Фармакология кортиколибериновых механизмов подкрепления и зависимости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Стрельцов, Владимир Фёдорович

• Стрельцов, Владимир Фёдорович
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Стрельцов, Владимир Фёдорович

, стр.

ВВЕДЕНИЕ <

Глава 1. ГОРМОНАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОДКРЕПЛЕНИЯ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Подкрепление - базисная эмоциогенная функция мозга

1.2. Структурно-функциональная организация подкрепляющих систем мозга

1.3. Структурно-функциональная организация системы расширенной миндалины и ее роль в подкреплении

1.3.1. Системы базального отдела переднего мозга

1.3.2. Система вентрального стриопаллидума: трансляция мотивации в действие

1.3.3. Роль миндалины в детекции и координации реакций на значимые стимулы

1.3.4. Взаимодействия между миндалевидным комплексом и полосатым телом

1.3.5. Расширенная миндалина как связующее звено между функциями миндалины и стриопаллидумом

1.3.6. 50-летний опыт изучения феномена мозгового подкрепления. Структурное картирование самостимуляции

1.3.7. Исследования с метаболическими маркерами

1.3.8. Проводящие свойства субстратов мозга при стимуляции

1.3.9. Исследования с разрушениями структур мозга

1.4. Кортиколибериновая система мозга

1.4.1. Кортиколиберин (КРГ) и КРГ-подобные пептиды

1.4.2. Рецепторы кортиколиберина (КРГ)

1.4.3. Эффекты КРГ-подобных пептидов на экспериментальных моделях тревоги и депрессии

1.4.4. Роль кортиколиберина (КРГ) в развитии алкогольной зависимости

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакология кортиколибериновых механизмов подкрепления и зависимости»

Актуальность проблемы

Настоящее исследование является одной из первых попыток рассмотрения подкрепления - базисной функции мозга, определяющей механизмы, посредством которых индифферентный раздражитель становится значимым (сигналом), — с позиции взаимодействия гормональных и медиаторных систем организма. Как правило, эти механизмы рассматриваются изолированно друг от друга, что затрудняет интеграцию современных знаний о механизмах подкрепления [Шабанов П.Д., 2003, 2008]. Немаловажным фактом остается недостаточная изученность вопросов участия этих механизмов в формировании зависимости от психоактивных веществ (психостимуляторы, гипноседативные средства, включая алкоголь, галлюциногены). Без решения данных вопросов трудно ставить задачи чисто практические, включая лечение зависимости.

В последние годы акцент в исследовании механизмов зависимости сделан на изучении аномального функционирования эмоциогенных структур мозга, прежде всего, структур медиального переднемозгового пучка [Koob, 2003; Bruijzeel, Gold, 2005], включая гипоталамус и миндалину. Центральное ядро миндалины входит в систему так называемой расширенной миндалины (extended amygdala), которая локализуется в пределах базального переднего мозга и включает центральное и медиальное ядра миндалины, ядро ложа конечной полоски, медиальную часть прилежащего ядра (shell) и сублентикулярный отдел безымянной субстанции [Davis, 1992; Alheid, Heimer, 1996; Swanson, Petrowich, 1998; Waraczynski, 2005]. Система расширенной миндалины была выделена анатомически согласно единому строению клеток и содержанию веществ, иммуноцитохимическим характеристикам и внутримозговым связям. Эта система состоит из стриатоподобных ГАМК-ергических клеток и имеет большое содержание кортиколиберина [Swanson, Petrowich 1998; Bruijzeel, Gold, 2005]. Являясь звеном экстрагипоталами ческой системы кортиколиберина, система расширенной миндалины- влияет на стресс-зависимое поведение, играет роль в инициации эмоционально-мотивированного ответа и опосредует анксиогенные эффекты кортиколиберина [8агпуа1 е1 а1., 2001; Waraczynski, 2005].

Система расширенной миндалины имеет тесные связи, прямые и обратные, с вентральной областью покрышки и латеральным отделом гипоталамуса, электрическая- стимуляция которых вызывает наиболее интенсивную реакцию-самораздражения с низкими порогами значений электрического тока [Шабанов П.Д. и др., 2004, 2006]. Исследования структурно-функциональной организации эмоциональной функции мозга, согласно данным современной литературы, сосредоточены главным^ образом ■ на анализе внутренней организации вентрального стриатума и в меньшей степени кортиколибериновой системы расширенной миндалины. Особенно неясным и противоречивым является вопрос о роли нейропептидов расширенной миндалины в регуляции подкрепляющих систем мозга, локализацию которых традиционно связывают с гипоталамусом и передним мозговым пучком: Нейрохимически последние представлены в основном дофаминергическими терминалами [Шабанов П.Д. и др., 2002, 2004; БЬаЬапоу & а1., 2004, 2005, 2008].

