Остеопороз: особенности течения, факторы риска и прогноз у пациентов с сахарным диабетом 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Нуруллина, Гузель Михайловна

• Нуруллина, Гузель Михайловна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Нуруллина, Гузель Михайловна

Список сокращений............................................................ 3

Введение..................................................................... 6

Глава 1. Обзор литературы.................................................... 12

1.1 Костное ремоделирование при постменопаузальном остеопорозе............... 12

1.2 Особенности костного метаболизма при сахарном диабете 2 типа............. 15

1.3 Трудности диагностики, прогнозирования переломов и инициации терапии

постменопаузального остеопороза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа......................................................................... 25

1.4 Факторы риска переломов при сахарном диабете 2 типа...................... 32

Глава 2. Материалы и методы исследования..................................... 40

2.1 Общая характеристика обследованных больных............................... 50

2.2 Методы лабораторно-инструментального исследования........................ 56

2.3 Методы статистической обработки результатов исследований................. 66

Г лава 3. Особенности костного метаболизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и постменопаузальным остеопорозом.............................................. 56

Глава 4. Предикторы низкоэнергетических переломов у пациентов с сахарным диабетом

2 типа, прогнозирование...................................................... 65

4.1. Клинические примеры..................................................... 78

Глава 5. Специфичность и чувствительность методов диагностики постменопаузального остеопороза и выделения групп высокого риска переломов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.............................................................. 83

Глава 6. Особенности качества жизни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и постменопаузальным остеопорозом.............................................. 94

Заключение................................................................... 105

Выводы....................................................................... 118

Практические рекомендации.................................................... 119

Список литературы............................................................ 120

3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AGE - конечные продукты гликирования

ALP - общая щелочная фосфатаза

AUC - площадь под ROC-кривой

BALP - костно-специфическая щелочная фосфатаза

BMP - костные морфогенные белки

BMC - минеральное содержание костной ткани

BP - интенсивность боли

BSP - костный сиалопротеин

CIRS - шкала оценки коморбидности

CTSK - катепсин K

CTX - карбокси-терминальный телопептид коллагена I типа

DXA - двухэнергетическая абсорбционная рентгеновская денситометрия

DCSI - индекс тяжести осложнений диабета

DDK-1 - диккопф-1

DMP1 - белок матрикса дентина 1

DPD - деоксипиридинолин

FGF23 - фактор роста фибробластов 23

FRAX - калькулятор оценки 10-летней вероятности низкоэнергетических переломов

GH - общее состояние здоровья

GIP - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид

GLP-1 - глюкагоноподобный пептид1

GREM - гремлин

HYP - гидроксипролин

HYL - гидроксилизин

Hcy - гомоцистеин

IL - интерлейкин

MEPE - матричный внеклеточный фосфогликопротеин

MH - психическое здоровье

MH1 - психологический компонент здоровья

НЪА1с - гликированный гемоглобин

NOG - ноггин

NTX - амино-терминальный телопептид коллагена 1 типа

Nox - NADPH оксидаза

4

Ob-IR - инсулиновые рецепторы остеобластов

OP - остеопонтин

OPG - остеопротегерин

P1CP - С-концевой пропептид проколлагена 1 типа

PH - физический компонент здоровья

PHEX - белком, кодируемый фосфат-регулирующим геном, гомологичным эндопептидазе,

сцепленным с Х-хромосомой

P1NP - N-концевой пропептид проколлагена 1 типа

PYD - пиридинолин

RAGE - рецептор конечных продуктов гликирования

RANKL - лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа B

RE - ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием

RP - ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием

Runx2 - фактор транскрипции 2, связанный с карликовостью

SCL - склеростин

SD - стандартное отклонение

SGLT-2 - натрий-глюкозный котранспортер 2 типа

SF - социальное функционирование

SF-36 - опросник качества жизни

TNF-a - фактор некроза опухоли-альфа

TGF-P - трансформирующий ростовой фактор в

TRAP 5b - тартрат-резистентная кислая фосфатаза 5b

VT - жизненная активность

Wnt10b - винглесс-лиганд 10b

АМФК - 5'АМФ-активируемая протеинкиназа

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ИРФ-1 - инсулиноподобный фактор роста 1

КПГ - конечные продукты гликирования

МПК - минеральная плотность костной ткани

МПК L1-L4 - минеральная плотность костной ткани позвоночника

МПК ПОБ - минеральная плотность костной ткани проксимального отдела бедра

МПК ШБ - минеральная плотность костной ткани шейки бедра

НЭП - низкоэнергетический перелом

ООП - основной остеопоротический перелом

5

ПО - постменопаузальный остеопороз

ПШБ - перелом шейки бедра

РА - ревматоидный артрит

СД2 - сахарный диабет 2 типа

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СТГ - соматотропный гормон

6

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Остеопороз: особенности течения, факторы риска и прогноз у пациентов с сахарным диабетом 2 типа»

Актуальность темы

Остеопороз и сахарный диабет имеют на сегодняшний день высокую медикосоциальную значимость, что обусловлено высокой распространенностью данных заболеваний, снижением качества жизни пациентов, повышением инвалидизации и смертности. Остеопороз -метаболическое заболевание скелета, которое характеризуется снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани и вследствие этого низкоэнергетическими переломами (НЭП) [103]. Количество больных остеопорозом неуклонно увеличивается из-за старения общества. В мире около 200 миллионов человек, страдающих остеопорозом, и приблизительно 8,9 миллионов переломов являются низкоэнергетическими [156]. В России среди лиц в возрасте 50 лет и старше остеопороз выявляется у 34% женщин и 27% мужчин. Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями - переломами костей периферического скелета и тел позвонков, которые значительно снижают качество жизни пациентов и влекут за собой значительные финансовые затраты на лечение и реабилитацию [5].

В Российской Федерации, как и во всех странах мира, отмечается значимый рост распространенности сахарного диабета (СД). По данным федерального регистра СД в РФ на окончание 2016 г. состояло на диспансерном учете 4,35 млн. человек (3,0% населения), из них: 92% (4 млн.) - сахарный диабет 2 типа (СД 2). Однако эти данные недооценивают реальное количество пациентов, поскольку учитывают только выявленные и зарегистрированные случаи заболевания. Так, результаты масштабного российского эпидемиологического исследования (NATION) подтверждают, что диагностируется лишь 50% случаев СД 2 типа. Таким образом, реальная численность пациентов с СД в РФ не менее 8-9 млн. человек (около 6% населения) [4].

Длительное время сахарный диабет и остеопороз рассматривались как отдельные заболевания. В проспективных масштабных исследованиях The Study of Osteoporotic Fractures, The Blue Mountains Eye Study, the Nord-Trondelag Health Survey, в Роттердамском исследовании, Iowa Women's Health Study [173, 86, 65, 182, 146] было показано, что женщины с СД 2 имеют больший риск развития переломов, нежели женщины без СД 2 в сочетании в более высокой минеральной плотностью костной ткани, чем в популяции (МПК). Этот феномен связывают с ухудшением качества кости, накоплением микроповреждений на фоне замедленного костного метаболизма. Поздние осложнения сахарного диабета 2 типа, такие как ухудшение зрения, вследствие диабетической ретинопатии, макроангиопатия и нарушение чувствительности нижних конечностей, нарушение подвижности суставов из-за артропатии способствуют нарушению равновесия и походки, приводя к падениям и увеличивая риск развития переломов. Также при сахарном диабете имеется дополнительный риск падений, связанный с

7

гипогликемиями, эпизодами никтурии, ортостатической гипотензией вследствие кардиальной автономной нейропатии [87].

Остеопороз и остеопоротические переломы существенно ухудшают качество жизни и прогноз у больных с СД 2. При обследовании качества жизни пациенток с СД 2 и постменопаузальным остеопорозом наименьшее поражение проявляется в сфере самообслуживания, наиболее частые изменения - передвижение в пространстве умеренной или высокой степени выраженности. Такие пациенты страдают от болевого синдрома и имеют в большинстве случаев повышенную тревожность и депрессию [11].

Таким образом, необходимо изучение особенностей диагностики, клинических проявлений, факторов риска постменопаузального остеопороза для профилактики низкоэнергетических переломов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Степень разработанности темы диссертации

В настоящее время нет общепринятой теории снижения костного метаболизма, предполагается, что одним из основных механизмов замедления костного ремоделирования у пациентов с СД2 является повышение склеростина. Однако, не во всех ранее проведенных исследованиях в группах постменопаузальных женщин с СД2 наблюдается повышение концентрации склеростина по сравнению с группой контроля; в российской популяции опубликованных исследований у пациентов с СД2 по изучению данного маркера-регулятора костного обмена нет.

Остаются нерешенными проблемы диагностики остеопороза у данной группы пациентов. Снижение прочности кости, обусловленное сахарным диабетом, вызвано, главным образом, ухудшением качества кости, а не уменьшением МПК, поэтому измерение МПК у пациентов с диабетом является менее информативным, чем для пациентов без диабета. Калькулятор FRAX рассчитывает 10-летний риск развития переломов при воздействии различных факторов риска, снижающих качество костной ткани. Однако, во-первых, чувствительность российской точки вмешательства не превышает 30% для пациентов в общей популяции. Во-вторых, поскольку среди учитываемых факторов риска в онлайн-расчете FRAX нет сахарного диабета 2 типа, то значения 10-летней вероятности перелома будут сопоставимы со значениями в общей популяции, однако наблюдаемый риск развития переломов у пациентов с СД2 выше. Таким образом, в настоящее время зачастую диагноз «остеопороз» у пациентов с СД2 возможно установить уже при наличии предшествующих низкотравматичных переломов в анамнезе.

Цель исследования

8

Комплексная оценка особенностей клинических проявлений, диагностики постменопаузального остеопороза, факторов риска для прогнозирования низкоэнергетических переломов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру низкоэнергетических переломов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в постменопаузе.

2. Оценить чувствительность и специфичность DXA и шкалы FRAX в выявлении групп высокого риска переломов для инициации антиостеопоротической терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

3. Изучить особенности костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена у больных с сахарным диабетом 2 типа и постменопаузальным остеопорозом и взаимосвязь с давностью и компенсацией диабета, с минеральной плотностью костной ткани.

