Экспериментальное изучение экстроген-зависимых изменений функции системы "награды" головного мозга и подкрепляющего эффекта кокаина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Галанкин, Тимофей Леонидович

• Галанкин, Тимофей Леонидович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Галанкин, Тимофей Леонидович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Система «награды» головного мозга.

1.2 Подкрепляющий эффект кокаина: нейробиология и нейрофармакология.

1.3 Половые различия в злоупотреблении кокаином.

1.3.1 Данные клинических исследований.

1.3.2 Данные экспериментальных работ.

1.4 Роль женских половых гормонов в жизнедеятельности организма.

1.4.1 Синтез эстрогенов.

1.4.2 Метаболизм эстрогенов.

1.5 Эффекты эстрогенов в центральной нервной системе.

1.5.1 Внутриклеточные рецепторы эстрогенов.

1.5.2 Мембранные рецепторы эстрогенов.

1.5.3 Геномный механизм действия эстрогенов.

1.5.4 Негеномынй механизм действия эстрогенов.

1.5.5 Влияние эстрогенов на дофаминэргическую систему мозга.

1.6 Половые различия в фармакокинетике кокаина.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Экспериментальные животные и условия их содержания.

2.2 Вещества.

2.3 Цитологический метод определения стадии эстрального цикла у самок крыс и мышей.

2.4 Хирургические манипуляции.

2.4.1 Овариоэктомия у самок крыс.

2.4.2 Овариоэктомия самок мышей.

2.4.3 Внутримозговая имплантация электродов у крыс.

2.5 Выработка реакции внутривенного самовведения у мышей.

2.6 Процедура внутримозговой самостимуляции системы «награды».

2.7 Оценка двигательной активности в беговом колесе, как модель подкрепляемого поведения.

2.8 Оценка двигательной активности в экспериментальных боксах для автоматической регистрации локомоторной активности (актометре), как модель неподкрепляемого поведения.

2.9 Измерение уровня эстрадиола в плазме крови.

2.10 Измерение уровня экспрессии генов в тромбоцитах крови самок крыс.

2.11 Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА 3. ИЗМЕНЕНИЕ ПОРОГОВ РЕАКЦИИ САМОСТИМУЛЯЦИИ МОЗГА САМКАМИ КРЫС В РАЗНЫЕ ФАЗЫ ЭСТРАЛЬНОГО ЦИКЛА, А ТАКЖЕ ПОД ВЛИЯНИЕМ ЭСТРАДИОЛА И ЕГО СОЧЕТАНИЯ С КОКАИНОМ.

3.1 Пороги самостимуляции в разные фазы эстрального цикла.

3.2 Изменение порога реакции самостимуляции под влиянием эстрадиола.

3.3 Влияние кокаина на реакцию самостимуляции у овариоэктомированных крыс после введения эстрадиола.

3.4 Обсуждение результатов.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ЭСТРАЛЬНОГО ЦИКЛА И ЭСТРАДИОЛА НА ДВИГАТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ, ОБЛАДАЮЩУЮ И НЕ ОБЛАДАЮЩУЮ СОБСТВЕННЫМИ ПОДКРЕПЛЯЮЩИМИ СВОЙСТВАМИ, У САМОК КРЫС.

4.1 Влияние эстрального цикла на двигательную активность, обладающую собственными подкрепляющими свойствами (бег в колесе).

4.2 Влияние овариоэктомии на обучение бегу в колесе.

4.3 Влияние овариоэктомии на активность самок, обучившихся бегу в колесе.

4.4 Влияние эстрадиола на активность овариэктомированных самок крыс в беговом колесе.

4.5 Влияние эстрального цикла крыс на двигательную активность в актометре.

4.6 Влияние эстрадиола на двигательную активность овариэктомированных крыс в актометре.

4.7 Обсуждение результатов.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ОВАРИЭКТОМИИ И ЭСТРАДИОЛА НА ПЕРВИЧНО-ПОДКРЕПЛЯЮЩИЙ ЭФФЕКТ КОКАИНА.

5.1 Влияние эстрадиола на инициацию внутривенного самовведения кокаина у мышей.

5.2 Влияние селективных агонистов а- и в- эстрогеновых рецепторов на внутривенное самовведение кокаина у мышей.

5.3 Обсуждение результатов.

ГЛАВА 6. ИЗМЕРЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИЙ ЭСТРАДИОЛА В ПЛАЗМЕ КРОВИ У САМОК КРЫС.

6.1 Результаты.

6.2 Обсуждение результатов.

ГЛАВА 7. ИССЛЕДОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ТРАНСПОРТЕРОВ MOHO АМИНОВ.

7.1 Экспрессия гена альфа-эстрадиолового рецептора у интактных и овариоэктомированных самок крыс с различными режимами введения эстрадиола.

7.2 Экспрессия гена бета-эстрадиолового рецептора у интактных и овариоэктомированных самок крыс с различными режимами введения эстрадиола.

7.3 Экспрессия гена серотонинового транспортера у интактных и овариоэктомированных самок крыс с различными режимами введения эстрадиола.

7.4 Экспрессия гена дофаминового транспортера у интактных и овариоэктомированных самок крыс с различными режимами введения эстрадиола.

7.3 Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное изучение экстроген-зависимых изменений функции системы "награды" головного мозга и подкрепляющего эффекта кокаина»

Актуальность проблемы.

За последнее десятилетие накоплен большой экспериментальный и клинический материал, свидетельствующий о существовании половых различий в эффектах психоактивных веществ (ПАВ), в частности психостимуляторов. Показано, что женщины реагируют на эффекты психостимуляторов иначе, чем мужчины и оказываются более восприимчивы к наркогенному потенциалу этих веществ (Van Etten and Anthony, 1999). Следует отметить, что исследования, посвященные этой проблеме, появились сравнительно недавно. Ранее женщин редко включали в психофармакологические исследования, по причине возможного влияния менструального цикла на изучаемые эффекты (Yonkers and Harrison, 1993).

Согласно эпидемиологическим оценкам в США, зависимость к кокаину у женщин в течение первых 24 месяцев после первого употребления наркотика вырабатывается с вероятностью, большей в 3-4 раза по сравнению с мужчинами (O'Brien and Anthony, 2005), несмотря на то, что общее количество ежедневно потребляемого наркотика не различается между полами (Kosten, Kosten et al., 1996). У женщин с зависимостью от кокаина в большей степени по сравнению с мужчинами выражено поведение поиска наркотика при предъявлении стимулов, ассоциированных с употреблением кокаина (Robbins, Ehrman et al., 1999), а также отмечается наиболее тяжелая симптоматика в развитии амфетаминовой зависимости (Holdcraft and Iacono, 2004).

Показано, что выраженность поведенческих эффектов ПАВ зависит от стадии полового цикла, а также изменяется при введении экзогенных женских половых гормонов. Поэтому ведущая роль в возникновении наблюдаемых половых различий отводится половым гормонам, в основном эстрадиолу (Becker and Hu, 2008;Lynch, 2007). В ряде исследований показано, что субъективные эффекты кокаина более выражены у женщин в фолликулярную стадию цикла по сравнению с лютеальпой, что коррелирует с уровнем эндогенного эстрадиола (Evans, Haney et al., 2002;Lukas, Sholar et al., 1996;Sofiioglu, Dudish-Poulsen et al., 1999). Такая же зависимость наблюдается и при введении амфетамина (Justice and de Wit, 1999;Justice and de Wit, 2000;White, Justice et al.,'2002).

В экспериментальных исследованиях на животных также продемонстрировано влияние половых гормонов на поведенческие эффекты психостимуляторов. В ряде работ отмечается, что именно эстрадиол оказывает наибольшее влияние на выраженность этих эффектов. Так, эстрадиол увеличивает чувствительность овариоэктомированных самок крыс к кокаину в экспериментах по внутривенному самовведению наркотика (Lynch, 2007) и спосособствует развитию поведенческой сенситизации к психостимуляторам (Ни and Becker, 2003).

Показано, что выявленные половые различия в эффекте кокаина, а так же изменение его активности, связанное с введением эстрадиола, не могут быть объяснены возможным изменением его фармакокинетики в организме под действием стероидных гормонов (Bowman, Vaughan et al., 1999).

Основным субстратом действия ПАВ является система «награды» головного мозга (ГМ) (Wise, 2002). Можно предположить, что усиление эффектов кокаина при введении эстрадиола происходит на уровне дофаминергических проекций «системы награды» ГМ, о чем свидетельствует способность эстрадиола изменять нейротрансмиссию дофамина в ГМ (Becker and Hu, 2008). Однако, до сих это предположение так и не получило подтверждение в экспериментах по реакции электрической самостимуляции мозга, единственной методике, позволяющей непосредственно оценивать поведенческие эффекты исследуемых веществ на систему «награды». Более того, в последних работах, проведенных в этой области некоторыми авторами категорически опровергалась возможность индукции эстрадиолом поведенчески-значимых изменений в системе «награды» ГМ (Stratmann and Craft, 1997;Bless, McGinnis et al., 1997).

