Плейотропные эффекты антиостеопоротической терапии в старших возрастных группах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат наук Павлова Ирина Анатольевна

• Павлова Ирина Анатольевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Павлова Ирина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА СИСТЕМНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ

И ПУТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ У ЛИЦ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

1. 1 Концепция развития остеопороза как возраст-ассоциированной патологии

1.1.1 Остеопороз у лиц старших возрастных групп

1.1.2 Этиологические факторы развития остеопороза у лиц старшего возраста

1.1.3 Клиническая картина остеопороза у лиц старшего возраста

1.1.4 Инновационные диагностические поиски остеопороза у лиц старших возрастных групп

1.2 Нейроиммуноэндокринные нарушения у лиц старших возрастных групп

с остеопорозом

1.2.1 Роль иммунной системы в развитии хронического воспаления у лиц старших возрастных групп с остеопорозом. Понятие о иммунопорозе

1.2.2 Интерлейкиновый и цитокиновый дисбаланс у пациентов старших возрастных групп с остеопорозом

1.3 Особенности гериатрического статуса у лиц старших возрастных групп с остеопорозом. Понятие об остеосаркопении

1.4 Современная концепция лечебных мероприятий по остеопорозу

1.5 Существующие профилактические мероприятия для лиц старших

возрастных групп с остеопорозом

Заключение к главе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Проект исследования

2.1.1 База исследования

2.1.2 Дизайн исследования

2.1.2.1 Эпидемиологическая часть

2.1.2.2 Оценка нейроэндокринных изменений

2.1.2.3 Оценка клинико-биохимических показателей

2.2 Статистические методы исследования

Заключение к главе

ГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОСТЕОПОРОЗА У ЛИЦ РАЗНОГО ВОЗРАСТА

3.1 Распространённость заболеваний, ассоциированных с остеопорозом, у лиц разного возраста

3.2 Терапия остеопороза у пациентов разного возраста с сахарным диабетом второго типа

3.2.1 Распространённость получаемых препаратов

3.2.2 Приверженность к приёму антирезорбтивных препаратов

Заключение к главе

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОГО СТАТУСА У ПАЦИЕНТОВ РАЗНОГО ВОЗРАСТА С ОСТЕОПОРОЗОМ

4.1 Оценка уровня ТЫБ альфа в сыворотке крови

4.2 Оценка уровня 1Ь -1 бета в сыворотке крови

4.3 Оценка уровня 1Ь-4 в сыворотке крови

4.4 Оценка уровня 1Ь-10 в сыворотке крови

Заключение к главе

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ПАЦИЕНТОВ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП С ОСТЕОПОРОЗОМ

5.1 Биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с метаболическим синдромом, ассоциированным с остеопорозом

5.2 Клиническая динамика у пациентов с метаболическим синдромом, ассоциированным с остеопорозом

5.3 Объём гипогликемической терапии у пациентов с метаболическим синдромом,

ассоциированным с остеопорозом

Заключение к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВАД - возрастной андрогенный дефицит

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГКО - глюкокортикостероидный остеопороз

ГКС - глюкокортикостероиды

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КТ - компьютерная томография

МПК - минеральная плотность костной ткани

МС - метаболический синдром

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ОП - остеопороз

ПТГ - паратиреоидный гормон

СД - сахарный диабет

ССС - сердечно-сосудистая система

ФН - факторная нагрузка

ЩФ - щелочная фосфатаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Плейотропные эффекты антиостеопоротической терапии в старших возрастных группах»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Увеличение средней продолжительности жизни населения и, соответственно, увеличение количества людей пожилого и старческого возраста привело к повышению внимания к лечению именно этих категорий пациентов, причем не только к необходимости эффективного лечения, но и улучшения качества жизни. При выборе терапии для людей пожилого и старческого возраста необходимо учитывать множественность патологии, т.е. развитие синдрома полиморбидности и взаимовлияние заболеваний; возрастные изменения органов и систем, предрасполагающие к развитию патологии [Ильницкий А.Н. и соавт., 2019; Прощаев К.И. и соавт., 2015].

Взаимовлияние заболеваний изменяет их классическую клиническую картину, характер течения, увеличивает количество осложнений и их тяжесть, ухудшает качество жизни, ограничивает возможности лечебно-диагностического процесса, нередко ухудшает жизненный прогноз. С возрастом происходит «накопление» хронических заболеваний, отмечается множественность патологических процессов. У женщин старше 60 лет диагностируется в среднем 5,2 заболевания. Каждые последующие 10 лет к ним прибавляются еще 12 болезни, в том числе и остеопороз (ОП). Остеопороз - пятая по частоте причина смертности среди населения старше 60 лет (по данным ВОЗ, 2008). Снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) начинается с 45-50 лет, но значимое увеличение риска ОП ассоциируется с возрастом 65 лет и старше [Лесняк О.М., Беневоленская Л.И., 2015].

Пожилой и старческий возраст - это период клинических проявлений комплекса заболеваний [Ильницкий А.Н., 2013, 2018; Лазебник Л.Б., 2017, 2018]. В связи с этим неизбежно возникает проблема полипрагмазии. По данным А.В. Породнина (2015), D. Shake D. (2018), при сердечно-сосудистой патологии с учетом сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта и опорно-двигательного аппарата людям пожилого и старческого возраста назначается в среднем 6-9 наименований лекарственных средств. Поэтому необходимо

изучение позитивных плейотропных эффектов медикаментозных средств, чтобы уменьшить фармакологическую нагрузку на пожилых пациентов. В последние годы возможности лабораторных диагностических исследований расширились, что позволяет оценивать не только стадию и тяжесть патологического процесса (в частности остеопороза), но и эффективность проводимых лечебных мероприятий.

Остеопороз - одно из «молодых» заболеваний в современной клинической практике, и вопросы плейотропных эффектов фармакотерапии остеопороза у лиц пожилого и старческого возраста изучены недостаточно, что делает направление настоящего исследования актуальным.

Цель исследования - изучить возможные плейотропные эффекты разных режимов антиостеопоротической терапии с учетом феномена полиморбидности в старших возрастных группах и на этой основе разработать пути оптимизации фармакотерапии больных с остеопорозом.

Задачи исследования

1. Изучить объем и характер антиостеопоротической терапии у людей пожилого и старческого возраста с полиморбидной патологией.

2. Изучить особенности цитокинового и окислительного статусов при проведении антиостеопоротической терапии в старших возрастных группах с полиморбидной патологией.

3. Дать морфофункциональную характеристику основных «органов-мишеней» при проведении антиостеопоротической терапии в старших возрастных группах с полиморбидной патологией.

4. Разработать пути снижения фармакологической нагрузки на пациентов старших возрастных групп с учетом выявленных позитивных плейотропных эффектов антиостеопоротических средств.

Научная новизна. В диссертации впервые показана низкая приверженность пациентов с остеопорозом к приёму антирезобтивных препаратов.

Впервые выявлено, что фармакотерапия алендронатом приводит к достоверному увеличению концентрации противовоспалительных цитокинов 1Ь-4

и IL-10 и снижению концентрации провоспалительных молекул, таких как TNF альфа и IL-1 бета, что является протективным плейотропным эффектом.