4. Оценить предиктивное значение факторов риска для прогнозирования развития низкоэнергетических переломов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в постменопаузе.

5. Оценить особенности качества жизни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и постменопаузальным остеопорозом.

Научная новизна

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и постменопаузальным остеопорозом выявлены отличительные черты костного метаболизма в виде снижения маркера костной резорбции катепсина К при сравнении с пациентами с постменопазульным остеопорозом. Обнаружено повышение фосфора крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и постменопаузальным остеопорозом при сравнении с группой пациентов с сахарным диабетом 2 типа и группой пациентов с постменопаузальным остеопорозом. Выявлено снижение паратгормона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и постменопаузальным остеопорозом при сравнении с пациентами с постменопазульным остеопорозом. Проведена сравнительная оценка чувствительности и специфичности DXA и калькулятора FRAX в выявлении групп высокого риска развития переломов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в постменопаузе. Разработана статистическая модель в виде регрессионного уравнения, включающего в себя показатели: длительность постменопаузы, наличие или отсутствие инсулинотерапии в лечении, Т-критерий шейки бедра (SD), содержание фосфора в крови (ммоль/л), паратгормон (пг/мл). Данная модель позволяет прогнозировать с чувствительностью 82,6% и специфичностью 83,3% принадлежность обследуемых пациентов с сахарным диабетом 2 типа к группам с низкой либо высокой степенью риска возникновения низкоэнергетических переломов. Установлено, что в снижении качества жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа и постменопаузальным

9

остеопорозом играют роль такие факторы, как длительность диабета, коморбидность, уровень болевых ощущений, диабетическая полинейропатия, инсулинотерапия в лечении, повышение НЬА1с.

Практическая значимость

Лабораторные особенности постменопаузального остеопороза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, установленные предикторы в отношении возникновения низкоэнергетических переломов позволяют своевременно определять группы высокого риска переломов. Исследование содержания кальция, фосфора, 25 (ОН) витамина D и паратгормона в крови позволяют выявить особенности кальций-фосфорного обмена, играющие предиктивную роль в развитии низкоэнергетических переломов. Расчет FRAX с включением СД2 в причины вторичного остеопороза и без учета МПК шейки бедра обладает наибольшей чувствительностью в выявлении высокого риска переломов для инициации антиостеопоротической терапии у пациентов с СД2.

Методология и методы диссертационного исследования

Для оценки критериев исключения всем пациентам проводилось исследование общего анализа крови, креатинина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, общего белка, ТТГ, ионизированного кальция, фосфора, общей щелочной фосфатазы.

Для оценки состояния углеводного обмена у пациентов с СД 2 проводилось неоднократное исследование гликемического профиля и гликированного гемоглобина, для оценки состояния кальций - фосфорного обмена - ионизированного кальция, фосфора крови, паратгормона, 25 (ОН) витамина D, для изучения костного обмена - склеростина, катепсина К, общей щелочной фосфатазы. С целью выявления нарушений минеральной плотности костной ткани была использована двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA), с помощью которой оценивали МПК поясничного отдела позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и шейки бедра. Для оценки индивидуальной 10-летней вероятности низкоэнергетических переломов был использован инструмент FRAX, для исследования уровня коморбидности - система CIRS (Cumulative Illness Rating Scale), качества жизни - опросник SF-36 (Health Status Survey), уровня болевых ощущений - визуально-аналоговая шкала (ВАШ).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и постменопаузальным остеопорозом особенностью костного ремоделирования является снижение катепсина К при сравнении с группой пациентов ПО, особенностью кальций-фосфорного обмена - повышение фосфора крови при сравнении с группой пациентов СД2 и группой пациентов ПО. Выявлено снижение

10

паратгормона в группе СД2 и ПО при сравнении с группой ПО. У пациентов СД2 и ПО склеростин положительно коррелирует с НЬА1с.

2. Клинический метод (наличие предшествующего перелома в анамнезе) и расчет FRAX с включением СД2 в причины вторичного остеопороза и без учета МПК шейки бедра обладают наибольшей чувствительностью в отношении выделения пациентов с высоким риском переломов и инициации антиостеопоротической терапии по сравнению с другими методами.

3. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и постменопаузальным остеопорозом длительность постменопаузы более 15 лет, концентрация фосфора в крови более 1,48 ммоль/л, инсулинотерапия в лечении являются предикторами низкоэнергетических переломов.

Внедрение

Основные положения диссертационной работы внедрены в программу обучения студентов, а также курсантов-терапевтов, проходящих циклы усовершенствования на кафедре врача общей практики и внутренних болезней факультета повышения квалификации и переподготовки ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России. Результаты исследования внедрены в работу эндокринологического отделения БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница МЗ УР» и ревматологического отделения БУЗ УР «Республиканский клинико-диагностический центр МЗ УР».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 6 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации, 1 статья в журнале, индексируемом в Scopus.

Личный вклад соискателя

Личное участие автора выразилось в организации и проведении клинического обследования пациентов, анализе данных лабораторных и инструментальных исследований, статистической обработке и оценке полученных материалов, обобщении результатов, подготовке публикаций и оформлении диссертации.

Апробация работы

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на III Всероссийском эндокринологическом конгрессе с международным участием (г. Москва, 2017 г.); II Всероссийской конференции с международным участием «Сахарный диабет: макро- и микрососудистые осложнения» (г. Москва, 2017 г.), VII Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2017» (г. Санкт-Петербург, 2017г.), Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Здоровье семьи - будущее России» (г. Ижевск, 2017г.), Республиканской конференции

11

«Методы совершенствования эндокринологической службы в Удмуртской республике» (г. Ижевск, 2017г.), XII Международном конгрессе «Психосоматическая медицина - 2017» (г. Санкт-Петербург, 2017г.), VIII Всероссийском диабетологическом конгрессе с международным участием «Сахарный диабет - пандемия XXI века» (г. Москва, 2018 г.), Всероссийской молодежной медицинской конференции с международным участием «Алмазовские чтения -2018» (г. Санкт-Петербург, 2018г.), XIII Международной (XXII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (г. Москва, 2018г.).

12

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Костное ремоделирование при постменопаузальном остеопорозе

Остеопороз - это заболевание скелета, характеризующееся снижением прочности костной ткани и повышением риска переломов при минимальной травме. Развитие остеопороза зависит от образа жизни, генетической предрасположенности, наличия сопутствующих заболеваний, физической активности, приема лекарственных препаратов, эндокринологического статуса, старения человека и индивидуальной продолжительности жизни [6].

Первичный остеопороз - это остеопороз, который развивается как самостоятельное заболевание. Постменопазальный остеопопороз занимает 95% в структуре первичного остеопороза у женщин в постменопаузе и 80% в структуре остеопороза у мужчин старше 50 лет [49]. К первичному остеопорозу также относится идиопатический остеопороз, который развивается у женщин до менопаузы, мужчин до 50 лет и ювенильный остеопороз, который диагностируется у детей (до 18 лет). Идиопатические и ювенильные формы первичного остеопороза крайне редки.

Генетические исследования показали, что полиморфизмы Wnt10b оказывают влияние на снижение уровня костной массы и риск развития остеопороза [154]. Wnt10b, по-видимому, является модулятором регенерации кости и гомеостаза. Дефицит Р-катенина приводит к остановке развития остеобластов на ранней стадии в мезенхимальных остеобластических предшественниках и нарушению созревания и минерализации остеобластов [44].

Есть доказательства, что мезенхимальные стволовые клетки у пациентов с остеопорозом имеют нарушение функции и это повреждение связано с сигнализацией костных морфогенных белков (bone morphogenetic proteins - BMP) [78]. Однако, были описаны антагонисты BMP, включая ноггин (NOG) и гремлин (GREM). Сверхэкспрессия NOG, как показано в исследованиях трансгенных мышей, приводит к уменьшению минеральной плотности костной ткани (МПК) из-за повышенного ингибирования образования костей [54]. Одноклеточные нуклеотидные полиморфизмы в NOG-гене ассоциированы с фенотипами пациентов, страдающих остеопорозом [140]. GREM обнаруживается в скелете, и его избыточная экспрессия вызывает остеопению и переломы [72]. Генетические варианты GREM2 ассоциируются с МПК, а GREM2 считается геном, увеличивающим риск остеопороза [45].

У пациентов с дефицитом OPG наблюдается остеопороз с чрезмерным количеством остеокластов [137]. В условиях остеопороза RANKL повышается, что связано со снижением остеопротегерина (OPG) [129]. Кроме того, некоторые цитокины повышаются при остеопорозе, и в частности, фактор некроза опухолей альфа (TNF-a), интерлейкин 1 (IL-1), IL-4 и IL-6 [164].

13

Данные литературы показали, что нарушение субпопуляций Т-клеток и их провоспалительных цитокинов связаны с развитием остеопороза. На уровне костной ткани Th1 и Th2 - клетки влияют на образование и активность остеокластов опосредованно через секретируемые ими цитокины, включая лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа B (RANKL) [219]. Кроме того, Th17- клетки, особая линия провоспалительных Т-хелперов, была недавно определена как потенциальная субпопуляция Т-клеток, которая играет роль в разрушении кости [172]. Было обнаружено, что увеличение числа Th17- клеток происходит при многих костных заболеваниях и особенно при остеопорозе. ТҺ17-клетки продуцируют IL-17, одной из функций которого является опосредованное влияние на дифференцировку остеокластов [197]. Показательно, что ТҺ17- хелперы также продуцируют RANKL, что напрямую способствует потере кости [172]. Кроме того, популяция Th17 в костном мозге и периферической крови находится в большом количестве при постменопаузальном остеопорозе [222]. В совокупности Th1 / Th2 / ^17-клетки и их цитокины могут играть ключевую роль как сильные проостеокластогенные медиаторы, лежащие в основе патогенеза развития остеопороза.

Костный метаболизм при остеопорозе изучается с помощью определения ферментов, белков и побочных продуктов во время процесса ремоделирования кости [60]. Маркеры костного обмена (bone turnover markers (BTMs)) можно измерить в крови или в моче и они отражают метаболическую активность остеобластов или остеокластов соответственно. Маркеры костного ремоделирования не являются специфическими для определенного заболевания.

