics.- 1986.- Vol.16.- No 3.- P.355-364.

60. Driscoll P., Lieblich I., Cohen E. Amphetamine-induced stereotypic responses in Roman High- and Low-avoidance rats //Pharmacol.Biochem.Behav.-1986.- Vol.24.-P.1329-1332.

61. Eidelberg E., Erspamer R., Kreinick D.J., Harris J. Genetically determined differences in the effects of morphine on mice //Eur.J.Pharmacol.- 1975.- Vol.32.-P.329-336.

62. Elmer G.I., Meisch R.A., George F.R Oral ethanol reinforced behavior in inbred mice //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1986,-Vol.24.- P.1417-1421.

63. Elmer G.I., Meisch R.A., George F.R. Different concentration-response curvesfor oral ethanol self-administration in C57BL/6J and BALB/cJ mice //Alcohol.- 1987.-Yol.4.- P.63-68.

64. Elmer G.I., Meisch R.A., Goldberg S.R., George F.R. Fixed-ratio schedules of oral ethanol self-administration in inbred mouse strains //Psychopharmacology.- 1988.-Vol.99.- P.431-436.

65. Eriksson K., Kiianmaa K. Genetic analysis of susceptibility to morphine addiction in inbred mice //Annuls Med.exp.Biol.Fenn.- 1971.- Vol.49.- P.73-78.

66. Ettenberg A., Pettit H.O., Bloom F.E., Koob G.F. Heroin cocaine intravenous self-administration in rats mediation by separate neutral systems //Psychopharmacology. -1982.- Vol.78.- P.204-209.

67. Farabollini F., Heinsbroek R.P.W., Facchinetti F., Van de Poll N.E. Pituitary and brain ^-endorphin in male and female rats: Effects of shock and cues associated with shock //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1991.-Vol.38.- P.795-799.

68. Frischknecht H.R., Siegfried B., Waser P.G. Opioids and behavior: genetic aspects //Experientia.- 1988,-Vol.44.- P.473-481.

69. Frischknecht H.R., Siegfried B. Emergence and development of stress-induced analgesia and concomitant behavioral changes in mice exposed to social conflict //Physiology & Behav.- 1988,- Vol.44.- P.383-388.

70. Funada M., Suzuki T., Narita M., Misawa M., Nagase H. Blockade of morphine reward through the activation of kappa-opioid receptors in mice //Neuropharmacology.-1993.-Vol.32.- N 12.- P.1315-1323.

71. George F.R. Genetic tools in the study of drug self-administration //Alcoholism: Clin.Exp. Research.- 1988.- Vol.12.- N 5,- P.586-590.

72. George F.R., Goldberg S.R. Genetic approaches to the analysis of addictionprocesses//TIPS.- 1989.-Vol.10.- P.68-74.

73. Gianoulakis C., Gupta A. Inbred strains of mice with variable sensitivity to ethanol exhibit differences in the content and processing of ^-endorphin //Life Sci.- 1986,- Vol.39.-P.2315-2325.

74. Giralt M., Armario A. Individual housing does not influence the adaptation of the pituitary-adrenal axis and other physiological variables to chronic stress in adult male rats //Physiol. Behav.- 1989.-Vol.45.- P.477-481.

75. Goeders N.E., Lane J.D., Smith J.E. Intracranial self-administration of methionine enkefaline into the nucleus accumbens //Pharmacol.Biohem.Behav.- 1984.-Vol.20.- P.451-455.

76. Gwynn G.J., Domino E.F. Genotype-dependent behavioral sensitivity to mu vs. kappa opiate agonists. 1.Acute and chronic effects on mouse locomotor activity //J.Pharmacol.Exp.Ther.- 1984.-Vol.231.- P.306-311.

77. Horowitz G.P., Whitney G., Smith J.C., Stephan F.K. Morphine ingestion: genetic control in mice //Psychopharmacology.- 1977.- Vol.52.- P.l 19-122.

