Эстроген-зависимая модуляция опиатной аналгезии и толерантности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Шекунова, Елена Васильевна

• Шекунова, Елена Васильевна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шекунова, Елена Васильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

1.1. Половые различия в регуляции болевой чувствительности и аналгезии

1.1.1. Влияние гормональных факторов на болевую чувствительность

1.1.2. Влияние гормональных факторов на опиатную аналгезию

1.1.2.1. Половые различия в опиатной аналгезии: экспериментальные и клинические данные

1.1.2.2. Факторы, влияющие на выраженность половых различий в опиатной аналгезии

1.1.2.3. Возможные механизмы, лежащие в основе полового диморфизма в опиатной аналгезии

1.2. Половые различия в развитии толерантности к аналитическим эффектам морфина

1.2.1. Механизмы развития толерантности к эффектам опиатов

1.2.2. Влияние гормональных факторов на развитие толерантности к аналитическим эффектам морфина

1.3. Роль NMDA рецепторов в развитии фармакологических эффектов опиатов

1.3.1. Спинальный уровень взаимодействия глутаматной и опиоидной систем

1.3.2. Супраспинальный уровень взаимодействия глутаматной и опиоидной систем

1.3.3. Роль NMDA-рецепторов в формировании опиатной толерантности

1.4. Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на морфиновую аналгезию и толерантность: половые различия и роль половых стероидов

1.4.1. Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на морфиновую аналгезию

1.4.2. Механизмы влияния гормональных факторов на взаимодействие опиоидной и глутаматергической систем

1.5. Эффекты эстрогенов в ЦНС 46 1.5.1. Механизмы действия эстрогена

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Экспериментальные животные и условия их содержания

2.2. Вещества

2.3. Цитологический метод определения стадии эстралыюго цикла у самок.

2.4. Гонадоэктомия

2.5. Определение болевой чувствительности

2.6. Развитие острой толерантности к аналитическому эффекту морфина

2.7. Методы статистического анализа результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Зависимость опиатной аналгезии от гормонального статуса

3.1.1. Влияние гормонального статуса на болевую чувствительность

3.1.2. Влияние гормонального статуса на аналитическую активность морфина

3.2. Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на аналитические свойства морфина у самцов и самок крыс

3.2.1. Опыты с мемантином

3.2.2. Опыты с нерамексаном

3.2.3. Опыты с d-CPPene

3.3. Эффект ультра-низких доз налтрексона на аналгетические свойства морфина у самцов и самок крыс

3.3.1. Эффекты налтрексона на аналгетические свойства морфина у самцов крыс

3.3.2. Влияние гормонального статуса на аналгетические эффекты комбинации морфина и налтрексона

3.4. Влияние гормонального статуса животного на развитие острой толерантности к антиноцицептивным эффектам морфина

3.4.1. Разработка модели острой толерантности

3.4.2. Влияние гормонального статуса животного на развитие острой толерантности к антиноцицептивным эффектам морфина

3.4.3. Развитие антиноцицептивного эффекта морфина в зависимости от времени у самцов и самок крыс

3.4.4. Эффекты 17-|3-эстрадиола на развитие острой толерантности к аналгетическому действию морфина

3.4.5. Влияние тамоксифена на развитие острой толерантности к антиноцицептивному эффекту морфина

3.4.6. Влияние мемантина на развитие острой толерантности к антиноцицептивному эффекту морфина у самцов и самок крыс

3.4.7. Влияние D-CPPene на развитие острой толерантности к антиноцицептивному эффекту морфина у самцов и самок крыс

3.4.8. Влияние мемантина на развитие вызванной эстрадиолом острой толерантности к антииоцицептивному эффекту морфина у овариэктомированных самок крыс

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Влияние гормонального статуса на аналгетические свойства морфина

4.2. Влияние антагонистов NMDA рецепторов на аналгетические свойства морфина у самцов и самок крыс

4.3. Эффекты ультра-низких доз налтрексона на аналгетические свойства морфина у самцов и самок крыс

4.4. Влияние гормонального статуса на развитие острой толерантности к аналгетическим эффектам морфина

4.4. Роль NMDA-рецепторов в развитии толерантности к аналгетическому действию морфина у самцов и самок крыс

4.5. Роль NMDA-рецепторов в развитии острой толерантности, вызванной введением эстрадиола

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эстроген-зависимая модуляция опиатной аналгезии и толерантности»

Актуальность проблемы. За последнее десятилетие накоплен большой экспериментальный и клинический материал, свидетельствующий о существовании половых различий в болевой чувствительности и опиатной аналгезии. Однако механизмы, определяющие существование подобного полового диморфизма, остаются невыясненными. Вместе с тем анализ причин, лежащих в основе половых различий в восприятии боли и аналгезии, позволил бы оптимизировать применение аналгетиков в клинической практике, а также способствовал бы более корректному планированию экспериментальных исследований по изучению боли и аналгезии.

Глутаматные рецепторы М-метил-Б-аспартатного (NMDA) подтипа играют ключевую роль в аналитических эффектах агонистов опиоидных рецепторов (Мао, 1999). Предварительные экспериментальные исследования указали на то, что антагонисты NMDA-рецепторов по-разному модулируют аналитическое действие морфина у самцов и самок грызунов (Craft R. М., Lee D. А., 2005; Holtman J. R., Jr. et al., 2003; Nemmani К. V. et al., 2004). Показано также, что ультра-низкие дозы антагонистов опиоидных рецепторов (например, налтрексона) способны усиливать аналгетические эффекты морфина, и выраженность этого эффекта может различаться между полами (Hamann S. R. et al., 2004). Однако роль половых стероидов во взаимодействии опиоидных аналгетиков как с антагонистами NMDA-рецепторов, так и с применяемыми в ультра-низких дозах антагонистами опиоидных рецепторов практически не изучена. Сочетанное применение опиоидных аналгетиков с ультра-низкими дозами опиоидных антагонистов или с антагонистами NMDA-рецепторов в клинике могло бы существенно снизить дозы аналгетиков и риск развития побочных эффектов.

Использование опиатных аналгетиков в клинике ограничивается развитием толерантности к их аналитическому действию. Наличие половых различий в скорости и степени выраженности развития толерантности к аналгетическим эффектам морфина было продемонстрировано в нескольких экспериментальных работах (Craft R. М. et al., 1999; Kest В. et al., 2000; South S.

M. et al., 2001). Однако результаты этих работ противоречивы. Практически не исследованным остается также вопрос о влиянии половых стероидов на развитие толерантности к аналгетическим эффектам опиатов.

Во многих экспериментальных работах убедительно продемонстрировано, что антагонисты NMDA-рецепторов предотвращают развитие толерантности к опиоидной аналгезии (Inturrisi С. Е., 2005; Мао J., 1999; Trujillo К. А., 2000). Вместе с тем известно, что половые стероиды (в частности, эстрадиол) могут влиять на функциональную активность как NMDA-рецепторов, так и ji-опиоидных рецепторов (Cyr М. et al., 2001а; Dondi D. et al., 1992). Однако половые различия и роль половых стероидов в эффектах антагонистов NMDA-рецепторов на развитие толерантности к аналитическому действию морфина до сих пор не были изучены.

Настоящая работа выполнена в рамках отраслевой программы "Разработка эффективных методов и средств профилактики, диагностики и лечения наркологических заболеваний на основе медико-биологических, клинических и медико-социальных исследований", договор № 010/055/001от 10.07.2001 (тема: «Изыскание и изучение средств фармакотерапии наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы»).

Цель настоящей работы состояла в экспериментальном изучении роли половых гормонов в развитии морфиновой аналгезии и толерантности к аналгетическому эффекту морфина у крыс.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние гормонального статуса животного на болевую чувствительность и аналитический эффект морфина.

2. Изучить зависимость от гормонального статуса животного модулирующего действия антагонистов NMDA-рецепторов на морфиновую аналгезию.

3. Изучить эффекты ультра-низких доз налтрексона на морфиновую аналгезию в зависимости от гормонального статуса животного.

4. Изучить роль эстрогена в развитии острой толерантности к аналгетическому эффекту морфина.

5. Изучить роль антагонистов NMDA-рецепторов в развитии острой толерантности к аналитическим эффектам морфина в зависимости от гормонального статуса животного.