Маркеры костного обмена включают маркеры костного формирования, резорбции кости и регуляторы костного обмена. Маркерами формирования кости являются ферменты остеобластов или побочные продукты активных остеобластов, продуцирующиеся во время различных фаз их развития. Маркеры костного образования включают общую щелочную фосфатазу (ALP), костно-специфическую щелочную фосфатазу (BALP), остеокальцин (OC), N -концевой пропептид проколлагена 1 типа (P1NP) и С-концевой пропептид проколлагена 1 типа (P1CP). P1NP имеет несколько функциональных преимуществ - он имеет низкую внутрииндивидуальную вариабельность и относительно стабилен в сыворотке при комнатной температуре, является маркером выбора. P1NP высвобождается в трехмерной структуре , но быстро расщепляется на мономерные формы во время термической деградатации.

Маркеры костной резорбции - гидроксипролин (HYP), гидроксилизин (HYL), деоксипиридинолин (DPD), пиридинолин (PYD), костный сиалопротеин (BSP), остеопонтин (OP), тартрат-резистентная кислая фосфатаза 5b (TRAP 5b), карбокси-терминальный телопептид коллагена I типа (CTX или P-CrossLaps), амино-терминальный телопептид

14

коллагена 1 типа (NTX) и катепсин K (CTSK). Большинство маркеров костной резорбции являются продуктами деградации костного коллагена (HYP, HYL, DPD, PYD, CTX, NTX), ферментами остеокластов (TRAP 5b, CTSK). Ранние исследования костного метаболизма основывались на определении мочевых DPD и PYD, заключались в сборе мочи в течение 24 часов, что было громоздким и трудоемким, приводило к неточностям в их исследовании. В настоящее время стали доступны плазменные маркеры костной резорбции, изучение которых более предпочтительно, маркером выбора является CTX.

Регуляторами костного обмена являются RANKL, OPG, диккопф-1 (DDK-1) и склеростин (SCL). DDK-1 и SCL вырабатываются, остеоцитами и ингибируют wnt-сигнал. Исследования последнего десятилетия доказывают, что остеоциты играют ключевую роль в регуляции костного обмена благодаря способности обнаруживать изменения в костной морфологии, в особенности микротрещин за счет механорецепторов. Они регулируют костный обмен за счет прямого контакта с другими костными клетками и за счет продукции различных факторов, таких как диккопф-1 (DDK-1) и склеростин (SCL), белок матрикса дентина 1 (dentin matrix protein 1 (DMP1)), матричный внеклеточный фосфогликопротеин (matrix extracellular phosphoglycoprotein (MEPE)) [110].

Таким образом, нормальный физиологический процесс костного ремоделирования кости включает в себя баланс между резорбцией кости и костным формированием. При остеопорозе этот процесс становится несбалансированным, что приводит к постепенным потерям костной массы и плотности из-за усиленной костной резорбция и / или недостаточного костного формирования. Изучение маркеров костного ремоделирования в норме и при патологии помогает косвенно оценить особенности костного обмена, дает перспективы в подборе таргетной терапии и улучшения ранней диагностики остеопороза.

15

1.2. Особенности костного метаболизма при сахарном диабете

Костная ткань постоянно обновляется с помощью баланса между образованием кости остеобластами и остеокластической резорбцией кости.

Подавление ремоделирования кости, накопление конечных продуктов гликирования, гипергомоцистеинемия, гипоадипонектинемия, подавление 5'АМФ-активируемая

протеинкиназа (АМФК) - активации способствуют снижению прочности костной ткани у пациентов с СД.

Важный фактор, который может способствовать снижению прочности кости при сахарном диабете 2 типа - посттрансляционное гликирование коллагена в костном матриксе. Ферментативные сшивки коллагена поддерживают прочность нормального костного матрикса, коллагеновая матрица придает пластичность, позволяя кости выдержать деформацию без разрушения. Воздействие высокого уровня глюкозы способствует накоплению конечных продуктов гликирования (КПГ, advanced glycation end products, AGEs]. В коллагене КПГ приводят к образованию неферментативных поперечных сшивок. Увеличение числа поперечных сшивок коллагена уменьшает пластичность матрицы, и кость разрушается при деформации [26]. Считается, что КПГ в настоящее время играют решающую роль в развитии диабетических осложнений, потому что гипергликемия и окислительный стресс ускоряют формирование КПГ [98].

Предыдущие исследования показали, что накопление КПГ в кости приводит к МПК-независимому снижению прочности кости у пациентов с диабетом. Известно, что КПГ накапливаются с возрастом в различных тканях, включая кость, почки, мозг и атеросклеротические бляшки коронарных артерий. В нескольких исследованиях было показано, что уровни сывороточного КПГ были значительно выше у пациентов с диабетом, чем у здоровых людей. Среди КПГ пентозидин является хорошо изученным соединением и считается достоверным предиктором развития микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с диабетом [76].

Saito et al. ранее продемонстрировали, что у крыс с диабетом наблюдалось значительное увеличение пентозидиновых коллагеновых сшивок в кости, которое ассоциировалось с ухудшением механических свойств кости, несмотря на нормальную костную массу [171]. Schwartz et al. ранее продемонстрировал, что более высокий уровень пентозидина мочи статистически значимо связан с увеличением частоты переломов у пожилых пациентов с СД2 в когортном исследовании [174]. Кроме того, ранее в кросс-секционном исследовании было доказано, что уровни пентазидина в сыворотке статистически значимо и положительно ассоциируются с распространенными при СД2 переломами позвоночника у женщин в

16

постменопаузе [215]. Недавнее клиническое исследование, в котором проводилась биопсия кости у пациентов с СД1 показало, что содержание пентозидина в трабекулах было статистически значимо и положительно связано с уровнем HbA1c, и было увеличено у СД1 пациентов с переломами [61].

Прочность материала кости можно оценить in vivo с помощью Osteoprobe. OsteoProbe® -это портативный карманный микроиндентор, который измеряет способность костного материала сопротивляться вдавливанию. Прочность костной ткани, исследованной с помощью OsteoProbe, при сахарном диабете 2 типа ниже на 10%, чем у контроля. Разница сохраняется после коррекции на ИМТ и коррелирует со средним значением HbA1c [62]. Непрямое измерение КПГ с использованием автоматической флуоресценции кожи объясняет снижение прочности кости на 26% при применении метода вдавливания и более низкий P1NP у пациентов с СД2 [69]. Следовательно, есть доказательства наличия взаимосвязи повышенного уровня глюкозы с низким качеством костной ткани при СД2 и гликирование коллагена является фактором повышения риска перелома.

Конечные продукты гликозилирования непосредственно влияют на клетки костного образования. Рецептор для КПГ (RAGE) экспрессируется остеобластами и остеоцитами [188], и гипергликемия увеличивает экспрессию RAGE [150]. В ранее проведенных исследованиях было установлено, что сочетание высокого уровня глюкозы и КПГ ингибирует минерализацию в клеточных линиях предшественников остеобластов MC3T3-E1 [150], и КПГ ингибирует остеобластную дифференцировку или минерализацию стромальных ST2 клеток мышей и человеческих мезенхимальных стволовых клеток путем уменьшения экспрессии остерикса, увеличения трансформирующего ростового фактора (TGF-P) и подавления стрессовых белков эндоплазматического ретикулума [151, 187]. Более того, гипергликемия и КПГ статистически значимо увеличивают экспрессию склеростина в остеоцитоподобных MLO-Y4 клетках [189]. Напротив, КПГ уменьшают экспрессию RANKL, который стимулирует дифференцировку и активность остеокластов. Кроме того, КПГ индуцируют апоптоз остеобластов и остеоцитов [188, 151]. Вместе взятые, эти данные свидетельствуют о том, что гипергликемия и КПГ ингибируют дифференцировку остеобластов и образование костной ткани напрямую и косвенно путем увеличения экспрессии склеростина в остеоцитах, а также способствуют низкому костному ремоделированию, уменьшая экспрессию RANKL в остеобластах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нуруллина, Гузель Михайловна, 2019 год

Список литературы

1. Алексеева, Л.И. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом / Л.И. Алексеева, И.А. Баранова, К.Ю. Белова и др. - Литера, 2012. - 23 с.

2. Грачева, Т.В. Трабекулярный костный индекс при сахарном диабете / Т.В. Грачева, О.М. Лесняк // Остеопороз и остеопатии. - 2016. - Т. 19, №. 2. - С. 42-42.

3. Григорьев, С.Г. Роль и место логистической регрессии ROC-анализа в решении медицинских диагностических задач. / С.Г. Григорьев, Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко // Журнал инфектологии. - 2016. - Т. 8, №. 4. - С. 36-45.

4. Дедов, И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. /Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой А.Ю. Майорова//Клинические рекомендации. - 8-й выпуск. - М.: УП ПРИНТ; 2017 - 112 с.

5. Дедов, И.И. Остеопороз. /Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Белая Ж.Е. и др.// Клинические рекомендации. Российская ассоциация эндокринологов - 2016. - 104 с.

6. Евстигнеева, Л.П. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. / Евстигнеева Л.П., Солодовников А.Г., Ершова О.Б. и др.// Клинические рекомендации. - 2-ое изд., перераб. и доп. - Москва, 2010.

7. Закс, Л. Статистическое оценивание: пер. с немец. / Л. Закс. - М.: Статистика, 1976. -598 с.

8. Каронова, Т.Л. Дотация витамина D больным сахарным диабетом: коммерческий подход или рекомендации на основе доказательной медицины / Т. Л. Каронова // Consilium medicum. - 2018. - Т. 20, №4. - С. 33-35.

9. Лесняк, О.М. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом. Издание 3-е, дополненное / под редакцией проф. О.М. Лесняк; коллектив авторов Алексеева Л.И. [и др.]; Российская ассоциация по остеопорозу. — Ярославль: ИПК «Литера», — 2016. — 24 с.

10. Маслова, И.С. Годовой отчет работы эндокринологической службы за 2015г.

11. Мащенко, Е.А. Особенности постменопаузального остеопороза у больных с сахарным диабетом 2-го типа. / Е.А Мащенко, Е.В. Доскина. А.С. Аметов// Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 6 - С. 360-365

12. Никитинская, О.А. Оценка риска переломов с использованием модели FRAX® (ретроспективное десятилетнее исследование) / О.А. Никитинская, Н.В. Торопцова // Альманах клинической медицины. - 2014. - Т. 43. - С. 50-55.