78. Hammond D.L., Levy R.A., Proudfit H.K. Hypalgesia following microinjection of a noradrenergic antagonist in the nucleus raphe magnus: reversal by intrathecaladministration of a serotonin antagonist //Brain Res.- 1980,- Vol.201.- P.475.

79. Howe J.R., Yaksh T.L. Changes in sensitivity to intrathecal norepinephrine and serotonin after 6-hydroxydopamine, 5,6-dihydroxytryptamine or repeated monoamine administration //J.Pharmacol.Exp.Ther.- 1982,- Vol.220.- P.311.

80. Howe J.R., Wang J.-Y., Yaksh T.L. Selective antagonism of the antinociceptive effect of intrathecally applied alpha adrenergic agonists by intrathecal prazosin and intrathecal yohimbine //J.Pharmacol.Exp.Ther.- 1983,- Vol.24.- P.552.

81. Jacob J., Michaud G., Nicola M.-A., Prudhomme N. Genetic differences in opioid binding sites and in antinociceptive activities of morphine and ethylketo-cyclazocine //Life Sci.- 1983.- Vol.33.- P.86-92.

82. Jensen T.S., Yaksh T.L. Comparison of the antinoceptive action of morphine in the periaqueductal grey, medial, and paramedial medulla in rat //Brain Res.- 1986.-Vol.363.- P.99.

83. Jorum E. Analgesia or hyperalgesia following stress correlates with emotional behavior in rats //Pain.- 1988,- Vol.32.- P.341-448.

84. Katafuchi T., Hattori Y., Nagatomo I., Koizumi K. Kappa-opioid antagonist strongly attenuates drinking of genetically polydipsic mice //Brain Res.- 1991.- Vol.546.-P. 1-7.

85. Kavaliers M., Yang H.-Y.T. Effects of mammalian FMRF-NH2-related peptides and IgG from antiserum against them on aggression and defeat-induced analgesia in mice //Peptides.- 1991.-Vol.12.- P.235-239.

86. Kant G.J., Leu J.R., Anderson S.M., Mougey E.H. Effects of chronic stress on plasma corticosterone, ACTH and prolactin //Physiol. Behav.- 1987.- Vol.40.- P.775-779.

87. Katoh A., Nabeshima T., Kameyama T. Interaction between enkephalinergic anddopaminergic systems in stressful situations //Eur.J.Pharmacol.-1991.- Vol. 193.- P.95-99.

88. Kelley A.E., Stinus L., Iversen S.D. Interactions between D-Ala-met-enkephalin, A10 dopaminergic neurons and spontaneous behavior in the rat //Brain Res.- 1980.-Vol.l.- P.3-24.

89. Kelesey J.E., Carlezon W.A., Falis W.A. Lesions of the nucleus accumbens in rats reduce opiate reward but do not alter context-specific opiate tolerance //Behav.Neurosci.-1989.- Vol.103.- P.1337-1334.

90. Kempf E., Greilsamer J., Mack G., Mandel P. Correlation of behavioral differences in three strains of mice with differences in brain amines //Nature.- 1974.-Vol.247.- N 5441,- P.483-485.

91. Klein T.W., De Fries J.C. Similar polymorphism of taste sensitivity to PTC in mice and men //Nature.- 1970,- Vol.225.- P.555-557.

92. Knardahl S., Sagvolden T. Open-field behavior of spontaneously hypertensive rats //Behavioral & Neuronal Biology.- 1979.- Vol.27.- P. 187-200.

93. Konecka A.M., Sroczynska I. Stressors and pain sensitivity in CFW mice. Role of opioid peptides //Archives Internationales de Physiologie et de biochimie.- 1990.-Vol.98.- P.245-252.

94. Krowicki Z.K. Dopamine receptor antagonists block the effect of TYR-MIF-1 (TYR-PRO-LEU-GLU-NH2) on the opiate form of footshock-induced analgesia //Neuropeptides.- 1991.- Vol.19.- P.281-285.