Положения, выносимые на защиту:

1. Половые стероиды вовлечены в механизм модулирующего влияния антагонистов NMDA-рецепторов на аналитические свойства морфина.

2. Половые гормоны определяют способность антагонистов опиоидных рецепторов в ультра-низких дозах потенцировать морфиновую аналгезию у самок крыс.

3. Эстрадиол играет ключевую роль в развитии острой толерантности к аналгетическому эффекту морфина у самок крыс.

4. Эстрадиол индуцирует развитие острой толерантности к аналгетическому эффекту морфина путем вовлечения механизмов, зависимых от активации NMDA-рецепторов.

Научная новизна. Впервые установлено, что модулирующее действие антагонистов NMDA-рецепторов на морфиновую аналгезию зависит от гормонального статуса животного. Впервые показано, что антагонист опиоидных рецепторов налтрексон, применяемый в ультра-низких дозах, усиливает аналгетический эффект морфина в зависимости от гормонального статуса животного. Впервые показано, что развитие острой толерантности к аналгетическому эффекту морфина определяется гормональным статусом животного. Впервые показано, что антагонисты NMDA-рецепторов предотвращают развитие острой толерантности к аналгетическому эффекту морфина независимо от пола животного. Впервые показано, что эстрадиол индуцирует развитие острой толерантности к аналгетическому эффекту морфина у овариэктомированных самок крыс. Впервые показано, что механизмы, зависимые от активации NMDA-рецепторов, лежат в основе способности эстрадиола индуцировать острую толерантность к опиоидной аналгезии.

Научно-практическое значение работы. Полученные данные служат основой для дальнейшего изучения влияния половых стероидов на опиоидную аналгезию и толерантность, а также на модулирующие морфиновую аналгезию и толерантность эффекты антагонистов NMDA-рецепторов. Выявленное влияние половых стероидов на аналгетические свойства морфина позволяет более корректно планировать как экспериментальные, так и клинические исследования, принимая во внимание существование полового диморфизма в реализации эффектов опиатов. Результаты исследования показывают, что половые стероиды могут быть существенными факторами, которые могут модулировать фармакологическую активность лекарственных веществ, что должно учитываться как при выборе средств терапии, так и при разработке новых фармакологичесих препаратов.

Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на международной ежегодной конференции Общества Нейронаук (Новый Орлеан, США, 2003; Сан-Диего, США, 2004; Вашингтон, США, 2005), на региональной международной конференции Европейского колледжа нейропсихофармакологии (Москва, 2005), на научных сессиях Института фармакологии им А.В.Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (Санкт-Петербург, 2003, 2004), на совместных заседаниях кафедры фармакологии отдела психофармакологии Института фармакологии им. А.В.Вальдмана СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова (2003-2005).

По результатам исследования опубликовано 7 работ.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Шекунова, Елена Васильевна

125 ВЫВОДЫ

1. Аналгетическая активность морфина при системном введении определяется гормональным статусом животного. Эффект гормональных факторов наиболее очевиден при применении низких доз морфина: морфиновая аналгезия более выражена у самцов и самок в эструсе по сравнению с самками в других стадиях эстрального цикла.

2. Антагонисты NMDA-рецепторного комплекса модулируют аналгетические эффекты морфина. Направленность и степень выраженности эффектов антагонистов NMDA-рецепторов зависят от пола животного и изменяются в течение эстрального цикла у самок крыс.

3. Ультра-низкие дозы налтрексона потенцируют морфиновую аналгезию как у самок, так и самцов крыс. Эффекты налтрексона определяются гормональным статусом животного, поскольку усиливающее морфиновую аналгезию действие налтрексона наиболее выражено у самок в проэструсе, то есть на фоне наивысшего содержания половых стероидов в плазме крови, тогда как у овариэктомированных самок налтрексон не изменяет аналгетические свойства морфина.

4. Острая толерантность развивается у самок крыс в проэструсе и у самцов крыс. У гонадэктомированных животных развитие толерантности не наблюдается.

5. Антагонисты NMDA-рецепторов предотвращают развитие острой толерантности к аналитическому действию морфина независимо от гормонального статуса животного, а также предотвращают развитие острой толерантности, вызванной эстрадиолом, у овариэктомированных самок крыс.

6. Субхроническое введение эетрадиола способствует развитию толерантности у овариэктомированных самок крыс. Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов тамоксифен предотвращает развитие вызванной эстрадиолом толерантности у овариэктомированных самок крыс. Влияние тамоксифена на развитие толерантности у самок крыс подтверждает вовлечение эстрогеновых рецепторов в развитие острой толерантности к аналитическому эффекту морфина.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется продолжить исследование влияния половых гормонов на аналгетические свойства опиатных аналгетиков и развитие побочных эффектов, связанных с длительным применением опиатных аналгетиков. Рекомендуется продолжить изучение эффектов антагонистов NMDA-рецепторов как средств, препятствующих развитию толерантности к аналгетическим эффектам морфина. Результаты работы целесообразно использовать для клинического изучения эффективности опиатной терапии и риска развития побочных эффектов на фоне применения гормонально-заместительной терапии или селективных антагонистов эстрогеновых рецепторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шекунова, Елена Васильевна, 2006 год

1. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA- рецепторов. СПб., Невский диалект. - 2000. - 295 с.

2. Брагин Е.О. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности. М., Из-во Университета дружбы народов. - 1991. - 248 с.

3. Вальдман А.В., Бабаян Э.А., Звартау Э.Э., Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий. М., Медицина. -.1988. - 288 с.

4. Севостьянова Н.Ю. NMDA-ергические механизмы опиатной аналгезии на модели хронической боли: Дис.канд.мед.наук: 14.00.25/ СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. СПб, 2004. - 159 л.

5. Aloisi A.M., Albonetti М.Е., Carli G. Sex differences in the behavioural response to persistent pain in rats // Neurosci.Lett. -1994. Vol.179. - P.79-82.

6. Amandusson A., Hermanson O., Blomqvist A. Estrogen receptor-like immunoreactivity in the medullary and spinal dorsal horn of the female rat // Neurosci.Lett. -1995. Vol.196. - P.25-28.

7. Arnold A.P., Breedlove S.M. Organizational and activational effects of sex steroids on brain and behavior: a reanalysis // Horm.Behav. -1985. Vol.19. -P.469-498.

8. Aronica S.M., Kraus W.L., Katzenellenbogen B.S. Estrogen action via the cAMP signaling pathway: stimulation of adenylate cyclase and cAMP-regulated gene transcription // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. -1994. Vol.91. - P.8517-8521.

9. Badillo-Martinez D., Kirchgessner A.L., Butler P.D., Bodnar R.J. Monosodium glutamate and analgesia induced by morphine. Test-specific effects // Neuropharmacology. -1984. Vol.23. - P.l 141-1149.

10. Baker L., Ratka A. Sex-specific differences in levels of morphine, morphine-3-glucuronide, and morphine antinociception in rats // Pain. -2002. Vol.95. -P.65-74.

11. Baneqee P., Chatteijee Т.К., Ghosh J.J. Ovarian steroids and modulation of morphine-induced analgesia and catalepsy in female rats // Eur.J.Pharmacol. -1983. Vol.96. -P.291-294.

12. Barrett A.C., Smith E.S., Picker M.J. Sex-related differences in mechanical nociception and antinociception produced by mu- and kappa-opioid receptor agonists in rats // Eur J.Pharmacol. -2002. Vol.452. - P.163-173.

13. Beatty W.W., Fessler R.G. Gonadectomy and sensitivity to electric shock in the rat // Physiol Behav. -1977. Vol.19. - P. 1-6.

14. Behbehani M.M., Fields H.L. Evidence that an excitatory connection between the periaqueductal gray and nucleus raphe magnus mediates stimulation produced analgesia // Brain Res. -1979. Vol.170. - P.85-93.

15. Belcher S.M., Zsarnovszky A. Estrogenic actions in the brain: estrogen, phytoestrogens, and rapid intracellular signaling mechanisms // J.Pharmacol.Exp.Ther. -2001. Vol.299. - P.408-414.

16. Bell R.F. Low-dose subcutaneous ketamine infusion and morphine tolerance // Pain. -1999. Vol.83. - P.101-103.

17. Belozertseva I.V., Dravolina O.A., Neznanova O.N., Danysz W., Bespalov A.Y. Antinociceptive activity of combination of morphine and NMDA receptor antagonists depends on the inter-injection interval // Eur .J.Pharmacol. -2000. -Vol.396. P.77-83.