В диссертации впервые показано, что применение алендроната позволило достоверно снизить уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови на 12,1±1,2% по сравнению с исходным уровнем (до применения терапии), в результате чего нормализовался уровень кальция в сыворотке крови. Это позволяет сделать вывод о положительном плейотропном эффекте алендроната, который благотворно влияет на кальциевый обмен у пациентов пожилого возраста с остеопорозом и метаболическим синдромом.

Впервые доказано, что на фоне лечения алендронатом достоверно уменьшился болевой синдром в костях и позвоночнике, а мышечная сила достоверно увеличилась. Впервые установлено, что алендронат имеет положительный плейотропный эффект в отношении саркопении: наблюдалась положительная динамика по снижению степени саркопении у исследуемых больных.

Впервые показан плейотропный эффект алендроната, касающийся снижения объемов гипогликемической терапии у пациентов с остеопорозом и сахарным диабетом.

Практическая значимость. Результаты диссертационного исследования имеют медицинскую и социальную значимость.

Медицинская значимость заключается в обосновании необходимости применения антирезорбтивной терапии у пациентов старших возрастных групп с остеопорозом и сахарным диабетом (СД) второго типа на основе выявленных положительных плейотропных эффектов препарата алендронат.

Социальная значимость заключается в обосновании необходимости применения антирезорбтивной терапии у пациентов старших возрастных групп, так как на её фоне снижается болевой синдром и улучшаются нейроиммуноэндокринные и биохимические показатели, что повышает качество жизни таких пациентов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. На фоне низкой приверженности пациентов старших возрастных групп с остеопорозом к антирезорбтивной терапии при сопутствующем сахарном диабете второго типа клинико-эпидемиологическая ситуация является неблагополучной, потому что только 6-11% пациентов получают терапию антирезорбентами.

2. При наличии остеопороза сахарный диабет второго типа является отягчающим фактором по нейроиммуноэндокринной напряженности.

3. Терапия современными антиостеопоротическими средствами способствует достоверному увеличению концентрации противовоспалительных цитокинов 1Ь-4 и 1Ь-10 и снижению концентрации провоспалительных молекул, таких как ТЫБ-альфа и 1Ь-1 бета, что можно считать положительным плейотропным эффектом.

4. Важным плейотропным эффектом является снижение уровня паратгормона в сыворотке крови на 12,1 ± 1,2% по сравнению с исходным и нормализация таким образом кальциевого обмена.

5. Важными клиническими эффектами плейотропного действия антиостеопоротической терапии препаратами группы антирезорбентов у пациентов старших возрастных групп с сочетанием остеопороза и сахарного диабета второго типа являются более благоприятное течение болевого синдрома, протективное влияние в отношении состояния мышц, снижение тяжести саркопении и положительное влияние на математический индекс снижения объемов гипогликемической терапии.

Связь с научно-исследовательской работой НИУ «БелГУ».

Диссертационная работа выполнена в соответствии с основным планом научно-исследовательской работы ФГАОГУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Апробация и реализация результатов диссертации. Результаты исследований, включенных в диссертацию, доложены и обсуждены на следующих научных съездах, конференциях, симпозиумах, совещаниях: V Международной конференции «Геронтологические чтения-2012» (Белгород,

2012), I Международном научно-практическом геронтологическом форуме им. В.Ф. Купревича (Москва, 2012); Международной конференции с российским участием «Основные гериатрические синдромы» (Брно, 2013); I Евразийском съезде геронтологов (Казахстан, 2015); Международной конференции «International Conference on Frailty and Sarcopenia Research» (Бостон, 2015), форуме «Старшее поколение» (Санкт-Петербург, 2017), XXIII Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни», Всероссийском конгрессе по геронтологии и гериатрии с международным участием (Москва, 2019).

Результаты исследования используются в практической деятельности Белгородской городской клинической больницы № 1, Шебекинской центральной районной больницы, многопрофильных медицинских центров «Поколение» (г. Белгород) и «Ваша клиника» (г. Москва); в учебно-педагогическом процессе кафедры терапии, гериатрии и антивозрастной медицины Академии постдипломного образования ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства» (г. Москва); в научной деятельности Автономной научной некоммерческой организации высшего образования «Научно-исследовательский центр "Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии"».

Личный вклад автора. Автором лично определены цель и задачи исследования, проанализирована отечественная и зарубежная литература по изучаемой проблеме, разработаны методические подходы к проведению исследования. Автор непосредственно производил сбор данных, обработку и обобщение полученных материалов, подготовку основных публикаций по выполненной работе, написание и оформление рукописи. Личный вклад автора составляет 85%.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, 3 статьи в научных журналах из перечня ВАК Министерства образования РФ, 1 статья в других журналах, 7 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, где даётся общая характеристика работы; основной части, содержащей пять глав; заключения с выводами и практическими рекомендациями; списка литературы, включающего 138 источников (в т.ч. 80 на иностранных языках). Работа представлена на 102 страницах, содержит 13 таблиц и 12 рисунков, а также список сокращений и условных обозначений.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА СИСТЕМНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ И ПУТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ У ЛИЦ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

1.1 Концепция развития остеопороза как возраст-ассоциированной патологии

1.1.1 Остеопороз у лиц старших возрастных групп

Развитие системного остеопороза подразумевает под собой нарушение обменных процессов, касающихся опорно-двигательного аппарата, приводящих к потере костной массы и разрушению костных структур, что, в свою очередь, приводит к повышенной хрупкости костной ткани, риску развития переломов. Для лиц старших возрастных групп проблема развития остеопороза весьма актуальна, так как это опасное заболевание очень быстро приводит к инвалидности, что является существенным препятствием для поддержания нормального качества жизни, а также приводит к экономическим и социальным потерям со стороны государства [Деев А.И., 2009; Драгунова Н.В., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. и др., 2012, 2014].

При развитии остеопороза происходит нарушение метаболических процессов, которые обеспечивают прочность костной ткани, а именно увеличиваются резорбтивные процессы за счет снижения активности системы костеобразования [Меньшикова Л.В., 2002; Осипенкова-Вичтомова Т.К., 2009; Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2015].

Различают первичный и вторичный остеопороз. Первичный может быть ювенильным, идиопатическим, постменопаузальным и сенильным. Вторичный сопровождает патологию щитовидной железы - тиреотоксикоз, болезнь или синдром Иценко-Кушинга, гипогонадизм, гиперпаратиреоз, сахарный диабет, гипопитуитаризм, также может развиться при патологиях гепатобилиарной системы, хронической почечной недостаточности, синдроме мальнутриции, ревматологических заболеваниях, саркоидозе, злокачественных новообразованиях,

длительной иммобилизации. К развитию остеопороза также приводит применение ряда лекарственных препаратов, например кортикостероидов, барбитуратов, гепарина, противосудорожных средств, иммунодепрессантов, некоторых антацидов [Сытый В.П., 2004; Казимирко В.К., Коваленко В.Н., Мальцев В.И., 2006; Торопцова Н.В., 2008; ЕпкБеп ЕЕ., 2010].

Лица старшего возраста имеют смешанные причины развития остеопороза. Это связано с возрастными особенностями организма. Так, общая потеря компактного вещества к 75 годам достигает 21% у мужчин и 35% у женщин. Убыль губчатого вещества после 25 лет независимо от пола составляет в среднем 1,5% в год и к 70 годам доходит до 45% [Дыдыкина И.С., 2008; Евстигнеева Л.П., Солодовников А.Г., Ершова О.Б. и др., 2010].