Известно, что кортиколиберин выполняет роль кортикотропинрилизинг фактора, или гормона (КРГ). В мозгу рецепторы к кортиколиберину (К] и К2) локализованы во всех областях, хотя и с разной плотностью [ЫуЬшкоуа е1 а1., 2003]. КРГ-Я] рецепторы локализованы преимущественно в неокортексе, особенно в префронтальной и энторинальной коре, в структурах обонятельного мозга, миндалевидном комплексе, гиппокампе, мозжечке и сенсорных релейных ядрах. В то же время КРГ—Кг практически отсутствуют в коре, а концентрируются преимущественно в субфорникальных структурах, а именно в вентромедиальном ядре гипоталамуса, латеральном септуме, ядрах конечной полоски и некоторых ядрах миндалины. Функциональное значение КРГ-К.1 рецепторов связывают с управлением секреции АКТГ и контролем тревожности, в то время как КРГ-К2 участвуют в регуляции пищевого и сексуального поведения, а также деятельности сердечно-сосудистой, и репродуктивной систем, [Bruijzeel, Gold, 2005]. Вместе с тем, в механизмах подкрепления и зависимости участие рецепторов кортиколиберина изучено недостаточно. Наибольшее скопление рецепторов кортиколиберина зарегистрировано в гипоталамусе и миндалевидном комплексе. Это определило направленность настоящей работы, а именно: изучение гормональных механизмов подкрепления и зависимости от психоактивных веществ (наркогенов). Знание этих сведений принципиально важно для представлений о предпосылках формирования лекарственной зависимости, особенно в раннем постнатальном периоде жизни, определяющем вероятность развития девиантного поведения.

Цель работы

Изучение участия центральных (кортиколибериновых) механизмов в регуляции подкрепления и формировании зависимости от различных наркогенов.

Задачи исследования:

1. Оценка подкрепляющих свойств пептидов (включая кортиколиберин) и синтетических наркогенов при их системном и внутримозговом введении у крыс, выращенных в сообществе или В;условиях социальной изоляции.

2. Изучение подкрепляющих свойств пептидов и синтетических наркогенов при их центральном введении в миндалину у крыс, выращенных в сообществе или социальной изоляции и подвергшихся длительной алкоголизации

3. Оценка отдаленных поведенческих последствий модуляции центральных систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе у крыс.

4. Морфологические исследования лимбических структур мозга крыс после модуляции центральных систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе у крыс:

5. Фармакологическая коррекция нарушений поведения крыс после модуляции систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе.

6. Исследование взаимодействия дофаминергической системы мозга и гормональных систем, оцененное в поведенческих тестах у крыс.

7. Исследование поведенческих эффектов гормонов гипофиза у крыс в моделях удаления гипофиза и внутрицистернального введения гормонов гипофиза.

8. Исследование экспрессии мРНК кортиколиберина и вазопресина в гипоталамусе и миндалине крыс при введении наркогенов.

9. Разработка концепции об участии амигдало-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (АМГТИНА) системы в механизмах формирования зависимости от разных наркогенов.

Научная новизна

Отсутствие четких представлений о механизмах формирования лекарственной зависимости от гормональных средств (гормонов стресса, в частности) и значении гормональной составляющей в механизмах действия наркогенов позволили автору сосредоточить основное внимание на изучении гормональных механизмов подкрепления, базисной функции мозга, определяющей адаптивное поведение человека и животных. С привлечением методологии экспериментального изучения медиаторных и гормональных механизмов подкрепления в работе рассмотрено участие гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в обеспечении подкрепляющей функции мозга. Особое внимание отведено внегипоталамическим кортиколибериновым механизмам подкрепления, новому направлению в психонейроэндокринологии. Подробное изучение системы расширенной миндалины (extended amygdala) показало, что центральное ядро миндалины, богатое содержанием кортиколиберина, играет ведущую роль в реализации подкрепляющих эффектов фармакологических средств, обладающих наркогенным потенциалом. Экспериментально доказано, что по сути миндалина выполняет побудительную роль в активации гипоталамических механизмов подкрепления. Это послужило отправной точкой в создании автором концепции амигдалярно-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (АМГТИНА) системы как структурно-функциональной основы мозгового подкрепления, объединяющей ее медиаторные и гормональные механизмы. Именно системе АМГГИНА принадлежит ведущая роль в реализации подкрепляющих эффектов наркогенов (психостимуляторов, гипноседативных средств). Дисфункция системы, возникающая в раннем онтогенезе под воздействием стрессорных факторов, может лежать в основе развития девиантного поведения подростков, сопровождающегося повышенной агрессивностью, склонностью к употреблению психоактивных средств, депрессивностью и суцидальным поведением. Работа относится к исследованиям в области фундаментальной медицины.