18. Ben Eliyahu S., Marek P., Vaccarino A.L., Mogil J.S., Sternberg W.F., Liebeskind J.C. The NMDA receptor antagonist MK-801 prevents long-lasting non-associative morphine tolerance in the rat // Brain Res. -1992. Vol.575. -P.304-308.

19. Bennett,G.J. Animal model of pain // Methods of pain research CRC Press.-2001. -P.67-92.

20. Bereiter D.A., Barker D.J. Hormone-induced enlargement of receptive fields in trigeminal mechanoreceptive neurons. I. Time course, hormone, sex and modality specificity // Brain Res. -1980. Vol.184. - P.395-410.

21. Bereiter D.A., Cioffi J.L., Bereiter D.F. Oestrogen receptor-immunoreactive neurons in the trigeminal sensory system of male and cycling female rats // Arch.Oral Biol. -2005. Vol.50. - P.971-979.

22. Berge O.G., Hole K. Tolerance to the antinociceptive effect of morphine in the spinal rat//Neuropharmacology. -1981. Vol.20. - P.653-657.

23. Bergeson S.E., Helms M.L., O'Toole L.A., Jarvis M.W., Hain H.S., Mogil J.S., Belknap J.K. Quantitative trait loci influencing morphine antinociception in four mapping populations // Mamm.Genome. -2001. Vol.12. - P.546-553.

24. Berglund L.A., Derendorf H., Simpkins J.W. Desensitization of brain opiate receptor mechanisms by gonadal steroid treatments that stimulate luteinizing hormone secretion// Endocrinology. -1988. Vol.122. - P.2718-2726.

25. Berglund L.A., Simpkins J.W. Alterations in brain opiate receptor mechanisms on proestrous afternoon //Neuroendocrinology. -1988. Vol.48. - P.394-400.

26. Berkley K.J. Vive la difference! // Trends Neurosci. -1992. Vol.15. - P.331-332.

27. Berkley K.J. Sex differences in pain // Behav.Brain Sci. -1997. Vol.20. - P.371-380.

28. Bespalov A., Kudryashova M., Zvartau E. Prolongation of morphine analgesia by competitive NMD A receptor antagonist D-CPPene (SDZ EAA 494) in rats // Eur.J.Pharmacol. -1998. Vol.351. - P.299-305.

29. Bi R., Foy M.R., Vouimba R.M., Thompson R.F., Baudry M. Cyclic changes in estradiol regulate synaptic plasticity through the MAP kinase pathway // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. -2001. Vol.98. - P.13391-13395.

30. Bisaga A., Popik P. In search of a new pharmacological treatment for drug and alcohol addiction: N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists // Drug Alcohol Depend. -2000. Vol.59. - P.l-15.

31. Bohn L.M., Gainetdinov R.R., Lin F.T., Lefkowitz R.J., Caron M.G. Mu-opioid receptor desensitization by beta-arrestin-2 determines morphine tolerance but not dependence //Nature. -2000. Vol.408. - P.720-723.

32. Bohn L.M., Lefkowitz R.J., Caron M.G. Differential mechanisms of morphine antinociceptive tolerance revealed in (bcta)arrestin-2 knock-out mice // J.Neurosci. -2002. Vol.22. - P. 10494-10500.

33. Bohn L.M., Lefkowitz R.J., Gainetdinov R.R., Peppel K., Caron M.G., Lin F.T. Enhanced morphine analgesia in mice lacking beta-arrestin 2 // Science. -1999. -Vol.286. P.2495-2498.

34. Borgland S.L. Acute opioid receptor desensitization and tolerance: is there a link? // Clin.Exp.Pharmacol.Physiol. -2001. Vol.28. - P.147-154.

35. Boyer J.S., Morgan M.M., Craft R.M. Microinjection of morphine into the rostral ventromedial medulla produces greater antinociception in male compared to female rats // Brain Res. -1998. Vol.796. - P.315-318.

36. Bradshaw H., Miller J., Ling Q., Malsnee K., Ruda M.A. Sex differences and phases of the estrous cycle alter the response of spinal cord dynorphin neurons to peripheral inflammation and hyperalgesia // Pain. -2000. Vol.85. - P.93-99.

37. Brann D.W., Zamorano P.L., Chorich L.P., Mahesh V.B. Steroid hormone effects on NMDA receptor binding and NMDA receptor mRNA levels in the hypothalamus and cerebral cortex of the adult rat // Neuroendocrinology. -1993. Vol.58. - P.666-672.

38. Brase D.A. Unequal opiate cross-tolerance to morphine in the locomotor-activation model in the mouse // Neuropharmacology. -1986. Vol.25. - P.297-304.

39. Brodsky M., Elliott K., Hynansky A., Inturrisi C.E. CNS levels of mu opioid receptor (MOR-1) mRNA during chronic treatment with morphine or naltrexone // Brain Res.Bull. -1995. Vol.38. - P.135-141.

40. Bushel 1 Т., Endoh Т., Simen A.A., Ren D., Bindokas V.P., Miller R.J. Molecular components of tolerance to opiates in single hippocampal neurons // Mol.Pharmacol. -2002. Vol.61. - P.55-64.

41. Butcher R.L., Collins W.E., Fugo N.W. Plasma concentration of LH, FSH, prolactin, progesterone and estradiol- 17beta throughout the 4-day estrous cycle of the rat // Endocrinology. -1974. Vol.94. - P. 1704-1708.

42. Buvanendran A., McCarthy R.J., Kroin J.S., Leong W., Perry P., Tuman K.J. Intrathecal magnesium prolongs fentanyl analgesia: a prospective, randomized, controlled trial // Anesth.Analg. -2002. Vol.95. - P.661-6, table.

43. Cahusac P.M., Evans R.H., Hill R.G., Rodriquez R.E., Smith D.A. The behavioural effects of an N-methylaspartate receptor antagonist following application to the lumbar spinal cord of conscious rats // Neuropharmacology. -1984.-Vol.23.-P.719-724.

44. Candido J., Lutfy K., Billings В., Sierra V., Duttaroy A., Inturrisi C.E., Yoburn B.C. Effect of adrenal and sex hormones on opioid analgesia and opioid receptor regulation // Pharmacol.Biochem.Behav. -1992. Vol.42. - P.685-692.

45. Celerier E., Laulin J., Larcher A., Le Moal M., Simonnet G. Evidence for opiate-activated NMDA processes masking opiate analgesia in rats // Brain Res. -1999. -Vol.847.-P.18-25.

46. Chan K.W., Duttory A., Yoburn B.C. Magnitude of tolerance to fentanyl is independent of mu-opioid receptor density // Eur.J.Pharmacol. -1997. Vol.319. - P.225-228.

47. Chapman V., Dickenson A.H. The combination of NMDA antagonism and morphine produces profound antinociception in the rat dorsal horn // Brain Res. -1992.-Vol.573.-P.321-323.

48. Chen Y., Mestek A., Liu J., Hurley J.A., Yu L. Molecular cloning and functional expression of a mu-opioid receptor from rat brain // Mol.Pharmacol. -1993. -Vol.44. P.8-12.

49. Cicero T.J., Nock В., Meyer E.R. Gender-related differences in the antinociceptive properties of morphine // J.Pharmacol.Exp.Ther. -1996. -Vol.279. P.767-773.

50. Cicero T.J., Nock В., Meyer E.R. Sex-related differences in morphine's antinociceptive activity: relationship to serum and brain morphine concentrations //J.Pharmacol.Exp.Ther. -1997. Vol.282. - P.939-944.

51. Cicero T.J., Nock В., O'Connor L., Meyer E.R. Role of steroids in sex differences in morphine-induced analgesia: activational and organizational effects //J.Pharmacol.Exp.Ther. -2002. Vol.300. - P.695-701.

52. Commons K.G., van Bockstaele E.J., Pfaff D.W. Frequent colocalization of mu opioid and NMDA-type glutamate receptors at postsynaptic sites in periaqueductal gray neurons //J.Comp Neurol. -1999. Vol.408. - P.549-559.

53. Cosman F., Lindsay R. Selective estrogen receptor modulators: clinical spectrum // Endocr.Rev. -1999. Vol.20. - P.418-434.