13. Новик, А.А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. 2-е изд. под ред.Ю.Л. Шевченко / А.А. Новик, Т.И. Ионова - М.: «ОЛМА-ПРЕСС», 2007. - 313с.

121

14. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета

прикладных программ STATISTICA. / О.Ю. Реброва// - 3-е издание - М.:

«МедиаСфера», 2006 - 312 с.

15. Риггз, Б.Л. Остеопороз. /Риггз Б.Л., Мелтон Л.Дж.// - пер. с англ. - М-Спб: ЗАО "Издательство БИНОМ", "Невский диалект", 2000. - 560 с.

16. Руководство пользователя рентгеновского остеоденситометра Stratos c программой dR и технологией DEXA. Русская версия, редакция 4.01 - 2015. - 346 с.

17. Руяткина, Л.А. Параметры костного метаболизма у женщин с сахарным диабетом 2 типа в пре- и постменопаузе в обосновании дифференцированного выбора антиостеопоротической терапии / Л.А. Руяткина, А.В. Ломова, Д.С. Руяткин [и др.] // Остеопороз и остеопатии. - 2013. - Т. 16, №. 3. - С. 7-10.

18. Рымар, О.Д. Факторы риска остеопоротических переломов с сахарным диабетом 50-69 лет в популяции Новосибирска / О.Д. Рымар, Е.С. Полторацкая, Л.В. Щербакова [и др.] // Материалы II Российской мультидисциплинарной конференции с международным участием «Сахарный диабет 2017: от мониторинга к управлению», г. Новосибирск. -2017.- С.123-126.

19. Рымар, О.Д. Факторы риска остеопоротических переломов у лиц 50 -69 лет с сахарным диабетом и без нарушений углеводного обмена в популяции Новосибирска / О.Д. Рымар, Е.С. Полторацкая, Л.В. Щербакова [и др.] // Сборник тезисов VIII (XXV) Всероссийского диабетологический конгресс с международным участием «Сахарный диабет-пандемия XXI». - М.: ООО «УП ПРИНТ»; 2018. - С. 457-458

20. Скрипникова, И.А. Возможности костной рентгеновской денситометрии в клинической практике / И.А. Скрипникова, Л.А. Щеплягина, В.Е. Новиков и др.// Методические рекомендации. - М.: 2015. - 36 с.

21. Трухачева, Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета STATISTICA / Н.В. Трухачева. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2013. -384 с.

22. Цориев, Т.Т. Трабекулярный костный индекс - неинвазивный метод оценки качества костной ткани на основании рутинной двухэнергетической денситометрии. Перспективы использования в клинической практике. / Т.Т. Цориев, Ж.Е. Белая, Г.А. Мельниченко // Альманах Клинической Медицины. - 2016. - Т. 44. - № 4. - С. 462-476.

23. Ялочкина, Т.О. Использование калькулятора FRAX для диагностики остеопороза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и в общей популяции./ Ялочкина Т. О., Белая Ж. Е., Тарбаева Н. В. и др.// Сборник тезисов VIII (XXV) Всероссийского

122

диабетологический конгресс с международным участием «Сахарный диабет-пандемия XXI», 28 февраля-3 марта 2018 года - М.: ООО «УП ПРИНТ»; 2018. - C. 462-463

24. Ялочкина, Т.О. Использование трабекулярного костного индекса для повышения чувствительности оценки вероятности переломов (FRAX) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / Т.О. Ялочкина, Ж.Е. Белая, Т.О. Чернова [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2017. - Т. 14, №. 4. - С. 67-72.

25. Ялочкина, Т.О. Переломы костей при сахарном диабете 2 типа: распространенность и факторы риска / Т.О. Ялочкина, Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская [и др.] // Сахарный диабет. -2016. - Т. 19, №. 5. - С. 359-365.

26. Ялочкина, Т.О. Низкотравматичные переломы и костное ремоделирование при сахарном диабете 2 типа / Т.О. Ялочкина, Ж.Е. Белая // Ожирение и метаболизм. - 2017.

- Т. 14, №. 3. - С. 11-18.

27. Abdulameer, S.A. Osteoporosis and type 2 diabetes mellitus: what do we know, and what we can do? / S.A. Abdulameer, S.A. Sulaiman, M.A. Hassali [et al] // Patient Prefer Adherence. -2012. - Vol. 6. - P. 435-448.

28. Alba, M. The effects of canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, on mineral metabolism and bone in patients with type 2 diabetes mellitus / M. Alba, J. Xie, A. Fung [et al] // Curr. Med. Res. Opin. - 2016. - Vol. 32, N. 8. - P. 1375-1385.

29. Amouzougan, A. Functional hypoparathyroidism in postmenopausal women with fragility fracture. / A. Amouzougan, F. Chopin, S. Laporte [et al] // Joint Bone Spine. - 2012. - Vol. 79, N. 2. - P. 170-175.

30. Ardawi, M.S. Determinants of serum sclerostin in healthy pre- and postmenopausal women /

M. S. Ardawi, H.A. Al-Kadi, A.A. Rouzi [et al] // J. Bone. Miner. Res. - 2011. - Vol. 26, N. 12.

- P. 2812-2822.

31. Ardawi, M.S. Increased serum sclerostin and decreased serum IGF-1 are associated with vertebral fractures among postmenopausal women with type-2 diabetes / M.S. Ardawi, D.H. Akhbar, A. Alshaikh [et al] // Bone. - 2013. - Vol. 56, N. 2. - P. 355-362.

32. Bartlett, Jonathan The Hosmer-Lemeshow goodness of fit test for logistic regression

[Electronic resource] / Jonathan Bartlett. - Access Mode: http://thestatsgeek.com/2014/02/16/the-hosmer-lemeshowgoodness- of-fit-test-for-logistic-

regression/

33. Bischoff-Ferrari, H.A. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention / H.A. Bischoff-Ferrari, W.C. Willett, E.J. Orav [et al] // N. Engl. J. Med. - 2012. -

N. 367. - P. 40-49.

123

34. Black, D.M. Prevalent vertebral deformities predict hip fractures and new vertebral deformities but not wrist fractures / D.M. Black, N.K. Arden, L. Palermo [et al] // Journal of Bone and Mineral Research. - 1999. - Vol. 14, N. 5. - P. 821-828.

35. Bode, B. Long-term efficacy and safety of canagliflozin over 104 weeks in patients aged 5580 years with type 2 diabetes / B. Bode, K. Stenlof, S. Harris [et al] // Diabetes. Obes. Metab. -2015. - Vol. 17, N. 13. - P. 294-303.

36. Bolinder, J. Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin / J. Bolinder, O. Ljunggren, L. Johansson [et al] // Diabetes. Obes. Metab. - 2014. -Vol. 16, N. 2. - P. 159-169.

37. Bollag, R.J. Osteoblast-derived cells express functional glucose-dependent insulinotropic peptide receptors / R.J. Bollag, Q. Zhong, P. Phillips [et al] // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141, N. 3. - P. 1228-1235.

38. Bonaccorsi, G. Comparison of trabecular bone score and hip structural analysis with FRAX® in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus / G. Bonaccorsi, E. Fila, C. Messina [et al] // Aging. Clin. Exp. Res. - 2017. - Vol. 29, N. 5. - P. 951-957.

39. Bousson, V. Trabecular bone score (TBS): available knowledge, clinical relevance, and future prospects / V. Bousson, Bergot. Bergot, B. Sutter [et al] // Osteoporosis International. - 2011. -Vol. 23, N. 5. - P. 1489-1501.

40. Bridges, M.J. Influence of diabetes on peripheral bone mineral density in men: a controlled study / M.J. Bridges, S.H. Moochhala, J. Barbour [et al] // Acta. Diabetol. - 2005. - Vol. 42. -P. 82-86.

41. Bunck, M.C. Exenatide treatment did not affect bone mineral density despite body weight reduction in patients with type 2 diabetes. / M.C. Bunck, B. Eliasson, A. Corner [et al]// Diabetes Obes Metab. - 2011 - Vol. 13, T. 4 - P. 374-377.

42. Carsote, M. Bone density assessment and type 2 diabetes mellitus in postmenopausal women / M. Carsote, G. Voicu, R. Trifanescu [et al] // Romanian. J. Rheumathol. - 2013. - Vol. 22, N.

4. - P. 111-111.

43. Chailurkit, L.O. Reduced attenuation of bone resorption after oral glucose in type 2 diabetes /

L.O. Chailurkit, S. Chanprasertyothin, R. Rajatanavin [et al] // Clinical Endocrinology . - 2008. - Vol. 68, N. 6. - P. 858-862.

44. Chen, J. Beta-catenin promotes bone formation and suppresses bone resorption in postnatal growing mice / J. Chen, F. Long // J. Bone. Miner. Res. - 2013. - Vol. 28, N. 5. - P. 11601169.

124

45. Cheung, C.L. Genetic variants in GREM2 are associated with bone mineral density in a southern Chinese population / C.L. Cheung, K.S. Lau, P.C. Sham [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, N. 9. - P. 1557-1561.

46. Choi, Y.J. Trabecular bone score (TBS) and TBS-adjusted fracture risk assessment tool are potential supplementary tools for the discrimination of morphometric vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes / Y.J. Choi, S.Y. Ock, Y.S. Chung [et al] // J. Clin. Densitom. - 2016. - Vol. 19. - P. 507-514.

47. Chung, D.J. The prevalence and risk factors of vertebral fractures in Korean patients with type 2 diabetes / D.J. Chung, H.J. Choi, Y.S. Chung [et al] // J. Bone. Miner. Metab. - 2013. - Vol. 31, N. 2. - P. 161-168.

48. Clowes, J.A. Potential role of pancreatic and enteric hormones in regulating bone turnover /

J.A. Clowes, S. Khosla, R. Eastell // J. Bone. Miner. Res. - 2005. - Vol. 20, N. 9. - P. 14971506.

49. Cosman, F. National Osteoporosis Foundation. Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis/ Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS et al.// Osteoporos Int. - 2014 - Vol.25, №10 - С. 2359-2381.

50. Dallas, S.L. Dynamics of the transition from osteoblast to osteocyte / S.L. Dallas, L.F. Bonewald // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1192. - P. 437-443.