1.1.2 Этиологические факторы развития остеопороза у лиц старшего возраста

Баланс процессов синтеза и резорбции костной ткани меняется с возрастом: в период роста организма формирование костной ткани преобладает над резорбцией; после 50 лет постепенно начинает преобладать процесс резорбции. Ускорение костного метаболизма на этом фоне ускоряет и потерю костной ткани.

Предикторами развития остеопороза считаются следующие показатели [Верткин А.Л., 2006; Майлян Э.А., 2015; Р1ваш Р., Яеппа Ы.Б., Сопуегеапо Е е1 а1., 2016].

1. Непосредственную роль играют пол и комплекция человека. Женщины в большей степени подвержены риску развития системного остеопороза, так как женские половые гормоны, в частности эстрадиол, оказывают значительное влияние на снижение процессов костеобразования. У мужчин большое количество тестостерона, наоборот, улучшает вышеперечисленные процессы. У женщин резорбтивные процессы костной ткани идут активнее, особенно в менопаузальный период (у 50% - до 1-2% в год) или во время так называемого преждевременного климактерического периода, искусственно вызванного,

например, резекцией яичников [Булгакова С.В., 2009]. Интересен тот факт, что резорбция костной ткани замедляется при выполнении репродуктивной функции: каждые роды снижают риск переломов на 9,4% [Костик М.М., 2005; Martin T.J., Gooi J.H., Sims N.F., 2009].

Что касается определённой комплекции, то худощавые и высокие люди более подвержены остеопорозу, чем люди плотного телосложения и невысокого роста [Perez-Castrillon J.L., Olmos J.M., Nan D.N. et al., 2009].

2. На втором месте находится гипомобильность. Длительная иммобилизация приводит к увеличению риска развития остеопороза, так же, как пребывание в невесомости. Гипомобильность и иммобилизация тесно связаны с риском развития такого синдрома, как саркопения - снижение мышечной массы и силы, что взаимно усугубляет течение этих патологий.

3. В условиях мегаполиса, в частности в Российской Федерации, существует проблема малого количества солнечного излучения, что приводит к накапливающемуся дефициту витамина Д, который участвует в процессе регуляции всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте и механизме образования костной ткани.

4. Доказано, что на скорость развития остеопороза у женщин в большей степени влияет употребление спиртных напитков; курение также приводит к повышению резорбции костной ткани.

5. На следующем месте - наследственная предрасположенность и расовые особенности. Имеется определенное влияние генетических и семейных факторов на плотность кости (например, остеопороз редко встречается у представителей негроидной расы), а вклад наследственных факторов в изменчивость этого показателя составляет до 80% [Barret-Connor E., Weiss T.W., McHorney C.A. et al., 2009].

6. Нутритивная поддержка и факторы питания также влияют на развитие остеопороза. Костная ткань нуждается в таких микроэлементах, как кальций и фосфор, которые откладываются в белковом матриксе - остеоиде. Баланс кальция зависит от приема кальция с пищей, его абсорбции в кишечнике и степени

выведения с мочой [Тыртова Л.В., 2004; Rizzoli R., Biveг E., Bonjouг J.P., Coxam V., Goltzman D., Kanis J.A., Lappe J., Rejnma^ L., Sahni S., Weaver C., Weileг H., Reginsteг J.Y., 2018].

1.1.3 Клиническая картина остеопороза у лиц старшего возраста

Остеопороз относится к «молчаливым» болезням. Первичные точки приложения остеопороза - это проксимальный отдел плечевой кости, дистальный отдел лучевой кости, позвоночный столб, шейка бедра, большой вертел, мыщелки голени [Беневоленская Л.И., 2004; Косульникова Е.Н., 2009; Bair R., Macdonald H., Stewart A. et al., 2010].

У лиц старшего возраста остеопороз признан «безмолвной» эпидемией. Его особенности у таких пациентов заключаются в малосимптомности, поэтому диагноз можно предположить только при возникновении переломов. Следует обратить внимание на болевой синдром в области позвоночника [Боринштейн Д., 2004], в частности в его грудном и пояснично-крестцовом отделах. Такие боли имеют свойство усиливаться после физической нагрузки или длительной статики в одном положении. Болевой синдром снижается или проходит, если пациент находится в положении лежа. Эти признаки могут быть предвестниками остеопороза [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., 2011].

При сборе анамнеза следует обратить внимание на указание пациентом того, что ему уже ставили такие диагнозы, как радикулит, остеохондроз, деформирующий спондилез [Järnnen T.L., Sievänen H., Khan K.M. et al., 2008; Vottis C.T., Mitsiokapa E., Igoumenou V.G., Megaloikonomos P.D., Galanopoulos I.P., Geo^oudis G., Koulouvaris P., Papagelopoulos P.J., Mavrogenis A.F., 2018]. Наличие старческой сутулости, судорог нижних конечностей, особенно ночью, повышенной утомляемости, парадонтоза, хрупкости ногтей и преждевременного появления седых волос косвенно могут указывать также на развитие остеопороза, что непосредственно формирует круг диагностических исследований для выяснения причин таких проблем [Жернакова Н.И., Ильницкий А.Н.,

Захарова И.С., Медведев Д.С., Перелыгин К.В., Гурко Г.И., Позднякова Н.М., Куницына Н.М., 2011; Ильницкий А.Н., Прощаев К.И., 2013; Barnett L.A., Pritchard M.G., Edwards J.J., Afolabi E.K., Jordan K.P., Healey E.L., Finney A.G., Chew-Graham C.A., Mallen C.D., Dziedzic K.S., 2018].

1.1.4 Инновационные диагностические поиски остеопороза у лиц старших возрастных групп

Стандартным методом диагностики является рентгенологическое исследование. С помощью этого метода удается выявить снижение минеральной плотности костной ткани с уровня 25-30%. Первым объектом для такой диагностики являются грудные позвонки, так как снижение костной плотности начинается с этого отдела [Шостак Н.А., 2004].

«Золотым» стандартом является проведение денситометрии. Уровень поглощения рентгеновских лучей костным веществом позволяет оценить плотность кости как основу ее прочности. Однако остеопороз у пожилых людей является заболеванием белкового матрикса костной ткани, а содержание минералов изменяется вторично, кроме того, данная методика не совсем точна из-за измерения лишь проекционной минеральной плотности (она существенно зависит от толщины кости) и неоднородности костной ткани (с возрастом увеличивается содержание жира в костном мозге, что снижает коэффициент поглощения) [Смолев Д.М., 2005; Garnero P., Delmas P.D., 2004; Bonnick S., Shulman L., 2006; Clarke B., 2008; Mainini G., Incoronato M., Urso L. et al., 2011].

Методика двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии имеет целый ряд выгодных качеств: возможность исследовать осевой скелет, хорошую чувствительность и специфичность, высокую точность и малую ошибку воспроизводимости, низкую дозу облучения (менее 0,03 мЭв), относительную дешевизну и быстроту исследования [Kanis J.A., 2008; Lumachi F., Basso S.M.M., Camozzi V., Spaziante R., Ubiali P., Ermani M., 2018].

Компьютерная томография (объемная спиральная КТ) позволяет исследовать трабекулярную структуру как позвоночного столба, так и бедренной кости, хотя остается дорогостоящим методом с высокой лучевой нагрузкой. С таким же успехом может быть использована магнитно-резонансная томография [Patsch J.M., Burghardt A.J., Kazakia G. et al., 2011].