54. Сох B.M., Crowder A.T. Receptor domains regulating mu opioid receptor uncoupling and internalization: relevance to opioid tolerance // Mol.Pharmacol. -2004. Vol.65. - P.492-495.

55. Coyle D.E., Sehlhorst C.S., Mascari C. Female rats are more susceptible to the development of neuropathic pain using the partial sciatic nerve ligation (PSNL) model //Neurosci.Lett. -1995. Vol.186. - P.135-138.

56. Craft R.M. Sex differences in opioid analgesia: "from mouse to man" // Clin.J.Pain. -2003. Vol.19. - P.175-186.

57. Craft R.M., Bernal S.A. Sex differences in opioid antinociception: kappa and 'mixed action' agonists // Drug Alcohol Depend. -2001. Vol.63. - P.215-228.

58. Craft R.M., Kalivas P.W., Stratmann J.A. Sex differences in discriminative stimulus effects of morphine in the rat // Behav.Pharmacol. -1996. Vol.7. -P.764-778.

59. Craft R.M., Lee D.A. NMDA antagonist modulation of morphine antinociception in female vs. male rats // Pharmacol.Biochem.Behav. -2005. -Vol.80. P.639-649.

60. Craft R.M., Mogil J.S., Aloisi A.M. Sex differences in pain and analgesia: the role of gonadal hormones // EurJ.Pain. -2004. Vol.8. - P.397-411.

61. Craft R.M., Stratmann J.A., Bartok R.E., Walpole T.I., King S.J. Sex differences in development of morphine tolerance and dependence in the rat // Psychopharmacology (Berl). -1999. Vol.143. - P. 1-7.

62. Craft R.M., Tseng A.H., McNiel D.M., Furness M.S., Rice K.C. Receptor-selective antagonism of opioid antinociception in female versus male rats // Behav.Pharmacol. -2001. Vol.12. - P.591-602.

63. Crain S.M., Shen K.F. Opioids can evoke direct receptor-mediated excitatory effects on sensory neurons // Trends Pharmacol.Sci. -1990. Vol.11. - P.77-81.

64. Crain S.M., Shen K.F. Modulation of opioid analgesia, tolerance and dependence by Gs-coupled, GM1 ganglioside-regulated opioid receptor functions // Trends Pharmacol.Sci. -1998. Vol.19. - P.358-365.

65. Crain S.M., Shen K.F. Antagonists of excitatory opioid receptor functions enhance morphine's analgesic potency and attenuate opioid tolerance/dependence liability// Pain. -2000. Vol.84. - P.121-131.

66. Crain S.M., Shen K.F. Acute thermal hyperalgesia elicited by low-dose morphine in normal mice is blocked by ultra-low-dose naltrexone, unmasking potent opioid analgesia // Brain Res. -2001. Vol.888. - P.75-82.

67. Cyr M., Ghribi O., Thibault C., Morissette M., Landry M., Di Paolo T. Ovarian steroids and selective estrogen receptor modulators activity on rat brain NMDA and AMPA receptors // Brain Res.Brain Res.Rev. -2001a. Vol.37. - P.153-161.

68. Cyr M., Thibault C., Morissette M., Landry M., Di Paolo T. Estrogen-like activity of tamoxifen and raloxifene on NMDA receptor binding and expressionof its subunits in rat brain // Neuropsychopharmacology. -2001b. Vol.25. -P.242-257.

69. D'Souza D.N., Harlan R.E., Garcia M.M. Modulation of glutamate receptor expression by gonadal steroid hormones in the rat striatum // Brain Res.Bull. -2003. Vol.59. - P.289-292.

70. Damaj M.I., Flood P., Но K.K., May E.L., Martin B.R. Effect of dextrometorphan and dextrorphan on nicotine and neuronal nicotinic receptors: in vitro and in vivo selectivity // J.Pharmacol.Exp.Ther. -2005. Vol.312. -P.780-785.

71. Danysz W., Kozela E., Parsons C.G., Sladek M., Bauer Т., Popik P. Peripherally acting NMDA receptor/glycineB site receptor antagonists inhibit morphine tolerance // Neuropharmacology. -2005. Vol.48. - P.360-371.

72. Danysz W., Parsons A.C. Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications // Pharmacol.Rev. -1998. Vol.50. - P.597-664.

73. DeLander G.E., Wahl J.J. Descending systems activated by morphine (ICV) inhibit kainic acid (IT)-induced behavior // Pharmacol.Biochem.Behav. -1991. -Vol.39. -P.155-159.

74. Dewey W.L., Harris L.S., Howes J.F., Nuite J.A. The effect of various neurohumoral modulators on the activity of morphine and the narcotic antagonists in the tail-flick and phenylquinone tests // J.Pharmacol.Exp.Ther. -1970.-Vol.175.-P.435-442.

75. Dickenson A.H., Sullivan A.F. Differential effects of excitatory amino acid antagonists on dorsal horn nociceptive neurones in the rat // Brain Res. -1990. -Vol.506. -P.31-39.

76. Dondi D., Limonta P., Maggi R., Piva F. Effects of ovarian hormones on brain opioid binding sites in castrated female rats // Am.J.Physiol. -1992. Vol.263. -P.E507-E511.

77. Dunah A.W., Luo J., Wang Y.H., Yasuda R.P., Wolfe B.B. Subunit composition of N-methyl-D-aspartate receptors in the central nervous system that contain the NR2D subunit// Mol.Pharmacol. -1998. Vol.53. - P.429-437.

78. Eckersell C.B., Popper P., Micevych P.E. Estrogen-induced alteration of mu-opioid receptor immunoreactivity in the medial preoptic nucleus and medial amygdala//J.Neurosci. -1998. Vol.18. - P.3967-3976.

79. Fan G.H., Zhao J., Wu Y.L., Lou L.G., Zhang Z., Jing Q., Ma L., Pei G. N-Methyl-D-aspartate attenuates opioid receptor-mediated G protein activation and this process involves protein kinase С // Mol.Pharmacol. -1998. Vol.53. -P.684-690.

80. Feng J., Kendig J.J. The NMDA receptor antagonist MK-801 differentially modulates mu and kappa opioid actions in spinal cord in vitro // Pain. -1996. -Vol.66. P.343-349.

81. Fillingim R.B., Gear R.W. Sex differences in opioid analgesia: clinical and experimental findings // Eur.J.Pain. -2004. Vol.8. - P.413-425.

82. Fillingim R.B., Maixner W. Gender differences in the responses to noxious stimuli // pain forum. -1995. Vol.4. - P.209-221.

83. Fillingim R.B., Ness T.J. Sex-related hormonal influences on pain and analgesic responses //Neurosci.Biobehav.Rev. -2000. Vol.24. - P.485-501.

84. Finn A.K., Whistler J.L. Endocytosis of the mu opioid receptor reduces tolerance and a cellular hallmark of opiate withdrawal // Neuron. -2001. Vol.32. - P.829-839.

85. Forman L.J., Tingle V., Estilow S., Cater J. The response to analgesia testing is affected by gonadal steroids in the rat // Life Sci. -1989. Vol.45. - P.447-454.

86. Freeman M.E. The ovarian cycle of the rat // The physiology of reproduction -New York: Raven Press Ed., 1988 - P.1893-1928.

87. Frye C.A., Bock B.C., Kanarek R.B. Hormonal milieu affects tailflick latency in female rats and may be attenuated by access to sucrose // Physiol Behav. -1992. -Vol.52. P.699-706.

88. Frye C.A., Cuevas C.A., Kanarek R.B. Diet and estrous cycle influence pain sensitivity in rats // Pharmacol.Biochem.Behav. -1993. Vol.45. - P.255-260.

89. Gangula P.R., Wimalawansa S.J., Yallampalli C. Pregnancy and sex steroid hormones enhance circulating calcitonin gene- related peptide concentrations in rats // Hum.Reprod. -2000. Vol.15. - P.949-953.

90. Gazzaley A.H., Weiland N.G., McEwen B.S., Morrison J.H. Differential regulation of NMD AR1 mRNA and protein by estradiol in the rat hippocampus // J.Neurosci. -1996. Vol.16. - P.6830-6838.

91. Gold L.H., Stinus L., Inturrisi C.E., Koob G.F. Prolonged tolerance, dependence and abstinence following subcutaneous morphine pellet implantation in the rat // Eur.J.Pharmacol. -1994. Vol.253. - P.45-51.