95. Krueger D.W. Stressful life events and the return to heroin use //J. Human Stress.-1981.-Vol.7.- P.3-8.

96. Kulling P., Frischknecht H.R., Rasi A., Waser P.G., Siegfried B. Effects of repeated and compared to single aggressive confrontation on nociception and defensebehavior in C57B1/6 and DBA/2 mice //Physiol.Behav.- 1987.- Vol.39.- P.599-605.

97. Kurtz K.H., Pearl J. The effect of prior fearexperience on acquired-drive learning //J. comp.physiol. Psychol.- I960,-Vol.53.- P.201-206.

98. Kuzmin A., Zvartau E., Gessa G.L., Martellotta M.C., Fratta, W. The calcium antagonists isradipine and nimodipine suppress cocaine and morphine intravenous self-administration in drug-naive mice //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1992.- Vol.41.- P.497-500.

99. Kuzmin A., Patkina N., Zvartau E. Analgesic and reinforcing effects of morphine in mice. Influence of Bay K-8644 and nimodipine //Brain Res.- 1994,- Vol.652.- P.l-8.

100. Kvetnansky R., Mikulaj L. Adrenal and urinary catecholamines in rats during adaptation to repeated immobilization stress //Endocrinology.- 1970.- Vol.87.- P.738-743.

101. Lapin I.P. Behavioral effects of psychoactive drugs influencing the metabolism of brain monoamines in mice of different strains //In book "Genetics of behavior" ed. by J.H. van Abeelen.- 1974,- P.417-432.

102. Lapin I.P. Effects of apomorphine in mice of different strains //In book: "Psychopharmacogenetics" ed. by Eleftheriou.- 1975.- P. 19-32.

103. Lason W., Przewlocka B., Przewloki R. Single and repeated electroconvulsiveshock differentially affects the prodynorphin and proopiomelanocortin system in the rat //Brain Res.- 1987,- Vol.403 P.301-307.

104. Leone P., Di Chiara G. Blocade of D1 receptors by SCH 23390 antagonizes morphine- and amphetamine-induced place preference conditioning //Eur.j.Pharmacol.-1987.-Vol.135.- P.251-254.

105. Lichtman A.H., Fanselow M.S. Opioid and nonopioid conditional analgesia: The role of spinal opioid, noradrenargic, and serotoninergic systems //Behav.Neurosci.-1991.-Vol.105.- P.687-698.

106. Lopez-Calderon A., Ariznavarreta C., Chen C.-L.C. Influence of chronic restraint stress on pro-opiomelanocortine m-RNAand/?-endorphin in the rat hypothalamus //J.Mol.Endocrinol.- 1991.- Vol.7.- P.197-204.

107. Louilot A., Le Moel M., Simon H. Differential reactivity of dopaminergic neurons in the nucleus accumbens in response to different behavior situations. An in vivo voltampermetric study in free moving rats //Brain Res.- 1986.- Vol.397.- P.35-400.

108. Lowe I.P., Robins E., Eyerman G.S. The fluorimetric measurement of glutamic decarboxylase and its distribution in brain //J.Neurochem.- 1958.- Vol.3.- P.8-13.

109. McCarty R, Chiueh C.C., Kopin I.J. Differential behavioral responses of spontaneously hypertensive (SHR) and normotensive (WKY) rats to d-amphetamine //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1979.-Vol.12.- P.53-59.

110. Mandel P., Ebel A., Mack G., Kempf E. Neurochemical correlates of behavior in inbred strains of mice //In book "Genetics of behavior" ed. by J.H. van Abeelen.- 1974.-P.317-415.

111. Millan M.J., Przewlocki R., Herz A. A non beta-endorphinergic adenohypophyseal mechanisms is essential for the analgesic response to stress //Pain.-1980.- Vol.8.- P.343-353.

112. Mollenauer S., Bryson R., Robison M., Sardo J., Coleman C. EtOH self-administration in anticipation of noise stress in C57BL/6J mice //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1993.- Vol.46.- P.35-38.

113. Mucha R.F., Iversen S.D. Reinforcing properties of morphine and naloxone revealed by conditioned place preferences : a procedural examination //Psychopharmacology.- 1984,- Vol.82.- P.241-247.