Научно-практическая значимость работы

В работе продемонстрировано, что- центральные (кортиколибериновые) механизмы стресса в значительной степени определяют подкрепляющую функцию мозга, благодаря которой индифферентный раздражитель становится значимым (сигналом). В этой системе ведущую роль играет центральное ядро миндалины, богатое скоплением рецепторов кортиколиберина (так называемая система расширенной миндалины). С позиции взаимодействия гормональных и медиаторных систем организма действие различных наркогенов (психостимуляторов, гипноседативных средств) зависит от состояния экстрагипоталамической системы кортиколиберина. Блокада рецепторов кортиколиберина в миндалине (в большей степени, чем в гипоталамусе) устраняет или существенно уменьшает подкрепляющее действие наркогенов в основном гипноседативной направленности (морфин, барбитураты, лей-энкефалин). Модуляция систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе (постнатальном периоде) меняет поведенческие эффекты фармакологических средств. Эти изменения связаны с нарушением морфологии лимбических структур мозга. Направленное фармакологическое вмешательство с помощью препаратов пептидной структуры позволяет скоррегировать развивающиеся нарушения. На основании экспериментальных данных автором предложена концепции гиперциркуляции в амигдалярно-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (АМГГИНА) системе как структурно-функциональной основе мозгового подкрепления, объединяющей ее медиаторные и гормональные механизмы. Доказывается, что именно системе АМГГИНА принадлежит ведущая роль в реализации подкрепляющих эффектов наркогенов (психостимуляторов, гипноседативных средств). На этом основании перспектива создания антинаркотических средств видится в изменении системы АМГИНА за счет блокады рецепторов кортиколиберина, составляющих основу подкрепления. Изучение этих и родственных с ними вопросов во многом может приблизить нас к пониманию механизмов зависимости и к разработке конкретных рекомендаций по ее биологической профилактике.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гипоталамическая и экстрагипоталамическая кортиколибериновые системы мозга принимают непосредственное участие в механизмах внутримозгового подкрепления, причем система расширенной миндалины играет в этом процессе ведущую роль в сравнении с паравентрикулярными механизмами гипоталамуса. Это доказывается опытами с блокадой экстрагипоталамических (в центральном ядре миндалины) и гипоталамических (в паравентрикулярной области) рецепторов кортиколиберина астрессином, который угнетает реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса и меняет действие разных наркогенов (морфина, лей-энкефалина, фенамина, этаминал-натрия) на нее.

2. У экспериментальных животных (крыс) большинство исследованных нейропептидов (лей-энкефалин) и синтетических наркогенов (фенамин, морфин, этаминал-натрий), обладают подкрепляющими свойствами в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса. Подкрепляющий (наркогенный) потенциал изученных соединений различен и возрастает при выращивании животных в условиях стресса социальной изоляции. Кроме того, подкрепляющие свойства выявляются у некоторых эндогенных пептидов и белков (лей-энкефалин, белки теплового шока 70 к Да), но не кортиколиберина и субстанции Р при внутриструктурном введении их в центральное ядро миндалины или паравентрикулярное ядро гипоталамуса: Социальнаяшзоляция крыс от сородичей меняет подкрепляющие свойства пептидов вплоть до инверсии.

3. В условиях хронической алкоголизации крыс, выращенных в сообществе, нейропептиды (лей-энкефалин, кортиколиберин, субстанция Р) при внутриструктурном введении в . миндалину значительно повышают свои подкрепляющие свойства в тесте самостимуляции гипоталамуса, то есть, при искусственной активации подкрепляющих систем длительной алкоголизацией животные реагируют на естественные нейропептиды особым (измененным) образом.

4. Елюкокортикоидные гормоны' (дексаметазон) и психостимуляторы (фенамин) реализуют свое действие на подкрепляющие системы мозга однотипно,, но в разной степени. Максимальным стимулирующим действием обладают дофаминомиметические вещества, а глюкокортикоидные гормоны оказывают мягкий активирующий дозозависимый эффект. При этом первично-подкрепляющие свойства гормонов определяются в основном активацией дофаминергической системы, тогда как вторично-подкрепляющие свойства, помимо прямой активации данной системы, вовлекают и мнестические компоненты поведенческих реакций. Подкрепляющие свойства фенамина и глюкокортикоидных гормонов нарушаются при дисбалансе системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Это доказывается опытами с удалением гипофиза, надпочечниковили избыточным введением адренокортикотропного гормона и дексаметазона.