51. De Laet, C. Hip Fracture Prediction in Elderly Men and Women: Validation in the Rotterdam Study / C. De Laet, B. Van Hout, H. Burger [et al] // J. Bone. Miner. Res. - 200.9 - Vol. 13, N. 10. - P.1587-1593.

52. de Liefde, I.I. Bone mineral density and fracture risk in type-2 diabetes mellitus: the Rotterdam Study / I.I. de Liefde, M. van der Klift, C.E. de Laet [et al] // Osteoporos. Int. -2005. - Vol. 16. - P. 1713-1720.

53. Dede, A.D. Type 2 diabetes mellitus and fracture risk / A.D. Dede, S. Tournis, I. Dontas [et al] // Metabolism. - 2014. - N. 63. - P. 1480-1490.

54. Devlin, R.D. Skeletal overexpression of noggin results in osteopenia and reduced bone formation / R.D. Devlin, Z. Du, R.C. Pereira [et al] // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144, N. 5. - P. 1972-1978.

55. Dormuth, C.R. Thiazolidinediones and fractures in men and women / C.R. Dormuth, G. Carney, B. Carleton [et al] // Arch. Intern. Med. - 2009. - Vol. 169, N. 15. - P. 1395-1402.

56. Driessen, J.H. Bone fracture risk is not associated with the use of glucagon- like peptide-1 receptor agonists: a population-based cohort analysis. Calcif Tissue Int. / J.H. Driessen, R.M. Henry, H.A. van Onzenoort [et al] // Calcif. Tissue. Int. - 2015. - Vol. 97. - P. 104-112.

125

57. Driessen, J.H. Use of glucagonlike-peptide 1 receptor agonists and risk of fracture as compared to use of other anti-hyperglycemic drugs / J.H. Driessen, H.A. van Onzenoort, J. Starup-Linde [et al] // Calcif. Tissue. Int. - 2015. - Vol. 97. - P. 506-515.

58. Driessen, J.H.M. Use of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors for type 2 diabetes mellitus and risk of fracture / J.H.M. Driessen, H.A.W. van Onzenoort, R.M.A. Henry [et al] // Bone. - 2014. -Vol. 68.-P. 124-130.

59. Dytfeld, J. Type 2 diabetes and risk of low energy fractures in postmenopausal women: metaanalysis of observational studies / J. Dytfeld, M. Michalak // Aging. Clin. Exp. Res. - 2017. -Vol. 29.-P. 301-309.

60. Eastell, R. Biomarkers of bone health and osteoporosis risk / R. Eastell, R.A. Hannon // Proc. Nutr. Soc. - 2008. - Vol. 67, N. 2. - P. 157-162.

61. Farlay, D. Nonenzymatic glycation and degree of mineralization are higher in bone from fractured patients with type 1 diabetes mellitus / D. Farlay, L.A. Armas, E. Gineyts [et al] // J. Bone. Miner. Res. - 2016. - Vol. 31, N. 1. - P. 190-195.

62. Farr, J.N. Determinants of bone strength and quality in diabetes mellitus in humans / J.N. Farr,

S. Khosla // Bone. - 2016. - Vol. 82. - P. 28-34.

63. Ferrari, S. Diabetes and Bone / S. Ferrari // Calcif. Tissue. Int. - 2017. - Vol. 100, N. 2. - P. 107-108.

64. Ferrari, S. Diagnosis and management of bone fragility in diabetes: an emerging challenge / Ferrari SE, Abrahamsen B, Napoli N [et al.] // Osteoporos Int. - 2018. - Vol. 29, N. 12. - P. 2585-2596.

65. Forsen, E. Diabetes mellitus and then incidence of hip fracture: results from the Nord-Trondelag Health Survey /Forsen L., Meyer H.E., Midthjell K., Edna Т.Н. // Diabetologia. -1999. - Vol. 42 - P. 920—925.

66. Fraser, L.A. Clinical risk factors for fracture in diabetes: a matched cohort analysis / L.A. Fraser, J. Pritchard, G. Ioannidis [et al] // J. Clin. Densitom. - 2011. - Vol. 14. - P. 416-421.

67. Fu, J. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and fracture risk: an updated meta-analysis of randomized clinical trials / J. Fu, J. Zhu, Y. Hao [et al] // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6, N. 1. - P. 1-8.

68. Fulzele, K. Insulin receptor signaling in osteoblasts regulates postnatal bone acquisition and body composition / K. Fulzele, R.C. Riddle, D.J. Digirolamo [et al] // Cell. - 2010. - Vol. 142, N. 2.-P. 309-319.

126

69. Furst, J.R. Advanced glycation endproducts and bone material strength in type 2 diabetes / J.R. Furst, L.C. Bandeira, W.W. Fan [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2016. - Vol. 101, N. 6. -P. 2502-2510.

70. Garcia-Martin, A. Circulating levels of sclerostin are increased in patients with type 2 diabetes mellitus / A. Garcia-Martin, P. Rozas-Moreno, R. Reyes-Garcia [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97, N. 1. - P. 234-241.

71. Garnero, P. Association of serum sclerostin with bone mineral density, bone turnover, steroid and parathyroid hormones, and fracture risk in postmenopausal women: the OFELY study / P. Garnero, E. Sornay-Rendu, F. Munoz [et al] // Osteoporos. Int. - 2013. - Vol. 24, N. 2. - P. 489-494.

72. Gazzerro, S.P. Skeletal overexpression of gremlin impairs bone formation and causes osteopenia / E. Gazzerro, R.C. Pereira, V. Jorgetti [et al] // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146, N. 2. - P. 655-665.

73. Giangregorio, L.M. FRAX underestimates fracture risk in patients with diabetes / L.M. Giangregorio, W.D. Leslie, L.M. Lix [et al] // J. Bone. Miner. Res. - 2012. - Vol. 27, N. 2. - P. 301-308.

74. Gilbert, M.P. The impact of diabetes and diabetes medications on bone health / M.P. Gilbert, R.E. Pratley // Endocr. Rev. - 2015. - Vol. 36, N. 2. - P. 194-2013.

75. Gorman, E. Bone health and type 2 diabetes mellitus: a systematic review / E. Gorman, A.M. Chudyk, K.M. Madden [et al] // Physiother. Can. - 2011. - Vol. 63. - P. 8-20.

76. Grandhee, S.K. Mechanism of formation of the Maillard protein cross-link pentosidine. Glucose, fructose, and ascorbate as pentosidine precursors / S.K. Grandhee, V.M. Monnier // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266, N. 18. - P. 11649-11653.

77. Grey, A. The peroxisome proliferator-activated receptor-ү agonist rosiglitazone decreases bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women: a randomized. Controlled Trial / A. Grey, M. Bolland, G. Gamble [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, N. 4. - P. 1305-1310.

78. Haasters, F. Mesenchymal stem cells from osteoporotic patients reveal reduced migration and invasion upon stimulation with BMP-2 or BMP-7/ F. Haasters, D. Docheva, C. Gassner [et al] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2014. - Vol. 452, N. 1. - P. 118-123.

79. Hadzibegovic, I. Increased bone mineral density in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus / I. Hadzibegovic, B. Miskic, V. Cosic [et al] // Ann. Saudi. Med. - 2008. -Vol. 28, №2. - P. 102-104.

127

80. Hans, D. Correlations Between Trabecular Bone Score, Measured Using Anteroposterior Dual-Energy X-Ray Absorptiometry Acquisition, and 3-Dimensional Parameters of Bone Microarchitecture: An Experimental Study on Human Cadaver Vertebrae / D. Hans, N. Barthe, S. Boutroy [et al] // J. Clin. Densitom. - 2011. - Vol. 14, N. 3. - P. 302-312.

81. Hassaan, M. Functional hypoparathyroidism among type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis: impact of glycemic control / M. Hassaan, N. Rashad, A. Hammam [et al] // Int.

J. Adv. Res. - 2017. - Vol. 5, N. 1. - P. 1554-1565.

82. Hay, E. Sclerostin and Bone Aging: A Mini-Review / E. Hay, W. Bouaziz, T. Funck-Brentano [et al] // Gerontology. - 2016. - Vol. 62, N. 6. - P. 618-623.

83. Hsu, J.Y. Type 2 diabetes mellitus severity correlates with risk of hip fracture in patients with osteoporosis / J.Y. Hsu, C.Y. Cheng, C.Y. Hsu [et al] // Neth. J. Med. - 2018. - Vol. 76, N. 2. -P. 65-71.

84. Hygum, K. Mechanisms in endocrinology: Diabetes mellitus, a state of low bone turnover - a systematic review and meta-analysis / K. Hygum, J. Starup-Linde, T. Harslof [et al] // Eur. J. Endocrinol. - 2017. - Vol. 176, N. 3. - P. 137-157.

85. International Society for Clinical Densitometry. 2013 Official Positions - Adult. http://www.iscd.org/ official-positions/2013-iscd-official-positions-adult.

86. Ivers, R.Q. Diabetes and risk of fracture: the Blue Mountains Eye Study / R.Q. Ivers, R.G. Cumming, P. Mitchell [et al] // Diabetes. Care. - 2001. - Vol. 24. - P. 1198-1203.

87. Jackuliak, P. Osteoporosis, fractures, and diabetes. /P. Jackuliak, J. Payer // Int. J. Endocrinol. -2014. - P. 1-10

88. Jang, W.G. AMP-activated protein kinase (AMPK) positively regulates osteoblast differentiation via induction of Dlx5- dependent Runx2 expression in MC3T3E1 cells / W.G. Jang, E.J. Kim, K.N. Lee [et al] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2011. - Vol. 404, N. 4. - P. 1004-1009.

89. Jang, W.G. Metformin induces osteoblast differentiation via orphan nuclear receptor SHP-mediated transactivation of Runx2 / W.G. Jang, E.J. Kim, I.H. Bae [et al] // Bone. - 2011. -Vol. 48, N. 4. - P. 885-893.

90. Janghorbani, M. Systematic review of type 1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture /

M. Janghorbani, R.M. Van Dam, W.C. Willett [et al] // Am. J. Epidemiol. - 2007. - Vol. 166,

N. 5.- P.495-505.

91. Jeyabalan, J. AMP activated protein kinase pathway and bone metabolism / J. Jeyabalan, M. Shah, B. Viollet [et al] // J. Endocrinol. - 2012. - Vol. 212, N. 3. - P. 277-299.