114. Muraki T., Kato R. Strain differences in the effects of morphine on the rectal temperature and respiratory rate in male mice //Psychopharmacology.- 1986.- Vol.89.-P.60-64.

115. Narita M., Suzuki T., Funada M., Misawa M., Nagase H. Blockade of morphine-induced increase in turnover of dopamine on the mesolimbic dopaminergic system by kappa-opioid receptor activation in mice //Life Sci.- 1993,- Vol.52.- P.397-404.

116. Narita M., Takahashi Y., Takamori K., Funada M., Suzuki T., Misawa M., Nagase H. Effects of kappa-agonist on the antinociception and locomotor enhancing action induced by morphine in mice //Jpn.J.Pharmacol.- 1993.- Vol.62.- N 1.- P.15-24.

117. Nichols J.R., Hsiao S. Addiction liability of albino rats: breeding for quantitative differences in morphine drinking //Science.- 1967.- Vol.157.- P.561-563.

118. O'Brien C.P., Ehrman R.N., Ternes J.W. Classical conditioning in human opioid dependence //In Goldberg, S., Stolerman, I.P. (Eds.) Behavioral analysis of drugdependence. Orlando, FL, Academic Press.- 1986.- P.329-356.

119. Olds M.E. Hypothalamic substrates for the positive reinforcing properties of morphine in the rat //Brain.Res.- 1979.- Vol.168.- P.351-360.

120. Olds M.E. Reinforcing effects of morphine in the nucleus accumbens //Brain Res.- 1982,- Vol.237.- P.429-440.

121. Olds M.E., Williams K.N. Self-administrations of D-Ala-2-met-enkefalineamide at hydrothalamic self-stimulation sites //Brain Res.- 1980,- Vol.194.- P.155-170.

122. Oliverio A., Castellano C., Puglisi-Allegra S. Psychobiology of opioids //Int.Neurobiol.- 1984,- Vol.25.- P.277-377.

123. Oliverio A., Castellano C. Exploratory activity: genetic analysis of its modification in various pharmacologic agents //In book: "Psychopharmacogenetics" ed. by Eleftheriou.-1975.- P.99-122.

124. Oliverio A. Genetic factors in the control of drug effects on the behavior of mice //In book "Genetics of behavior" ed. by J.H. van Abeelen.- 1974.- P.375-395.

125. Olson G.A., Olson R.D., Kastin AJ. Endogenous opiates: 1991 //Peptides.-1992,-Vol.13.-P.1247-1287.

126. Parolaro D., Massi P., Patrini G., Rubino T., Parenti M., Gori E. Pertussis toxin pretreatment affects opiate/nonopiate and stress-induced analgesia differently //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1991.- Vol.38.- P.569-673.

127. Pellow Sh., File S.E. Anxiolytic and anxiogenic drug effects on exploratory activity in an Elevated Plus-maze: a novel test of anxiety in the rat //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1986.- Vol.24.- P.525-529.

128. Pert A., Sivit C. Neuroanatomical focus for morphine and enkefalin-induced hypermotility //Nature.- 1977,- Vol.256.- P.645-647.

129. Phillips A.G., Lepaine F.G., Fibiger H.C. Dopaminergic mediation of reward produced by direct injection of enkefalin into the ventral tegmental area of the rat //Life Sci.- 1983.- Vol.33.- P.2505-2511.

130. Phillips T.J., Feller D.J., Crabbe J.C. Selected mouse lines, alcohol and behavior //Experientia.- 1989.- Vol.45.- P.805-827.

131. Piazza P.-Vol., Deminiere J.M., Le Moal M., Simon H. Stress- and pharmacologically-induced behavioral sensitization increases vulnerability to acquisition of amphetamine self-administration //Brain Res.- 1990.- Vol.514.- P.22-26.

132. Raab A., Seizinger B.R., Herz A. Continuous social defeat induces an increase of endogenous opioids in discrete brain areas of the mongolian gerbil //Peptides.- 1985.-Vol.6.- P.387-392.