5. Активация систем стресса и антистресса в раннем онтогенезе введением кортиколиберина или БТШ-70 существенно влияет на эмоциональное и двигательное поведение половозрелых крыс, а также состояние нейронов структур лимбической системы мозга. Отсроченные эффекты кортиколиберина и БТШ-70 различаются у самцов и самок, то есть зависят от пола животного. В структурах лимбической системы мозга (черная субстанция, вентральное область покрышки, подлимбическое поле, поясные поля) кортиколиберин, введенный в ранний постнатальный период, увеличивает рельефность (объем) нейронов, не меняя их плотности, а БТШ-70 вызывает умеренную дегенерацию нейронов, снижая их плотность. Фармакологические агенты пептидной природы (ноопепт, дилепт) устраняют или существенно уменьшают нарушения поведения, вызванного введением в раннем онтогенезе кортиколиберином или БТШ-70.

6. Психоактивные препараты, обладающие наркогенной активностью (фентанил, этаминал-натрий, лей-энкефалин, фенамин, дексаметазон, этанол), избирательно увеличивают экспрессию мРНК кортиколиберина в гипоталамусе и миндалине. В миндалине наибольшие значения экспрессии мРНК кортиколиберина регистрируются после введения дексаметазона, а в гипоталамусе - после введения этаминала натрия, этанола и фентанила.

7. Подкрепляющая система гипоталамуса обеспечивает однотипную реакцию на ведение наркогенов, тогда как система расширенной миндалины включает элементы как собственно подкрепления, так и стресс-реактивности. Это позволяет рассматривать нейрогормональную систему, вовлекающую миндалину, гипоталамус, гипофиз и надпочечники как структурно-функциональную основу формирования зависимости от различных наркогенов.

Реализация результатов работы

Материалы исследования используются в лекционном курсе кафедры неврологии и психиатрии и кафедры специализированной терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого, кафедры фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, кафедры наркологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ, вошли в грантовые разработки Российского фонда фундаментальных исследований (№04-04-49672 и №07-0400549). Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками Института медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого.

Апробация и публикация материалов исследования

Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на 33-м (Италия, 2003) и 35-м (Глазго, Шотландия, 2005) конгрессах международного общества психонейроэндокринологии (18РМЕ), Всероссийской конференции «Актуальные вопросы психоэндокринологии», посвященной памяти проф. А.И.Белкина (Москва, 2004), международной конференции «Проблемы интеграции функций в физиологии и медицине» (Минск, 2004), 3-м региональном конгрессе 18РМЕ (Невшехир, Турция, 2004), Всероссийских конференциях «Нейрохимия. Фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2005), «Нейроэндокринология-2005» (Санкт-Петербург, 2005), «Нейроиммунология-2005» (Санкт-Петербург, 2005), «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 80-летию Института физиологии им. И.П.Павлова РАН (Санкт-Петербург, 2005), XIV съезде психиатров России (Москва, 2005), 4-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006), 10-й международной конференции «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2007), 20-м международном конгрессе по нейропсихо'фармакологии (Барселона, Испания, 2008). Материалы диссертации вошли в монографии «Гормональные механизмы подкрепления», СПб.: Элби-СПб, 2008. 272 с. и «Иммунонаркология», СПб: Элби

СПб, 2008. 224 с. По теме диссертации опубликованы 2 монографии, 19 журнальных статей (11 статей в изданиях, рекомендованных ВАК) и 17 статей и тезисов в сборниках научно-практических работ).

Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр неврологии и психиатрии и специализированной терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, кафедры фармакологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова и Физиологического отдела им. И.П.Павлова НИИ экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, главы обзора литературы, материалов и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, каждая из которых содержит обсуждение результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 309 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 рисунками и 40 таблицами. Библиографический указатель содержит 553 наименований, в том числе 100 отечественных и 453 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Стрельцов, Владимир Фёдорович

ВЫВОДЫ

1. У экспериментальных животных (крыс) большинство исследованных синтетических наркогенов (фенамин, морфин, этаминал-натрий) обладают подкрепляющими свойствами в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса при их системном введении. Подкрепляющий (наркогенный) потенциал изученных соединений различен и возрастает при выращивании животных в условиях стресса социальной изоляции: фенамина (1 мг/кг) с 37% до 70%, этаминала-натрия (5 мг/кг) с 27% до 39%, морфина (1 мг/кг) с 18% до 31%, фенамина (5 мг/кг) с 14% до 23% (р <0,05).

