Комплексная оценка функционирования мозговой "системы награды" при зависимости от алкоголя и опиатов. Экспериментальное и клиническое исследование. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.45, кандидат медицинских наук Цой-Подосенин, Марина Владимировна

• Цой-Подосенин, Марина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Цой-Подосенин, Марина Владимировна

Список сокращений, используемых в диссертации.

Введение.

Глава 1. Роль «системы награды» в формировании зависимости от психоактивных веществ (обзор литературных источников).

1.1. Роль мозговой «системы награды» в реализации подкрепляющих эффектов ПАВ и природных стимулов.

1.2. Современные теории формирования зависимости от ПАВ.

1.2.1. Теория оппонентных процессов или теория положительного и отрицательного подкрепления.

1.2.2. Теория ангедонии.

1.2.3. Теория аберрантного обучения.

1.2.4. Теория инсентивной сенситизации.

1.3. Факторы риска развития зависимости от ПАВ у животных и людей.

1.4. Взаимосвязь между потреблением алкоголя и веществ со сладким вкусом у животных и людей.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Испытуемые в клинических исследованиях.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Методика выработки реакции внутривенного самовведения этанола у необученных мышей.

2.3.1а. Изучение влияния сахарина и сахарозы на выработку реакции внутривенного самовведения этанола у необученных мышей.

2.3.2. Методика выбора двух поилок для оценки предпочтения различных концентраций сахарозы.

2.3.3. Тест «Лица, нажатие на клавиши».

2.3.4. Тест «Лица, рейтинг».

2.3.5. Тест «Фотографии, нажатие на клавиши».

2.3.6. Тест «Рулетка».

2.3.7. Тест на предпочтение сладкого.

2.3.8. Трехмерный личностный опросник Клонингера.

2.4. Методы статистической обработки результатов.

2.4.1. Методика выработки внутривенного самовведения этанола у необученных мышей.

2.4.2. Методика выбора двух поилок для оценки предпочтения различных концентраций сахарозы.

2.4.3. Тесты «Лица, нажатие на клавиши», «Лица, рейтинг», «Фотографии, нажатие на клавиши», «Рулетка», тест на предпочтение сладкого, трехмерный личностный опросник Клонингера.

Глава 3. Результаты экспериментальных исследований.

3.1. Линейные различия в выработке внутривенного самовведения этанола у мышей линий С57ВЬ/6 и ОВА/2.

3.2. Влияние сахарина и сахарозы на выработку реакции внутривенного самовведения этанола у мышей линии ОВА/2.

3.3. Сравнение предпочтения различных концентраций сахарозы в методике выбора двух поилок у мышей линий С57ВЬ/6 и ОВА/2.

Обсуждение.

Глава 4. Исследование предпочтения сладкого у пациентов с алкогольной и героиновой зависимостью и клинико-психологические особенности участников, зависимых от ПАВ, предпочитающих максимальную концентрацию сахарозы.

4.1. Тест на предпочтение сладкого.

4.2. Трехмерный личностный опросник Клонингера.

Обсуждение.

Глава 5. Сравнительная оценка результатов психофизиологических тестов у пациентов с алкогольной и героиновой зависимостью и здоровых испытуемых.

5.1. Тест «Лица, нажатие на клавиши».

5.2. Тест «Лица, рейтинг».

5.3. Тест «Фотографии, нажатие на клавиши».

5.4. Тест «Рулетка».

Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная оценка функционирования мозговой "системы награды" при зависимости от алкоголя и опиатов. Экспериментальное и клиническое исследование.»

Актуальность проблемы.

Злоупотребление алкоголем и наркотиками является важной проблемой не только медицинского, но и социально-экономического характера (Иванец H.H. и др., 1997). Массовое злоупотребление психоактивными веществами (ПАВ) приводит к социально значимым последствиям - увеличению случаев отравления, травматизма, насильственных преступлений, а также способствует распространению инфекций, передающихся половым и инъекционным путем. Смертность от хронической алкогольной и наркотической интоксикации и связанных с ними расстройств составляет все более значительную долю в общей смертности населения (Кошкина Е.А., 2002). Несмотря на многообразие подходов к лечению зависимости от ПАВ, включающих различные психотерапевтические, фармакологические и немедикаментозные методики, эффективность терапии алкоголизма и наркоманий остается недостаточной. По данным российских авторов, воздержание от употребления героина в течение года после детоксикации при отсутствии дополнительного лечения отмечается у 5-9% больных героиновой наркоманией (Иванец H.H., Винникова М.А., 2001; Рохлина М.Л., Воронин К.Э., 1991; Чирко В.В, Демина М.В., 2002). В этой ситуации необходимо особое внимание уделить разработке принципиально новых профилактических мероприятий, направленных, прежде всего, на выявление и работу с группами риска развития зависимости от ПАВ.

Для разработки эффективных методов профилактики и лечения алкоголизма и наркоманий необходимо знание биологических механизмов формирования этих заболеваний. Анализ результатов нейрохимических исследований позволяет сделать вывод о принципиальном единстве центральных механизмов зависимости от алкоголя и опиатов (Koob G.F., 1998; Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю., 2000; Иванец H.H., Винникова М.А., 2001; Анохина И.П„ 2002). Известно, что психоактивные вещества (ПАВ), наряду с природными стимулами, необходимыми для выживания, такими как еда, вода и секс, вызывают активацию мозговой «системы награды». Данная система представляет собой филогенетически древнюю регуляторную систему, функция которой опосредована лимбическими структурами (гиппокамп, миндалина, прозрачная перегородка, префронтальная кора, прилежащее ядро, латеральный гипоталамус и вентральная покрышка) и дофамин-, глутамат-, ГАМК- и опиоидергической нейротрасмиссией (Koob G.F., 1992; Kalivas P.W., 1993). Эта система участвует в обеспечении регуляции эмоционального состояния, настроения, мотивационной сферы, психофизического тонуса, поведения человека в целом и его адаптации к окружающей среде.

В основе формирования зависимости от ПАВ лежат нейрохимические изменения, происходящие результате чрезмерной и длительной стимуляция «системы награды» (Volkow N.D., 2005). В то время как результаты исследований на животных свидетельствуют о развитии нейроадаптивных изменений в «системе награды» в результате действия ПАВ, характер подобных изменений у людей остается малоизученным. В недавно проведенных исследованиях с использованием функционального магнитного резонанса было показано, что стимулы с нефармакологическими положительно-подкрепляющими свойствами (визуальные образы, денежный выигрыш, вещества со сладким вкусом), вызывают изменения в «системе награды», аналогичные действию наркотических веществ (Aharon I. et al., 2001; Martin-Soelch С. et al., 2001; Kelley A.E., Berridge K.C., 2002). Поскольку эти стимулы являются релевантными для общей популяции и отражают состояние «системы награды», их использование позволяет провести сравнительную оценку изменений, происходящих при формировании зависимости.