133. Ramsey N.F., Van Ree J.M. Emotional but not physical stress enhances intravenous cocaine self-administration in drug-naive rats //Brain Res.- 1993.- Vol.608.-P.216-622.

134. Randall C.L., Lester D. Differential effects of ethanol and pentobarbital on sleep time in C57BL and BALB mice//J.Pharmacol.Exp.Ther.- 1974.-Vol.188.-No 1.- P.27-33.

135. Reid L.D., Marglin S.H., Mattie M.E., Hubbel C.L. Measuring morphine'scapacity to establish a place preference //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1989.- Vol.33.-P.765-775.

136. Reith E.A., Sershen H., Vadasz C., Lajtha A. Strain differences in opiate receptors in mouse brain //Eur J.Pharmacol.- 1981.- Vol.14.- P.741-743.

137. Reddy S.-Vol.R., Yaksh T.L. Spinal noradrenergic terminal system mediates antinociception //Brain Res.- 1980,- Vol.189.- P.391.

138. Reggiani A., Battaini F., Kobayashi H., Spano P., Trabucchi M. Genotype-dependent sensitivity to morphine: role of different opiate receptor populations //Brain Res.- 1980.- Vol.189.- P.289-294.

139. Rodgers R.J., Randall J.I. Social conflict analgesia: studies on naloxone antagonism and morphine cross-tolerance in male DBA/2 mice //Pharmacol. Biochem. Behav.- 1985.- Vol.23.- P.883-887.

140. Ruth J.A., Ullman E.A., Collins A.C. An analysis of cocaine effects on locomotor activities and heart rate in four inbred mouse strains //Pharmacol, Biochem.Behav.- 1988.-Vol.29.- P.157-162.

141. Sagen J., Proudfit H.K. Evidence for pain modulation by pre- and post-synaptic noradrenergic receptors in the medulla oblongata //Brain Res.- 1985.- Vol.331.- P.285.

142. Satinder K.P. Oral intake of morphine in selectively bred rats //Pharmacol. Biochem.Behav.- 1977.- Vol.7.- P.43-49.

143. Shaham Y., Alvares K., Nespor S.M., Grunberg N.E. Effect of stress on oralmorphine and fentanyl self-administration in rats //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1992.-Vol.41.- P.615-619.

144. Sherman J.E., Pickman C., Rice A., Liebeskind J.C., Holman E.W. Rewarding and aversive effects of morphine: temporal and pharmacological properties //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1980.-Vol.13.- P.501-505.

145. Sherman J.E., Hickis C.F., Rice A.G., Rusiniak K.W., Garcia J. Preferences and aversions for stimuli paired with ethanol in hungry rats //Animal learning and behav. -1983.- Vol.11.- P.101-106.

146. Shiffman, S. and Wills, T.A. Coping and substance abuse //Orlando, FL: Academic Press.- 1985.

147. Shippenberg T.S., Herz A. Place preference conditioning reveals the involvement of D1 dopamine receptors in the motivational properties of ¡j- and /c-opioid receptors //Brain Res.- 1987.- Vol.436.- P.169-172.

148. Spiraki C., Fibiger H.C., Phillips A.G. Cocaine-induced place preference conditioning: lack of effects of neuroleptics and 6-hydroxydopamine lesions //Brain Res.-1982.- Vol.253.- P.185-193.

149. Spiraki C., Fibiger H.C., Phillips A.G. Attenuation of heroine reward in rats by disruption of the mesolimbic dopamine system //Psychopharmacol.- 1983.-Vol.79.- P.278-283.

150. Shuster L. Genetic analysis of morphine effects: activity, analgesia, tolerance and sensitization //In book: "Psychopharmacogenetics" ed. by Eleftheriou.- 1975.- P.73-98.

151. Shuster L., Webster G.W., Eleftheriou B.E. A genetic analysis of the running response to morphine in mice //Psychopharmacologia.- 1975.- Vol.42.- P.249-254.