Количественное ультразвуковое исследование (ультразвуковая денситометрия) дает информацию не только о содержании минерального состава, но и о других свойствах кости, определяющих ее «качество» (прочность). С помощью данного метода можно исследовать фаланги пальцев, пяточную, большеберцовую и другие поверхностно расположенные кости [Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al., 2008; Wang Z.M., Luo J.Q., Xu L.Y. et al., 2017].

Для скрининга остеопороза можно применять следующие показатели в анализах крови: B-crosslaps, P1NP, остеокальцин, щелочная фосфатаза. Это так называемые «костные» маркеры [Eastell R., Hannon R.A., 2008; Wheater G., Elshahaly M., Tuck S.P. et al., 2013; Kuo T.R., Chen C.H., 2017].

B-crosslaps (С-концевые телопептиды коллагена I типа, продукт деградации коллагена в результате костной резорбции) - продукт деградации коллагена 1 типа, который составляет более 90% органического матрикса кости. В норме малые фрагменты коллагена, образующиеся при его деградации, поступают в кровь и выводятся почками с мочой. Их концентрация носит циркадный ритм: максимальные значения наблюдаются в полночь.

При физиологически или патологически увеличенной костной резорбции (например, в пожилом возрасте или в результате остеопороза) скорость деградации коллагена 1 типа возрастает, соответственно, увеличивается содержание его фрагментов в сыворотке крови.

Входящая в состав С-терминальных телопептидов альфа-аспарагиновая кислота конвертируется в бета-форму. Данные изомеризованные телопептиды являются специфичными продуктами деградации коллагена 1 типа, уровень которых возрастает у пациентов с повышенной костной резорбцией. Они специфичны только для костной ткани. Их определение в крови имеет важное

преимущество, так как они не подвергаются дальнейшему катаболизму. Нормальные значения соотносятся с возрастом: до 55 лет - менее 0,573 нг/мл, после 55 лет - менее 1,008 нг/мл [Kuo T.R., Chen C.H., 2017; Garnero P., Vergnaud P., Hoyle N., 2008; García-Gavilán J.F., Bulló M., Camacho-Barcia L., Rosique-Esteban N., Hernández-Alonso P., Basora J., Martínez-González M.A., Estruch R., Fitó M., Salas-Salvadó J., 2018].

Маркер формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1 типа, Total P1NP) является одним из маркёров, отражающих активность формирования костной ткани. P1NP, поступивший в кровоток, может иметь трехмерную структуру, но он быстро распадается на мономерные фракции [Kuo T.R., Chen C.H., 2017].

Маркер интенсивности обмена костной ткани - N-остеокальцин (Osteocalcin, костный Gla белок, Bone Gla protein, BGP). Остеокальцин чувствительный маркёр метаболизма костной ткани. Его концентрация в крови отражает метаболическую активность остеобластов костной ткани, поскольку остеокальцин крови - результат нового синтеза, а не освобождения его при резорбции кости. Предполагается участие остеокальцина в регуляции процесса резорбции. При высоких уровнях остеокальцина высока и резорбция кости. Это показатель уровня костного метаболизма в целом, а также возможный прогностический индикатор усиления заболевания костей [Щеплягина Л.А., 2004; Fischbach F.T., Dunning M.B., 2008; Gallagher J.C., 2004; Kuchuk N.O., van Schoor N.M., Pluijm S.M. et al., 2007; Kuo T.R., Chen C.H., 2017].

Щелочная фосфатаза (Alkaline phosphatase, ALP) - фермент, участвующий в реакциях обмена фосфорной кислоты, катализирует гидролиз сложных эфиров этой кислоты и органических соединений. Оптимум рН для щелочной фосфатазы составляет 8,6-10,1. Самая высокая концентрация щелочной фосфатазы обнаруживается в костной ткани (остеобластах), гепатоцитах, клетках почечных канальцев, слизистой кишечника и плаценте [Dukas L., Schacht E., Runge M., 2010]. Щелочная фосфатаза участвует в процессах, связанных с ростом костей, поэтому активность её в сыворотке крови детей выше, чем у взрослых.

Патологическое повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке связано в основном с заболеваниями костей (формированием костной ткани) и печени (обструкцией желчных протоков) [Henriksen K., Neutzsky-Wulff A.V., Bonewald L.F. et al., 2009, Van Spil W., De Groot J., Lems W. et al., 2010].

В настоящее время разработано немало достаточно информативных молекулярно-биологических диагностических методов, однако практически все они являются инвазивными, многоэтапными и дорогостоящими. Именно поэтому разработка неинвазивных надежных методов ранней диагностики заболеваний является одной из актуальнейших задач современной медицины.

Инновационным методом, соответствующим вышеперечисленным условиям, стало изучение экспрессии биологически активных молекул по буккальному эпителию. Установлено, что в буккальном эпителии экспрессируется более 100 сигнальных молекул, которые играют ключевую роль в патогенезе многих заболеваний. После забора буккального эпителия материал поступает в лабораторию, где проводится его иммуноцитохимическое исследование с использованием молекулярных маркеров к тому или иному заболеванию, затем следует морфометрия для получения количественных показателей. Для остеопороза оценивают экспрессии двух протеинов: кальций-ген-связанного пептида (CGRP) и кальмодулина. Воспроизводимость метода 98%, чувствительность 92%, специфичность 100% [Коновалов С.С., Ильницкий А.Н., Прощаев К.И., Кветной И.М., 2008, 2015].

Таким образом, арсенал методов ранней диагностики остеопороза расширяется с каждым годом и на сегодняшний день является весьма объёмным, что очень перспективно для ранней диагностики данного заболевания у лиц не только старшего, но и среднего возраста. Все перечисленное позволяет составлять и проводить эффективные профилактические программы при этом заболевании.

1.2 Нейроиммуноэндокринные нарушения у лиц старших возрастных групп

с остеопорозом

1.2.1 Роль иммунной системы в развитии хронического воспаления у лиц старших возрастных групп с остеопорозом. Понятие о иммунопорозе

Остеопороз и остеопоротические переломы становятся серьезной проблемой здравоохранения во всём мире. Кальций и витамин Д - основные препараты, применяемые для профилактики остеопороза. Тем не менее, они неэффективно снижают вероятность переломов. Поэтому в целях поиска и разработки новых таргетных лекарственных препаратов активно изучаются вопросы нейроиммуноэндокринных и микроэлементарных нарушений при остеопорозе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Павлова Ирина Анатольевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белая, Ж. Е. WNT-сигнальный путь в исследованиях костной ткани [Текст] / Ж. Е. Белая // Остеопороз и остеопатии. - 2016. - № 1. - С. 13-14.

2. Белая, Ж. Е. Альфакальцидол - препарат с многокомпонентным действием, направленным на снижение риска переломов и предупреждение падений [Текст] : обзор литературы / Ж. Е. Белая, Л. Я. Рожинская, Н. В. Сосунова // Остеопороз и остеопатии. - 2008. - № 1. - С. 22-28.

3. Белая, Ж. Е. Бисфосфонаты в терапии постменопаузального остеопороза [Текст] / Ж. Е. Белая, Л. Я. Рожинская // Доктор. Ру. - 2010. - Т. 2, № 7. - С. 29-38.

4. Белая, Ж. Е. Бисфосфонаты: мифы и реальность [Текст] / Ж. Е. Белая, Л. Я. Рожинская // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. - 2010. -Спецвып.: Остеопороз. - С. 52-58.