Механизмы, которые лежат в основе влияния эстрадиола на поведенческие эффекты психостимуляторов, до сих пор остаются невыясненными. Вместе с тем, понимание причин, ведущих к возникновению половых различий в эффектах ПАВ, важно для оптимизации стратегии профилактики и лечения аддиктивных расстройств. В данной работе был проведен экспериментальный анализ влияния эстрадиола на поведенческие эффекты кокаина с применением различных методических подходов.

Настоящая работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы «Разработка эффективных методов и средств профилактики, диагностики и лечения наркологических заболеваний на основе медико-биологических, клинических и медико-социальных исследований» (тема: «Изыскание и изучение средств фармакотерапии наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы»).

Цель исследования.

Экспериментальное изучение эстроген-зависимых изменений функции мозговой системы «награды» и подкрепляющего эффекта кокаина.

Основные задачи исследования.

1. Оценить функцию системы «награды» по показателям реакции электрической самостимуляции мозга (РЭСМ) в разные периоды эстрального цикла, а также после введения эстрадиола овариэктомированным (ОВЭ) самкам крыс.

2. Исследовать различные виды двигательной активности, обладающие и не обладающие собственными подкрепляющими свойствами, в разные периоды эстрального цикла/а также после введения эстрадиола ОВЭ самкам крыс.

3. Изучить влияние эстрадиола на подкрепляющий эффект кокаина на модели инициации внутривенного самовведепия (ВВС) данного ПАВ у ОВЭ самок мышей.

4. Сравнить роль эстрогеновых рецепторов аир подтипов (а-ЭР и Р-ЭР) в модулирующем влиянии эстрадиола на поведенческие эффекты кокаина.

5. Оценить влияние эстрадиола на экспрессию мРНК а-ЭР и Р-ЭР, дофаминового транспортера (ДАТ) и серотонинового транспортера (СЕРТ) в тромбоцитах периферической крови.

Научная новизна.

В работе впервые показано, что:

1. У ОВЭ самок крыс эстрадиол (5 мкг/животное, подкожно, 2 дня введения) вызывает медленно развивающееся повышение чувствительности системы «награды» со снижением порогов РЭСМ через двое суток после введения эстрадиола с максимумом на 4-ый день.

2. На фоне сенситизации системы «награды» эстрадиолом кокаин (5 мг/кг, внутрибрюшинно) вызывает быстро развивающееся дальнейшее снижение порога РЭСМ, причем взаимодействие двух веществ носит аддитивный характер.

3. Эстрадиол повышает специфическую двигательную активность, обладающую собственными подкрепляющими свойствами (модель «бег в колесе»), по не оказывает влияния на двигательную активность лишенную собственных подкрепляющих эффектов (перемещения в актометре).

4. Положительно-подкрепляющий эффект кокаина у ОВЭ самок мышей усиливается после предварительного введения эстрадиола, а также селективного агониста Р-ЭР БРМ.

5. Предложена гипотеза о том, что пермиссивное влияние эстрогенов на подкрепляющий эффект кокаина реализуется на уровне системы «награды» ГМ преимущественно через Р-ЭР посредством геномных механизмов.

Научно-практическое значение работы.

Теоретическое значение выполненной работы состоит в том, что ее результаты служат основой для понимания и дальнейшего углубленного изучения механизма половых отличий в подкрепляющих свойствах психостимуляторов и других ПАВ и разработке на этой основе оптимальных стратегий лечения и профилактики аддиктивных расстройств.

Практическое значение исследования состоит в том, что на основе данных о разделении функциональной роли а-ЭР и Р-ЭР в реализации подкрепляющего действия кокаина определено новое направление изыскания потенциальных терапевтических средств для лечения наркотоксикоманий.

Положения, выносимые на защиту.

1. Эстрогены сенсибилизируют систему «награды» мозга и усиливают «гедонический» эффект кокаина на модели электрической самостимуляции головного мозга.

2. Эстрогены усиливают первично-подкрепляющие свойства фармакологических (кокаин) и нефармакологических (двигательная активность, обладающая собственным подкрепляющим эффектом, «награждающие» свойства электрической стимуляции вентральной покрышки мозга) стимулов.

3. Усиление первично-подкрепляющих свойств кокаина эстрадиолом опосредуется р-эстрогеновыми рецепторами.

4. Пермиссивный эффект эстрадиола в отношении поведения, подкрепляемого фармакологическими и нефармакологическими стимулами, является отсроченным (на 48-72 часа) и не коррелирует с максимумом концентрации эстрадиола в плазме, что косвенно свидетельствует о геномной природе данного эффекта.

5. Эстроген-зависимость подкрепляющих и «гедонических» эффектов психоактивных веществ (на примере кокаина) является важной составляющей факторов риска аддиктивных расстройств, ассоциированных с полом.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на международной ежегодной конференции Европейского Общества Нейропсихофармакологии (Ницца, Франция, 2008), на П-м Международном Молодежном Медицинском Конгрессе "Санкт-Петербургские научные чтения" (Санкт-Петербург, Россия, 2008), на NIDA International Forum 2008 (Пуэрто-Рико, Сан Хуан, 2008). По результатам исследования опубликовано 5 работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 137 страницах и состоит из введения, обзора литературных источников, описания материалов и методов исследований, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа проиллюстрирована 17 таблицами и 19 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Галанкин, Тимофей Леонидович

Выводы.

1. Эстрадиол (5 мкг/животное, 2 дня введения) у овариэктомированных самок крыс вызывает медленно развивающееся и длительное повышение чувствительности системы «награды», что доказывается снижением порогов реакции самостимуляции через 48 часов после введения эстрадиола и продолжающимся 6 дней.

2. На фоне сенситизации системы «награды» эстрадиолом кокаин (5 мг/кг, внутрибрюшинно) вызывает быстро развивающееся дальнейшее снижение порога реакции самостимуляции, причем взаимодействие двух веществ носит аддитивный характер.

3. Двигательная активность, обладающая собственными подкрепляющими свойствами (модель «бег в колесе») является эстроген-зависимой, что доказывается максимальной активностью в период проэструса, формированием данной поведенческой реакции в течение 2 недель у циклирующих, но не овариэктомированных крыс, подавлением реакции у обученных животных после овариэктомии, и восстановлением у обученных овариэктомированных крыс после введения эстрадиола.

4. Чувствительность к положительно-подкрепляющему эффекту кокаина модель инициации внутривенного самовведения у мышей) возрастает под влиянием эстрадиола, что доказывается сдвигом кривой «доза-эффект» влево при самовведении кокаина в группе овариэктомированных мышей, получивших предварительную нагрузку эстрадиолом.

5. Пермиссивное влияние эстрогенов на подкрепляющий эффект кокаина реализуется через Р-ЭР, о чем свидетельствуют эксперименты с высокоселективными лигандами а-эстрогеновых (пропилпиразол триол, РРТ) и p-зстрогеновых (2,3-бис-(4-гидроксифенил)-пропионитрил, DPN) рецепторов, выявившие смещение кривой самовведения кокаина влево под действием только DPN - агониста Р-ЭР.

Научно-практические рекомендации.

Рекомендуется продолжить изучение лигандов Р-ЭР с целью изыскания потенциальных фармакотерапевтических средств преимущественно центрального действия для лечения предменструального синдрома и аддиктивных расстройств у женщин.

При исследовании нейропсихотропных веществ у самок целесообразно регистрировать фазы эстрального цикла, в период которых проводится исследование и учитывать возможность влияния женских половых гормонов на психофармакологические эффекты.

Заключение

Проведенное исследование показало, что эстрадиол усиливает первично-подкрепляющие свойства фармакологических (кокаин) и нефармакологических (двигательная активность, обладающая собственным подкрепляющим эффектом, «награждающие» свойства электрической стимуляции вентральной покрышки мозга) стимулов. При этом он не оказывает влияние на поведение животных в условиях нейтральной контекстной обстановки (двигательная активность в актометре). Эстроген-зависимость подкрепляющих («гедонических») эффектов ПАВ на примере кокаина, может являться важной составляющей факторов риска аддиктивных расстройств, ассоциированных с полом, достаточно широко освещенных в клинических исследованиях за последние двадцать лет. Было обнаружено, что женщины оказываются более уязвимы к развитию наркогенных эффектов кокаина (Chen and Kandel, 2002;Griffin, Weiss et al., 1989;Kosten, Gawin et al., 1993;Lex, 1991;Van Etten and Anthony, 1999), а субъективное восприятие эффектов кокаина зависит от стадии менструального цикла и концентрации эстрадиола в плазме крови (Evans, 2007;Terner and de Wit, 2006). В исследованиях на лабораторных животных, на модели внутривенного самовведения кокаина крысами было установлено, что у самок инициация РВС происходит быстрее, чем у самцов (Jackson, Robinson et al., 2006;Jackson, Robinson et al., 2006;Lynch and Carroll, 1999;Lynch, 2007), стадия поддержания обычно сопровождается более высоким объемом самовводимого кокаина, а стадия восстановления характеризуется более выраженной реакцией на предъявляемые дискриминативные стимулы (Lynch and Carroll, 2000), что, в целом согласуется с данными о половых различиях у людей. Ключевая роль эстрадиола в возникновении данных различий была подтверждена в работах на ОВЭ животных, у которых он значительно снижал время инициации ВВС (Hu, Crombag et al., 2004;Lynch, Roth et al., 2001), увеличивал количество еамовводимого кокаина в стадию поддержания (Yang, Zhao et al., 2007) и уменьшал время, необходимое на восстановление угашенной реакции ВВС (Larson, Roth et al., 2005). Влияние других гормонов (прогестерона и андрогенов) на самовведение кокаина выявлено не было (Ни, Crombag et al., 2004;Feltenstein and See, 2007;Festa and Quinones-Jenab, 2004;Yang, Zhao et al., 2007). Также было показано, что обнаруженные эффекты эстрадиола не связаны с измененнением фармакокинетики кокаина в организме самок (Bowman et al., 1999).