152. Siegfried B., Frischknecht H.R., Waser P.G. Defeat, learned submissiveness andanalgesia: effect on genotype //Behav.Neural Biol.- 1984.- Vol.42.- P.91-97.

153. Siegfried B., Frischknecht H.R. Place avoidance learning and stress-induced analgesia in the attacked mouse: Role of endogenous opioids //Behavioral & Neural Biology.- 1989,- Vol.52.- P.95-107.

154. Sitsen J.M.A., Nijkamp F.P., de Jong W. Differential sensitivity to morphine in spontaneously hypertensive and normotensive Wistar-Kyoto and Wistar rats //Clin, and Exper.-Theory and practice.- 1987.- Vol.A9(7).- P.1159-1171.

155. Sorg B.A., Kalivas P.W. Effect of cocaine and footshock stress on extracellular dopamine levels in the ventral striatum //Brain Res.- 1991.- Vol.559.- P.29-36.

156. Stein E.A., Olds J. Direct intracerebral self-administration of opiates in the rat //Soc.Neurosci.Abst.- 1977,- Vol.3.- P.302.

157. Stein E.A, Zirneskie J. Is reward behavior mediated by an endogenous opiate system ? //Soc.Neurosci.Abst.- 1979.- Vol.5.- P.573.

158. Sudak H.S., Maas Y.W. Central nervous system serotonin and norepinephrine localization in emotional and non-emotional strains of mice //Nature.- 1964,- Vol.203.-N 4951.- P.1254-1256.

159. Sutton I., Simmons M.A. Effects of acute and chronic pentobarbitone on GABAa system in rat brain //Biochem.Pharmacol.- 1974.- Vol.23.- P.1801-1808.

160. Suzuki T., George F.R., Meisch R.A. Different establishment and maintenance of oral ethanol reinforced behavior in Lewis and Fisher 344 inbred rat strains //J.Pharmacol.Exp.Ther.- 1988.-Vol.245.- N 1.- P.164-170.

161. Ticku M.K. Differences in K-aminobutyric acid receptor sensitivity in inbred strains of mice //J.Neurochem.- 1979.-Vol.33.- N 5.- P.1135-1138.

162. Takahashi M., Tokuyama S., Kaneto H. Implication of endogenous opioidmechanism in the production of the antinociceptive effect induced by psychological stress in mice //JpnJ.Pharmacol.- 1987.- Vol.44.- P.283-291.

163. Takahashi M., Tokuyama S., Kaneto H. Distinctive implication of emotional factors in various types of stress-induced analgesia //Jpn.J.Pharmacol.- 1988.- Vol.46.-P.418-420.

164. Tortella F.C., Moreton J.E. D-Ala-2-methionjne-enkefalinamide self-administration in the morphine-dependent rat //Psychopharmacology.- 1980.- Vol. 69.-P.143-147.

165. Vaccarino F.J., Bloom F.E., Koob G.F. Blockade of nucleus accumbens opiate receptors attenuates intravenous heroin reward in rats //Psychopharmacology (Berlin).-1985.- Vol.86.- P.37-42.

166. Van Der Kooy D., Mucha R.F., O'Shaughnessy M., Buckenieks P. Reinforcing effects of brain microinjections of morphine revealed by conditioned place preference //Brain Res.- 1982.- Vol.243.- P.107-117.

167. Van Ree J.M. Reinforcing stimulus properties of drugs //Neuropharmacology.-1979.-Vol.18.- P.963-969.

168. Vaswani K.K., Richard C.W., Tejwani G.A. Cold swim stress-induced changes in the levels of opioid peptides in the rat CNS and peripheral tissues //Pharmacol.Biochem.Behav.- 1988.- Vol.29.- P.163-168.

169. Weeks J.R. Experimental morphine addiction: method for automatic intravenous injections in unrestrained rats //Science.- 1962.- Vol.138.- P. 143-144

170. Weeks J.R., Collins R.G. Changes in morphine self-administration in rats induced by prostaglandin E and naloxone //Prostaglandins.- 1976.- Vol.12.- P. 11-19

171. Wiener H.L., Reith E.A. Correlation between cocaine-induced locomotion and cocaine disposition in the brain among four inbred strains of mice //Pharmacol. Biochem.Behav.- 1990.-Vol.36.- P.699-701.