128

92. Jeyabalan, J. Mice lacking AMP-activated protein kinase a1 catalytic subunit have increased bone remodeling and modified skeletal responses to hormonal challenges induced by ovariectomy and intermittent PTH treatment / J. Jeyabalan, M. Shah, B. Viollet [et al] // J. Endocrinol. - 2012. - Vol. 214, N. 3. - P. 349-358.

93. Johansson, H. Waning predictive value of serum adiponectin for fracture risk in elderly men: MrOS Sweden / H. Johansson, A. Oden, M.K. Karlsson [et al] // Osteoporos. Int. - 2014. -Vol. 25, N. 7. - P. 1831-1836.

94. Josse, R.G. Sitagliptin and risk of fractures in type 2 diabetes: results from the TECOS trial /

R.G. Josse, S.R. Majumdar, Y. Zheng [et al] // Diabetes. Obes. Metab. - 2017. - Vol. 19, N.1

- P. 78-86.

95. Kahn, S.E. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: an analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) / S.E. Kahn, B. Zinman, J.M. Lachin [et al] // Diabetes. Care. - 2008. - Vol. 31, N. 5. - P. 845-851.

96. Kanazawa, I. Adiponectin and AMP kinase activator stimulate proliferation, differentiation, and mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells / I. Kanazawa, T. Yamaguchi, S. Yano [et al] // BMC Cell. Biol. - 2007. - Vol. 8. - P. 1-12.

97. Kanazawa, I. Bazedoxifene ameliorates homocysteine-induced apoptosis and accumulation of advanced glycation end products by reducing oxidative stress in MC3T3-E1 cells / I. Kanazawa, T. Tomita, S. Miyazaki [et al] // Calcif. Tissue. Int. - 2017. - Vol. 100, N. 3. - P. 286-297.

98. Kanazawa, I. Interaction between bone and glucose metabolism / I. Kanazawa // Endocr J. -2017. - Vol. 64. - P. 1043-1053.

99. Kanazawa, I. Metformin enhances the differentiation and mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells via AMP kinase activation as well as eNOS and BMP-2 expression / I. Kanazawa, T. Yamaguchi, S. Yano [et al] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - Vol. 375, N. 3. - P. 414-419.

100. Kanazawa, I. Relationships between serum adiponectin levels versus bone mineral density, bone metabolic markers, and vertebral fractures in type 2 diabetes mellitus / I. Kanazawa, T. Yamaguchi, M. Yamamoto [et al] // Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 160, N. 2.

- P. 265-273.

101. Kanazawa, I. Serum insulin-like growth factor-I is associated with the presence of vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus / I. Kanazawa, T. Yamaguchi, M. Yamamoto [et al] // Osteoporos. Int. - 2007. - Vol. 18, N. 12. - P. 1675-1681.

129

102. Kang, H. Genetic deletion of catalytic subunits of AMP-activated protein kinase increases osteoclasts and reduces bone mass in young adult mice / H. Kang, B. Viollet, D. Wu [et al] // J. Biol. Chem. - 2013. - Vol. 288, N. 17. - P. 12187-12196.

103. Kanis, J.A. on behalf of the WHO Scientific Group. Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report. WHO Collaboraiting Centre, University of Sheffield, UK, 2008

104. Kanis, J. FRAX™ and the assessment of fracture probability in men and women from the UK / O. Johnell, A. Oden, H. Johansson [et al] // Osteoporosis International. - 2008. - Vol. 19, N. 4. - P. 385-397.

105. Kanis, J. Towards a diagnostic and therapeutic consensus in male osteoporosis / J. Kanis, G. Bianchi, J. Bilezikian [et al] // Osteoporosis International. - 2011. - Vol. 22, N. 11. -P. 2789-2798.

106. Kanis, J.A. A systematic review of intervention thresholds based on FRAX: A report prepared for the National Osteoporosis Guideline Group and the International Osteoporosis Foundation / J.A. Kanis, N.C. Harvey, C. Cooper [et al] // Arch. Osteoporos. - 2016. - Vol. 11, N. 1. - P. 1-101.

107. Kasai, T. Osteoblast differentiation is functionally associated with decreased AMP kinase activity / T. Kasai, K. Bandow, H. Suzuki [et al] // J. Cell. Physiol. - 2009. - Vol. 221, N. 3. - P. 740-749.

108. Keller, H. SOST is a target gene for PTH in bone / H. Keller, M. Kneissel // Bone. -2005. - Vol. 37, N. 2. - P. 148-158.

109. Kohan, D.E. Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control / D.E. Kohan, P. Fioretto, W. Tang [et al] // Kidney. Int. - 2014. - Vol. 85, N.

4. - P. 962-971.

110. Kuo, T.R. Bone biomarker for the clinical assessment of osteoporosis: recent developments and future perspectives. /Kuo TR, Chen CH. //Biomark Res. - 2017 - Vol 5, - P. 1-9.

111. Laurent, M.R. Lower bone turnover and relative bone deficits in men with metabolic syndrome: a matter of insulin sensitivity? The European Male Ageing Study / M.R. Laurent, M.J. Cook, E. Gielen [et al] // Osteoporosis. Int. - 2016. - Vol. 27, N. 11. - P. 3227-3237.

112. Lecka-Czernik, B. Safety of antidiabetic therapies on bone / B. Lecka-Czernik // Clin. Rev. Bone. Min. Metab. - 2013. - Vol. 11, N. 1. - P. 49-58.

130

113. Leidig-Bruckner, G. Prevalence and determinants of osteoporosis in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus / G. Leidig-Bruckner, S. Grobholz, T. Bruckner [et al] // BMC Endocr. Disord. - 2014. - Vol. 14, N. 33. - P. 1-13.

114. Leslie, W.D. Type 2 diabetes and bone / W.D. Leslie, M.R. Rubin, A.V. Schwartz [et al] // J. Bone. Miner. Res. - 2012. - N. 27. - P. 2231-2237.

115. Lesnyak, O. Epidemiology of fracture in the Russian Federation and the development of a FRAX model / O. Lesnyak, O. Ershova, K. Belova [et al] // Arch. Osteoporos. - 2012. -Vol. 7, N. 2. - P. 67-73.

116. Lewiecki, E. Official Positions of the International Society for Clinical Densitometry / E. Lewiecki, N. Watts, M. McClung [et al] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2004. - Vol. 89, N. 8. - P. 3651-3655.

117. Li, J. Fracture is additionally attributed to hyperhomocysteinemia in men and premenopausal women with type 2 diabetes / J. Li, H. Zhang, L. Yan [et al] // J. Diabetes. Investig. - 2014. - Vol. 5, N. 2. - P. 236-241.

118. Li, R. Effect of exenatide, insulin and pioglitazone on bone metabolism in patients with newly diagnosed type 2 diabetes / R. Li, W. Xu, S. Luo [et al] // Acta. Diabetol. - 2015. -Vol. 52, N. 6. - P. 1083-1091.

119. Li, Y. Osteocalcin induced growth hormone/insulin-like growth factor-1 system by promoting testosterone synthesis in male mice / Y. Li, K. Li // Horm. Metab. Res. - 2014. -Vol. 46, N. 11. - P. 768-773.

120. Linn, B.S. Cumulative illness rating scale / B.S. Linn, M.W. Linn, L. Gurel // J. Amer. Geriatr. Soc. - 1968. - Vol. 16. - P. 622-626.

121. Liu, Z. Different concentrations of glucose regulate proliferation and osteogenic differentiation of osteoblasts via the PI3 kinase/Akt pathway / Z. Liu, H. Jiang, K. Dong [et al] // Implant. Dent. - 2015. - Vol. 24, N. 1. - P. 83-91.

122. Ljunggren, O. Dapagliflozin has no effect on markers of bone formation and resorption or bone mineral density in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus on metformin / O. Ljunggren, J. Bolinder, L. Johansson [et al] // Diabetes. Obes. Metab. - 2012. -Vol. 14, N. 11. - P. 990-999.

123. Lu, N. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide has anabolic bone effects in ovariectomized rats without diabetes / N. Lu, H. Sun, J. Yu [et al] // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, N. 7. - P. 1-15.

131

124. Luo, G. Glucagon-like peptide-1(GLP-1) receptor agonists: potential to reduce fracture risk in diabetic patients? / G. Luo, H. Liu, H. Lu [et al] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2016. - Vol. 81, N. 1. - P. 78-88.

125. Luo, X.H. Adiponectin stimulates human osteoblasts proliferation and differentiation via the MAPK signaling pathway / X.H. Luo, L.J. Guo, L.Q. Yuan [et al] // Exp. Cell. Res. -

2005. - Vol. 309, N. 1. - P. 99-109.

126. Luo, X.H. Adiponectin stimulates RANKL and inhibits OPG expression in human osteoblasts through the MAPK signaling pathway / X.H. Luo, L.J. Guo, H. Xie [et al] // J. Bone. Miner. Res. - 2006. - Vol. 21, N. 10. - P. 1648-1656.

127. Ma, L. Association between bone mineral density and type 2 diabetes mellitus: a metaanalysis of observational studies / L. Ma, L. Oei, L. Jiang [et al] // Eur. J. Epidemiol. - 2012. -Vol. 27. - P. 319-332.

128. Mai, Q.G. Metformin stimulates osteoprotegerin and reduces RANKL expression in osteoblasts and ovariectomized rats / Q.G. Mai, Z.M. Zhang, S. Xu [et al] // J. Cell. Biochem. -2011. - Vol. 112, N. 10. - P. 2902-2909.

129. Mainini, G. Serum osteoprotegerin correlates with age and bone mass in postmenopausal, but not in fertile age women / G. Mainini, M. Incoronato, L. Urso [et al] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 38, N. 4. - P. 355-359.

130. Majima, T. Decreased bone mineral density at the distal radius, but not at the lumbar spine or the femoral neck, in Japanese type 2 diabetic patients / T. Majima, Y. Komatsu, T. Yamada [et al] // Osteoporos. Int. - 2005. - Vol. 16. - P. 907-913.

131. Mannucci, E. Bone fractures with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: how real is the risk? / E. Mannucci, M. Monami // Drug Saf. - 2017. - Vol. 40, N. 2. - P. 115-119.