5. Белая, Ж. Е. Витамин D в терапии остеопороза: его роль в комбинации с препаратами для лечения остеопороза [Текст] / Ж. Е. Белая, Л. Я. Рожинская // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. - 2013. - Спецвып. 2: Остеопороз. - С. 14-29.

6. Белая, Ж. Е. Возможности комбинированной терапии для предупреждения переломов [Текст] / Ж. Е. Белая // Профилактическая медицина. - 2011. - Т. 14, № 2. - С. 17-22.

7. Белая, Ж. Е. Дженерики в терапии постменопаузального остеопороза [Текст] / Ж. Е. Белая, Л. Я. Рожинская // Русский медицинский журнал. - 2010. -Т. 18, № 23. - С. 1419-1422.

8. Белая, Ж. Е. Комплексный подход к терапии возрастных изменений опорно-двигательного аппарата [Текст] / Ж. Е. Белая, Л. Я. Рожинская // Русский медицинский журнал. - 2011. - Т. 19, № 5. - С. 347-351.

9. Белая, Ж. Е. Новые направления в терапии остеопороза - применение моноклональных человеческих антител к ЯЛИКЬ (Деносумаб) [Текст] / Ж. Е. Белая, Л. Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии. - 2011. - № 2. - С. 23-26.

10. Белая, Ж. Е. Падения - важная социальная проблема пожилых людей. Основные механизмы развития и пути предупреждения [Текст] / Ж. Е. Белая, Л. Я. Рожинская // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17, № 24. -С. 1614-1619.

11. Белая, Ж. Е. Саркопения: современные подходы к диагностике и лечению [Текст] / Ж. Е. Белая // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. - 2014. -№ 5 (46). - С. 45-49.

12. Беневоленская, Л. И. Молчаливый остеопороз [Текст] / Л. И. Беневоленская // Женское здоровье. - 2004. - № 1. - С. 28-29.

13. Боринштейн, Д. Избавься от боли в спине [Текст] / Д. Боринштейн. -Москва : Рипол, 2004. - 234 с.

14. Булгакова, С. В. Взаимосвязь факторов риска остеопороза и минеральной плотности костной ткани у женщин в постменопаузе [Текст] / С. В. Булгакова // Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81, № 1. - С. 76-79.

15. Верткин, А. Л. Распространенность факторов риска и клинических маркеров остеопороза в клинике внутренних болезней [Текст] / А. Л. Верткин // Лечащий врач. - 2006. - № 2. - С. 69-72.

16. Деев, А. И. Проблема определения темпа старения человека [Текст] / А. И. Деев, Е. В. Бухарова // Проблемы старения и долголетия. - 2009. - Т. 18, № 1. -С. 8-19.

17. Динамика минеральной плотности кости, маркеров костного обмена и качества жизни пациентов с эндогенным гиперкортицизмом после достижения ремиссии заболевания [Текст] / Н. В. Драгунова [и др.] // Остеопороз и остеопатии. - 2014. - № 1. - C. 18-24.

18. Драгунова, Н. В. Состояние костно-мышечной системы при эндогенном гиперкортицизме [Текст] / Н. В. Драгунова, Ж. Е. Белая, Л. Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии. - 2012. - № 3. - С. 18-24.

19. Дыдыкина, И. С. Остеопороз: от клинико-экономической характеристики заболевания к клинической эффективности и безопасности стронция ранелата [Текст] / И. С. Дыдыкина // Терапевтический архив. - 2008. - Т. 80, № 5. - С. 85-91.

20. Ильницкий, А. Н. Специализированный гериатрический осмотр [Текст] / А. Н. Ильницкий, К. И. Прощаев // Геронтологический журнал им. В. Ф. Купревича. -2012. - Т. 4, № 5. - С. 66-84.

21. Ильницкий, А. Н. Старческая астения (frailty) как концепция современной геронтологии [Текст] / А. Н. Ильницкий, К. И. Прощаев // Геронтология. - 2013. - № 1. - С. 15-16.

22. Казимирко, В. К. Остеопороз: патогенез, клиника, профилактика и лечение [Текст] / В. К. Казимирко, В. Н. Коваленко, В. И. Мальцев. - 2-е изд., стериотип. - Киев : Морион, 2006. - 160 c.

23. Каратеев, А. Е. Критерии выбора нестероидного противовоспалительного препарата [Текст] / А. Е. Каратеев, В. Г. Барскова // Справочник практического врача. - 2007. - Т. 5, № 5. - С. 13-17.

24. Клиническая эндокринология [Текст] : руководство / под ред. Н. Т. Старковой. - 3-е изд., перераб. и доп. - СПб. : Питер, 2002. - 576 с.

25. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом [Текст] / под ред. О. М. Лесняк; кол. авт.: Л. И. Алексеева [и др.]; Российская ассоциация по остеопорозу. - Ярославль : Литера, 2012. - 24 с.

26. Комаров, Ф. И. Остеопороз - современные возможности терапии и проблема приверженности пациентов лечению [Текст] / Ф. И. Комаров // Клиническая медицина. - 2008. - Т. 86, № 3. - С. 76.

27. Комаров, Ф. И. Постменопаузальный остеопороз: клиника, диагностика, лечение [Текст] / Ф. И. Комаров // Клиническая медицина. - 2008. - Т. 86, № 3. - С. 71.

28. Комаров, Ф. И. Терипаратид или алендронат при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе [Текст] / Ф. И. Комаров // Клиническая медицина. -2008. - Т. 86, № 3. - С. 77.

29. Костик, М. М. Клинико-генетические факторы, влияющие на состояние костной ткани с различными ревматическими заболеваниями [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. М. Костик. - Санкт-Петербург, 2005. - 360 с.

30. Косульникова, Е. Н. Сенильный остеопороз: факторы риска заболевания, невертербальных переломов и падений [Текст] : дис. ... канд. мед. наук / Е. Н. Косульникова. - СПб., 2009. - 139 с.

31. Лесняк, О. М. Диагностика, профилактика и лечение глюкокортикоидного остеопороза у мужчин и женщин старше 18 лет [Текст] : клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу / О. М. Лесняк, И. А. Баранова, Н. В. Торопцова. - Ярославль : Литера, 2013. - 48 с.

32. Лесняк, О. М. Остеопороз : профилактика и амбулаторное ведение пациентов [Текст] : методические рекомендации / О. М. Лесняк, Н. В. Торопцова, Л. П. Евстигнеева. - М., 2013. - 44 с.

33. Майлян, Э. А. Мультифакторность этиопатогенеза остеопороза и роль генов канонического WNT-сигнального пути [Текст] / Э. А. Майлян // Остеопороз и остеопатии. - 2015. - № 2. - С. 15-19.

34. Математическое моделирование системы регуляции гликемии у пациентов с сахарным диабетом [Текст] / В. А. Карпельев // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2015. - № 70. - С. 549-560.

35. Меньшикова, Л. В. Исходы переломов бедренной кости и их медико-социальные последствия [Текст] / Л. В. Меньшикова // Клиническая медицина. -2002. - № 6. - С. 39-41.

36. Мкртумян, А. М. Бифосфонаты в терапии постменопаузального остеопороза [Текст] / А. М. Мкртумян // Лечащий врач. - 2007. - № 2. - С. 78-80.