172. Wilds J.H., Winger G. Opioids, receptors and abuse liability //In Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, ed. by. H.Y. Meltzer, Chap. 167. Raven Press, New York.- 1987.

173. Wise R.A. The brain and reward //In book "The neuropharmacological basis of reward" Ed. J.M.Liebman and J.Cooper, UK- 1989.- P.377-423.

174. Wise R.A., Bozarth M.A. A psychomotor stimulant theory of addiction //Psychological Review.- 1987.- Vol.94/4.- P.469-492

175. Yoburn B.C., Kreuscher S.P., Inturisi C.E., Sierra V. Opioid receptor upregulation and super sensitivity in mice: Effect of morphine sensitivity //Pharmacol.Boichem.Behav.- 1989.- Vol.32.- P.727.

176. Наименование предложения ^¡ртптгпшгт орявнитр.лъугой оттенки анал-гетического и подкрепляющего эффектов опиатов у животных разных линий и их изменение под влиянием факторов среды,

177. Аннотация С использованием комплекса окрининговых моделей получены данные о различной чувствительности к аналитическому и подкрепляющему действию морфина у животных различных генетических лини! ~ .-.■■. ■ . ■ .' , : ■■■ ■ . ■ * ~ ■

178. Эффект от внедрения Полученные данные могут служить основой для дальнейшего углубленного изучения механизмов подкрепляющего ианалитического действия опиатов

179. Место и время использования предложения отдел фармакологии. Медицинского Университета им.акад.И.П.Павлова■:.'■'

180. Фоъма внедрения методические рекомендации;" о~бучение специалистов,приказ,метод.документы,экспозиция на выставках и т.д. ^указать) ! • .

181. Патентоспособность нет 7.Шифр темы Д.08.002нет,per.№ ¿4c*u,Hi ин-та)

182. Предложение собственное заимствованноеподчеркнуть 'или указать источник "информации 1 ! ~

183. Автор Семенова С.Г., м.н.с. лаборатории фармакологии ф.и.о.»должность, кафедра /?наркотиков '/

184. Ответственный ,а внедрение по институтуст.н.с., к'.щ^уУ ^^ЬМре^^ / В,А.Протасов,го.оч. ЗЪ~

185. P—'iт 1 ЛЫЙ,я. 318, 2000 21.05.91 г

186. Т В Е Р Ж Д А Ю по учебной1. СПГМУ1. А К Т о ВН Е Д Р Е Н И

187. Наименование предложения Иллюстративным материал с описанием, демонстрирующим роль генетических факторов в реализации центральных неиропсихотропныхопиатов.

188. Аннотация Представлено 8 образцов слайдов с описанием особенносте. проявления аналитического и подкрепляющего эффектов морфина.у ~животных различных генетических линий.

189. Эффект от внедрения Расширение информации о роли индивидуальной чувствительности в проявлении аналгетического и подкрепляющего эффектов наркотических аналгетиков. " "

190. Место и время использования предложения каф. фармакологии Медицинского Университета им.акад.И.П.Павлова, 1994

191. Форма внедрения обучение студентов 3 и 6 курсов в разделе

192. V обучение специалистов,приказ,метод.документы, фармакологии /тема наркотические аналгетики/.экспозиция на выставках и т.д. ^указать)

193. Патентоспособность **ет г 7.г (нет,рег. № ИЗО, РП ин-та)

194. Предложение собственное заимствованное1. Шифр теш, Д.03.002подчеркнуть или указать источник информации

195. Авт°Р Семенова С .Г. м. н.с. лаборатории фармакологии ф.и.о.,должность, кафедра наркотиков /

196. Ответственный ,а внедрение по институту ст.н.с., к.м.н. /I ¿киг^ГЪ / В.А.Протасов20 сОЧ.ЗЬ-ч? 1ЛШ1, я,318, .2000 21.05.91 г.