2. При внутриструктурном введении в центральное ядро миндалины или паравентрикулярное ядро гипоталамуса подкрепляющие свойства выявляют некоторые эндогенные пептиды и белки: лей-энкефалин (0,1 мг/кг) увеличивал величину самостимуляции на 16%, белки теплового шока 70 кДа (1-3 мл) увеличивали на 18-48%, активирующий эффект алаптид (0,1 мг/кг) составил 26% , в отличии от кортиколиберина (0,01-1 мг) и субстанции Р'(0,01-1 мг), которые угнетали реакцию самостимуляцию на 28-31% и 22%,соответственно. Социальная изоляция крыс от сородичей меняет подкрепляющие свойства пептидов вплоть до инверсии: белки теплового шока 70 кДа (1-3 мл) начинают угнетать реакцию самостимуляции на 12-27% ; кортиколибирин (0,01-1 мг), субстанция Р (0,01-1), лей-энкефалин (0,1 мг) проявляют активирующий эффект на 11-19%, 45% и 56% соответственно (р<0,05 в сравнении с контролем).

3. Блокада экстрагипоталамических (в центральном ядре миндалины) рецепторов кортиколиберина астрессином (1 мкг) угнетает реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса на 55% и меняет действие разных наркогенов на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса. На этом фоне фенамин не проявляет своего активирующего действия на реакцию самостимуляции, этаминал-натрий сохраняет выраженный психоактивирующий эффект (94%), а у морфина умеренный стимулирующий эффект меняется на депрессантный (57%). Лей-энкефалин при этом вызывает стойкий депрессантный эффект (89%), потенцируя действие астрессина. Потенцирование астрессином угнетающего действия лей-энкефалина на самостимуляцию мозга, по-видимому, связано с временным выключением активирующего влияния центрального ядра миндалины на гипоталамус.

4. Блокада гипоталамических (в паравентрикулярной области) рецепторов кортиколиберина астрессином в меньшей степени меняет действие наркогенов на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса. При этом фенамин (1 мг/кг) , этаминал-натрий (5 мг/кг) и морфин (1 мг/кг) активируют реакцию самостимуляции на 24% , на 50% и на 27% соотвественно ; лей-энкефалин (0,1 мг) не влияет на реакцию самораздражения мозга (р<0,05 в сравнении с соответствующим контролем). Подтвержено, что гипоталамическая и экстрагипоталамическая кортиколибериновые системы мозга принимают непосредственное участие в механизмах внутримозгового подкрепления. Установлено,что система расширенной миндалины играет в этом процессе ведущую роль в сравнении с паравентрикулярными механизмами гипоталамуса.

5. В условиях искусственной активации подкрепляющих систем мозга, вызванной длительной алкоголизацией, животные реагируют на естественные нейропептиды особым (измененным) образом.Так в условиях хронической алкоголизации крыс, выращенных в сообществе, нейропептиды лей-энкефалин, кортиколиберин, субстанция Р при внутриструктурном введении в миндалину значительно повышают показатель самостимуляции гипоталамуса, а именно лей-энкефалин на 82-167%, кортиколебирин на 61-147%, субстанция Р на 55%. У хронически алкоголизированных крыс-изолянтов реакция на внутриструктурное введение нейропептидов в миндалину снижается кортиколиберином до 11-19%, лей-энкефалином (1 мг) до 56%, не меняется субстанцией Р или меняется на противоположную лей-энкефалином (0,5 мг) до 34% (р<0,05).

6. Активация систем стресса и антистресса в раннем онтогенезе введением кортиколиберина или БТШ-70 кДа существенно влияет на эмоциональное и двигательное поведение половозрелых крыс. Отсроченные эффекты кортиколиберина и БТШ-70 кДа , зависят от: пола животного: в частности; половозрелые самцы более чувствительны в тестах на депрессивность (тест Порсолта), тревожность (приподнятый крестообразный лабиринт) и ротационное поведение и менее чувствительны в тестах «открытое поле» и «чужак-резидент» (р<0,05). Это предполагает, что исходная чувствительность самцов и самок к действию использованных агентов различна:

7. В структурах лимбической системы мозга (черная субстанция, вентральное область покрышки, подлимбическое: поле, поясные поля) кортиколиберин, введенный ' в; ранний постнатальный. период, увеличивает рельефность (объем) нейронов; не меняя их плотности, а БТШ-70 кДа вызывает умеренную дегенерацию нейронов; снижая их плотность (р<0,05).

8. Фармакологические агенты пептидной природы ноопепт (1 мг/кг) и дилепт (1 мг/кг); устраняют или существенно уменьшают нарушения поведения, вызванные введением в раннем: онтогенезе: кортиколиберина или БТШ-70 к Да (р<0,05). ■ ' .