132. Manolagas, S.C. Gone with the Wnts: beta-catenin, T-cell factor, forkhead box O, and oxidative stress in age dependent diseases of bone, lipid, and glucose metabolism / S.C. Manolagas, M. Almeida // Mol. Endocrinol. - 2007. - Vol. 21, N. 11. - P. 2605-2614.

133. McCarthy, A.D. Effect of advanced glycation endproducts on the secretion of insulinlike growth factor-I and its binding proteins: role in osteoblast development / A.D. McCarthy,

S.B. Etcheverry, A.M. Cortizo [et al] // Acta Diabetol. - 2001. - Vol. 38, N. 3. - P. 113-122.

134. Meier, C. Use of thiazolidinediones and fracture risk / C. Meier, M.E. Kraenzlin, M. Bodmer [et al] // Arch. Intern. Med. - 2008. - Vol. 168, N. 8. - P. 1-8.

135. Melton, L.J. Fracture risk in type 2 diabetes: update of a population-based study / L.J. Melton, C.L. Leibson, S.J. Achenbach [et al] // J. Bone. Miner. Res. - 2008. - Vol. 23, N.8. -P. 1334-1342.

132

136. Miao, J. Elevated hip fracture risk in type 1 diabetic patients: a population-based cohort study in Sweden / J. Miao, K. Brismar, O. Nyren [et al] // Diabetes. Care. - 2005. - Vol. 28. -P.2850-2855.

137. Mizuno, A. Severe osteoporosis in mice lacking osteoclastogenesis inhibitory factor/osteoprotegerin / A. Mizuno, N. Amizuka, K. Irie [et al] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol. 247, N. 3. - P. 610-615.

138. Moayeri, A. Fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus and possible risk factors: a systematic review and meta-analysis / A. Moayeri, M. Mohamadpour, S.F. Mousavi [et al] // Ther. Clin. Risk. Manag. - 2017. - Vol. 13. - P. 455-468.

139. Modder, U.I. Regulation of circulating sclerostin levels by sex steroids in women and in men / U.I. Modder, J.A. Clowes, K. Hoey [et al] // J. Bone. Miner. Res. - 2011. - Vol. 26, N. l.-P. 27-34.

140. Moffett, S.P. Identification and association analysis of single nucleotide polymorphisms in the human noggin (NOG) gene and osteoporosis phenotypes / S.P. Moffett,

K.A. Dillon, E.M. Yerges [et al] // Bone. - 2009. - Vol. 44, N. 5. - P. 999-1002.

141. Monami, M. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials / M. Monami, I. Dicembrini, A. Antenore [et al] // Diabetes. Care. -2011. - Vol. 34, N. 11. - P. 2474-2476.

142. Morley, J.E. Cytokine-related aging process / J.E. Morley, R.N. Baumgartner // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. - 2004. - Vol. 59, N. 9. - P. 924-929.

143. Motoshima, H. AMPK and cell proliferation- AMPK as a therapeutic target for atherosclerosis and cancer / H. Motoshima, B. J. Goldstein, M. Igata [et al] // J. Physiol. - 2006. -Vol. 574, N. l.-P. 63-71.

144. Neal, B. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes / B. Neal, V. Perkovic, W. Kenneth [et al] // N. Engl. J. Med. - 2017. - Vol. 377, N. 7. - P. 644-657.

145. Neglia, C. Diabetes and obesity as independent risk factors for osteoporosis: updated results from the ROIS/EMEROS Registry in a population of five thousand Post-Menopausal women living in a region characterized by heavy environmental pressure / C. Neglia, A. Argentiero, J. Chitano [et al] // Int J Environ Res Public Health. - 2016. - Vol. 13, N. 11. - P. 1-11.

146. Nicodemus, K.K. Iowa Women's Health Study. Type 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women. / K.K. Nicodemus, A.R. Folsom // Diabetes Care -2001 - Vol. 24 - P. 1192—1197.

133

147. Nielson, C.M. BMI and fracture risk in older men: the Osteoporotic Fractures in Men Study (MrOS) / C.M. Nielson, L.M. Marshall, A.L. Adams [et al] // J. Bone. Miner. Res. -2011. - Vol. 26. - P. 496-502.

148. Nuche-Berenguer, B. Presence of a functional receptor for GLP-1 in osteoblastic cells, independent of the cAMPlinked GLP-1 receptor. J Cell Physiol / B. Nuche-Berenguer, S. Portal-Nunez, P. Moreno [et al] // J. Cell. Physiol. - 2010. - Vol. 225, N. 2. - P. 585-592.

149. Oei, L. High bone mineral density and fracture risk in type 2 diabetes as skeletal complications of inadequate glucose control: the Rotterdam Study / L. Oei, M.C. Zillikens, A. Dehghan [et al] // Diabetes. Care. - 2013. - Vol. 36. - P. 1619-1628.

150. Ogawa, N. The combination of high glucose and advanced glycation end-products (AGEs) inhibits the mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells through glucose-induced increase in the receptor for AGEs / N. Ogawa, T. Yamaguchi, S. Yano [et al] // Horm. Metab. Res. - 2007. - Vol. 39, N. 12. - P. 871-875.

151. Okazaki, K. Advanced glycation end products (AGEs), but not high glucose, inhibit the osteoblastic differentiation of mouse stromal ST2 cells through the suppression of osterix expression, and inhibit cell growth and increasing cell apoptosis / K. Okazaki, T. Yamaguchi,

T. Tanaka [et al] // Calcif. Tissue. Int. - 2012. - Vol. 91, N. 4. - P. 286-296.

152. Orimo, H. The mechanism of m^ra^a^on and the role of alkaline phosphatase in health and disease / H. Orimo // J. Nippon. Med. Sch. - 2010. - Vol. 77, N. 1. - P. 4-12.

153. Patel, S. Risk factors for fractures and falls in older women with type 2 diabetes mellitus / S. Patel, S. Hyer, K. Tweed [et al] // Calcif. Tissue. Int. - 2008. - Vol. 82. - P. 87-91.

154. Perez-Castrillon, J.L. Polymorphisms of the WNT10B gene, bone mineral density, and fractures in postmenopausal women / J.L. Perez-Castrillon, J.M. Olmos, D.N. Nan [et al] // Calcif. Tissue. Int. - 2009. - Vol. 85, N. 2. - P. 113-118.

155. Pijpers, E. Older individuals with diabetes have an increased risk of recurrent falls: analysis of potential mediating factors: the Longitudinal Ageing Study Amsterdam / E. Pijpers, I. Ferreira, R.T. de Jongh [et al] // Age Ageing. - 2012. - Vol. 41. - P. 358-365.

156. Pisani, P. Major osteoporotic fragility fractures: risk factor updates and societal impact / M.D. Renna, F. Conversano [et al] // World J Orthop. - 2016. - Vol.7 - P. 171-187

157. Ptaszynska, A. Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: pooled analysis of clinical studies for overall safety and rare events / A. Ptaszynska, K.M. Johnsson, S.J. Parikh [et al] // Drug. Saf. - 2014. - Vol. 37, N. 10. - P. 815-829.

134

158. Pun, K.K. The characterization, regulation, and function of insulin receptors on osteoblast- like clonal osteosarcoma cell line / K.K. Pun, P. Lau, P.W. Ho [et al] // J. Bone. Miner. Res. - 1989. - Vol. 4, N. 6. - P. 853-862.

159. Quinn, J.M. Germline deletion of AMP-activated protein kinase beta subunits reduces bone mass without altering osteoclast differentiation or function / J.M. Quinn, S. Tam, N.A. Sims [et al] // FASEB J. - 2010. - Vol. 24, N. 1. - P. 275-285.

160. Rajpathak, S.N. Sulfonylurea use and risk of hip fractures among elderly men and women with type 2 diabetes / S.N. Rajpathak, C. Fu, K.G. Brodovicz [et al] // Drugs. Aging. -2015. - Vol. 32. - P. 321-327.

161. Raska, I.J. High prevalence of hypovitaminosis D in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus / I.J. Raska, M. Raskova, V. Zikan [et al] // Prague. Med. Rep. - 2016. -Vol. 117. - P. 5-17.

162. Raska, I.J. Prevalence and Risk Factors of Osteoporosis in Postmenopausal Women with Type 2 Diabetes Mellitus / I.J. Raska, M. Raskova, V. Zikan [et al] // Cent. Eur. J. Public. Health. - 2017. - Vol. 25, N. 1. - P. 3-10.

163. Richards, J.B. Serum adiponectin and bone mineral density in women / J.B. Richards, A.M. Valdes, K. Burling [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, N. 4. - P. 1517-1523.

164. Rifas, L. Bone and cytokines: beyond IL-1, IL-6 and TNF-alpha / L. Rifas // Calcif. Tissue. Int. - 1999. - Vol. 64, N. 1. - P. 1-7.

165. Roman de Mettelinge, T. Understanding the relationship between type 2 diabetes mellitus and falls in older adults: a prospective cohort study / T. Roman de Mettelinge, D. Cambier, P. Calders [et al] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, N. 6. - P. 1-5.

166. Ruanpeng, D. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors and fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis / D. Ruanpeng, P. Ungprasert, J. Sangtian [et al] // Diabetes. Metab. Res. Rev. - 2017. - Vol. 33, N. 6. - P. 1-12.

167. Ruderman, N.B. AMPK, insulin resistance, and the metabolic syndrome / N.B. Ruderman, D. Carling, M. Prentki [et al] // J. Clin. Invest. - 2013. - Vol. 123, N. 7. - P. 27642772.

168. Ruppert, K. The effect of insulin on bone mineral density among women with type 2 diabetes: a SWAN Pharmacoepidemiology study / K. Ruppert, J. Cauley, Y. Lian [et al] // Osteoporos. Int. - 2018. - Vol. 29, N. 2. - P. 347-354.

135

169. Ryan, Z.C. Sclerostin alters serum vitamin D metabolite and fibroblast growth factor 23 concentrations and the urinary excretion of calcium / Z.C. Ryan H. Ketha, M.S. McNulty [et al] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 110, N. 15. - P. 6199-6204.

170. Saito, M. Raloxifene ameliorates detrimental enzymatic and nonenzymatic collagen cross-links and bone strength in rabbits with hyperhomocysteinemia / M. Saito, K. Marumo, S. Soshi [et al] // Osteoporos Int. - 2010. - Vol. 21, N. 4. - P. 655-666.