92. Grass S., Hoffmann O., Xu X.J., Wiesenfeld-Hallin Z. N-methyl-D-aspartate receptor antagonists potentiate morphine's antinociceptive effect in the rat // Acta Physiol Scand. -1996. Vol.158. - P.269-273.

93. Grisel J.E., Allen S., Nemmani K.V., Fee J.R., Carliss R. The influence of dextromethorphan on morphine analgesia in Swiss Webster mice is sex-specific // Pharmacol.Biochem.Behav. -2005. Vol.81. - P.131-138.

94. Gu G., Varoqueaux F., Simerly R.B. Hormonal regulation of glutamate receptor gene expression in the anteroventral periventricular nucleus of the hypothalamus // J.Neurosci. -1999. Vol.19. - P.3213-3222.

95. Guignard В., Bossard A.E., Coste C., Sessler D.I., Lebrault C., Alfonsi P., Fletcher D., Chauvin M. Acute opioid tolerance: intraoperative remifentanil increases postoperative pain and morphine requirement // Anesthesiology. -2000. Vol.93.-P.409-417.

96. Hamann S.R., Malik H., Sloan J.W., Wala E.P. Interactions of "ultra-low" doses of naltrexone and morphine in mature and young male and female rats // Receptors.Channels. -2004. Vol.10. - P.73-81.

97. Hamann S.R., Martin W.R. Hyperalgesic and analgesic actions of morphine, U50-488, naltrexone, and (-)-lobeline in the rat brainstem // Pharmacol.Biochem.Behav. -1994. Vol.47. - P. 197-201.

98. Hammer R.P., Jr. Mu-opiate receptor binding in the medial preoptic area is cyclical and sexually dimorphic // Brain Res. -1990. Vol.515. - P.187-192.

99. He L., Fong J., von Zastrow M., Whistler J.L. Regulation of opioid receptor trafficking and morphine tolerance by receptor oligomerization // Cell. -2002. -Vol.108.-P.271-282.

100. Hoffmann O., Wiesenfeld-Hallin Z. Dextromethorphan potentiates morphine antinociception, but does not reverse tolerance in rats // Neuroreport. -1996. -Vol.7. P.838-840.

101. Holtman J.R., Jr., Jing X., Wala E.P. Sex-related differences in the enhancement of morphine antinociception by NMDA receptor antagonists in rats // Pharmacol.Biochem.Behav. -2003. Vol.76. - P.285-293.

102. Holtman J.R., Jr., Sloan J.W., Wala E.P. Morphine tolerance in male and female rats // Pharmacol.Biochem.Behav. -2004. Vol.77. - P.517-523.

103. Holtman J.R., Jr., Wala E.P. Characterization of morphine-induced hyperalgesia in male and female rats // Pain. -2005. Vol.114. - P.62-70.

104. Honack D., Loscher W. Sex differences in NMDA receptor mediated responses in rats // Brain Res. -1993. Vol.620. - P.167-170.

105. Hopkins E., Rossi G., Kest B. Sex differences in systemic morphine analgesic tolerance following intrathecal morphine injections // Brain Res. -2004. -Vol.1014. -P.244-246.

106. Ни M., Crombag H.S., Robinson Т.Е., Becker J.B. Biological basis of sex differences in the propensity to self-administer cocaine // Neuropsychopharmacology. -2004. Vol.29. - P.81-85.

107. Hunter J.C., Atwal P., Woodruff G.N., Singh L. Differential modulation of kappa and mu opioid antinociception by the glycine/NMDA receptor agonist D-serine // Br.J.Pharmacol. -1994. Vol.112. - P. 1002-1003.

108. Inturrisi C.E. Preclinical evidence for a role of glutamatergic system in opioid tolerance and dependence // Seminar Neuroscience. -1997. Vol.9. - P.110-119.

109. Inturrisi C.E. The role of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in pain and morphine tolerance // Minerva Anestesiol. -2005. Vol.71. - P.401-403.

110. Islam A.K., Cooper M.L., Bodnar R.J. Interactions among aging, gender, and gonadectomy effects upon morphine antinociception in rats // Physiol Behav. -1993.-Vol.54.-P.45-53.

111. Jacquet Y.F. The NMDA receptor: central role in pain inhibition in rat periaqueductal gray // Eur.J.Pharmacol. -1988. Vol.154. - P.271-276.

112. Jensen E., Jacobson H. Basic guides to the mechanism of estrogen acrion. // Recent Prog.Horm.Res. -1962. Vol.18. - P.387-408.

113. Jensen T.S., Yaksh T.L. Comparison of the antinociceptive effect of morphine and glutamate at coincidental sites in the periaqueductal gray and medial medulla in rats // Brain Res. -1989. Vol.476. - P.l-9.

114. Ji Y., Tang В., Traub R.J. Modulatory effects of estrogen and progesterone on colorectal hyperalgesia in the rat // Pain. -2005. Vol.117. - P.433-442.

115. Kasson B.G., George R. Endocrine influences on the actions of morphine: IV. Effects of sex and strain // Life Sci. -1984. Vol.34. - P.1627-1634.

116. Kayser V., Berkley K.J., Keita H., Gautron M., Guilbaud G. Estrous and sex variations in vocalization thresholds to hindpaw and tail pressure stimulation in the rat // Brain Res. -1996. Vol.742. - P.352-354.

117. Kelly M.J., Lagrange A.H., Wagner E.J., Ronnekleiv O.K. Rapid effects of estrogen to modulate G protein-coupled receptors via activation of protein kinase A and protein kinase С pathways // Steroids. -1999. Vol.64. - P.64-75.

118. Kelly M.J., Levin E.R. Rapid actions of plasma membrane estrogen receptors // Trends Endocrinol.Metab. -2001. Vol.12. - P.152-156.

119. Kelly M.J., Ronnekleiv O.K., Ibrahim N., Lagrange A.H., Wagner E.J. Estrogen modulation of K(+) channel activity in hypothalamic neurons involved in the control of the reproductive axis // Steroids. -2002. Vol.67. - P.447-456.

120. Kepler K.L., Kest В., Kiefel J.M., Cooper M.L., Bodnar R.J. Roles of gender, gonadectomy and estrous phase in the analgesic effects of intracerebroventricular morphine in rats // Pharmacol.Biochem.Behav. -1989. -Vol.34. -P.l 19-127.

121. Kepler K.L., Standifer K.M., Paul D., Kest В., Pasternak G.W., Bodnar R.J. Gender effects and central opioid analgesia // Pain. -1991. Vol.45. - P.87-94.

122. Kest В., Marek P., Liebeskind J.C. The specific N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist MK-801 blocks U-50,488, but not morphine antinociception // Brain Res. -1992. Vol.589. - P.139-142.

123. Kest В., Palmese C., Hopkins E. A comparison of morphine analgesic tolerance in male and female mice // Brain Res. -2000. Vol.879. - P. 17-22.

124. Kest В., Wilson S.G., Mogil J.S. Sex differences in supraspinal morphine analgesia are dependent on genotype // J.Pharmacol.Exp.Ther. -1999. Vol.289. - P.1370-1375.

125. Kieffer B.L. Opioids: first lessons from knockout mice // Trends Pharmacol.Sci. -1999.-Vol.20.-P.19-26.

126. Kissin I., Bright C.A., Bradley E.L., Jr. Can inflammatory pain prevent the development of acute tolerance to alfentanil? // Anesth.Analg. -2001. Vol.92. -P.1296-1300.

127. Kissin I., Brown P.T., Bradley E.L., Jr. Magnitude of acute tolerance to opioids is not related to their potency // Anesthesiology. -1991a. Vol.75. - P.813-816.

128. Kissin I., Brown P.T., Robinson C.A., Bradley E.L., Jr. Acute tolerance in morphine analgesia: continuous infusion and single injection inf rats // Anesthesiology. -1991b. Vol.74. - P.166-171.

129. Kissin I., Brown P.T., Robinson C.A., Bradley E.L., Jr. Acute tolerance to the hypnotic effect of morphine in rats // Anesth.Analg. -1991c. Vol.73. - P.619-621.

130. Komisaruk B.R., Whipple B. Vaginal stimulation-produced analgesia in rats and women // Ann.N.Y.Acad.Sci. -1986. Vol.467. - P.30-39.