В настоящее время можно считать доказанным факт генетической предрасположенности к развитию зависимости от ПАВ (Goodwin D.W., 1980; Cloninger C.R. et al., 1981; Анохина И.П. и др., 2000; Kendler K.S. et al, 2000).

По данным различных исследований риск развития алкоголизма у людей с отягощенной наследственностью по отцовской линии, повышается в 4-10 раз. У 49% больных героиновой наркоманией также была выявлена отягощенная наследственность по алкоголизму (Анохина И.П., 2003). Результаты исследования по оценке активности дофаминергической системы у больных алкоголизмом, имеющих отягощенную наследственность по алкоголизму и без нее выявили значительные различия в функциях дофаминергической системы в виде снижения концентрации свободного дофамина и норадреналина у больных алкоголизмом, имеющих наследственную предрасположенность к развитию заболевания (Анохина И.П., 2007). Исследования на животных чистых линий, предрасположенных к добровольному потреблению опиатов и этанола, также свидетельствуют о связи высокой мотивации потребления ПАВ с низким уровнем активности мозговой «системы награды» и дефицитом нейромедиации дофамина в лимбических структурах (Brodie M.S., Appel S.B., 2000). Также имеются данные о взаимосвязи между добровольным потреблением этанола и веществ со сладким вкусом у животных чистых линий (Kampov-Polevoy A.B. et al., 1999). Однако, результаты исследований по взаимодействию веществ с фармакологическим и нефармакологическим подкреплением противоречивы, а механизм этого взаимодействия недостаточно изучен.

Цель исследования.

Цель настоящего исследования заключалась в оценке функционирования мозговой «системы награды» в эксперименте (на моделях взаимодействия подкрепляющих свойств фармакологических и нефармакологических стимулов у линейных животных) и в клинике (у лиц с зависимостью от алкоголя и героина).

Основные задачи исследования:

1. Изучение чувствительности к первично-подкрепляющим свойствам этанола и сахарозы у мышей линий ОВА/2 и С57ВЬ/6.

2. Изучение влияния веществ с альтернативным нефармакологическим подкреплением на реализацию первично-подкрепляющих свойств веществ с фармакологическим подкреплением у мышей линии ОВА/2.

3. Сравнительная оценка инсентивных стимульных (аттрактивных и аверсивных) свойств раздражителей различной модальности (привлекательные или непривлекательные зрительные образы, сладкий вкус, денежный выигрыш) у здоровых испытуемых и лиц, зависимых от ПАВ.

4. Изучение личностных характеристик испытуемых, влияющих на чувствительность к подкрепляющим свойствам веществ со сладким вкусом.

Научная новизна.

Впервые доказано в эксперименте на животных реципрокное взаимодействие фармакологических и нефармакологических подкрепляющих стимулов, проявляющееся в том, что вещества со сладким вкусом могут подавлять выработку реакции внутривенного самовведения этанола у мышей.

Впервые показано, что нарушения мотивационной сферы при формировании зависимости от ПАВ проявляются не только при действии наркотических веществ, но и стимулов, вызывающих альтернативное подкрепление и релевантных для общей популяции (вещества со сладким вкусом, визуальные стимулы, денежный выигрыш).

Впервые выявлено, что предпочтение максимальной концентрации сахарозы ассоциировано с наличием зависимости от алкоголя или героина, а также наличием отягощенной наследственности по алкоголизму.

Впервые установлено, что ценность положительно-подкрепляющих свойств веществ со сладким вкусом может определяться различиями в личностном профиле испытуемых.

Показана высокая специфичность и прогностическая ценность теста на предпочтение сладкого в качестве фенотипического маркера риска развития зависимости от ПАВ у мужчин с отягощенной наследственностью по алкоголизму.

Научно-практическая значимость.

Теоретическая ценность исследования состоит в экспериментальном доказательстве реципрокного взаимодействия фармакологических и нефармакологических подкрепляющих стимулов.

Практическая ценность работы заключается в научном обосновании и предложении к использованию теста на предпочтение сладкого в качестве фенотипического маркера риска развития зависимости от ПАВ, а также применения этого теста в качестве одного из критериев отбора целевых групп для первичной профилактики зависимости от ПАВ.

Дано научное обоснование необходимости учета и повышения значимости альтернативных нефармакологических подкрепляющих стимулов, таких как денежное подкрепление, пищевое и половое поведение, эстетические ценности, при разработке и совершенствовании медицинских технологий, направленных на профилактику рецидивов алкоголизма и героиновой наркомании.

Положения, выносимые на защиту:

1. Первично-подкрепляющий потенциал фармакологических и нефармакологических стимулов генетически детерминирован.

2. Вещества с альтернативными нефармакологическими подкрепляющими свойствами могут подавлять реализацию первично-подкрепляющих свойств аддиктивных фармакологических веществ.

3. Зависимость от ПАВ проявляется дефицитом «системы награды» и ассоциирована с характерными личностными психофизиологическими характеристиками испытуемых, которые выявляются при оценке положительно- и отрицательно-подкрепляющих свойств нефармакологических стимулов.

4. Предпочтение сладкого может являться одним из фенотипических маркеров риска развития зависимости от ПАВ, и использовано в клинике в форме простого и специфичного теста.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику учебной и научно-исследовательской работы Института фармакологии им.А.В.Вальдмана СПбГМУ им.И.П.Павлова. Основные результаты работы были доложены на научной сессии Института фармакологии им. A.B. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (С.-Петербург, 1998), на 9 конгрессе международного общества по биомедицинскому изучению алкоголизма (Копенгаген, Дания,

1998), на научной сессии российского общества фармакологов (С.-Петербург,

1999), на 21 и 31 ежегодных международных конференциях общества по изучению алкоголизма (Хилтон Хэд, США, 1998; Вашингтон, США, 2008), на северобалтийских курсах по нейробиологии аддиктивных состояний (Турку, Финляндия, 2001), на Региональной конференции Европейской Коллегии Нейропсихофармакологии (Москва, 2005), на 68 ежегодной научной конференции Колледжа по проблемам наркотической зависимости (Скоттсдейл, США, 2006), на конференции «Психиатрия консультирования и взаимодействия» (Санкт-Петербург, 2006). По результатам исследования опубликовано 9 работ. Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах и состоит из введения, обзора литературных источников, описания материалов и методов исследований, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа проиллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Наркология», Цой-Подосенин, Марина Владимировна

Выводы

1. Первично-подкрепляющие свойства фармакологических (этанол) и нефармакологических (сахароза) стимулов генетически детерминированы и взаимосвязаны, что доказывается более высокой чувствительностью к первично-подкрепляющему действию этанола и сахарозы у мышей линии С57ВЬ/6 по сравнению с мышами линии ОВА/2, а также связью между семейной предрасположенностью к алкоголизму и предпочтением сладкого.