Нами была выдвинута гипотеза о том, что эстрадиол может усиливать действие кокаина посредством активации системы «награды» головного мозга. Все наркогенные вещества способны активировать эту систему, что лежит в основе их аддиктивных эффектов (Wise, 2002). Известно, что эстрадиол может изменять нейротрансмиссию дофамина в лимбических структурах, увеличивая выброс дофамина в стриатуме и прилежащем ядре перегородки (Becker and Hu, 2008), модулируя деятельность дофаминового переносчика (Le Saux and Di Paolo, 2006), а также повышая плотность и чувствительность постсинаптических дофаминовых рецепторов (Le Saux, Morissette et al., 2006). Однако, биологическая значимость подобных нейрохимических изменений в системе «награды» на поведенческом уровне никогда не была показана.

В большинстве работ, изучавших влияние эстрадиола на самостимуляцию различных участков системы «награды» ГМ, оценивалось количество самостимуляций, произведенных животным за единицу времени до и после введения эстрадиола (Cohen and Lieblich, 1981;Drewett and Herberg, 1975;Meyerson and Lindstrom, 1973;Moss, 1968;Scott Jr. and Hoebel, 1966;Prescott, 1966;Meyerson, Wilkins, and Sawyer, 1969). Этот параметр самостимуляции не позволяет разделять моторные и гедонические эффекты исследуемых веществ и потому полученные данные невозможно подвергать однозначной интерпретации.

Изучение влияния половых различий или эстрадиола на самостимуляцию с помощью методики, не зависящей от моторного исполнения, было произведено в работе Bless (1997), однако, собственного эффекта эстрадиола обнаружено не было. А в работе Б^аишапп (1997) не удалось выявить различий между самцами и самками в эффектах кокаина, амфетамина и морфина на порог само стимуляции. В течение последующих 10-ти лет вопрос о поведенческой значимости модулирующего влияния эстрадиола на систему «награды» ГМ оставался открытым.

В нашей работе было продемонстрировано, что при повышении чувствительности методики измерения порогов самостимуляции за счет ужесточения критериев достижения стабильности работы животных, у 20% самок крыс наблюдается зависимость порога самостимуляции от стадии эстрального цикла. Минимальный порог при этом наблюдается в стадию проэструса, что соответствует времени физиологического повышения уровня эстрадиола в плазме крови и наступлению поведенческих изменений, связанных с копуляционной готовностью.

У овариоэктомированных крыс, лишенных естественного гормонального фона, введение эстрадиола снижало порог самостимуляции у всех протестированных животных, при этом выраженность эффекта соответствовала степени снижения порога в стадию проэструса у интактных самок. Использованная нами доза позволяла достичь концентрации эстрадиола в плазме крови эквивалентной стадии проэструса.

Так же нами было показано, что на фоне сенситизации системы «награды» эстрадиолом кокаин (5 мг/кг, внутрибрюшинно) вызывает быстро развивающееся дальнейшее снижение порога реакции самостимуляции, причем взаимодействие двух веществ носит аддитивный характер, из чего можно заключить, что эстрогены сенсибилизируют систему «награды» мозга и усиливают в эксперименте гедонический эффект кокаина.

В качестве еще одной модели поведения, обладающего собственными подкрепляющими свойствами, нами была изучена двигательная активность самок крыс в беговых колесах. Обучение бегу в колесе происходит спонтанно, при этом животные продолжают наращивать суточное количество оборотов в течение нескольких недель, тогда как выраженность обычной двигательной активности, наблюдаемой в тесте открытого поля, падает с течением времени (рис. 8). Кроме того, бег в колесе обладает всеми свойствами классического подкрепления (Sherwin, 1998) и может быть использован в качестве подкрепления в тесте обусловливания предпочтения места (Lett, Grant, Koh, and Smith, 2001).

Спонтанное обучение бегу в колесе:

3500

J 2500 2000 m

Э 1500 о а. vo "00 о

500

О ■zc

10

12 14 Дни

Ежедневное снижение двигательной активности в актометре: о 250 Р $ 200 ОТ

5 ISO

-ь с;

2 100 X

8 so о

X о

100 ас 50

Р а. а о

Дни

Дни

Рис. 8. Изменение двигательной активности необученных животных с течением времени в беговом колесе или в актометре.

У интактных самок крыс максимальная активность в колесе регистровалась в ночь с проэструса на эструс, что соответствовало выбросу эндогенных эстрогенов и тесно коррелировало с данными снижения порога самостимуляции головного мозга. Тестирование ОВЭ самок показало, что при отсутствии половых гормонов двигательная активность в беговом колесе выражение» снижается, тогда как введение эстрадиола восстанавливает бег до уровня интактных животных в стадию проэструса.

При тестировании двигательной активности самок крыс в актометре, не обладающей собственными подкрепляющими свойствами, нами не было обнаружено влияния эстрадиола на моторные эффекты ОВЭ самок, равно как и влияния стадии эстрального цикла на двигательную активность у интактных животных. В общем и целом, полученные данные по самостимуляции и бегу в колесе указывают на систему «награды» как точку приложения эффектов эстрадиола и реализации поведенческих мотивационных программ.

На разработанной в нашей лаборатории (Кузьмин и Звартау, 1991) экспресс-методике самовведения кокаина мышами было показано, что предварительное введение эстрадиола смещает дозозависимую кривую самовведения кокаина у ОВЭ самок мышей влево. Аналогичное действие было выявлено у селективного агониста Р-ЭР DPN, но не у селективного агониста а-ЭР РРТ. Таким образом, было показано, что усиление первично-подкрепляющих свойств кокаина эстрадиолом опосредуется через р-эстрогеновые рецепторы. Эти данные согласуются с результатами исследований функциональных различий а- и р-ЭР на крысах других авторов. Недавно было показано, что увеличение постсинаптических 02-рецепторов в стриатуме и прилежащем ядре перегородки реализуется через р-ЭР и не требует активации а-ЭР (Le Saux, Morissette et al., 2006). А в другой работе было продемонстрировано, что преимущественно Р-ЭР задействованы в реакции восстановления кокаинового самовведения после ее угашения у ОВЭ самок крыс (Larson and Carroll, 2007). Данные нейроанатомических исследованию! показывают практическое отсуствие а-ЭР в области вентральной покрышки головного мозга, а также в прилежащем ядре перегородки, в то время как Р-ЭР представлены в этих ядрах мезолимбической проекции системы «награды» в достаточном количестве (Shughrue et al., 1997; Shughrue and Merchenthaler, 2001; Creutz and Kritzer, 2002 Le Saux et al., 2006).

Общей характеристикой наблюдаемых в перечисленных выше экспериментах разнообразных эффектов эстрадиола у ОВЭ животных явилась отсроченность их возникновения во времени от момента введения гормона. При измерении концентрации эстрадиола у ОВЭ самок нами было показано, что максимальная его концентрация в крови наблюдается уже спустя 2 часа после его подкожного введения. Снижение порогов самостимуляции, однако, наблюдалось нами только спуся 48 часов после первой инъекции, а увеличение двигательной активности в колесе — спустя 4 дня. Кроме того, в экспериментах по выявлению экспрессии генов ЭР в тромбоцитах периферической крови, возникновение ответа на эстрадиоловую «нагрузку» (снижение экспрессии генов ЭР) наблюдалось у |3-ЭР на 4-ый день после первой инъекции эстрадиола в режиме двухдневного его введения. Влияния эстрадиола на а-ЭР выявлено не было в силу слабой экспрессии данного гена в тромбоцитах. Быстрые (негеномные) эффекты эстрадиола, развивающиеся в течение нескольких часов после его введения, нами не наблюдались ни в одном из проведенных экспериментов. Таким образом, можно утверждать, что пермиссивный эффект эстрадиола в отношении поведения, подкрепляемого фармакологическими и нефармакологическими стимулами, является отсроченным (на 48-72 часа) и не коррелирует с максимумом концентрации эстрадиола в плазме, что косвенно свидетельствует о геномной природе данного эффекта (Таб. 8).

С учетом выявленных свидетельств геномного механизма действия эстрадиола на систему «награды» ГМ, нами была изучена экспрессия генов серотонинового и дофаминового транспортеров, регулирующих обратный захват соответствующих моноаминов в головном мозгу.