9. Глюкокортикоидные гормоны (дексаметазон) и психостимуляторы (фенамин) реализуют свое действие на подкрепляющие системы мозга однотипно, но в разной' степени. Максимальным стимулирующим действием обладают дофаминомиметические вещества (фенамин 1 мг/кг) в реакции самостимуляции и условной реакции предпочтения места, а глюкокортикоидные гормоны оказывают мягкий активирующий дозозависимый эффект (дексаметазон 0,25-0,75 мг/кг). При этом первично-подкрепляющие свойства гормонов определяются в основном активацией дофаминергической системы, тогда как вторично-подкрепляющие свойства, помимо прямой активации данной системы, вовлекают и мнестические компоненты поведенческих реакций. Подкрепляющие свойства фенамина и глюкокортикоидных гормонов нарушаются при дисбалансе системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники , это доказывается опытами с удалением гипофиза, надпочечников или избыточным введением адренокортикотропного гормона и дексаметазона.

10. Исследование действия тропных гормонов гипофиза на поведение в открытом поле показало, что в целом они оказывают либо умеренное активирующее, либо тормозящее действие на двигательные и эмоциональные формы поведения. Более значимое угнетение двигательной активности оказывал СТГ, который при этом растормаживал эмоциональные реакции, а окситоцин, напротив, существенно повышал двигательную активность животных. Оба эти гормона оказывали амнестическое действие у гипофизэктомированных животных (р<0,05). Это предполагает,1 что в обеспечение реакции условного избегания места двигательная активность в данном случае не вносит существенного вклада.

11. Психоактивные препараты, обладающие наркогенной активностью (фентанил, этаминал-натрий, лей-энкефалин, фенамин, дексаметазон, этанол), избирательно влияли на экспрессии м-РНК кортиколиберина при их введении* в миндалину и гипоталамус. В миндалине наибольшие значения экспрессии м-РНК кортиколиберина регистрируются после введения дексаметазона (0,46 усл.ед. в сравнении с (3-актином, р<0,01), а в гипоталамусе - после введения этаминал-натрия (0,8 усл. ед., р<0,001), этанола (0,37, р<0,01) и фентанила (0,039, р<0,01). 12. Подкрепляющая система гипоталамуса обеспечивает однотипную реакцию на ведение наркогенов, тогда как система расширенной миндалины включает элементы как собственно подкрепления, так и стресс-реактивности. Повышенный уровень глюкокортикоидов по-разному влияет на мозговые образования: подавляет активность гипоталамуса и гипофиза, но активирует миндалину. Это позволяет рассматривать нейрогормональную, амигдалярно-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая систему (АМГГИНА), вовлекающую миндалину, гипоталамус, гипофиз и надпочечники как структурно-функциональную основу формирования зависимости от различных наркогенов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные в настоящей работе данные доказывают, что глюкокортикоидные гормоны обладают подкрепляющими свойствами, что необходимо учитывать как фактор риска при длительном назначении гормонов с терапевтическими целями. По-видимому, глюкокортикоидные гормоны действуют на подкрепляющие системы мозга аналогично психостимуляторам амфетаминового типа, выполняя функцию эндогенных психостимуляторов, особенно в период умеренного (физиологического) стресса. С этой точки зрения избыточный стресс можно рассматривать как фактор, способствующий необходимости экзогенной стимуляции подкрепляющих систем, например употреблением алкоголя или наркотических средств.

В тоже время ,это можно использовать как терапевтический фактор, способствующий активации подкрепляющих систем мозга при лечении эмоциональных и когнитивных расстройств у наркологических пациентов, в частности, используя дексаметазон в минимальных суточных дозах , обеспечивая умеренный (физиологический) стресс, тем самым способствуя формированию и поддержанию ремиссии.

В разработке лекарств по лечению зависимостей перспективным направлением является создание препаратов блокирующих Я-1 рецепторы КРГ в миндалине.

Изменения функционального состояния нейронов структур лимбической системы мозга после активации системы стресс-антистресс в раннем онтогенезе, необходимо учитывать при лечении эмоциональных и когнитивных расстройств лекарственными средствами пептидной природы (семакс, селанк, ноопепт, дельтаран и др.) у наркологических пациентов и при планировании и проведении экспериментальных исследований по влиянию различных фармакологических агентов на структуры мозга .

Уязвимость центральных механизмов стресса в раннем постнатальном периоде, а также синдром социальной изоляции можно рассматривать как модели для изучения многих психопатологических расстройств, в генезе которых ведущую роль отводят двигательным и эмоциональным нарушениям поведения. Характерные поведенческие и морфологические последствия перенесенного стресса в раннем онтогенезе создают предпосылки для изучения предрасположенности к формированию девиантных форм поведения, включая зависимость от психоактивных средств, игр, компьютера, экстремальных видов спорта.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Стрельцов, Владимир Фёдорович, 2009 год

1. Андреева Л.И., Маргулис Б.А., Гужова И.В. и др. Центральные эффекты белка теплового шока с молекулярной массой 70 кДа // Психофармакологи и биологическая наркология.- 2005.- Т.5, №1,- С.794-803.

2. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии // Нейроэндокринология-2003. Матер. Всерос. конф. -СПб., 2003.- С. 4.

3. Акмаев И.Г. // Основы нейроэндокринологии / Под ред. В.Г.Шаляпиной и П.Д.Шабанова. -Элби.СПб., 2005.- С. 11-40.

4. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. М.: Ин-т биомед. химии РАМН, М.Д996.-С 470.

5. Ашмарин И.П., Чепурнова Н.Е., Аббасова K.P. и др. Полифункциональность тиролиберина: физиология неврология - психиатрия // Нейроэндокринология- Материлы Всерос. конф. СПб., 2003. -С. 10-13.

6. Бобкова Н.В., Грудень М.А., Самохин А.Н. и др. Ноопепт улучшает пространственную память и стимулирует образование антител к префибриллярнолй структуре ß-амилоида (25-35) у мышей // Эксперим. и клин, фармакол. -2005.- Т.68, №5. -С.11-15.

7. Бородкин Ю.С., Шабанов П.Д. Нейрохимические механизмы извлечения следов памяти. Л.: Наука, -1986. 150с .

8. Вальдман A.B., Бабаян Э.А., Звартау Э.Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты наркоманий. -М.: Медицина, 1988. -288 с.

9. Вальдман A.B., Пошивалов В.П. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения. JL: Медицина, 1984,- 208 с.

10. Вартанян Г.А., Петров Е.С. Эмоции и поведение. Л.: Наука, 1989.- 147 с.

11. Вартанян Г.А., Петров Е.С. Подкрепляющая функция эмоций // Журн. высш. нервн. деят. 1992. -Т. 42. № 5. -С. 843-853.

12. Глущенко В.В. Клинико-фармакологическая оптимизация школьной адаптации детей с нарушениями когнитивной сферы при минимальной мозговой дисфункции: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2002. -126 с.

13. Григорьян Г.А. Исследование механизмов избегания при самостимуляции у крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1976. -Т. 26. Вып. 6. -С. 1180-1187.

14. Гузеватых Л.С., Островская Р.У., Гудашева Т.А., Зайцева Н.И., Воронина Т.А. Нейролептикоподобная активность трипептоидного аналоганейротензина ГЗР-123 // Эксперим. и клин, фармакол. 2002.- Т.65, №1. -С.3-6.t

15. Дробленков A.B. Краткий микроскопический атлас ядерных и корковых центров мезокортиколимбической й некоторых других дофаминергических систем головного мозга крысы / Под ред. Н.Р. Карелиной. СПб.: СПбГПМА, 2006. 33 с.

16. Елисеева А.П. Значение серотонинергической системы для формирования подкрепляющих механизмов мозга в онтогенезе у крыс: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб.: ВМедА, 2005.- 24 с.

17. Звартау Э.Э. Методология изучения наркотоксикоманий // Итоги науки и техники. Сер. Наркология. М.: ВИНИТИ, 1988. -Т. 1.- С. 1-166.

18. Зубарева O.E., Елисеева А.П., Лебедев A.A. Влияние цитокинов на формирование сложных программ поведения в раннем постнатальном онтогенезе // Психофармакол. и биол. наркол. 2002. Т.2, №3-4.- С.398-399.

19. Каменская М.А. Синаптическая передача. Медиаторы // Нейрохимия / Под ред. ИП.Ашмарина и П.В.Стукалова. М.: Ин-т биомед. химии РАМН, 1996.-С. 207-245.

20. Лебедев A.A. Влияние индивидуального опыта в раннем онтогенезе на формировамние подкрепляющих систем мозга крыс: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Л., 1986. -20 с.

21. Лебедев A.A. Нейробиология и фармакология подкрепляющих систем мозга: Автореф. дисс. . д-ра биол. наук. СПб., 2002. 48 с.

22. Лебедев A.A. Подкрепляющие системы мозга // Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация / П.Д. Шабанов, О.Ю.Шталькенберг. СПб.: Лань, 2001. -С. 143-176.

23. Лебедев A.A., Бычков Е.Р., Николаев C.B. и др. Влияние фенамина на содержание дофамина, норадреналина, серотонина и их метаболитов в дофаминергических структурах мозга крыс с различным индивидуальным опытом // Наркология. 2002. -Т. 1. № 12. С. 2-6.

24. Лебедев A.A., Гурковская О.В., Ноздрачев А.Д., Шабанов П.Д. Участие дофаминергической системы мозга в эффектах глюкокортикоидных гормонов // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2001. — Т.87, №7. -С.911-917.

25. Лебедев A.A., Гурковская О.В., Ноздрачев А.Д., Шабанов П.Д. Участие дофаминергической системы мозга в эффектах глюкокортикоидных гормонов // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова 2001. -Т. 87. № 7.- С. 911-917.