2. Между фармакологическими и нефармакологическими подкрепляющими стимулами существует реципрокное взаимодействие, что проявляется способностью веществ со сладким вкусом подавлять выработку реакции внутривенного самовведения этанола у мышей.

3. Во всех тестах с использованием стимулов различной модальности (визуальный, вкусовой, денежный) выявлено сходство и однонаправленность реакций у участников с зависимостью от исследованных ПАВ по сравнению с контрольной группой. Повышенная потребность в стимуляции независимо от модальности стимула у лиц, зависимых от ПАВ, может быть обусловлена дефицитом мозговой «системы награды» в результате регулярного приема ПАВ и повышения порога раздражения для поддержания гомеостаза.

4. Выбор максимальной концентрации сахарозы в тесте на предпочтение сладкого ассоциирован с наличием зависимости от ПАВ и отягощенной наследственностью по алкоголизму. Эти два признака характерны для неблагоприятного течения алкоголизма. Тест на предпочтение сладкого отличается высокой специфичностью и прогностической ценностью и может быть рекомендован в качестве одного из предикторов развития зависимости от ПАВ у мужчин с отягощенной наследственностью по алкоголизму.

5. Лица, зависимые от ПАВ, отличаются по психофизиологическим характеристикам от испытуемых контрольной группы, в частности:

5.1. Наличием ассоциаций предпочтения максимальной концентрации сахарозы с показателями «избегание опасности» в группе больных алкоголизмом и «поиск новизны» у наркозависимых, которые обнаруживаются при анализе личностного профиля.

5.2. Генерализацией подкрепляющих свойств привлекательных лиц, независимо от их половой принадлежности, у участников мужского пола гетеросексуальной ориентации, страдающих зависимостью от ПАВ, но не у здоровых испытуемых.

5.3. Несовпадением показателей субъективной (рейтинг привлекательности) и объективной (результирующее число нажатий) оценки выраженности мотивации в группе с зависимостью от ПАВ по сравнению с контрольной группой. В то время как рейтинговые оценки привлекательных женских и мужских лиц не отличались во всех группах, результирующее число нажатий на клавиши, то есть желание видеть эти лица как можно дольше, было значимо больше у участников с зависимостью от ПАВ.

5.4. Нарушением процессов обучения или большей чувствительностью к стрессу у участников с зависимостью от ПАВ, что отражается в различиях, выявленных в ситуации отрицательного подкрепления.

5.5. Сенситизацией к денежному подкреплению, которая проявлялась в избегании рискованных ставок, ожидании менее благоприятного результата, большей удовлетворенности результатом в случае выигрыша и меньшей удовлетворенности результатом в случае проигрыша у участников с зависимостью от ПАВ по сравнению с контрольной группой.

Заключение

Актуальность наркологических заболеваний определяется их социальной значимостью, низкой эффективностью терапии и высоким уровнем рецидивов. В связи с этим особого внимания заслуживает разработка более совершенных методов выявления групп риска развития зависимости от психоактивных веществ (ПАВ), новых технологий, направленных на первичную и вторичную профилактику, а также на предупреждение рецидивов заболевания. Следует ожидать более высокой эффективности исследований в этом направлении, если они будут основаны на углубленном изучении биологических механизмов формирования зависимости от ПАВ.

Известно, что ПАВ действуют на определенные нейроанатомические, нейрофизиологические и нейрохимические образования, которые обеспечивают положительно-подкрепляющие свойства природных стимулов, реализующих биологические и социальные мотивации и необходимых для выживания (пища, вода, половой партнер, безопасность). Ключевое значение в реализации подкрепляющего действия ПАВ играет мозговая «система награды» или «система положительного подкрепления» головного мозга, представляющая собой филогенетически древнюю регуляторную систему, функция которой опосредована лимбическими структурами (гиппокамп, миндалина, прозрачная перегородка, префронтальная кора, прилежащее ядро, латеральный гипоталамус и вентральная покрышка) и дофамин-, глутамат-, ГАМК- и опиоидергической нейротрасмиссией. Оценка функции этой системы при зависимости от эталонных ПАВ (алкоголь и героин) в эксперименте и клинике явилась основной целью настоящей работы.

Несмотря на большое количество экспериментальных исследований, свидетельствующих о том, что наркотики вызывают чрезмерную и длительную стимуляцию «системы награды», что приводит к ее нейроадаптивным изменениям, характер подобных изменений у людей остается малоизученным. Возможно, чувствительность к действию ПАВ определяется исходной активностью «системы награды», которая, в свою очередь, может быть генетически детерминирована. Этот аспект зависимости от ПАВ стал важной отправной точкой выполненной работы. Еще одной предпосылкой диссертационного исследования стало обнаружение и возможность оценки первично-подкрепляющих свойств у нефармакологических стимулов, таких как визуальные образы, вещества со сладким вкусом, денежный выигрыш. Поскольку эти стимулы являются релевантными для общей популяции и отражают состояние «системы награды», их использование позволяет провести сравнительную оценку изменений, происходящих при формировании зависимости.

Оценку функционирования мозговой «системы награды» проводили в эксперименте (на моделях взаимодействия фармакологических и нефармакологических подкрепляющих стимулов у линейных животных) и в клинике (у лиц с зависимостью от алкоголя и героина). С этой целью изучали чувствительность к первично-подкрепляющим свойствам этанола и сахарозы у мышей линий ВВА/2 и С57ВЬ/6 с использованием методик выработки реакции внутривенного самовведения (РВВС) этанола и выбора двух поилок для оценки предпочтения различных концентраций сахарозы. Взаимодействие фармакологических и нефармакологических стимулов оценивали по способности выработки РВВС этанола после действия веществ со сладким вкусом (сахарина и сахарозы).