ДАТ является одной из возможных мишеней действия эстрадиола в дофаминергичесих проекциях системы «награды» ГМ. Нами не было обнаружено влияния эстрадиола на экспрессию мРНК ДАТ в тромбоцитах крови. Эти данные могут свидетельствовать в пользу того, что основной точкой приложения эстрогенов в синапсе являются другие белки или ферменты, участие которых в реализации эффектов эстрадиола на нейрональном уровне еще предстоит изучить. Так, помимо способности изменять активность ДАТ (Le Saux and Di Paolo, 2006), для эстрадиола описана возможность увеличивать синаптический выброс дофамина (Becker and Hu, 2008), или изменять активность дофаминовых рецепторов (Le Saux, Morissette et al., 2006;Hruska, Ludmer et al., 1980).

Таб. 8. Расхождение между достижением максимальной концентрации эстрадиола и временем возникновения эффектов

2 часа 24 часа 48 часов 72 часа 4 дня 6 дней 8 дней 12 дней

Увеличение концентрации эстрадиола в плазме крови после его введения: ++ ++ ++ н.д. + 0 н.д.

Снижение порогов самостимуляции вентральной покрышки ГМ:

0 0 + + н.д. -н- + 0

Увеличение двигательной активности в беговом колесе:

0 0 0 0 + ++ ++ +

Развитие ответа гена ß-ЭР на нагрузку эстрадиолом: н.д. Н.д. н.д. 0 + н.д. н.д. н.д.

Изменение двигательной активности в актометре:

0 0 0 0 0 0 0 Н.д.

0 - отсутствие эффекта; ++, + — наличие эффекта разной степени выраженности; н.д. — нет данных.

Следует учитывать, однако, что данное исследование не может полностью отражать процессы, происходящие в головном мозгу, и требует дополнительных экспериментов по исследованию экспрессии гена ДАТ непосредственно в подкорковых ядрах головного мозга.

В нашей работе мы обнаружили увеличение экспрессии СЕРТ в стадии проэструса и эструса у иптактных крыс. Однако, в экспериментах на ОВЭ животных эстрадиол не обладал способностью самостоятельно влиять на экспрессию мРНК СЕРТ.

Таким образом, проведенное исследование показало прямое модулирующее влияние эстрадиола на систему «награды» головного мозга, реализующееся преимущественно через геномные механизмы, с участием Р-ЭР, что имеет свое отражение в реализации мотивационных программ поведения, обладающих собственными подкрепляющими свойствами (бег в колесе), а также при самовведении психоактивных веществ. Выраженность эффектов эстрадиола позволяет предполагать, что именно этот гормон играет центральную роль в возникновении половых различий в злоупотреблении наркотическими веществами у животных и людей. Более детальное понимание механизмов влияния эстрадиола на систему «награды» принесет свою пользу как в доклинических разработках лечебных средств, так и в проведении клинических исследований наркоманий среди женщин.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Галанкин, Тимофей Леонидович, 2009 год

1. Агаджанян, НА., Тель, Л.З., Циркин, В.И. Основы физиологии человека. М.: Мед. книга. - 2003. - 528с.

2. Бабичев, В.Н. Нейроэндокринный эффект половых гормонов. // Успехи физиол.наук 2005. - Т.36 - № 1. - с.54-67.

3. Беспалов,А.Ю., Звартау,Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский диалект. - 2000. - 297с.

4. Гончаров, Н. П., Колесникова, Г. С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М.: Адамаптъ. — 2002. — 180с.

5. Груздев,Г.П. Острый радиационный косномозговой синдром. М.: Медицина. —1988. 141 с.

6. Дедов, И.И., Мельниченко, Г.А., Фадеев, В.В. Эндокринология. М.: Медицина. - 2000. - 632с.

7. Жербин,Е.А., Чухловин,А.Б. Радиационная гематология. — М.: Медицина. —1989.- 176 с.

8. Звартау, Э. Э. Методология изучения наркотоксикоманий. // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер."Наркология". 1988. - Т.1.- с.1-168.

9. Катцунг,Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. /Пер. с англ. — СПб.: Невский диалект 2000. - Т. 1. - 612 с.

10. Ю.Кузьмин, А. В, Звартау, Э. Э. Внутривенное самовведение наркотиков у мышей. // Ж.высш.нервн.деятельности. 1991. - Т.41 -№6. - с. 1253-1260.

11. Розен В.Б. Основы эндокринологии. 3-е издание. М.: Издательство МГУ, 1994.-384 с.

12. Смирнов,А.Н., 2002. Ядерные рецепторы: номенклатура, лиганды, механизмы влияния на экспрессию генов // Биохимия. 2002. - Т.67. - №9. - с. 1157-1181.

13. Фридман Л.С., Флеминг Н. Ф., Роберте Д. Г., Хайман С. Е. Наркология /Пер. с англ. СПб.: Невский диалект - 1998. - 318с.

14. Чернышева М.П. Гормоны животных. Введение в физиологическую эндокринологию. СПб: Глагол. — 1995. — 296с.

15. Alexander,B.K., Coambs,R.B., Hadaway,P.F. The effect of housing and gender on morphine self-administration in rats // Psychopharmacology (Berl). 1978. - Vol.58.- P.175-179.

16. Amin,Z., Canli,T., Epperson,C.N. Effect of estrogen-serotonin interactions on mood and cognition. // Behav.Cogn Neurosci.Rev. 2005 - Vol.4. - P.43-58.

17. Becker,J.B. Direct effect of 17 beta-estradiol on striatum: sex differences in dopamine release. // Synapse 1990 - Vol.5. - P.157-164.

18. Becker,J.B. Gender differences in dopaminergic function in striatum and nucleus accumbens. // Pharmacol Biochem.Behav. 1999 - Vol.64. - P.803-812.

19. Becker,J.B., Breedlove,S.M., Crews,D., McCarthy,M.M. Behavioral Endocrinology, second edition. Massachusetts: The MIT Press. - 2002. - 776p.

20. Becker,J.B., Cha,J.H. Estrous cycle-dependent variation in amphetamine-induced behaviors and striatal dopamine release assessed with microdialysis. // Behav.Brain Res. 1989.-Vol.35.-P.l 17-125.

21. Becker,J.B., Hu,M. Sex differences in drug abuse. // Front Neuroendocrinol. 2008.- Vol.29.-P.36-47.

22. Becker,J.B., Molenda,H., Hummer,D.L. Gender differences in the behavioral responses to cocaine and amphetamine. Implications for mechanisms mediating gender differences in drug abuse. // Ann.N.Y.Acad.Sci. 2001. - Vol.937. - P. 172187.

23. Benuck,M., Lajtha,A., Reith,M.E. Pharmacokinetics of systemically administered cocaine and locomotor stimulation in mice. // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1987. -Vol.243.-P.144-149.

24. Berridge,M.V., Fraser,J.K., Carter,J.M., Lin,F.K. Effects of recombinant human erythropoietin on megakaryocytes and on platelet production in the rat. // Blood -1988. Vol.72. - P.970-977.

25. Bethea,C.L., Lu,N.Z., Gundlah,C., Streicher,J.M. Diverse actions of ovarian steroids in the serotonin neural system. // Front Neuroendocrinol. 2002. - Vol.23. - P.41-100.

26. Bless,E.P., McGinnis,K.A., Mitchell,A.L., Hartwell,A., Mitchell,J.B. The effects of gonadal steroids on brain stimulation reward in female rats. // Behav.Brain Res. -1997.-Vol.82.-P.235-244.

27. Bosse,R., Rivest,R., Di Paolo,T. Ovariectomy and estradiol treatment affect the dopamine transporter and its gene expression in the rat brain. // Brain Res.Mol.Brain Res. 1997. - Vol.46. - P.343-346.

28. Bowman,B.P., Vaughan,S.R., Walker,Q.D., Davis,S.L., Little,P.J., Scheffler,N.M., Thomas,B.F., Kuhn,C.M. Effects of sex and gonadectomy on cocaine metabolism in the rat. // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1999. - Vol.290. - P.1316-1323.

29. Brubakcr,K.D., Gay,C.V. Estrogen stimulates protein tyrosine phosphorylation and Src kinase activity in avian osteoclasts. // J.Cell Biochem. 1999. - Vol.76. - P.206-216.

30. Butcher,R.L., Collins,W.E., Fugo,N.W. Plasma concentration of LH, FSH, prolactin, progesterone and estradiol-17beta throughout the 4-day estrous cycle of the rat. // Endocrinology 1974. - Vol.94. - P. 1704-1708.

31. Cabib,S., Puglisi-Allegra,S., Genua,C., Simon,H., Le Moal,M., Piazza,P.V. Dose-dependent aversive and rewarding effects of amphetamine as revealed by a new place conditioning apparatus. // Psychopharmacology (Berl) 1996. - Vol.125. - P.92-96.

32. Cador,M., Taylor,J.R., Robbins,T.W. Potentiation of the effects of reward-related stimuli by dopaminergic-depcndent mechanisms in the nucleus accumbens. // Psychopharmacology (Berl). 1991. Vol.104. - P.377-385.