131. Kozela E., Danysz W., Popik P. Uncompetitive NMDA receptor antagonists potentiate morphine antinociception recorded from the tail but not from the hind paw in rats // Eur.J.Pharmacol. -2001. Vol.423. - P. 17-26.

132. Kozela E., Pile A., Popik P. Inhibitory effects of MPEP, an mGluR5 antagonist, and memantine, an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, on morphine antinociceptive tolerance in mice // Psychopharmacology (Berl). -2003. -Vol.165. -P.245-251.

133. Krzanowska E.K., Bodnar R.J. Morphine antinociception elicited from the ventrolateral periaqueductal gray is sensitive to sex and gonadectomy differences in rats // Brain Res. -1999. Vol.821. - P.224-230.

134. Krzanowska E.K., Ogawa S., Pfaff D.W., Bodnar R.J. Reversal of sex differences in morphine analgesia elicited from the ventrolateral periaqueductal gray in rats by neonatal hormone manipulations // Brain Res. -2002. Vol.929. -P.1-9.

135. Kuiper G.G., Enmark E., Pelto-Huikko M., Nilsson S., Gustafsson J.A. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. -1996. Vol.93. - P.5925-5930.

136. Larcher A., Laulin J.P., Celerier E., Le Moal M., Simonnet G. Acute tolerance associated with a single opiate administration: involvement of N-methyl-D-aspartate-dependent pain facilitatory systems // Neuroscience. -1998. Vol.84. -P.583-589.

137. Laube В., Kuhse J., Betz H. Evidence for a tetrameric structure of recombinant NMDA receptors // J.Neurosci. -1998. Vol.l8. - P.2954-2961.

138. Laulin J.P., Larcher A., Celerier E., Le Moal M., Simonnet G. Long-lasting increased pain sensitivity in rat following exposure to heroin for the first time // Neuroscience. -1999. Vol.89. - P.631-636

139. Lautenbacher S., Rollman G.B. Sex differences in responsiveness to painful and non-painful stimuli are dependent upon the stimulation method // Pain. -1993. -Vol.53. -P.255-264.

140. Levin E.R. Cellular functions of plasma membrane estrogen receptors // Steroids. -2002. Vol.67. - P.471-475.

141. Li J., McRoberts J.A., Ennes H.S., Mayer E.A. Sex-dependent differences in the modulation of NMDA receptors by estrogen in rat DRG neurons // Soc.Neurosci.Abstr. -2005. Vol.35. - 860.5

142. Li L.Y., Chang K.J. The stimulatory effect of opioids on mitogen-activated protein kinase in Chinese hamster ovary cells transfected to express mu-opioid receptors // Mol.Pharmacol. -1996. Vol.50. - P.599-602.

143. Li Y., Roerig S.C. Alteration of spinal protein kinase С expression and kinetics in morphine, but not clonidine, tolerance // Biochem.Pharmacol. -1999. Vol.58. - P.493-501.

144. Lipa S.M., Kavaliers M. Sex differences in the inhibitory effects of the NMDA antagonist, MK- 801, on morphine and stress-induced analgesia // Brain Res.Bull. -1990. Vol.24. - P.627-630.

145. Liu J.G., Anand K.J. Protein kinases modulate the cellular adaptations associated with opioid tolerance and dependence // Brain Res.Brain Res.Rev. -2001. -Vol.38.-P.l-19.

146. Loh H.H., Tao P.L., Smith A.P. Role of receptor regulation in opioid tolerance mechanisms // Synapse. -1988. Vol.2. - P.457-462.

147. Lutfy K., Hurlbut D.E., Weber E. Blockade of morphine-induced analgesia and tolerance in mice by MK-801 // Brain Res. -1993. Vol.616. - P.83-88.

148. Lutfy K., Shen K.Z., Woodward R.M., Weber E. Inhibition of morphine tolerance by NMDA receptor antagonists in the formalin test // Brain Res. -1996. -Vol.731. -P.171-181.

149. Lutfy K., Yoburn B.C. The role of opioid receptor density in morphine tolerance // J.Pharmacol .Exp .Ther. -1991. Vol.256. - P.575-580.

150. Ma Q.P., Hargreaves R.J. Localization of N-methyl-D-aspartate NR2B subunits on primary sensory neurons that give rise to small-caliber sciatic nerve fibers in rats //Neuroscience. -2000. Vol.101. - P.699-707.

151. Machelska H., Pfluger M., Weber W., Piranvisseh-Volk M., Daubert J.D., Dehaven R., Stein C. Peripheral effects of the kappa-opioid agonist EMD 61753 on pain and inflammation in rats and humans // J.Pharmacol.Exp.Ther. -1999. -Vol.290. -P.354-361.

152. Maggi R., Dondi D., Rovati G.E., Martini L., Piva F., Limonta P. Binding characteristics of hypothalamic mu opioid receptors throughout the estrous cycle in the rat//Neuroendocrinology. -1993. Vol.58. - P.366-372.

153. Maggi R., Limonta P., Dondi D., Piva F. Modulation of the binding characteristics of hypothalamic mu opioid receptors in rats by gonadal steroids // J.Steroid Biochem.Mol.Biol. -1991. Vol.40. - P.l 13-121.

154. Mao J. NMDA and opioid receptors: their interactions in antinociception, tolerance and neuroplasticity // Brain Res.Brain Res.Rev. -1999. Vol.30. -P.289-304.

155. Mao J., Price D.D., Mayer D.J. Thermal hyperalgesia in association with the development of morphine tolerance in rats: roles of excitatory amino acid receptors and protein kinase С // J.Neurosci. -1994. Vol.14. - P.2301-2312.

156. Mao J., Price D.D., Mayer D.J. Mechanisms of hyperalgesia and morphine tolerance: a current view of their possible interactions // Pain. -1995a. Vol.62. -P.259-274.

157. Mao J., Price D.D., Phillips L.L., Lu J., Mayer D.J. Increases in protein kinase С gamma immunoreactivity in the spinal cord dorsal horn of rats with painful mononeuropathy // Neurosci.Lett. -1995b. Vol.198. - P.75-78.

158. Martinez-Gomez M., Cruz Y., Salas M., Hudson R., Pacheco P. Assessing pain threshold in the rat: changes with estrus and time of day // Physiol Behav. -1994. -Vol.55.-P.651-657.

159. Mas M., Sabater E., Olaso M.J., Horga J.F., Faura C.C. Genetic variability in morphine sensitivity and tolerance between different strains of rats // Brain Res. -2000.-Vol.866.-P.l 09-115.

160. McBain C.J., Mayer M.L. N-methyl-D-aspartic acid receptor structure and function // Physiol Rev. -1994. Vol.74. - P.723-760.

161. McDonnell D.P. The Molecular Pharmacology of SERMs // Trends Endocrinol.Metab. -1999. Vol.10. - P.301-311.

162. McEwen B.S. Clinical review 108: The molecular and neuroanatomical basis for estrogen effects in the central nervous system // J.Clin.Endocrinol.Metab. -1999. -Vol.84.-P. 1790-1797.

163. McEwen B.S. Invited review: Estrogens effects on the brain: multiple sites and molecular mechanisms // J.Appl.Physiol. -2001. Vol.91. - P.2785-2801.

164. McEwen B.S., Alves S.E. Estrogen actions in the central nervous system // Endocr.Rev. -1999. Vol.20. - P.279-307.

165. McLawhon R.W., Schoon G.S., Dawson G. Glycolipids and opiate action // Eur.J.Cell Biol. -1981. Vol.25. - P.353-358.

166. McQuay H.J., Bullingham R.E., Moore R.A. Acute opiate tolerance in man // Life Sci. -1981. Vol.28. - P.2513-2517.

167. Miaskowski C., Levine J.D. Does opioid analgesia show a gender preference for females? //pain forum. -1999. Vol.8. - P.34-44.

168. Minami M., Satoh M. Molecular biology of the opioid receptors: structures, functions and distributions // Neurosci.Res. -1995. Vol.23. - P.121-145.

169. Mogil J.S. The genetic mediation of individual differences in sensitivity to pain and its inhibition // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. -1999. Vol.96. - P.7744-7751.

170. Mogil J.S., Chanda M.L. The case for the inclusion of female subjects in basic science studies of pain // Pain. -2005. Vol.117. - P. 1-5.