Клинический раздел работы включал сравнительную оценку инсентивных (аттрактивных и аверсивных) стимульных свойств раздражителей различной модальности (привлекательные или непривлекательные зрительные образы, сладкий вкус, денежный выигрыш), которую проводили у здоровых испытуемых и лиц, зависимых от алкоголя и героина. В работе были использованы русифицированные компьютерные программы, разработанные для оценки социальной и денежной мотивации (тесты «Лица, рейтинг», «Лица, нажатие на клавиши», «Фотографии», «Рулетка»), а также тест на предпочтение сладкого, позволяющий оценить гедонистическую ценность различных концентраций сахарозы. Для изучения личностных характеристик испытуемых, влияющих на чувствительность к подкрепляющим свойствам веществ со сладким вкусом, использовали Трехмерный личностный опросник, включающий шкалы «поиск новизны», «избегание опасности» и «зависимость от награды».

Результаты экспериментальных исследований показали, что мыши линий С57ВЬ/6 и БВА/2 обладают различной чувствительностью к первично-подкрепляющему действию этанола и сахарозы. Мыши линии С57ВЬ/6, известные как «предпочитающие этанол», оказались более чувствительными к первично-подкрепляющему действию этанола и сахарозы по сравнению с «избегающими этанол» мышами линии БВА/2. Оптимальная подкрепляющая концентрация этанола для мышей линии С57ВЬ/6 составила 1%, а для мышей линии ТУВАЛ - 2%. Выработка РВВС этанола у мышей линии БВА/2, избегающей этанол при оральном самовведении, подтвердила универсальность первично-подкрепляющих свойств этанола и целесообразность использования методики инициации РВВС этанола у животных, у которых по причине вкусовой чувствительности или предпочтения не вырабатывается оральное самовведение этанола.

Эти линии также различались по предпочтению концентраций сахарозы и объему их потребления в методике выбора двух поилок. Мыши линии С57ВЬ/6 предпочитали более низкие концентрации сахарозы (2,5% -20%), а мыши линии ОВА/2 — более высокие концентрации (5% - 40%), что может косвенно свидетельствовать о более низкой вкусовой чувствительности мышей линии ОВА/2. Мыши линии С57ВЬ/6 также оказались более чувствительны к аверсивному эффекту, значимо меньше предпочитая высокие концентрации сахарозы (40% и 80%) по сравнению с мышами линии ОВА/2. У мышей линии С57ВЬ/6 при потреблении максимально предпочитаемых концентраций сахарозы отмечалось увеличение суточного объема потребляемой жидкости более чем в 2,5 раза, в то время как у мышей линии ОВА/2-только в 1,5 раза. Значительное увеличение суточного уровня потребления жидкости в присутствии веществ со сладким вкусом у животных, предпочитающих этанол, может являться экспериментальным аналогом клинического феномена, известного как «утрата контроля». Дальнейшие исследования необходимы для оценки возможности использования явления полидипсии в качестве экспериментальной модели клинического феномена «утраты контроля».

Одним из важных результатов экспериментальной части работы стала демонстрация подавления выработки РВВС этанола после предъявления веществ со сладким вкусом (30% сахарозы и 1% сахарина), что можно рассматривать как частный случай реципрокного взаимодействия веществ с фармакологическим и нефармакологическим подкреплением. Практическое значение полученных результатов состоит в обосновании рекомендации о клиническом применении высокоуглеводной диеты для профилактики развития зависимости и предупреждения рецидивов у больных алкоголизмом.

Результаты клинических исследований выявили схожесть и однонаправленность реакций у участников с зависимостью от ПАВ по сравнению с контрольной группой во всех тестах с использованием стимулов различной модальности (визуальный, вкусовой, денежный выигрыш). Результаты теста на предпочтение сладкого показали, что выбор максимальной концентрации сахарозы был ассоциирован с наличием зависимости от ПАВ (ОШ=6.684 (2.216-20.157), Р<0.001, точный критерий Фишера) и отягощенной наследственностью по алкоголизму ОШ=4.736(1.418-15.816) Р<0.05, точный критерий Фишера). Анализ чувствительности, специфичности и прогностической ценности положительного и отрицательного результатов в отношении формирования зависимости от ПАВ показал, что сочетание отягощенной наследственности по алкоголизму и предпочтения максимальной концентрации сахарозы позволяет с высокой долей вероятности (81%) предсказать развитие зависимости от ПАВ.

При изучении клинических характеристик течения заболевания в группе участников с алкогольной зависимостью было выявлено, что при сочетании отягощенной наследственности по алкоголизму и предпочтения максимальной концентрации сахарозы заболевание протекает более неблагоприятно (раннее начало злоупотребления алкоголем, большее количество алкогольных психозов в анамнезе, большее количество правонарушений, совершенных в состоянии алкогольного опьянения, более высокий уровень влечения к алкоголю после проведения дезинтоксикационной терапии).

Анализ личностного профиля у лиц, предпочитающих максимальные концентрации сахарозы, выявил ассоциацию с показателем «избегание опасности» в группе больных алкоголизмом и «поиск новизны» у больных героиновой наркоманией. Подобные различия могут быть обусловлены изменением активности различных нейромедиаторных систем: дофаминергической системы у больных героиновой наркоманией, и серотонинергической системы у больных алкоголизмом. Поэтому предпочтение максимальной концентрации сахарозы может быть связано с повышенной потребностью в стимуляции у больных героиновой наркоманией, а у больных алкоголизмом - противотревожным действием веществ со сладким вкусом.

Тесты для оценки мотивационно-подкрепляющих свойств визуальных стимулов («Лица, нажатие на клавиши», «Фотографии») выявили повышенную мотивацию к рассматриванию стимулов позитивного содержания у участников с зависимостью от ПАВ по сравнению с контрольной группой. Распространение подкрепляющих свойств на привлекательные мужские лица у участников мужского пола гетеросексуальной ориентации, страдающих зависимостью от ПАВ, может косвенно свидетельствовать об изменениях в мозговой «системе награды», связанных с развитием зависимости. В ситуации отрицательного подкрепления (тест «Фотографии», условие 2) у участников, зависимых от ПАВ, было выявлено снижение способности к обучению в стрессовой ситуации. Они продолжали уменьшать время нахождения и нейтрального и негативного стимулов, возможно, не сознавая в состоянии стресса, что уменьшить время демонстрации негативного стимула можно за счет увеличения нахождения на экране нейтрального стимула.