33. Caine,S.B., Negus,S.S., Mello,N.K., Bergman,J. Effects of dopamine D(l-like) and D(2-like) agonists in rats that self-administer cocaine. // J.Pharmacol.Exp.Ther. -1999.-Vol.291.-P.353-360.

34. Callard,G.V. Aromatization is cyclic AMP-dependent in cultured brain cells. // Brain Res. 1981. - Vol.204. - P.461-464.

35. Campbell,K.A., Evans,G., Gallistel,C.R. A microcomputer-based method for physiologically interpretable measurement of the rewarding efficacy of brain stimulation. // Physiol Behav. 1985. - Vol.35. - P.395-403.

36. Canoine,V., Fusani,L., Schlinger,B., Hau,M. Low sex steroids, high steroid receptors: Increasing the sensitivity of the nonreproductive brain. // Dev.Neurobiol. 2007. -Vol.67.-P.57-67.

37. Cardinal,R.N., Parkinson,J.A., Hall,J., Everitt,B.J. Emotion and motivation: the role of the amygdala, ventral striatum, and prefrontal cortex. // Neurosci.Biobehav.Rev. -2002. Vol.26. - P.321-352.

38. Carpenter,M.J., Upadhyaya,H.P., LaRowe,S.D., Saladin,M.E., Brady,K.T. Menstrual cycle phase effects on nicotine withdrawal and cigarette craving: a review. // Nicotine.Tob.Res. 2006. - Vol.8. - P.627-638.

39. Chen,K., Kandel,D. Relationship between extent of cocaine use and dependence among adolescents and adults in the United States. // Drug Alcohol Depend. 2002. - Vol.68.-P.65-85.

40. Cheng,H.C., Johnson,D.C. Temporal changes in serum estradiol and prolactin in immature female rats given a single injection of estradiol benzoate. // Steroids -1974. Vol.24 - P.657-664.

41. Chin,J., Sternin,0., Wu,H.B., Fletcher,H., Perrotti,L.I., Jenab,S., Quinones-Jenab,V. Sex differences in cocaine-induced behavioral sensitization. // Cell Mol.Biol.(Noisy.-le-grand) 2001. - Vol.47 - P. 1089-1095.

42. Cohen,E., Lieblich,I. Sex differences in lateral hypothalamic self-stimulation. // Behav.Neural Biol. 1981. - Vol.32 - P.448-453.

43. Di Chiara,G. The role of dopamine in drug abuse viewed from the perspective of its role in motivation. // Drug Alcohol Depend. 1995. - Vol.38. - P.95-137.

44. Di Paolo,T. Modulation of brain dopamine transmission by sex steroids. // Rev.Neurosci. 1994. - Vol.5 - P.27-41.

45. Di Paolo,T., Falardeau,P., Morissette,M. Striatal D-2 dopamine agonist binding sites fluctuate during the rat estrous cycle. // Life Sci. 1988. - Vol.43. - P.665-672.

46. Di Paolo,T., Rouillard,C., Bedard,P. 17 beta-Estradiol at a physiological dose acutely increases dopamine turnover in rat brain. // Eur.J.Pharmacol. 1985. - Vol.117. -P. 197-203.

47. Dluzen,D., Ramirez,V.D. In vitro dopamine release from the rat striatum: diurnal rhythm and its modification by the estrous cycle. // Neuroendocrinology. 1985. -Vol.41.-P.97-100.

48. Drewett,R.F., Herberg,L.J. Hypothalamic self-stimulation in the female rat: effects of oestrus and food deprivation. // Physiol Behav. 1975. - Vol.14. - P.285-289.

49. Emons,G., Merriam,G.R., Pfeiffer,D., Loriaux,D.L., Ball,P., Knuppen,R. Metabolism of exogenous 4- and 2-hydroxyestradiol in the human male. // J.Steroid Biochem. -1987. Vol.28. - P.499-504.

50. Evans,S.M. The role of estradiol and progesterone in modulating the subjective effects of stimulants in humans. // Exp.Clin.Psychopharmacol. 2007. - Vol.15. -P.418-426.

51. Evans,S.M., Foltin,R.W. Pharmacokinetics of intravenous cocaine across the menstrual cycle in rhesus monkeys. // Neuropsychopharmacology. 2004. - Vol.29.- P.1889-1900.

52. Evans,S.M., Foltin,R.W. Exogenous progesterone attenuates the subjective effects of smoked cocaine in women, but not in men. // Neuropsychopharmacology. 2006. -Vol.31. -P.659-674.

53. Evans,S.M., Foltin,R.W. Pharmacokinetics of repeated doses of intravenous cocaine across the menstrual cycle in rhesus monkeys. // Pharmacol.Biochem.Behav. 2006.- Vol.83. -P.56-66.

54. Evans,S.M., Haney,M., Fischman,M.W., Foltin,R.W. Limited sex differences in response to "binge" smoked cocaine use in humans. // Neuropsychopharmacology. -1999.-Vol.21.-P.445-454.

55. Evans,S.M., Haney,M., Foltin,R.W. The effects of smoked cocaine during the follicular and luteal phases of the menstrual cycle in women. // Psychopharmacology (Berl). 2002. - Vol. 159. - P.397-406.

56. Fahrbach,S.E., Meisel,R.L., Pfaff,D.W. Preoptic implants of estradiol increase wheel running but not the open field activity of female rats. // Physiol Behav. 1985. -Vol.35.-P.985-992.

57. Falkenstein,E., Tillmann,H.C., Christ,M., Feuring,M., Wchling,M. Multiple actions of steroid hormones—a focus on rapid, nongenomic effects. // Pharmacol.Rev. 2000. -Vol.52.-P.513-556.

58. Feltenstein,M.W., See,R.E. Plasma progesterone levels and cocaine-seeking in freely cycling female rats across the estrous cycle. // Drug Alcohol Depend. 2007. -Vol.89.-P.183-189.

59. Feng,Y., Gregor,P. Cloning of a novel member of the G protein-coupled receptor family related to peptide receptors. // Biochem.Biophys.Res.Commun. 1997. -Vol.231.-P.651-654.

60. Fernandez-Ruiz, J., De Miguel,R., Hernandez,M.L., Cebeira,M., Ramos,J.A. Comparisons between brain dopaminergic neurons of juvenile and aged rats: sex-related differences. // Mech.Ageing Dev. 1992. - Vol.63 - P.45-55.

61. Festa,E.D., Quinones-Jenab,V. Gonadal hormones provide the biological basis for sex differences in behavioral responses to cocaine. // Horm.Behav. 2004. - Vol.46. - P.509-519.

62. Fink,H., Rex,A., Voits,M., Voigt,J.P. Major biological actions of CCK~a critical evaluation of research findings. // Exp.Brain Res. 1998. - Vol.123. - P.77-83.

63. Fontana,D.J., Post,R.M., Pert,A. Conditioned increases in mesolimbic dopamine overflow by stimuli associated with cocaine. // Brain Res. 1993. - Vol.629. - P.31-39.

64. Fredholm,B.B., Battig,K., Holmen,J., Nehlig,A., Zvartau,E.E. Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use. // Pharmacol.Rev. 1999. - Vol.51. - P. 83-133.

65. Freeman,M.E. The ovarian cycle of the rat. New York: Raven Press Ed. - 1988. -150p.

66. Gerrits,M.A., Van Ree,J.M. Effect of nucleus accumbens dopamine depletion on motivational aspects involved in initiation of cocaine and heroin self-administration in rats. // Brain Res. 19996. - Vol.713. - P.l 14-124.

67. Gietzen,D.W., Hope,W.G., Woolley,D.E. Dopaminergic agonists increase 3H.estradiol binding in hypothalamus of female rats, but not of males. // Life Sci. -1983. Vol.33 - P.2221-2228.

68. Girman A., Lee R., Kligler B. An Integrative Medicine Approach to Premenstrual Syndrome. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol.188. - S56-65.

69. Griffin, M.L., Weiss, R.D., Mirin, S.M., Lange, U. A comparison of male and female cocaine abusers. // Arch.Gen.Psychiatry. 1989. - Vol.46. - P. 122-126.

70. Gundlah,C., Lu,N.Z., Mirkes,S.J., Belhea,C.L. Estrogen receptor beta (ERbeta) mRNA and protein in serotonin neurons of macaques. // Brain Res.Mol.Brain Res. -2001.-Vol.91.-P. 14-22.

71. Hamel,E., Lin,C.M., Flynn,E., D'Amato,R.J. Interactions of 2-methoxyestradiol, an endogenous mammalian metabolite, with unpolymerized tubulin and with tubulin polymers. // Biochemistry. 1996. - Vol.35 - P. 1304-1310.

72. Harris,H.A. Preclinical characterization of selective estrogen receptor beta agonists: new insights into their therapeutic potential. // Ernst.Schering.Found.Symp.Proc. -2006.-Vol.1 P. 149-161.