171. Mogil J.S., Chesler E.J., Wilson S.G., Juraska J.M., Sternberg W.F. Sex differences in thermal nociception and morphine antinociception in rodents depend on genotype // Neurosci.Biobehav.Rev. -2000a. Vol.24. - P.375-389.

172. Mogil J.S., Marek P., O'Toole L.A., Helms M.L., Sadowski В., Liebeskind J.C., Belknap J.K. Mu-opiate receptor binding is up-regulated in mice selectively bred for high stress-induced analgesia // Brain Res. -1994. Vol.653. - P.16-22.

173. Mogil J.S., Sternberg W.F., Kest В., Marek P., Liebeskind J.C. Sex differences in the antagonism of swim stress-induced analgesia: effects of gonadectomy and estrogen replacement // Pain. -1993. Vol.53. - P.17-25.

174. Mogil J.S., Yu L., Basbaum A.I. Pain genes?: natural variation and transgenic mutants // Annu.Rev.Neurosci. -2000b. Vol.23. - P.777-811.

175. Monyer H., Burnashev N., Laurie D.J., Sakmann В., Seeburg P.H. Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors // Neuron. -1994. Vol.12. - P.529-540.

176. Morrell J.I., McGinty J.F., Pfaff D.W. A subset of beta-endorphin- or dynorphin-containing neurons in the medial basal hypothalamus accumulates estradiol // Neuroendocrinology. -1985. Vol.41. - P.417-426.

177. Nabekura J., Oomura Y., Minami Т., Mizuno Y., Fukuda A. Mechanism of the rapid effect of 17 beta-estradiol on medial amygdala neurons // Science. -1986. -Vol.233. P.226-228.

178. Negus S.S., Mello N.K. Opioid antinociception in ovariectomized monkeys: comparison with antinociception in males and effects of estradiol replacement // J.Pharmacol.Exp.Ther. -1999. Vol.290. - P.l 132-1140.

179. Negus S.S., Mello N.K. Effects of gonadal steroid hormone treatments on opioid antinociception in ovariectomized rhesus monkeys // Psychopharmacology (Berl). -2002. Vol.159. - P.275-283.

180. Negus S.S., Zuzga D.S., Mello N.K. Sex differences in opioid antinociception in rhesus monkeys: antagonism of fentanyl and U50,488 by quadazocine // J.Pain. -2002.-Vol.3.-P.218-226.

181. Norris J.D., Fan D., Kerner S.A., McDonnell D.P. Identification of a third autonomous activation domain within the human estrogen receptor // Mol.Endocrinol. -1997. Vol.11. - P.747-754.

182. North R.A., Williams J.T. Opiate activation of potassium conductance inhibits calcium action potentials in rat locus coeruleus neurones // Br.J.Pharmacol. -1983.-Vol.80.-P.225-228.

183. Nowak L., Bregestovski P., Ascher P., Herbet A., Prochiantz A. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones // Nature. -1984. -Vol.307. P.462-465.

184. Palomero-Gallagher N., Bidmon H.J., Zilles K. AMP A, kainate, and NMDA receptor densities in the hippocampus of untreated male rats and females in estrus and diestrus // J.Comp Neurol. -2003. Vol.459. - P.468-474.

185. Paoletti P., Ascher P., Neyton J. High-affinity zinc inhibition of NMDA NR1-NR2A receptors // J.Neurosci. -1997. Vol.17. - P.5711-5725.

186. Papka R.E., Srinivasan В., Miller K.E., Hayashi S. Localization of estrogen receptor protein and estrogen receptor messenger RNA in peripheral autonomic and sensory neurons // Neuroscience. -1997. Vol.79. - P.1153-1163.

187. Parvini S., Hamann S.R., Martin W.R. Pharmacologic characteristics of a medullary hyperalgesic center // J.Pharmacol.Exp.Ther. -1993. Vol.265. -P.286-293.

188. Pfeiffer A., Herz A. Endocrine actions of opioids // Horm.Metab Res. -1984. -Vol.16. -P.386-397.

189. Piva F., Limonta P., Dondi D., Pimpinelli F., Martini L., Maggi R. Effects of steroids on the brain opioid system // J.Steroid Biochem.Mol.Biol. -1995. -Vol.53. -P.343-348.

190. Plesan A., Hoffmann O., Xu X.J., Wiesenfeld-Hallin Z. Genetic differences in the antinociceptive effect of morphine and its potentiation by dextromethorphan in rats// Neurosci.Lett. -1999. Vol.263. - P.53-56.

191. Polakiewicz R.D., Schieferl S.M., Gingras A.C., Sonenberg N., Comb M.J. rau-Opioid receptor activates signaling pathways implicated in cell survival and translational control // J.Biol.Chem. -1998. Vol.273. - P.23534-23541.

192. Popik P., Kozela E. Clinically available NMDA antagonist, memantine, attenuates tolerance to analgesic effects of morphine in a mouse tail flick test // Pol J.Pharmacol. -1999. Vol.51. - P.223-231.

193. Popik P., Kozela E., Pile A. Selective agonist of group II glutamate metabotropic receptors, LY354740, inhibits tolerance to analgesic effects of morphine in mice //Br.J.Pharmacol. -2000b. Vol.130. - P.1425-1431.

194. Popik P., Skolnick P. The NMDA antagonist memantine blocks the expression and maintenance of morphine dependence // Pharmacol.Biochem.Behav. -1996. Vol.53.-P.791-797.

195. Powell K.J., Abul-Husn N.S., Jhamandas A., Olmstead M.C., Beninger R.J., Jhamandas K. Paradoxical effects of the opioid antagonist naltrexone on morphine analgesia, tolerance, and reward in rats // J.Pharmacol.Exp.Ther. -2002. Vol.300. - P.588-596.

196. Price D.D., Mayer D.J., Mao J., Caruso F.S. NMDA-receptor antagonists and opioid receptor interactions as related to analgesia and tolerance // J.Pain Symptom.Manage. -2000. Vol.19. - P.S7-11.

197. Quinones-Jenab V., Jenab S., Ogawa S., Inturrisi C., Pfaff D.W. Estrogen regulation of mu-opioid receptor mRNA in the forebrain of female rats // Brain Res.Mol.Brain Res. -1997. Vol.47. - P.134-138.

198. Raigorodsky G., Urea G. Intrathecal N-methyl-D-aspartate (NMDA) activates both nociceptive and antinociceptive systems // Brain Res. -1987. Vol.422. -P.158-162.

199. Ratka A., Simpkins J.W. Effects of estradiol and progesterone on the sensitivity to pain and on morphine-induced antinociception in female rats // Horm.Behav. -1991.-Vol.25.-P.217-228.

200. Redwine K.E., Trujillo K.A. Effects of NMDA receptor antagonists on acute mu-opioid analgesia in the rat // Pharmacol.Biochem.Behav. -2003. Vol.76. -P.361-372.

201. Salt Т.Е., Hill R.G. Pharmacological differentiation between responses of rat medullary dorsal horn neurons to noxious mechanical and noxious thermal cutaneous stimuli // Brain Res. -1983. Vol.263. - P.167-171.

202. Sarton E., Olofsen E., Romberg R., den Hartigh J., Kest В., Nieuwenhuijs D., Burm A., Teppema L., Dahan A. Sex differences in morphine analgesia: an experimental study in healthy volunteers // Anesthesiology. -2000. Vol.93. -P.1245-1254.

203. Scheideler M.A., Dawson G. Direct demonstration of the activation of UDP-N-acetylgalactosamine: GM3.N-acetylgalactosaminyltransferase by cyclic AMP // J.Neurochem. -1986. Vol.46. - P. 1639-1643.

204. Shane R.M., Bernal S., Rosengurtel S., Nadata.M.J., Cataldo G., Medina K., Bodnar R.J. Morphine analgesia in the ventrolateral periaqueductal gray: role of estrus phase. // Soc.Neurosci.Abstr. -2005. Vol.35. - 480.3.

205. Sharma S.K., Klee W.A., Nirenberg M. Opiate-dependent modulation of adenylate cyclase // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. -1977. Vol.74. - P.3365-3369.

206. Shen K.F., Crain S.M. Antagonists at excitatory opioid receptors on sensory neurons in culture increase potency and specificity of opiate analgesics and attenuate development of tolerance/dependence // Brain Res. -1994. Vol.636. -P.286-297.