В тесте «Рулетка» участники с зависимостью от ПАВ демонстрировали сенситизацию к денежному подкреплению, которая проявлялась в избегании рискованных ставок, менее благоприятном ожидании результата, большей удовлетворенности результатом в случае выигрыша и меньшей удовлетворенности результатом в случае проигрыша по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о различиях в чувствительности к первично-подкрепляющим свойствам стимулов с фармакологическим и нефармакологическим подкреплением у животных, генетически предрасположенных к развитию зависимости от ПАВ, и участников с зависимостью от алкоголя и героина, по сравнению с животными без генетической предрасположенности к развитию зависимости от ПАВ и здоровыми испытуемыми. Повышенная тяга к стимуляции независимо от модальности стимула (визуальный, вкусовой) у лиц, зависимых от ПАВ, может быть обусловлена снижением способности получения удовольствия вследствие уменьшения активности лимбической дофаминергической системы в результате регулярного приема ПАВ и повышения порога раздражения для поддержания гомеостаза.

Использование стимулов с нефармакологическим подкреплением, релевантных для общей популяции, показало, что изменения в «системе награды», происходящие при формировании зависимости от ПАВ, являются универсальными и проявляются при действии любых раздражителей с инсентивными стимульными свойствами. Дальнейшие исследования необходимы для оценки возможности использования предложенных моделей нефармакологического подкрепления в качестве объективных критериев состояния активности «системы награды» и эффективности проводимой противорецидивной терапии. Результаты данной работы дают научное обоснование необходимости учета и повышения значимости альтернативных не фармакологических подкрепляющих стимулов, таких как еда, половое поведение, занятия спортом, эстетические ценности, при создании интервенций, направленных на профилактику рецидивов алкоголизма и героиновой наркомании.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Цой-Подосенин, Марина Владимировна, 2008 год

1. Анохина И.П., Веретинская А.Г., Васильева Г.Н., Овчинников И.В. О единстве биологических механизмов индивидуальнойпредрасположенности к злоупотреблению различными психоактивными веществами // Физиол. человека. 2000. — Т.26, №6. - С. 74-81.

2. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский Диалект. - 2000. - 297 с. Вальдман A.B., Звартау Э.Э., Козловская М.М. Психофармакология эмоций. - М.: Медицина, 1976. - 328 с.

3. Вальдман A.B., Бабаян Э.А., Звартау Э.Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий. М.: Медицина, 1988. — 288 с.

4. Иванец H.H., Винникова М.А. Героиновая зависимость (клиника и лечение постабстинентного состояния). М.: Медпрактика-М, 2001.- 128 с.

5. Кошкина Е.А. Распространенность алкоголизма и наркомании среди населения России // Психиатрия и психофармакотерапия. 2002. - Т. 4, №3. - С. 87-89.

6. Макаренко Ю.А. Системная организация эмоционального поведения.- М.: Медицина, 1980. 280 с.

7. Минков Е.Г. О совокупности условий, необходимой и достаточной для формирования зависимости от психоактивных веществ // Вопросы наркологии. 2000. - № 3. - С. 51.

8. Рохлина M.JL, Воронин К.Э. Ремиссии и причины рецидивов у больных моно и полинаркоманиями // Профилактика рецидивов при алкоголизме и наркоманиях. Сборник научных трудов. — СПб., 1991.- С.46-50.

9. Чирко В.В., Демина М.В. Очерки клинической наркологии (наркомании и токсикомании: клиника, течение, терапия). — М.: Медпрактика-М, 2002. 240 с.

10. Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю. Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация. Под ред. А.Я.Гриненко. — СПб.:Лань, 2000. — 368 с.

11. Agabio R., Carai M.A., Lobina C., Pani M., Reali R., Bourov I., Gessa G.L., Colombo G. Dissociation of ethanol and saccharin preference in sP and sNP rats // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2000.- Vol. 24. P. 1603-1608.

12. Aharon I., Etcoff N., Ariely D., Chabris Ch., O'Connor E., Breiter H. Beautiful faces have variable reward value: fMRI and behavioral evidence // Neuron. 2001. - Vol. 32. - P. 537-551.

13. Allen T.J., Moeller F.G., Rhoades H.M., Cherek D.R. Impulsivity and history of drug dependence // Drug Alcohol Depend. 1998. - Vol. 50.- P.137-145.

14. Antelman S.M., Eichler A.J., Black C.A., Kocan D. Interchangeability of stress and amphetamine in sensitization // Science. 1980. - Vol. 207. -P. 329-331.

15. Bachmanov A.A., Reed D.R., Tordoff M.G., Price R.A., Beauchamp G.K. Intake of ethanol, sodium chloride, sucrose, citric acid, and quininehydrochloride solutions by mice: a genetic analysis // Behavior Genetics. 1996. - Vol. 26. - P. 563-573.

16. Balleine B.W., Dickinson A. Goal-directed instrumental action:contingency and incentive learning and their cortical substrates //

17. Neuropharmacology. 1998. - Vol. 37. - P. 407-419.

18. Basiaux P., Le Bon O., Dramaix M., Massat I., Souery D., Mendlewicz

19. J., Pelc I., Verbanck P. Temperament and character inventory (TCI)personality profile and sub-typing in alcoholic patients: A controlledstudy // Alcohol Alcohol. 2001. - Vol. 36. - P. 584-587.

20. Bechara A., Dolan S., Denburg N., Hindes A., Anderson S.W., Nathan

21. P.E. Decision-making deficits, linked to a dysfunctional ventromedialprefrontal cortex, revealed in alcohol and stimulant abusers //

22. Neuropsychologia. 2001. - Vol. 39. - P. 376-389

23. Bechara A., Damasio H. Decision-making and addiction (part I): impaired activation of somatic states in substance dependent individuals when pondering decisions with negative future consequences // Neuropsychologia. 2002. - Vol. 40. - P. 1675-1689

24. Begleiter H., Porjesz B. What is inherited in predisposition toward alcoholism? A proposed model // Alcohol Clin Exp Res. 1999. - Vol. 23. - P. 1125-1 135.

25. Belknap J.K., Crabbe J.C., Young E.R. Voluntary consumption of ethanol in 15 inbred mouse strains // Psychopharmacology (Berl). — 1993. Vol. 112, N 4. - P. 503-510.

26. Berggren U., Eriksson M., Fahlke C., Blennow K., Balldin J. Platelet monoamine oxidase B in family history positive and family history negative type 1 alcohol-dependent subjects // Alcohol Alcohol. 2002. -Vol. 37, N 6. - P. 577-580.