73. Haskell,S.G., Richardson,E.D., Horwitz,R.I. The effect of estrogen replacement therapy on cognitive function in women: a critical review of the literature. // J.Clin.Epidemiol. 1997. - Vol.50 - P.1249-1264.

74. Henderson,V.W. The epidemiology of estrogen replacement therapy and Alzheimer's disease. // Neurology. 1997. - Vol.48 - S27-S35.

75. Holdcraft,L.C., Iacono,W.G. Cross-generational effects on gender differences in psychoactive drug abuse and dependence. // Drug Alcohol Depend. 2004. - Vol.74. - P.147-158.

76. Hranilovic,D., Lesch,K.P., Ugarkovic,D., Cicin-Sain,L., Jernej,B. Identification of serotonin transporter mRNA in rat platelets // J.Neural Transm. 1996. - Vol.103. -P.957-965

77. Hruska,R.E., Ludmer,L.M., Silbergeld,E.K. Characterization of the striatal dopamine receptor supersensitivity produced by estrogen treatment of male rats. // Neuropharmacology. 1980. - Vol.19. - P.923-926.

78. Hu,M., Becker,J.B. Effects of sex and estrogen on behavioral sensitization to cocaine in rats. // J.Neurosci. 2003. - Vol.23. - P.693-699.

79. Hu,M., Crombag,H.S., Robinson,T.E., Becker,J.B. Biological basis of sex differences in the propensity to self-administer cocaine. // Neuropsychopharmacology. 2004. -Vol.29.-P.81-85.

80. Iversen,I.H. Techniques for establishing schedules with wheel running as reinforcement in rats. // J.Exp.Anal.Behav. 1993. - Vol.60 - P.219-238.

81. Jackson,L.R., Robinson,T.E., Becker,J.B. Sex differences and hormonal influences on acquisition of cocaine self-administration in rats. // Neuropsychopharmacology. -2006.-Vol.31.-P. 129-138.

82. Jensen, E. and Jacobson, H. Basic guides to the mechanism of estrogen acrion. // Recent Prog.Horm.Res. 1962. - Vol.18. - P.387-408.

83. Justice,A.J., de Wit,H. Acute effects of d-amphetamine during the follicular and luteal phases of the menstrual cycle in women. // Psychopharmacology (Berl).1999.-Vol.145.-P.67-75.

84. Justice,A.J., de Wit,H. Acute effects of d-amphetamine during the early and late follicular phases of the menstrual cycle in women. // Pharmacol.Biochem.Behav.2000. Vol.66. - P.509-515.

85. Kalivas,P.W. Neurotransmitter regulation of dopamine neurons in the ventral tegmental area. // Brain Res.Brain Res.Rev. 1993. - Vol.18. - P.75-113.

86. Kelley,A.E., Domesick,V.B. The distribution of the projection from the hippocampal formation to the nucleus accumbens in the rat: an anterograde- and retrograde-horseradish peroxidase study. // Neuroscience. 1982. - Vol.7. - P.2321-2335.

87. Kelley,A.E., Domesick,V.B., Nauta,W.J. The amygdalostriatal projection in the rat— an anatomical study by anterograde and retrograde tracing methods. // Neuroscience.- 1982.-Vol.7.-P.615-630.

88. Kerlan,V., Dreano,Y., Bercovici,J.P., Beaune,P.H., Floch,H.H., Berthou,F. Nature of cytochromes P450 involved in the 2-/4-hydroxylations of estradiol in human liver microsomes. // Biochem.Pharmacol. 1992. - Vol.44. - P. 1745-1756.

89. Kiyatkin,E-A. Dopamine mechanisms of cocainc addiction. // Int.J.Neurosci. 1994.- Vol.78 -P.75-101.

90. Klein,L.C., Popke,E.J., Grunberg,N.E. Sex differences in effects of predictable and unpredictable footshock on fentanyl self-administration in rats. // Exp.Clin.Psychopharmacol. 1997. - Vol.5 - P.99-106.

91. Koob,G.F. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathways. //Trends Pharmacol. Sci. 1992. - Vol.13. - P. 177-184.

92. Koob,G.F., Le,H.T., Creese,I. The D1 dopamine receptor antagonist SCH 23390 increases cocaine self-administration in the rat. // Neurosci.Lett. 1987. - Vol.79. -P.315-320.

93. Kornetsky,C., Esposito,R.U. Reward and detection thresholds for brain stimulation: dissociative effects of cocaine. // Brain Res. 1981. - Vol.209. - P.496-500.

94. Kosten,T.A., Gawin,F.H., Kosten,T.R., Rounsaville,B.J. Gender differences in cocaine use and treatment response. // J.Subst.Abuse Treat. 1993. - Vol.10. - P.63-66.

95. Kosten,T.R., Kosten,T.A., McDougle,C.J., Hameedi,F.A., McCance,E.F., Rosen,M.I., 01iveto,A.H., Price,L.H. Gender differences in response to intranasal cocaine administration to humans. // Biol.Psychiatry. 1996. - Vol.39. - P. 147-148.

96. Kreek,M.J. Cocaine, dopamine and the endogenous opioid system. // J.Addict.Dis. -1996,-Vol.15.-P.73-96.

97. Krishnan,V., Wang,X., Safe,S. Estrogen receptor-Spl complexes mediate estrogen-induced cathepsin D gene expression in MCF-7 human breast cancer cells. // J.Biol.Chem. 1994. - Vol.269. - P.15912-15917.

98. Kuiper,G.G., Enmark,E., Pelto-Huikko,M., Nilsson,S., Gustafsson,J.A. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary. // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. -1996. Vol.93. - P.5925-5930.

99. Lammers,C.H., D'Souza,U., Qin,Z.H., Lee,S.H., Yajima,S., Mouradian,M.M. Regulation of striatal dopamine receptors by estrogen. // Synapse. 1999. - Vol.34. -P.222-227.

100. Lancaster,F.E., Spiegel,K.S. Sex differences in pattern of drinking. // Alcohol. -1992,-Vol.9.-P.415-420.

101. Larson,E.B., Roth,M.E., Anker,J.J., Carroll,M.E. Effect of short- vs. long-term estrogen on reinstatement of cocaine-secking behavior in female rats. // Pharmacol.Biochem.Behav. 2005. - Vol.82. - P.98-108.

102. Le Saux,M., Di Paolo,T. Influence of oestrogenic compounds on monoamine transporters in rat striatum. // J.Neuroendocrinol. 2006. - Vol.18. - P.25-32.

103. Le Saux,M., Morissette,M., Di Paolo,T. ERbeta mediates the estradiol increase of D2 receptors in rat striatum and nucleus accumbcns. // Neuropharmacology. 2006. -Vol.50.-P.451-457.

104. Lephart,E.D. A review of brain aromatase cytochrome P450. // Brain Res.Brain.Res.Rev. 1996. - Vol.22. - P. 1-26.

105. Leshner,A.I., Koob,G.F. Drugs of abuse and the brain. 11 Proc. Assoc. Am.Physicians.- 1999.- Vol.111.-P.99-108.

106. Lett, B. T., Grant, V. L., Koh, M. T., and Smith, J. F. Wheel Running Simultaneously Produces Conditioned Taste Aversion and Conditioned Place Preference in Rats. // Learning and Motivation. 2001. - Vol.32(2). - P.129-136.

107. Lex,B. Gender differences and substance abuse. // Adv Subst Abuse. 1991. - Vol.4.- P.225-296.

108. Liehr,J.G., Roy,D. Free radical generation by redox cycling of estrogens. // Free Radic.Biol.Med. 1990. - Vol.8. - P.415-423.

109. Lim,S.K., Won,Y.J., Lee,H.C., Huh,K.B., Park,Y.S.A PCR analysis of ERalpha and ERbeta mRNA abundance in rats and the effect of ovariectomy. // J.Bone Miner.Res.- 1999.-Vol.14.-P.l 189-1196.

110. Lindamer,L.A., Lohr,J.B., Harris,M.J., McAdams,L.A., Jeste,D.V. Gender-related clinical differences in older patients with schizophrenia. // J.Clin.Psychiatry. 1999.- Vol.60.-P.61-67.

111. Lynch,W.J. Acquisition and maintenance of cocaine self-administration in adolescent rats: effects of sex and gonadal hormones. // Psychopharmacology (Berl). 2007. -Vol. 197. -P.237-46.

112. Lynch,W.J., Carroll,M.E. Sex differences in the acquisition of intravenously self-administered cocaine and heroin in rats. // Psychopharmacology (Berl). 1999. -Vol.144.-P.77-82.

113. Lynch,W.J., Carroll,M.E. Reinstatement of cocaine self-administration in rats: sex differences. // Psychopharmacology (Berl). 2000. - Vol. 148. - P.196-200.

114. Lynch,W.J., Roth,M.E., Carroll,M.E. Biological basis of sex differences in drug abuse: preclinical and clinical studies. // Psychopharmacology (Berl). 2002. -Vol.164.-P.121-137.

115. Lynch,W.J., Roth,M.E., Mickelberg,J.L., Carroll,M.E. Role of estrogen in the acquisition of intravenously self-administered cocaine in female rats. // Pharmacol.Biochem.Behav. 2001. - Vol.68. - P.641-646.