37. Нейроиммуноэндокринные эффекты этанола в развитии патологии внутренних органов [Текст] / С. И. Рапопорт [и др.] // Клиническая медицина. -2012. - № 3. - С. 40-44.

38. Низкотравматичные переломы у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом: предикторы и факторы риска, влияние на качество жизни [Текст] / Ж. Е. Белая [и др.] // Остеопороз и остеопатии. - 2013. - № 1. - С. 7-13.

39. Осипенкова-Вичтомова, Т. К. Гистоморфологическая экспертиза костей [Текст] / Т. К. Осипенкова-Вичтомова. - М. : Медицина, 2009. - 150 с.

40. Основные клинические синдромы в гериатрической практике [Текст] / С. Г. Горелик [и др.] // Научные ведомости Белгородского гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. - 2011. - № 22, вып. 16/1. - С. 102-106.

41. Остеопороз - от редкого симптома эндокринных болезней до безмолвной эпидемии ХХ-ХХ1 века [Текст] / И. И. Дедов [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2011. - Т. 57, № 1. - С. 35-45.

42. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение [Текст] : учебное пособие / Л. П. Евстигнеева [и др.]. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 272 с.

43. Остеопороз [Текст] : клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу / под ред. О. М. Лесняк, Л. И. Беневоленской. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 269 с.

44. Профилактическая нейроиммуноэндокринология [Текст] / С. С. Коновалов [и др.]. - СПб. : Прайм-Еврознак, 2008. - 347 с.

45. Прощаев, К. И. Избранные лекции по гериатрии [Текст] / А. Н. Ильницкий, С. С. Коновалов. - СПб. : Прайм-Еврознак, 2007. - 778 с.

46. Рахматиллаев, Ш. Н. Особенности лечения переломов тел позвонков на фоне остеопороза [Текст] / Ш. Н. Рахматиллаев, В. В. Рерих, М. А. Садовой // Хирургия позвоночника. - 2006. - № 2. - С. 43-47.

47. Реализация бригадного принципа как одно из направлений кадровой политики в организации работы врачей с гериатрическими пациентами [Текст] / Н. И. Жернакова [и др.] // Научные ведомости Белгородского гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. - 2011. - № 4, вып. 13/1. - С. 162-165.

48. Рожинская, Л. Я. Достижения и перспективы в лечении остеопороза [Текст] / Л. Я. Рожинская, Ж. Е. Белая // Профилактическая медицина. - 2009. -Т. 12, № 6. - С. 21-26.

49. Симоненко, В. Б. Остеопороз: современные подходы и новые возможности в профилактике и лечении [Текст] / В. Б. Симоненко // Клиническая медицина. - 2006. - Т. 84, № 9. - С. 4-7.

50. Смирнов, А. В. Строение и функции костной ткани в норме и при патологии [Текст]. Сообщение II / А. В. Смирнов, А. Ш. Румянцев // Нефрология. -2015. - Т. 19, № 1. - С. 8-17.

51. Смолев, Д. М. Особенности денситометрической диагностики остеопороза у пациентов пожилого возраста [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д. М. Смолев. - М., 2005. - 21 с.

52. Смолянский, Б. Л. Лечение остеопороза [Текст] / Б. Л. Смолянский. -Санкт-Петербург ; М. : Нева, 2006. - 249 с.

53. Сытый, В. П. Остеопороз [Текст] : практ. пособие для врачей / В. П. Сытый. - Минск, 2004. - 96 с.

54. Торопцова, Н. В. Остеопороз: современный взгляд на проблему [Текст] / Н. В. Торопцова // Лечащий врач. - 2008. - № 4. - С. 38-40.

55. Тыртова, Л. В. Клинико-патогенетические варианты остеопении с сахарным диабетом I типа [Текст] : автореф. дис. д-ра мед. наук / Л. В. Тыртова. -СПб., 2007. - 40 с.

56. Шостак, Н. А. Остеопороз: современные аспекты диагностики и лечения [Текст] / Н. А. Шостак // Лечащий врач. - 2004. - № 7. - С. 26-29.

57. Щеплягина, Л. А. Кальций и кость: профилактика и коррекция нарушений минерализации костной ткани [Текст] / Л. А. Щеплягина, Т. Ю. Моисеева // Фундаментальные исследования. - 2003. - № 1. - С. 322-346.

58. Щеплягина, Л. А. Показатели остеокальцина в сыворотке крови у здоровых людей [Текст] / Л. А. Щеплягина, О. Н. Марченкова, Е. Н. Арсеньева // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - № 3. - С. 434-455.

59. A framework for the development of guidelines for the management of glucocorticoid-inducedosteoporosis [Text] / S. Lekamwasam [et al.] // Osteoporos. -2012. - № 23. - P. 2257-2276.

60. A long-lasting bisphosphonate partially protects periprosthetic bone, but does not enhance initial stability of uncemented femoral stems [Text] : a randomized placebo-controlled trial of women undergoing total hip arthroplasty / E. Aro [et al.] // Journal of Biomechanics. - 2018. - № 3. - P. 21-29.

61. Adverse events associated with testosterone administration [Text] / S. Basaria [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2010. - Vol. 363, № 2. - P. 109-122.

62. Alendronate induces osteoclast precursor apoptosis via peroxisomal dysfunction mediated ER stress [Text] / N. Ding [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2018. - № 3. - P. 10-19.

63. An evidence-based comparison of operational criteria for the presence of sarcopenia [Text] / T. T. Dam [et a!.] // The Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences. - 2014. - Vol. 69, № 5. - P. 584-590.

64. Assessment of osteoporosis at the primary health-care level [Text] : WHO Scientific Group Technical Report / J. A. Kanis [et al.] ; WHO Collaboraiting Centre, University of Sheffield. - Sheffield : University of Sheffield, 2007. - 339 p.

65. Association between alcohol consumption and bone mineral density in elderly Korean men and women [Text] / Y. Cho [et al.] // Arch Osteoporos. - 2018. - № 25. -P. 34-45.

66. Association between sarcopenia and osteoporosis in chronic liver disease [Text] / M. Hayashi [et al.] // Hepatol Res. - 2018. - № 7. - P. 10-21.

67. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms, falls, balance and muscle power [Text] : results from two independent studies (APOSS and OPUS) / R. Barr [et al.] // Osteoporosis International. - 2010. - Vol. 21, № 3. - P. 457-466.

68. Benefits and safety of dietary protein for bone health-an expert consensus paper endorsed by the European Society for Clinical and Economical Aspects of Osteopororosis, Osteoarthritis, and Musculoskeletal Diseases and by the International Osteoporosis Foundation [Text] / R. Rizzoli [et al.] // Osteoporosis International. -2018. - № 8. - P. 213-219.

69. Bone microarchitecture of the tibial plateau in skeletal health and osteoporosis [Text] / M. Krause [et al.] // Knee. - 2018. - № 7. - P. 168-177.

70. Bone Mineral Density as a Potential Predictive Factor for Luminal-type Breast Cancer in Postmenopausal Women [Text] / F. Lumachi [et al.] // Anticancer Research. - 2018. - № 38. - P. 3049-3054.

71. Bonnick, S. Monitoring osteoporosis therapy: bone mineral density, bone

turnover markers, or both? [Text] / S. Bonnick, L. Shulman // The American Journal of Medicine. - 2006. - № 119. - S. 25-31.