27. Berridge K.C., Robinson T.E. The mind of an addicted brain: neural sensitization of wanting versus liking // Curr. Dir. Psychol. Sei. 1995. - Vol. 4. - P. 71-76.

28. Berridge K.C. Measuring hedonic impact in animals and infants:microstructure of affective taste reactivity patterns // Neuroscience and

29. Biobehavioral Reviews. 2000. - Vol. 24. - P. 173-198

30. Blizard D.A. Sweet and bitter taste of ethanol in C57BL/J6 and DBA2/Jmouse strains. // Behav. Genet. 2007. - Vol. 37. - P. 146-159.

31. Blum K., Braverman E.R., Holder J.M., Lubar J.F., Monastra V.J.,

32. Miller D., Lubar J.O., Chen T.J., Comings D.E. Reward deficiencysyndrome: a biogenetic model for the diagnosis and treatment of impulsive, addictive, and compulsive behaviors // J. Psychoactive Drugs. 2000. - Vol. 32. - P. 1-112.

33. Blundell J.E., Hill A.J. Do serotoninergic drugs decrease energy intake by reducing fat or carbohydrate intake? Effect of d-fenfluramine with supplemented weight-increasing diets // Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1989. - Vol. 31. - P. 773-778.

34. Bogucka-Bonikowska A., Baran-Furga H., Chmielewska K., Harbat B., Scinska A., Kukwa A. Taste function in methadone-maintained opioid-dependent men // Drug Alcohol Depend. 2002. - Vol. 68. - P. 113— 117.

35. Brown R.V., Hutcheson D.P. Nutrition and alcohol consumption in Sinclair miniature pig // Quarterly Journal of Studies on Alcohol. — 1973. Vol. 34. - P. 758-763.

36. Calcagnetti D.J., Reid L.D. Morphine and acceptability of putative reinforcers // Pharmacol Biochem Behav. 1983. - Vol. 18. - P. 567569.

37. Campbell U.C., Carroll M.E. Reduction of drug self-administration by an alternative non-drug reinforcer in rhesus monkeys: magnitude and temporal effects // Psychopharmacology. 2000. - Vol 147. - P. 418425.

38. Carroll M.E., Lac S.T., Nygaard S.L. A concurrently available nondrug reinforcer prevents the aquisition or reduces the maintenance of cocaine-reinforced behavior // Psychopharmacology. 1989. - Vol. 97. - P. 2329.

39. Carroll M.E., Lac S.T. Autoshaping i.v. cocaine self-administration in rats: effects of nondrug alternative reinforcers on acquisition // Psychopharmacology. 1993. - Vol 110. - P. 5-12.

40. Carton S., Morand P., Bungenera C., Jouvent R. Sensation-seeking and emotional disturbances in depression: Relationships and evolution // J. Affect. Disord. 1995. - Vol. 34. - P. 219-225.

41. Cloninger C.R. A systematic method for clinical description and classification of personality variants // Arch. Gen. Psychiatry. 1987a.- Vol. 44. P. 573-588.

42. Cloninger C.R. Neurogenic adaptive mechanisms in alcoholism // Science. 1987b. - Vol. 236. - P. 410-416.

43. Cloninger C.R., Sigvardsson S., Bohman M. Childhood personality predicts alcohol abuse in young adults // Alcohol: Clin Exp Res. 1988.- Vol. 12. P. 494-505.

44. Collins A.C., de Fiebre C.M. Treatment choices for alcoholism and substance abuse. Ed. Milkman H.B., Sederer L.I. Lexington; Toronto, 1990. - P. 7- 23.

45. Comer S.D., Collins E.D., Wilson S.T., Donovan M.R., Foltin R.W., Fischman M.W. Effects of an alternative reinforcer on intravenous heroin self-administration by humans // Eur. J. Pharmacol. 1998. — Vol. 345. - P. 13-26.

46. Desor J., Green L., Mailer O. Preferences for sweet and salty in 9- to 15-year-old and adult humans // Science. 1975. - Vol. 190. - P. 686-687.

47. Drevets W.C., Gautier C., Price J.C., Kupfer D.J., Kinahan P.E., Grace A.A., Price J.L., Mathis, C.A. Amphetamine- induced dopamine release in human ventral striatum correlates with euphoria // Biol. Psych. — 2001. Vol. 49. - P. 81-96.

48. Elmer G.I., Meisch R.A., George F.R. Oral ethanol reinforced behavior in inbred mice // Pharm., Biochem.and Behav. 1986. - Vol. 24. — P. 1417-1421.

49. Ernst M., Matochik J.A., Heishman S.J., Van Horn J.D., Jons P.H., Henningfield J.E., London E.D. Effect of nicotine on brain activation during performance of a working memory task // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2001. - Vol. 98. - P. 4728-4733.

50. Everitt B.J., Dickinson A., Robbins T.W. The neuropsychological basis of addictive behaviour // Brain Res. Rev. 2001. - Vol. 36. - P. 129138.

51. Fiorino D.F., Phillips A.G. Facilitation of sexual behavior and enhanced dopamine efflux in the nucleus accumbens of male rats after D-amphetamine-induced behavioral sensitization // J. Neurosci. — 1999. — Vol. 19. P. 456-463.

52. Franken I., Zijlstra C., Muris P. Are nonpharmacological induced rewards related to anhedonia? A study among skydivers // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2006. - Vol. 30. - P. 297-300.

53. Forsander O.A., Sinclair J.D. Protein, carbohydrate and ethanol consumption: interaction in AA and ANA rats // Alcohol. 1988. - Vol. 5. - P. 233-238.

54. Froehlich J.C., Li T-K. Opioid involvement in alcohol drinking // Ann NY Acad Sci. 1994. - Vol. 739. - P. 156-167.

55. Fuller J.L. Single locus control of saccharin preference in mice. // J. Hered. 1974. - Vol. 65. - P. 33-36.

56. Gerra G., Baldaro B., Zaimovic A., Moi G., Bussandri M., Raggi M., Brambilla F. Neuroendocrine responses to experimentally-induced emotions among abstinent opioid-dependent subjects // Drug and Alcohol Dependence. 2003. - Vol. 71. - P. 25-35.

57. Goodwin D.W. The genetics of alcoholism // Subst. Alcohol. Actions Misuse. 1980. - Vol. 1. - P. 101-117.

58. Hill S.Y., Zubin J., Steinhauer S.R. Personality resemblance in relatives of male alcoholics: A comparison with families of male control cases // Biol. Psychiatry. 1990. - Vol. 27. - P. 1305-1322.