207. Shen K.F., Crain S.M. Ultra-low doses of naltrexone or etorphine increase morphine's antinociceptive potency and attenuate tolerance/dependence in mice // Brain Res. -1997. Vol.757. - P. 176-190.

208. Shughrue P.J., Lane M.V., Merchenthaler I. Comparative distribution of estrogen receptor-alpha and -beta mRNA in the rat central nervous system // J.Comp Neurol. -1997. Vol.388. - P.507-525.

209. Silberstein S.D., Merriam G.R. Sex hormones and headache // J.Pain Symptom.Manage. -1993. Vol.8. - P.98-114.

210. Slamberova R., Rimanoczy A., Schindler C.J., Vathy I. Cortical and striatal mu-opioid receptors are altered by gonadal hormone treatment but not by prenatal morphine exposure in adult male and female rats // Brain Res.Bull. -2003. -Vol.62. P.47-53.

211. Smith S.S. Female sex steroid hormones: from receptors to networks to performance—actions on the sensorimotor system // Prog.Neurobiol. -1994. -Vol.44. P.55-86.

212. Smith S.S., Waterhouse B.D., Woodward D.J. Sex steroid effects on extrahypothalamic CNS. I. Estrogen augments neuronal responsiveness toiontophoretically applied glutamate in the cerebellum // Brain Res. -1987. -Vol.422. -P.40-51.

213. Stevens C.W., Yaksh T.L. Potency of infused spinal antinociceptive agents is inversely related to magnitude of tolerance after continuous infusion // J.Pharmacol.Exp.Ther. -1989. Vol.250. - P.l-8.

214. Stoffel E.C., Ulibarri C.M., Craft R.M. Gonadal steroid hormone modulation of nociception, morphine antinociception and reproductive indices in male and female rats // Pain. -2003. Vol.103. - P.285-302.

215. Suh H.W., Song D.K., Kim Y.H., Yoo J.S., Tseng L.F. Differential antagonism by MK-801 against antinociception induced by opioid receptor agonists administered supraspinally in mice // Eur.J.Pharmacol. -1994. Vol.263. -P.217-221.

216. Tall J.M., Crisp T. Effects of gender and gonadal hormones on nociceptive responses to intraplantar carrageenan in the rat // Neurosci.Lett. -2004. -Vol.354.-P.239-241.

217. Tall J.M., Stuesse S.L., Cruce W.L., Crisp T. Gender and the behavioral manifestations of neuropathic pain // Pharmacol.Biochem.Behav. -2001. -Vol.68.-P.99-104.

218. Tallent M., Dichter M.A., Bell G.I., Reisine T. The cloned kappa opioid receptor couples to an N-type calcium current in undifferentiated PC-12 cells // Neuroscience. -1994. Vol.63. - P.1033-1040.

219. Tao P.L., Lee C.R., Law P.Y., Loh H.H. The interaction of the mu-opioid receptor and G protein is altered after chronic morphine treatment in rats // Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. -1993. Vol.348. - P.504-508.

220. Thornton S.R., Wang A.F., Smith F.L. Characterization of neonatal rat morphine tolerance and dependence // Eur J.Pharmacol. -1997. Vol.340. - P.161-167.

221. Traynelis S.F., Hartley M., Heinemann S.F. Control of proton sensitivity of the NMDA receptor by RNA splicing and polyamines // Science. -1995. Vol.268. -P.873-876.

222. Trujillo K.A. Are NMDA receptors involved in opiate-induced neural and behavioral plasticity? A review of preclinical studies // Psychopharmacology (Berl). -2000. Vol.151. - P.121-141.

223. Trujillo K.A., Akil H. Inhibition of morphine tolerance and dependence by the NMDA receptor antagonist MK-801 // Science. -1991. Vol.251. - P.85-87.

224. Uhl G.R., Childers S., Pasternak G. An opiate-receptor gene family reunion // Trends Neurosci. -1994. Vol.17. - P.89-93.

225. Unruh A.M. Gender variations in clinical pain experience // Pain. -1996. -Vol.65.-P.123-167.

226. Unruh A.M., Ritchie J., Merskey H. Does gender affect appraisal of pain and pain coping strategies? // Clin.J.Pain. -1999. Vol.15. - P.31-40.

227. Vincler M., Maixner W., Vierck C.J., Light A.R. Estrous cycle modulation of nociceptive behaviors elicited by electrical stimulation and formalin // Pharmacol.Biochem.Behav. -2001. Vol.69. - P.315-324.

228. Wakeling A.E. Similarities and distinctions in the mode of action of different classes of antioestrogens // Endocr.Relat Cancer. -2000. Vol.7. - P. 17-28.

229. Waif A.A., Frye C.A. ERbeta-selective estrogen receptor modulators produce antianxiety behavior when administered systemically to ovariectomized rats // Neuropsychopharmacology. -2005. Vol.30. - P.1598-1609.

230. Wang Ы., Gracy K.N., Pickel V.M. Mu-opioid and NMDA-type glutamate receptors are often colocalized in spiny neurons within patches of the caudate-putamen nucleus // J.Comp Neurol. -1999. Vol.412. - P.132-146.

231. Warren S.G., Humphreys A.G., Juraska J.M., Greenough W.T. LTP varies across the estrous cycle: enhanced synaptic plasticity in proestrus rats // Brain Res. -1995. Vol.703. - P.26-30.

232. Watson C.S., Campbell C.H., Gametchu B. Membrane oestrogen receptors on rat pituitary tumour cells: immuno-identification and responses to oestradiol and xenoestrogens // Exp.Physiol. -1999. Vol.84. - P.1013-1022.

233. Weaver C.E., Jr., Park-Chung M., Gibbs T.T., Farb D.H. 17beta-Estradiol protects against NMDA-induced excitotoxicity by direct inhibition of NMDA receptors // Brain Res. -1997. Vol.761. - P.338-341.

234. Weiland N.G. Estradiol selectively regulates agonist binding sites on the N-methyl-D-aspartate receptor complex in the CA1 region of the hippocampus // Endocrinology. -1992. Vol.131. - P.662-668.

235. Weiland N.G., Wise P.M. Estrogen and progesterone regulate opiate receptor densities in multiple brain regions // Endocrinology. -1990. Vol.126. - P.804-808.

236. Whistler J.L., Chuang H.H., Chu P., Jan L.Y., von Zastrow M. Functional dissociation of mu opioid receptor signaling and endocytosis: implications for the biology of opiate tolerance and addiction // Neuron. -1999. Vol.23. - P.737-746.

237. Whistler J.L., von Zastrow M. Morphine-activated opioid receptors elude desensitization by beta-arrestin // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. -1998. Vol.95. -P.9914-9919.

238. Williams K. Ifenprodil discriminates subtypes of the N-methyl-D-aspartate receptor: selectivity and mechanisms at recombinant heteromeric receptors // Mol.Pharmacol. -1993. Vol.44. - P.851-859.

239. Wu G., Lu Z.H., Wei T.J., Howells R.D., Christoffers K., Ledeen R.W. The role of GM1 ganglioside in regulating excitatory opioid effects // Ann.N.Y.Acad.Sci. -1998. -Vol.845. -P.126-138.

240. Xiao L., Jackson L.R., Becker J.B. The effect of estradiol in the striatum is blocked by ICI 182,780 but not tamoxifen: pharmacological and behavioral evidence // Neuroendocrinology. -2003. Vol.77. - P.239-245.

241. Yoburn B.C., Billings В., Duttaroy A. Opioid receptor regulation in mice // J.Pharmacol.Exp.Ther. -1993. Vol.265. - P.314-320.

242. Zhou W., Koldzic-Zivanovic N., Clarke C.H., de Beun R., Wassermann K., Bury P.S., Cunningham K.A., Thomas M.L. Selective estrogen receptor modulator effects in the rat brain // Neuroendocrinology. -2002. Vol.75. - P.24-33.

243. Zubieta J.K., Dannals R.F., Frost J.J. Gender and age influences on human brain mu-opioid receptor binding measured by PET // Am.J.Psychiatry. -1999. -Vol.156.-P.842-848.

244. Zuo Z. The role of opioid receptor internalization and beta-arrestins in the development of opioid tolerance // Anesth.Analg. -2005. Vol.101. - P.728-734.