72. Cachexia: a new definition [Text] / W. J. Evans [et al.] // Clinical Nutrition. -2008. -Vol. 27, № 6. - P. 793-799.

73. Changes of serum cytokines-related Th1/Th2/Th17 concentration in patients with postmenopausal osteoporosis [Text] / J. Zhang [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2015. - № 31 (3). - P. 183-190.

74. Clarke, B. Normal bone anatomy and physiology [Text] / B. Clarke // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2008. - № 3. - P. 131-139.

75. Consensus definition of sarcopenia, cachexia and pre-cachexia: joint document elaborated by Special Interest Groups (SIG) 'cachexia-anorexia in chronic wasting diseases and nutrition in geriatrics [Text] / M. Muscaritoli [et al.] // Clinical Nutrition. - 2010. - Vol. 29, № 2. - P. 154-159.

76. Dukas, L. Independent from muscle power and balance performance, a creatinine clearance below 65 ml/min is a significant and independent risk factor for falls and fall-related fractures in elderly men and women diagnosed with osteoporosis [Text] / L. Dukas, E. Schacht, M. Runge // Osteoporosis International. - 2010. -Vol. 21, № 7. - P. 1237-1245.

77. Dysmobility Syndrome Independently Increases Fracture Risk in the Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Prospective Cohort Study [Text] / B. Buehring [et al.] // Journal of Bone and Mineral Research. - 2018 - № 5. - P. 2-17.

78. Eastell, R. Biomarkers of bone health and osteoporosis risk [Text] / R. Eastell, R. A. Hannon // Proceedings of The Nutrition Society. - 2008. - № 67. -P. 157-162.

79. Effect of Alendronate on Bone Microarchitecture in Irradiated Rats With Osteoporosis: Micro-CT and Histomorphometric Analysis [Text] / C. C. Gomes [et al.] // Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. - 2017. - № 3. - P. 278-391.

80. Effect of Thunder-Fire Moxibustion on Pain, Quality of Life, and Tension of Multifidus in Patients with Primary Osteoporosis [Text] : A Randomized Controlled Trial / D. M. Xu [et al.] // Medical Science Monitor : International Medical Journal of

Experimental and Clinical Research Vols. - 2018. - № 3. - P. 77-81.

81. Eriksen, E. F. Cellular mechanisms of bone remodeling [Text] / E. F. Eriksen // Rev Endocr Metab Disord. - 2010. - № 11. - P. 219-227.

82. Estrogen deficiency induces the differentiation of IL-17 secreting Th17 cells: a new candidate in the pathogenesis of osteoporosis [Text] / A. M. Tyagi [et al.] // PLoS One. - 2012. - № 7 (9). - P. 44-59.

83. European Guidance for the Diagnosis and Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women [Text] / J. A. Kanis [et al.] // Osteoporosis International. -2008. - № 19. - P. 399-428.

84. Evidence-based recommendations for optimal dietary protein intake in older people: a position paper from the PROT-AGE study group [Text] / J. M. Bauer [et al.] // Journal of the American Medical Directors Association. - 2013. - Vol. 1. - P. 542-559.

85. Fall Risk Assessment Metrics for Elderly Patients With Hip Fractures [Text] /

C. T. Vottis [et al.] // Journal of Orthopaedics. - 2018. - № 4. - P. 145-151.

86. Fedarko, N. The biology of aging and frailty [Text] / N. Fedarko // Clinics in Geriatric Medicine. - 2011. - № 27. - P. 27-37.

87. Fischbach, F. T. A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests [Text] / F. T. Fischbach, M. B. Dunning. - 8th ed. - Philadelphia [et al.] : Lippincott Williams & Wilkins, 2008. - 1344 p.

88. Frasca, D. Aging, Obesity, and Inflammatory Age-Related Diseases [Text] /

D. Frasca, B. Blomberg, R. Paganelli // Front Immunol. - 2017 - № 7. - P. 17-45.

89. Gallagher, J. C. The effects of calcitriol on falls and fractures and physical performance tests [Text] / J. C. Gallagher // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2004. - Vol. 89/90. - P. 497-501.

90. Garnero, P. Contribution of bone mineral density and bone turnover markers to the estimation of risk of osteoporotic fracture in postmenopausal women [Text] / P. Garnero, P. Delmas // J. Musculoskelet Neuronal Interact. - 2004. - № 4 (mar.). -P. 50-63.

91. Garnero, P. Evaluation of a fully automated serum assay for total N-terminal propeptide of type I collagen in postmenopausal osteoporosis [Text] / P. Garnero,

P. Vergnaud, N. Hoyle // Clinical Chemistry. - 2008. - № 54. - P. 188-196.

92. Harnessing low-density lipoprotein receptor protein 6 (LRP6) genetic variation and Wnt signaling for innovative diagnostics in complex diseases [Text] / Z. M. Wang [et al.] // The Pharmacogenomics Journal. - 2017. - № 17 (1). - P. 329-347.

93. Higher dietary glycemic index and glycemic load values increase the risk of osteoporotic fracture in the prevención con dieta mediterránea (PREDIMED) : reus trial [Text] / J. García-Gavilán [et al.] // American Journal of Clinical Nutrition. - 2018. -№ 2. - P. 85-98.

94. Horizon pivotal fracture trial [Text] : once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis / D. M. Black [et al.] // Journal of the American Medical Directors Association. - 2007. - № 356. - P. 1809-1822.

95. Knight, M. N. Mesenchymal Stem Cells in Bone Regeneration [Text] / M. N. Knight, K. D. Hankenson // Adv Wound Care (New Rochelle). - 2013. - № 3. -P. 306-316.

96. Kuo, T. R. Bone biomarker for the clinical assessment of osteoporosis: recent developments and future perspectives [Text] / T. R. Kuo, C. H. Chen // Biomark Res. -2017. - № 5. - P. 18-24.

97. Lin, H. H. Association between metabolic syndrome and osteoporosis in Taiwanese middle-aged and elderly participants [Text] / H. H. Lin, C. Y. Huang, L. C. Hwang // Archives of Osteoporosis. - 2018. - № 13(1). - P. 48-55.

98. Local communication on and within bone controls bone remodeling [Text] / K. Henriksen [et al.] // Bone. - 2009. - № 44. - P. 1026-1033.

99. Low muscle strength and mass is associated with the accelerated decline of bone microarchitecture at the distal radius in older men - the prospective STRAMBO study [Text] / P. Wagner [et al.] // Journal of Bone and Mineral Research. - 2018. -№ 3. - P. 123-135.

100. Major osteoporotic fragility fractures: risk factor updates and societal impact [Text] / P. Pisani [et al.] // World Journal of Orthopedics. - 2016. - № 7. - P. 171.

101. Martin, T. J. Molecular mechanisms in coupling of bone formation to resorption [Text] / T. J. Martin, J. H. Gooi, N. F. Sims // Critical Reviews in Eukaryotic

Gene Expression. - 2009. - № 19(1). - P. 73-88.

102. McClung, M. Intravenous zoledronic acid 5 mg in the treatment of postmenopausal women with low bone density previously treated with alendronate [Text] / M. McClung [et al.] // Bone. - 2007. - № 41(1). - P. 122-128.

103. M-CSF potently augments RANKL-induced resorption activation in mature human osteoclasts [Text] / J. M. Hodge [et al.] // PLoS One. - 2011. - № 6. - P. 214-262.