59. Hill S.Y., De Bellis M.D., Keshavan M.S., Lowers L., Shen S., Hall J., Pitts T. Right amygdala volume in adolescent and young adult offspring from families at high risk for developing alcoholism // Biol. Psychiatry. 2001. - Vol. 49. - P. 894-905.

60. Hirsch A.R. High sucrose preference in alcoholic men. Letter to the editor // American Journal of Psychiatry. 1997. - Vol. 154, N 11. - P. 1631.

61. Horger B.A., Giles M.K., Schenk S. Preexposure to amphetamine and nicotine predisposes rats to self-administer a low dose of cocaine // Psychopharmacol. 1992. - Vol. 107. - P. 271-276.

62. Kelley A.E., Berridge K.C. The neuroscience of natural rewards: relevance to addictive drugs // The Journal of Neuroscience. — 2002. — Vol. 22, N 9. P. 3306-3311.

63. Kendler K.S., ICarkowski L.M., Neale M.C., Prescott C.A. Illicit psychoactive substance use, heavy use, abuse, and dependence in a US population-based sample of male twins // Arch. Gen. Psychiatry. — 2000.- Vol. 57. P. 261-269.

64. Koob G.F. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathways // Trends Pharmacol. Sci. 1992. - Vol. 13. - P. 177184.

65. Koob G.F., Le Moal M. Drug abuse: hedonic homeostatic dysregulation // Science. 1997. - Vol. 278. - P. 52-58.

66. Koob G.F., Caine S.B., Parsons L., Markou A., Weiss F. Opponent process model and psychostimulant addiction // Pharmacol. Biochem. Behav. 1997. - Vol. 57. - P. 5 13-21.

67. Koob G.F. Drug abuse and alcoholism. Overview // Adv. Pharmacol. — 1998. Vol. 42. - P. 969-977.

68. Koros E., Piasecki J., Kostowski W., Bienkowski P. Saccharin drinking rather than open field behavior predicts initial ethanol acceptance in Wistar rats // Alcohol and Alcoholism. 1998. - Vol. 33, N 2. - P. 131140.

69. A.D., Ko J., Chow S., Quan B. Alcohol consumption by C57BL/6, BALB/c, and DBA/2 mice in a limited access paradigm // Pharm., Biochem.and Behav. 1994. - Vol. 47. - P. 375-378.

70. Marquand D., Pihl R.O., Benkelfat C. Serotonin and alcohol intake, abuse, and dependence: Findings of animal studies // Biological Psychiatry. 1994. - Vol. 36. - P. 395-421.

71. Marks-Kaufman R., Hamm M., Barbato G.F. The effect of dietary sucrose on opiate receptor binding in lean and obese mice // Federal Proceedings. 1988. - Vol. 44. - P. 424.

72. Marra D., Warot D., Payan C., Hispard E., Dally S., Puech A.J. Anhedonia and relapse in alcoholism // Psychiatry Research. 1998. — Vol. 80. - P. 187-196.

73. Martin E.D., Sher K. Family history of alcoholism, alcohol use and the five factor model of personality // J. Stud. Alcohol. 1994. - Vol. 55. -P. 81-90.

74. McAuliffe W.E. A test ofWikler's theory of relapse: the frequency of relapse due to conditioned withdrawal sickness // Int. J. Addict. 1982. - Vol. 17. - P. 19-33.

75. McClearn G.E., Rodgers D.A. Genetic factors in alcohol preference in laboratory mice // J. Comp. Physiol. Psychol. 1961. - Vol. 54. - P. 116-119.

76. Merikangas K.R. The genetic epidemiology of alcoholism // Psychol Med. 1990. - Vol. 20, N 1. - P. 11-22.

77. Miller N.S., Summers G.L., Gold M.S. Cocaine dependence: Alcohol and other drug dependence and withdrawal characteristics // J. Addict. Disord. 1993. - Vol. 12. - P. 25-35.

78. O'Brien C.P., Childress A.R., McLellan A.T., Ehrman R., Ternes J.W. Types of conditioning found in drug-dependent humans // NIDA Res. Monogr. 1988. - Vol. 84. - P. 44-61.

79. O'Brien C.P., Childress A.R., McLellan A.T., Ehrman R. A learning model of addiction // In Addictive States, ed. C.P. O'Brien, J.H. Jaffe. -New York: Raven, 1992. P. 157-77.

80. Olds J., Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain // J. Comp. Physiol. Psychol. 1954. - Vol. 47, N3. - P. 419-423.

81. Phillips A.G., Carter D.A., Kooy D., Fibiger H.C. Role of monoamines in brain-stimulation reward // Proc. Internat. Union Physiol. Sci. 27-th Int. Congr., Paris. 1977. - Vol. 12. - P. 689.

82. Prescott C.A., Aggen S.H., Kendler K.S. Sex differences in the sources of genetic liability to alcohol abuse and dependence in a population-based sample of US twins // Alcohol Clin Exp Res. 1999. - Vol. 23. -P.1136-1144.

83. Ramsay D.S., Woods S.C. Biological consequences of drug administration: implications for acute and chronic tolerance // Psychol. Rev. 1997. - Vol. 104. - P. 170-193.

84. Robinson T.E., Becker J.B. Enduring changes in brain and behavior produced by chronic amphetamine administration: a review and evaluation of animal models of amphetamine psychosis // Brain Res. Rev. 1986. - Vol. 11. - P. 157-198.

85. Robinson T.E. Stimulant drugs and stress: factors influencing individual differences in the susceptibility to sensitization // In Sensitization of the Nervous System, ed. PW Kalivas, CBarnes. Caldwell, NJ: Telford, 1988. - P. 145-173.

86. Robinson T.E., Berridge K.C. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction // Brain Research Reviews. — 1993. Vol. 18. - P. 247-291.

87. Robinson T.E., Browman K.E., Crombag H.S., Badiani A. Modulation of the induction or expression of psychostimulant sensitization by the circumstances surrounding drug administration // Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. - Vol. 22. - P. 347-354.

88. Robinson T.E., Kolb B. Alterations in the morphology of dendrites and dendritic spines in the nucleus accumbens and prefrontal cortex following repeated treatment with amphetamine or cocaine // Eur. J. Neurosci. 1999a. - Vol. 11. - P. 1598-1604.

89. Robinson T.E., Kolb B. Morphine alters the structure of neurons in the nucleus accumbens and neocortex of rats // Synapse. 1999b. — Vol. 33.- P. 60-62.