116. Mannisto,P.T., Kaakkola,S. Catechol-O-methyltransferase (COMT): biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors. //Pharmacol.Rev. 1999. - Vol.51. -P.593-628.

117. Mark,G.P., Smith,S.E., Rada,P.V., Hoebel,B.G. An appetitively conditioned taste elicits a preferential increase in mesolimbic dopamine release. // Pharmacol.Biochem.Behav. 1994. - Vol.48. - P.651-660.

118. Matthews,J., Gustafsson,J.A. Estrogen signaling: a subtle balance between ER alpha and ER beta. // Mol.Interv. 2003. - Vol.3. - P.281-292.

119. McBride,W.J., Murphy,J.M., Ikemoto,S. Localization of brain reinforcement mechanisms: intracranial self-administration and intracranial place-conditioning studies. //Behav.Brain Res. 1999. - Vol.101. - P. 129-152.

120. McDermott,J.L. Effects of estrogen upon dopamine release from the corpus striatum of young and aged female rats. // Brain Res. 1993. - Vol.606. - P.l 18-125.

121. McEwen,B. Estrogen actions throughout the brain. // Recent Prog.Horm.Res. 2002. - Vol.57. -P.357-384.

122. McEwen,B.S. Invited review: Estrogens effects on the brain: multiple sites and molecular mechanisms. // J.Appl.Physiol. 2001. - Vol.91. - P.2785-2801.

123. McEwen,B.S., Alves,S.E. Estrogen actions in the central nervous system. // Endocr.Rev. 1999. - Vol.20. - P.279-307.

124. McQueen,J.K., Wilson,H., Fink,G. Estradiol-17 beta increases serotonin transporter (SERT) mRNA levels and the density of SERT-binding sites in female rat brain. // Brain Res.Mol.Brain Res. 1997. - Vol.45. - P. 13-23.

125. Meyerson, Wilkins, Sawyer. Effects of estrogen on self-stimulation behavior in ovariectomized rats. // Physiology & Behavior. 1969. - Vol.4. - P.291-296.

126. Meyerson,B. J., Lindstrom,L.H. Sexual motivation in the female rat. A methodological study applied to the investigation of the effect of estradiol benzoate. //Acta Physiol Scand.Suppl. 1973. - Vol.389. - P. 1-80.

127. Misra,A.L., Nayak,P.K., Bloch,R., Mule,S.J. Estimation and disposition of 3H.benzoylecgonine and pharmacological activity of some cocaine metabolites. // J.Pharm.Pharmacol. 1975. - Vol.27. - P.784-786.

128. Missale,C., Nash,S.R., Robinson,S.W., Jaber,M., Caron,M.G. Dopamine receptors: from structure to function. // Physiol Rev. 1998. - Vol.78. - P.189-225.

129. Morley,P., Whitfield,J.F., Vanderhyden,B.C., Tsang,B.K., Schwartz,J.L. A new, nongenomic estrogen action: the rapid release of intracellular calcium. // Endocrinology. 1992. - Vol.131. - P. 1305-1312.

130. Moss,R.L. Changes in bar-press duration accompanying the estrous cycle. // J Comp Physiol Psychol. 1968. - Vol.66. - P.460-466.

131. Mosselman,S., Polman,J., Dijkema,R. ER beta: identification and characterization of a novel human estrogen receptor. // FEBS Lett. 1996. - Vol.392. - P.49-53.

132. Naftolin,F., Ryan,K.J., Davies,I.J., Petro,Z., Kuhn,M. The formation and metabolism of estrogens in brain tissues. // Adv.Biosci. 1975. - Vol.15. -P.105-121.

133. Niyomchai, T., Akhavan, A., Festa, E.D., Lin, S.N., Lamm, L., Foltz, R., Quinones-Jenab, V. Estrogen and progesterone affect cocaine pharmacokinetics in female rats. // Brain Res.Bull. 2006. - Vol.68, 310-314.

134. O'Brien, M.S., Anthony, J.C. Risk of becoming cocaine dependent: epidemiological estimates for the United States, 2000-2001. // Neuropsychopharmacology. — 2005. -Vol. 30.-P. 1006-1018.

135. O'Dowd, B.F., Nguyen, T., Marchese, A., Cheng, R., Lynch, K. R., Heng, H. H., Kolakowski, L. F., Jr., George, S. R. Discovery of three novel G-protein-coupled receptor genes // Genomics. 1998. - Vol. 47.- P.310-313.

136. Ogawa S., Eng V., Taylor J., Lubahn D. B., Korach K. S., Pfaff D. W. Roles of estrogen receptor-alpha gene expression in reproduction-related behaviors in female mice// Endocrinology. 1998. - Vol. 139.-P.5070-5081.

137. Olds J., Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain // J. Comp Physiol Psychol. 1954. - Vol. 47.-P.419-427.

138. Paxinos G., Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates. Second edition. -Academic press, inc. 1986.

139. Perrotti L.I., Beck K. D., Luine V. N., Quinones V. Progesterone and cocaine administration affect serotonin in the medial prefrontal cortex of ovariectomized rats // Neurosci. Lett. 2000. - Vol. 291.- P. 155-158.

140. Piazza P.V., Le Moal M. The role of stress in drug self-administration // Trends Pharmacol. Sci. 1998. - Vol. 19,- P.67-74.

141. Piatt D.M., Rowlett J. K., Spealman R. D. Behavioral effects of cocaine and dopaminergic strategies for preclinical medication development // Psychopharmacology (Berl). 2002. - Vol. 163.- P.265-282.

142. Power R.F., Mani S. K., Codina J., Conneely O. M., O'Malley B. W. Dopaminergic and ligand-independent activation of steroid hormone receptors // Science. 1991. -Vol. 254,- P. 1636-1639.

143. Prescott R.G.W. Estrous cycle in the rat: effects of self-stimulation behavior // Science. 1966. - Vol. 153 .- P.796-797.

144. Quinones-Jenab V., Ho A., Schlussman S. D., Franck J., Kreek M. J. Estrous cycle differences in cocaine-induced stereotypic and locomotor behaviors in Fischer rats // Behav. Brain Res. 1999. - Vol. 101.- P. 15-20.

145. Quinones-Jenab V., Perrotti L. I., Mc M. J., Ho A., Kreek M. J. Ovarian hormone replacement affects cocaine-induced behaviors in ovariectomized female rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. - Vol. 67.- P.417-422.

146. Rapkin, A. A review of treatment of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. // Psychoneuroendocrinology. 2003. - Vol.28. - P.39-53.

147. Revankar C.M., Cimino D. F., Sklar L. A., Arterburn J. B., Prossnitz E. R. A transmembrane intracellular estrogen receptor mediates rapid cell signaling // Science. 2005. - Vol. 307.- P.1625-1630.

148. Risner M.E., Jones B. E. Intravenous self-administration of cocaine and norcocaine by dogs // Psychopharmacology (Berl). 1980. - Vol. 71,- P.83-89.

149. Rissman E.F., Early A. H., Taylor J. A., Korach K. S., Lubahn D. B. Estrogen receptors are essential for female sexual receptivity // Endocrinology. 1997. - Vol. 138,- P.507-510.

150. Rissman E.F., Heck A. L., Leonard J. E., Shupnik M. A., Gustafsson J. A. Disruption of estrogen receptor beta gene impairs spatial learning in female mice // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002. - Vol. 99,- P.3996-4001.

151. Rivera, Lockwood, Kwon, Houpt, Eckel. Estradiol treatment increases Pet-1 and serotonin transporter (5HTT) gene expression in the ovariectomized rat. Elsevier Ltd. - article in press. - available online 2006.

152. Robbins S.J., Ehrman R. N., Childress A. R., O'Brien C. P. Comparing levels of cocaine cue reactivity in male and female outpatients // Drug Alcohol Depend. -1999. Vol. 53.- P.223-230.

153. Roberts D.C., Koob G. F. Disruption of cocaine self-administration following 6-hydroxydopamine lesions of the ventral tegmental area in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1982. - Vol. 17.- P.901-904.

154. Robinson T.E., Berridge K. C. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction // Brain Res. Brain Res. Rev. 1993. - Vol. 18.-P.247-291.

155. Rolls E.T. The Brain and Reward NY.: Pergamon Press Ltd. - 1975. - 115p.

156. Ronnekleiv O.K., Malyala A., Kelly M. J. Membrane-initiated signaling of estrogen in the brain // Semin. Reprod. Med. 2007. - Vol. 25.- P. 165-177.

157. Roth M.E., Casimir A. G., Carroll M. E. Influence of estrogen in the acquisition of intravenously self-administered heroin in female rats // Pharmacol. Biochem. Behav. -2002.-Vol. 72.- P.313-318.

158. Rubin A., Stout R. L., Longabaugh R. Gender differences in relapse situations // Addiction.- 1996.-Vol. 91 Suppl.- P.S111-S120.

159. Rudick C.N., Woolley C. S. Estrogen regulates functional inhibition of hippocampal CA1 pyramidal cells in the adult female rat // J. Neurosci. 2001. - Vol. 21.- P.6532-6543.