26. Лебедев A.A., Панченко Г.Н., Шабанов П.Д. Действие аналога меланостатина алаптида на дофаминзависимые формы поведения у крыс, выращенных в изоляции // Журн. высш. нервн. деят. 2000.- Т. 50. Вып. 4. -С. 716-719.

27. Лебедев A.A., Петров Е.С. Поведенческие реакции при раздражении эмоциогенных зон мозга у крыс с различным индивидуальным опытом // Журн. высш. нервн. деят. 1986. -Т. 36. Вып. 3.- С. 496-501.

28. Лебедев A.A., Петров Е.С., Вартанян Г.А. Роль индивидуального опыта в раннем онтогенезе в формировании подкрепляющих систем мозга крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1983. Т. 33. Вып. 2. - С. 363-365.

29. Лебедев A.A., Шабанов П.Д. Сопоставление реакции самостимуляции и условного предпочтения места при введении фенамина у крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1992. Т. 42. Вып. 4. - С. 692-698.

30. Лебедев A.A., Шабанов П.Д., Сапронов Н.С. Активация фенамином подкрепляющих систем мозга при избытке и недостатке гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы у крыс // Нейроэндокринология-2003. Матер. Всерос. конф. СПб., 2003. С. 41.

31. Лебедев A.A., Шабанов П.Д., Чепурнова Н.Е. и др. Латерализованные эффекты аналога меланостатина алаптида у крыс, выращенных в изоляции и сообществе // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1994. Т. 80. № 10.1. С. 24-31.

32. Мещеров Ш.К. Значение формирования дофаминергических систем мозга в онтогенезе для реализации эффектов психостимуляторов: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2001. -24 с.

33. Мещеров Ш.К. Фармакологическая коррекция последствий социальной изоляции: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2004. 48 с.

34. Михеев В.В., Шабанов П.Д. Фармакологическая асимметрия мозга. СПб.: Элби-СПб, 2006.-384 с.

35. Могилевский Д.А. Фармакологическая коррекция поведенческих и биохимических нарушений при синдроме социальной изоляции у крыс: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2003.- 24 с.

36. Ноздрачев А.Д., Лебедев A.A., Шабанов П.Д. Организация подкрепляющих систем мозга // Вестник СПбГУ. 2000. -Сер. 3.- Вып. 4 (27).- С. 62-76.

37. Орлов P.C., Ноздрачев А.Д. Нормальная физиология: Учебник. М.: Геотар-медиа, 2006.- 846 с.

38. Основы нейроэндокринологии / Под ред. В.Г.Шаляпиной и П.Д.Шабанова. СПб.: Элби-СПб, 2005. -468 с.

39. Островская Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции // Эксперим. и клин, фармакол. 2003. -Т.66, №2.- С.32-37.

40. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротекторный препарат ноопепт // Эксперим. и клин, фармакол. 2002.- Т.65, №5.- С.66-72.

41. Островская Р.У., Мирзоев Т.Х., Фирова Ф.А. и др. Поведенческий и электрофизиологический анализ холино-позитивного действия ноотропного ацил-пролин дипептида (ГВС-111) // Эксперим. и клин, фармакол. 2001. -Т.64, №2.- С. 11-14.

42. Павленко В.П. Фармакологический анализ систем мозгового подкрепления и эмоциональной памяти при гормональном дисбалансе: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб.: ВМедА, 2003.- 23 с.

43. Петров Е.С. Изучение нейробиологических основ сложных безусловных рефлексов в Физиологическом отделе им. И.П.Павлова. Итоги последних лет // Физиол. журн. СССР. 1990.- Т. 76. № 12. -С. 1669-1680.

44. Пошивалов В.П. Патологические последствия социальной изоляции у людей и животных: обзор литературы и собственные экспериментальные наблюдения. М., 1977.- 34 с. Деп. в ВИНИТИ, № 2357-77.

45. Пошивалов В.П. Последствия зоосоциальной изоляции в зависимости^ от индивидуальных особенностей животных // Журн. высш. нервн. деят. 1978. -Т. 28.- С. 438-455.

46. Пошивалов В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения. JL: Наука, 1986.- 173 с.

47. Пошивалов В.П. Этологический атлас для фармакологических исследований на лабораторных грызунах. М., 1978.- 43 с. Деп. в ВИНИТИ, № 3164-78.

48. Сапронов Н.С. Фармакология гипофизарно-адреналовой системы. СПб: СпецЛит, 1998.- 336 с.

49. Сапронов Н.С. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система и мозг. СПб.: Элби-СПб, 2005.- 512 с.

50. Сапронов Н.С., Федотова Ю.О. Гормоны гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и мозг. СПб.: Лань, 2002.- 184 с.57