104. Measures of adult pain: Visual Analog Scale for Pain (VAS Pain), Numeric Rating Scale for Pain (NRS Pain), McGill Pain Questionnaire (MPQ), Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), Chronic Pain Grade Scale (CPGS), Short Form-36 Bodily Pain Scale (SF-36 BPS), and Measure of Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP) [Text] / G. A. Hawker [et al.] // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2011. - № 63. - P. 240-252.

105. Mesenchymal stem cells from osteoporotic patients reveal reduced migration and invasion upon stimulation with BMP-2 or BMP-7 [Text] / F. Haasters [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2014. - № 452. -P. 118-123.

106. Morley, J. E. Cachexia and aging: an update based on the Fourth International Cachexia Meeting [Text] / J. E. Morley, S. D. Anker, W. J. Evans // The journal of Nutrition, Health & Aging. - 2009. - Vol. 13, № 1. - P. 47-55.

107. Noninvasive imaging of bone microarchitecture [Text] / J. M. Patsch [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2011. - T. 1240. - P. 77-87.

108. Obesity, sarcopenia, sarcopenic obesity and reduced mobility in Brazilian older people aged 80 years and over [Text] / V. R. D. Santos [et al.] // Einstein. - 2017. -№ 4. - P. 435-440.

109. Official Positions of the International Society for Clinical Densitometry [Text] : supersedes all prior «Official Positions» publications. October, 2007. -Hartford, 2007. - 31 p.

110. Osteocyte apoptosis controls activation of intracortical resorption in response to bone fatigue [Text] / L. Cardoso [et al.] // Journal of Bone and Mineral Research. - 2009. - № 24. - P. 597-605.

111. Paintin, J. Osteosarcopenia [Text] / J. Paintin, C. Cooper, E. Dennison // British journal of hospital medicine. - 2018. - № 79 (5). - P. 253-258.

112. Persistence of and switches from teriparatide treatment among women and men with osteoporosis in the real world: a claims database analysis [Text] / T. Usui [et al.] // Archives of Osteoporosis. - 2018. - № 3 (1). - P. 56-67.

113. Polymorphisms of the WNT10B gene, bone mineral density, and fractures in postmenopausal women [Text] / J. L. Perez-Castrillon [et al.] // Calcified Tissue International. - 2009. - № 85(2). - P. 113-118.

114. Predictors of falls among postmenopausal women: results from the National Osteoporosis Risk Assessment (NORA) [Text] / E. Barret-Connor [et al.] // Osteoporosis International. - 2009. - Vol. 20, № 5. - P. 715-722.

115. Protein and Peptides for Elderly Health [Text] / N. Shang [et al.] // Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. - 2018. - № 112. - P. 265-308.

116. Relationship of anxiety with joint pain and its management : a population survey [Text] / L. A. Barnett [et al.] // Musculoskeletal Care. - 2018. - № 4. - P. 189-197.

117. Sakumo, K. Sarcopenia and age-related endocrine function [Text] / K. Sakumo, A. Yamaguchi // International Journal of Endocrinology and Metabolism. -2012. - № 1. - P. 27 -36.

118. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People [Text] / A. J. Cruz-Jentoft [et al.] // Age Ageing. - 2010. - Vol. 39, № 4. - P. 412-423.

119. Serum and urinary biochemical markers for knee and hip-osteoarthritis: a systematic review applying the consensus BIPED criteria [Text] / W. Van Spil [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage Journal. - 2010. - № 18 (5). - P. 605-612.

120. Serum osteoprotegerin correlates with age and bone mass in postmenopausal, but not in fertile age women [Text] / G. Mainini [et al.] // Clinical and Experimental Obstetrics & Gynecology. - 2001. - № 38 (4). - P. 355-359.

121. Shifting the focus in fracture prevention from osteoporosis to falls [Text] / T. L. Järvinen [et al.] // British Medical Journal. - 2008. - Vol. 336, № 7636. -P. 124-126.

122. Srivastava, R. K. Immunoporosis: Immunology of Osteoporosis-Role of T Cells [Text] / R. K. Srivastava, H. Y. Dar, P. K. Mishra // Frontiers in Immunology. -2018. - № 5. - P. 657-668.

123. Stem Cell Interventions for Bone Healing: Fractures and Osteoporosis [Text] / A. Sanghani-Kerai [et al.] // Current Stem Cell Research & Therapy. - 2018. - № 1. -P. 13-18.

124. Swift, C. C. The role of medical assessment and intervention in the prevention of falls [Text] / C. C. Swift // The Journal of Age and Ageing. - 2006. -Vol. 35. - P. 65-68.

125. Tella, S. H. Prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis [Text] / S. H. Tella, J. C. Gallagher // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2014. - № 14. - P. 155-170.

126. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction [Text] / K. Sato [et al.] // The Journal of Experimental Medicine. - 2006. - № 203(12). - P. 2673-2682.

127. The association of sex hormone levels with quantitative ultrasound, bone mineral density, bone turnover and osteoporotic fractures in older men and women [Text] / N. O. Kuchuk [et al.] // Clinical Endocrinology. - 2007. - № 67. - P. 295-303.

128. The clinical utility of bone marker measurements in osteoporosis [Text] / G. Wheater [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2013. - № 11. - P. 20-31.

129. The guiding role of bone metabolism test in osteoporosis treatment [Text] / W. Zhang [et al.] // American Journal of Clinical & Experimental Immunology. - 2018. -№ 7(2). - P. 40-49.

130. The Potency of Induced Pluripotent Stem Cells in Cartilage Regeneration and Osteoarthritis Treatment [Text] / C. Murphy [et al.] // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2017. - № 12. - P. 256-265.

131. TNF-a contributes to postmenopausal osteoporosis by synergistically promoting RANKL-induced osteoclast formation [Text] / L. Zha [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2018. - № 2. - P. 369-374.

132. Type 17 T-helper cells might be a promising therapeutic target for

osteoporosis [Text] / F. L. Yuan [et al.] // Molecular Biology Reports. - 2012. -№ 39 (1). - P. 771-774.

133. Use of alfacalcidol in osteoporotic patients with low muscle mass might increase muscle mass: an investigation using a patient database [Text] / S. Ito [et al.] // Geriatrics and gerontology international. - 2014. - Vol. 14, Suppl. 1. - P. 122-128.

134. Variation in Antiosteoporotic Drug Prescribing and Spending Across Spain. A Population-Based Ecological Cross-Sectional Study [Text] / G. Sanfelix-Gimeno [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2018. - № 13. - P. 342-357.

135. Wakabayashi, H. Comprehensive approach to sarcopenia treatment [Text] / H. Wakabayashi, K. Sakuma // Current Clinical Pharmacology. - 2014. - Vol. 9, № 2. -P. 171-180.

136. Wang, T. Pro-inflammatory cytokines: cellular and molecular drug targets for glucocorticoid-induced-osteoporosis via osteocyte [Text] / T. Wang, X. Yu, C. He // Current Drug Targets. - 2018. - № 4. - P. 234-243.

137. Yao, X. Inflammation and immune system alterations in frailty [Text] / X. Yao // Clinics in Geriatric Medicine. - 2011. - № 27 (1). - P. 79-87.

138. Zhao, R. Immune regulation of bone loss by Th17 cells in oestrogendeficient osteoporosis [Text] / R. Zhao // European Journal of Clinical Investigation. - 2013. -№ 43 (11). - P. 1195-1202.