160. Schuelke G.S., Konkol R. J., Terry L. C., Madden J. A. Effect of cocaine metabolites on behavior: possible neuroendocrine mechanisms // Brain Res. Bull. 1996. - Vol. 39,- P.43-48.

161. Schule R., Evans R. M. Cross-coupling of signal transduction pathways: zinc finger meets leucine zipper // Trends Genet. 1991. - Vol. 7,- P.377-381.

162. Schultz W. Neural coding of basic reward terms of animal learning theory, game theory, microeconomics and behavioural ecology // Curr. Opin. Neurobiol. 2004. -Vol. 14.- P.139-147.

163. Schumacher M., Balthazart J. Neuroanatomical distribution of testosterone-metabolizing enzymes in the Japanese quail // Brain Res. 1987. - Vol. 422.- P. 137148.

164. Scott Jr. T.R., Hoebel B. G. Effect of sex hormones on lateral hypothalamic self-stimulation and feeding. // Amer. Zool. 1966. - Vol. 6.- P.537.

165. Sell S.L., Scalzitti J. M., Thomas M. L., Cunningham K. A. Influence of ovarian hormones and estrous cycle on the behavioral response to cocaine in female rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 293.- P.879-886.

166. Sell S.L., Thomas M. L., Cunningham K. A. Influence of estrous cycle and estradiol on behavioral sensitization to cocaine in female rats // Drug Alcohol Depend. 2002. -Vol. 67.- P.281-290.

167. Sherman J.E., Pickman C., Rice A., Liebeskind J. C., Holman E. W. Rewarding and aversive effects of morphine: temporal and pharmacological properties // Pharmacol. Biochem. Behav. 1980. - Vol. 13,- P.501-505.

168. Sherwin B.B. Oestrogen and cognitive function throughout the female lifespan // Novartis. Found. Symp. 2000. - Vol. 230,- P. 188-196.

169. Sherwin C.M. Voluntary wheel running: a review and novel interpretation // Anim Behav. 1998. - Vol. 56.- P. 11-27.

170. Shippenberg T.S., LeFevour A., Thompson A. C. Sensitization to the conditioned rewarding effects of morphine and cocaine: differential effects of the kappa-opioid receptor agonist U69593 // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 345,- P.27-34.

171. Shughrue P.J., Lane M. V., Merchenthaler 1. Comparative distribution of estrogen receptor-alpha and -beta mRNA in the rat central nervous system // J. Comp Neurol. -1997. Vol. 388.- P.507-525.

172. Slob A.K., Bogers H., van Stolk M. A. Effects of gonadectomy and exogenous gonadal steroids on sex differences in open field behaviour of adult rats // Behav. Brain Res. 1981. - Vol. 2.- P.347-362.

173. Sofuoglu M., Babb D. A., Hatsukami D. K. Effects of progesterone treatment on smoked cocaine response in women // Pharmacol. Biochem. Behav. 2002. - Vol. 72,-P.431-435.

174. Sofuoglu M., Dudish-Poulsen S., Nelson D., Pentel P. R., Hatsukami D. K. Sex and menstrual cycle differences in the subjective effects from smoked cocaine in humans // Exp. Clin. Psychopharmacol. 1999. - Vol. 7,- P.274-283.

175. Spangler R., Goddard N. L., Avena N. M., Hoebel B. G., Leibowitz S. F. Elevated D3 dopamine receptor mRNA in dopaminergic and dopaminoceptive regions of the rat brain in response to morphine // Brain Res. Mol. Brain Res. 2003. - Vol. 111.-P.74-83.

176. Spealman R.D., Kelleher R. T. Self-administration of cocaine derivatives by squirrel monkeys // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1981. - Vol. 216.- P.532-536.

177. Stein B., Yang M. X. Repression of the interleukin-6 promoter by estrogen receptor is mediated by NF-kappa B and C/EBP beta // Mol. Cell Biol. 1995. - Vol. 15,-P.4971-4979.

178. Steiner M., Baldini M. Protein synthesis in aging blood platelets // Blood. 1969. -Vol. 33.- P.628-633.

179. Steiner M., Katz R. J., Baldrighi G., Carroll B. J. Motivated behavior and the estrous cycle in rats // Psychoneuroendocrinology. 1981. - Vol. 6.- P.81-90.

180. Stitzer M.L., Walsh S. L. Psychostimulant abuse: the case for combined behavioral and pharmacological treatments // Pharmacol. Biochem. Behav. 1997. - Vol. 57.-P.457-470.

181. Stratmann J.A., Craft R. M. Intracranial self-stimulation in female and male rats: no sex differences using a rate-independent procedure // Drug Alcohol Depend. 1997. -Vol. 46.- P.31-40.

182. Svikis D.S., Miles D.L., Haug N.A., Perry B., Hoehn-Saric R., McLeod D. Premenstrual symptomatology, alcohol consumption, and family history of alcoholism in women with premenstrual syndrome. // J. Stud Alcohol. 2006. -Vol.67-P.833-6.

183. Tansey E.M., Arbuthnott G. W., Fink G., Whale D. Oestradiol-17 beta increases the firing rate of antidromically identified neurones of the rat neostriatum // Neuroendocrinology. 1983. - Vol. 37.- P.106-110.

184. Tanum G., Sonstevold A., Jakobsen E. The effect of splenectomy on platelet formation and megakaryocyte DNA content in rats // Blood. 1984. - Vol. 63.-P.593-597.

185. Terner J.M., de Wit H. Menstrual cycle phase and responses to drugs of abuse in humans // Drug Alcohol Depend. 2006. - Vol. 84,- P. 1-13.

186. Thomas P., Pang Y., Filardo E. J., Dong J. Identity of an estrogen membrane receptor coupled to a G protein in human breast cancer cells // Endocrinology. 2005. - Vol. 146.- P.624-632.

187. Thompson T.L., Moore C. C., Smith B. Estrogen priming modulates autoreceptor-mediated potentiation of dopamine uptake // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 401.-P.357-363.

188. Thompson T.L., Moss R. L. Estrogen regulation of dopamine release in the nucleus accumbens: genomic- and nongenomic-mediated // J. Neurochem. 1994. - Vol. 62.-P.1750-1756.

189. Toran-Allerand C.D., Singh M., Setalo G., Jr. Novel mechanisms of estrogen action in the brain: new players in an old story // Front Neuroendocrinol. 1999. - Vol. 20.-P.97-121.

190. Tzschentke T.M. Pharmacology and behavioral pharmacology of the mesocortical dopamine system // Prog. Neurobiol. 2001. - Vol. 63.- P.241-320.

191. Vockel A., Prove E., Balthazart J. Effects of castration and testosterone treatment on the activity of testosterone-metabolizing enzymes in the brain of male and female zebra finches // J. Neurobiol. 1990. - Vol. 21.- P.808-825.

192. Westermeyer J., Boedicker A. E. Course, severity, and treatment of substance abuse among women versus men // Am. J. Drug Alcohol Abuse. 2000. - Vol. 26.- P.523-535.

193. White T.L., Justice A. J., de Wit H. Differential subjective effects of D-amphetamine by gender, hormone levels and menstrual cycle phase // Pharmacol. Biochem. Behav. -2002. Vol. 73.- P.729-741.

194. Wise P.M. Estradiol: a protective factor in the adult brain // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 13 Suppl 6,- P. 1425-1429.

195. Wise R.A. Drug-activation of brain reward pathways // Drug Alcohol Depend. -1998.-Vol. 51.- P. 13-22.

196. Wise R.A. Brain reward circuitry: insights from unsensed incentives // Neuron. -2002. Vol. 36.- P.229-240.

197. Woolley C.S., McEwen B. S. Estradiol regulates hippocampal dendritic spine density via an N-methyl-D-aspartate receptor-dependent mechanism // J. Neurosci. 1994. -Vol. 14,- P.7680-7687.

198. Yang H., Zhao W., Hu M., Becker J. B. Interactions among ovarian hormones and time of testing on behavioral sensitization and cocaine self-administration // Behav. Brain Res. 2007. - Vol. 184,- P. 174-184.

199. Yonkers K.A., Harrison W. The inclusion of women in psychopharmacologic trials // J. Clin. Psychopharmacol. 1993. - Vol. 13.- P.380-382.

200. Zhou W., Koldzic-Zivanovic N., Clarke C. H., de Beun R., Wassermann K., Bury P. S., Cunningham K. A., Thomas M. L. Selective estrogen receptor modulator effects in the rat brain // Neuroendocrinology. 2002. - Vol. 75.- P.24-33.

201. Zhu B.T., Conney A. H. Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19.- P. 1-27.

202. World Health Organization. Neuroscience of psychoactive substance use and dependence. NY.: Pergamon Press Ltd. - 2004. - 221p.

203. Zhu B.T., Liehr J. G. Inhibition of catechol O-methyltransferase-catalyzed O-methylation of 2- and 4-hydroxyestradiol by quercetin. Possible role in estradiol-induced tumorigenesis // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271.- P.1357-1363.