90. Robinson T.E., Berridge K.C. The psychology and neurobiology of addiction:an incentive-sensitization view // Addiction. — 2000. — Vol. 95, Suppl. 2. P. 91-117.

91. Robinson T.E., Gorny G., Mitton E., Kolb B. Cocaine self-administration alters the morphology of dendrites and dendritic spines in the nucleus accumbens and neocortex // Synapse. 2001. - Vol. 39. - P. 257-266.

92. Robinson T.E., Berridge K.C. Addiction // Annu. Rev. Psychol. 2003. -Vol. 54. - P. 25-53.

93. Rockman G.E., Amit Z., Bourque C., Brown Z.W. Reduction of voluntary morphine consumption following treatment with zimelidine // Archives Internationales de Pharmacodynamic et de Therapie. 1980. — Vol. 244. - P. 123-129.

94. Rolls E.T. The orbitofrontal cortex and reward // Cereb. Cortex. 2000.- Vol. 10. P. 284-294.

95. Rommelspacher H., May T., Dufeu P., Schmidt L. G. Longitudinal observations of monoamine oxidase B in alcoholics: differentiation of marker characteristics // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 1994. - Vol. 18. - P. 1322-1329.

96. Neuropsychiatric Association // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. — 2002. Vol. 14. - P. 377-405

97. Sako N., Yamamoto T. Electrophysiological and behavioral studies on taste effectiveness of alcohols in rats // American Journal of Physiology. 1999.-Vol. 276. - P. 388-396.

98. Samson H.H., Pfeffer A.O., Tolliver G.A. Oral ethanol self-administration in rats: models of alcohol-seeking behavior // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1988. - Vol. 12, N 5. - P. 591-598.

99. Shalev U., Grimm J.W., Shaham Y. Neurobiology of relapse to heroin and cocaine seeking: a review // Pharmacol. Rev. 2002. - Vol. 54. - P. 1-42.

100. Sinclair J.D., Kampov-Polevoy A.B., Stewart R., Li T.-K. Taste preferences in rat lines selected for low and high alcohol consumption // Alcohol. 1992. - Vol. 9. - P. 155-160.

101. Solomon R.L. Addiction: an opponentprocess theory of acquired motivation: the affective dynamics of addiction // In Psychopathology: Experimental Models, ed. JD Maser. San Francisco: Freeman, 1977. -P. 66-103.

102. Sullivan J. L., Cavenar J., Maltbie A. A., Lister P., Zung, W. W. Familial biochemical and clinical correlates of alcoholics with low platelet monoamine oxidase activity // Biological Psychiatry. 1979. — Vol. 14. - P. 385-394.

103. Svensson L., Engel J., Hard E. Effects of the 5-HT receptor agonist, 8-OH-DPAT, on ethanol preference in the rat // Alcohol. 1989. - Vol. 6.- P. 17-21.

104. Tcheremissine O.V., Krupitsky E.M. Neurobiological approach to treatment of addiction // Addictive disorders and their treatment. 2004.- Vol. 3, N 1. P. 43-49.

105. Thanos, P.K., Volkow N.D., Freimuth P., Umegaki H., Ikari H., Roth G., Ingram D.K., Hitzemann R. Overexpression of dopamine D2 receptors reduces alcohol self-administration // J. Neurochem. 2001. Vol. 78. — P. 1094-1103.

106. Volkow, N.D., Fowler J.S., Wolf A.P., Hitzemann R., Dewey S., Bendriem B., Alpert R., Hoff A. Changes in brain glucose metabolism in cocaine dependence and withdrawal // Am. J. Psychiatry. 1991. - Vol. 148. - P. 621-626.

107. Volkow, N.D., Fowler, J.S., Wang, G.J., Hitzemann, R., Logan, J., Schlyer, D.J. Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers // Synapse. 1993. -Vol. 14. - P. 169- 177.

108. Volkow, N.D., Wang G.J., Fowler J.S., Logan J., Gatley S.J., Hitzemann R., Chen A.D., Dewey S.L., Pappas N. Decreased striatal dopaminergic responsivity in detoxified cocaine abusers // Nature. 1997. - Vol. 386.- P. 830-833.

109. Volkow N.D., Fowler J.S., Ding Y.S., Wang G.J., Gatley S.J. Imaging the neurochemistry of nicotine actions: studies with positron emission tomography // Nicotine and Tobacco Research. 1999a. - Vol. l(Suppl 2). - P. S127-S132.

110. Volkow N.D., Fowler J.S., Wang G.J. The addicted human brain: insights from imaging studies // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 111. - P. 1444-1451.

111. Volkow N.D. What do we know about drug addiction? // Am. J. Psychiatry. 2005. - Vol. 162. - P. 1401-1402.

112. Washton A.M., Stone-Washton N. Outpatient treatment of cocaine and crack addiction: a clinical perspective // NIDA Res. Monogr. 1993. -Vol. 135. - P. 15-30.

113. Wooley O.W., Wooley S.C., Dunhum R.B. Calories and sweet tastes: effects on sucrose preference in the obese and non-obese // Physiol Behav. 1972. Vol. 9. - P. 765-768.

114. Wurtman J.J. Carbohydrate craving. Relationship between carbohydrate intake and disorders in mood // Drugs. 1990. - Vol. 39, Suppl 3. - P. 49-52.

115. Wyvell C.L., Berridge K.C. Intraaccumbens amphetamine increases the conditioned incentive salience of sucrose reward: enhancement of reward "wanting" without enhanced "liking" or response reinforcement // J. Neurosci. 2000. - Vol. 20. - P. 8122-8130.

116. Yu D.S., Smith F.L., Smith D.G., Lyness W.H. Fluoxetine-induced attenuation of amphetamine self-administration in rats // Life Science. -1986. Vol. 39. - P. 1383-1388.

117. Yung L., Gordis E., Holt J. Dietary choices and likelihood of abstinence in an out patient clinic // Drug and Alcohol Dependence. — 1983. Vol. 12. - P. 355-362.

118. Zaninelli R.M., Porjesz B., Begleiter H. The Tridimensional Personality Questionnaire in males at high and Low risk for alcoholism // Alcohol Clin Exp Res. 1992. - Vol. 16. - P. 68-70.

119. Zhang M., Kelley A.E. Opiate agonists microinjected into the nucleus accumbens enhance sucrose drinking in rats // Psychopharmacology. — 1997. Vol. 132. - P. 350-360.

120. Zuckerman M. Behavioral Expressions and Biosocial Bases of Sensation Seeking. — New York: Cambridge University Press, 1994.