171. Saito, M. Role of collagen enzymatic and glycation induced cross-links as a determinant of bone quality in spontaneously diabetic WBN/Kob rats / M. Saito, K. Fujii, Y. Mori [et al] // Osteoporos. Int. - 2006. - Vol. 17, N. 10. - P. 1514-1523.

172. Sato, K. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction / K. Sato, A. Suematsu, K. Okamoto [et al] // J. Exp. Med. -

2006. - Vol. 203, N. 12. - P. 2673-2682.

173. Schwartz, A.V. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study / A.V. Schwartz, D.E. Sellmeyer, K.E. Ensrud [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 32-38.

174. Schwartz, A.V. Pentosidine and increased fracture risk in older adults with type 2 diabetes / A.V. Schwartz, P. Garnero, T.A. Hillier [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, N. 7. - P. 2380-2386.

175. Schwartz, A.V. Thiazolidinedione use and bone loss in older diabetic adults / A.V. Schwartz, D.E. Sellmeyer, E. Vittinghoff [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, N. 9. - P. 3349-3354.

176. Scott, J. Graphic representation of pain / J.Scott, E.C. Huskisson // Pain. - 1976. - Vol. 2, N. 2. - P. 175-184.

177. Seddek, M. Study of relationship between type 2 diabetes mellitus and functional hypoparathyroidism / M. Seddek, M. Shawky El-sayed, A. El-Badawy [et al] // Int. J. Adv. Res. - 2016. - Vol. 4, N. 11. - P. 1088-1094.

178. Seida, J.C. Clinical review: effect of vitamin D3 supplementation on improving glucose homeostasis and preventing diabetes: a systematic review and meta-analysis / J.C. Seida, J. Mitri, I.N. Colmers [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99. - P. 3551-3560.

179. Shah, M. AMP-activated protein kinase (AMPK) activation regulates in vitro bone formation and bone mass / M. Shah, B. Kola, A. Bataveljic [et al] // Bone. - 2010. - Vol. 47, N. 2. - P. 309-319.

136

180. Silva, B.C. Fracture risk prediction by non-BMD DXA measures: the 2015 ISCD official positions Part 2: trabecular bone score / B.C. Silva, S.B. Broy, S. Boutroy [et al] // J. Clin. Densitom. - 2015. - Vol. 18. - P. 309-330.

181. Starup-Linde, J. Differences in biochemical bone markers by diabetes type and the impact of glucose / J. Starup-Linde, S. Lykkeboe, S. Gregersen [et al] // Bone. - 2016. - Vol. 83.-P. 149-155.

182. Stolk. R.P. Hyperinsulinemia and bone material density in an elderly population: The Rotterdam Study. /Stolk R.P., Van Daele P.L., Pols H.A. [et al.]// Bone. - 1996. - Vol.18 - P. 545—549.

183. Strotmeyer, E.S. Nontraumatic fracture risk with diabetes mellitus and impaired fasting glucose in older white and black adults: the health, aging, and body composition study / E.S. Strotmeyer, J.A. Cauley, A.V. Schwartz [et al] // Arch. Intern. Med. - 2005. - Vol. 165. - P. 1612-1617.

184. Su, B. Risk of bone fractures associated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists' treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials / B. Su, H. Sheng, M. Zhang [et al] // Endocrine. - 2015. - Vol. 48. - P. 107-115.

185. Takeno, A. Activation of AMPK-activated protein kinase protects against homocysteine-induced apoptosis of osteocytic MLO-Y4 cells by regulating the expressions of NADPH oxidase 1 (Noxl) and Nox2 / A. Takeno, I. Kanazawa, K. Tanaka [et al] // Bone. -2015.-Vol. 77.-P. 135-141.

186. Takeno, A. Simvastatin rescues homocysteine-induced apoptosis of osteocytic MLO-Y4 cells by decreasing the expressions of NADPH oxidase 1 and 2 / A. Takeno, I. Kanazawa,

K. Tanaka [et al] // Endocr. J. - 2016. - Vol. 63, N. 4. - P. 389-214.

187. Tanaka, K. Advanced glycation end products suppress osteoblastic differentiation of stromal cells by activation endoplasmic reticulum stress / K. Tanaka, T. Yamaguchi, H. Kaji [et al] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2013. - Vol. 438, N. 3. - P. 463-467.

188. Tanaka, K. Effects of high glucose and advanced glycation end products on the expressions of sclerostin and RANKL as well as apoptosis in osteocyte-like MLOY4-A2 cells /K. Tanaka, T. Yamaguchi, I. Kanazawa [et al] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2015. -Vol. 461, N. 2.-P. 193-199.

189. Tanaka, K.I. Effects of high glucose and advanced gexpressions of sclerostin and RANKL as well as apoptosis in osteocyte-like MLO-Y4-A2 cells / K.I. Tanaka, T. Yamaguchi, I. Kanazawa [et al] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2015. - Vol. 461, N. 2. - P. 193-199.

137

190. Tanaka, S. Overweight/obesity and underweight are both risk factors for osteoporotic fractures at different sites in Japanese postmenopausal women / S. Tanaka, S. Kuroda, M. Saito [et al] // Osteoporos. Int. - 2013. - Vol. 24. - P. 69-76.

191. Tang, H.L. Lack of evidence for a harmful effect of sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors on fracture risk among type 2 diabetes patients: a network and cumulative meta-analysis of randomized controlled trials / H.L. Tang, D.D. Li, J.J. Zhang [et al] // Diabetes. Obes. Metab. - 2016. - Vol. 18, N. 12. - P. 1199-1206.

192. Terada, M. Growth-inhibitory effect of a high glucose concentration on osteoblast-like cells / M. Terada, M. Inaba, Y. Yano [et al] // Bone. - 1998. - Vol. 22, N. 1. - P. 17-23.

193. Thalassinos, N.C. Calcium metabolism in diabetes mellitus: effect of improved blood glucose control / N.C. Thalassinos, P. Hadjiyanni, M. Tzanela [et al] // Diabet. Med. - 1993. -Vol. 10, N. 4. - P. 341-344.

194. Tilling, L.M. Falls as a complication of diabetes mellitus in older people / L.M. Tilling, K. Darawil, M. Falls [et al] // J. Diabetes. Complications. - 2006. - Vol. 20. - P. 158-162.

195. Tsukiyama, K. Gastric inhibitory polypeptide as an endogenous factor promoting new bone formation after food ingestion / K. Tsukiyama, Y. Yamada, C. Yamada [et al] // Mol. Endocrinol. - 2006. - Vol. 20, N. 7. - P. 1644-1651.

196. Tulipano, G. Points of integration between the intracellular energy sensor AMP-activated protein kinase (AMPK) activity and the somatotroph axis function / G. Tulipano, L. Faggi, V. Sibilia [et al] // Endocrine. - 2012. - Vol. 42, N. 2. - P. 292-298.

197. Tyagi, A.M. Estrogen deficiency induces the differentiation of IL-17 secreting Th17 cells: a new candidate in the pathogenesis of osteoporosis / A.M. Tyagi, K. Srivastava, M.N. Mansoori [et al] // PLoS One - 2012. - Vol. 7, N. 9. - P. 1-13.

198. van Meurs, J.B. Homocysteine levels and the risk of osteoporotic fracture / J.B. van Meurs, R.A. Dhonukshe-Rutten, S.M. Pluijm [et al] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, N. 20. - P. 2033-2041.

199. Verhaeghe, J. The effects of systemic insulin, insulin-like growth factor-I and growth hormone on bone growth and turnover in spontaneously diabetic BB rats / J. Verhaeghe, A.M. Suiker, W.J. Visser [et al] // J. Endocrinol. - 1992. - Vol. 134, N. 3. - P. 485-492.

200. Vestergaard, P. Diabetes and its complications and their relationship with risk of fractures in type 1 and 2 diabetes / P. Vestergaard, L. Rejnmark, L. Mosekilde // Calcif. Tissue. Int. - 2009. - Vol. 84. - P. 45-55.

138

201. Vestergaard, P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes a meta-analysis / P. Vestergaard // Osteoporos Int. - 2007. - Vol. 18, N. 4. - P. 427-444.

202. Vestergaard, P. Relative fracture risk in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oral antidiabetic medication on relative fracture risk / P. Vestergaard, L. Rejnmark, L. Mosekilde // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48, N.7. - P. 1292-1299.

203. Vianna, A.G.D. Review article: effects of type 2 diabetes therapies on bone metabolism / A.G.D. Vianna, C.P. Sanches, F.C. Barreto [et al] // Diabetology & Metabolic Syndrome. -2017. - Vol. 9, N. 75. - P. 1-11.

204. Viera, A.J. Odds ratios and risk ratios: what's the difference and why does it matter? / A.J. Viera // South. Med. J. - 2008. - Vol. 101, N. 7. - P. 730-734.

205. Wallander, M. Type 2 Diabetes and Risk of Hip Fractures and Non-Skeletal Fall Injuries in the Elderly: A Study From the Fractures and Fall Injuries in the Elderly Cohort (FRAILCO) / M. Wallander, K.F. Axelsson, A.G. Nilsson [et al] // J. Bone. Miner. Res. -2017. - Vol. 32, N. 3. - P. 449-460.

206. Watts, N.B. Effects of canagliflozin on fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus / N.B. Watts, J.P. Bilezikian, K. Usiskin [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2016. -Vol. 101, N. 1. - P. 157-166.

207. Wu, Y. Upregulated serum sclerostin level in the T2DM patients with femur fracture inhibits the expression of bone formation/remodeling-associated biomarkers via antagonizing Wnt signaling / Y. Wu, S.Y. Xu, S.Y. Liu [et al] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2017. -Vol. 21, N. 3. - P. 470-478.

208. Xi, G. IGF-I and IGFBP-2 stimulate AMPK activation and autophagy, which are required for osteoblast differentiation / G. Xi, C.J. Rosen, D.R. Clemmons [et al] // Endocrinology. - 2016. - Vol. 157, N. 1. - P. 268-281.

209. Xie, D. Glucose-dependent insulinotropic peptide-overexpressing transgenic mice have increased bone mass / D. Xie, Q. Zhong, K.H. Ding [et al] // Bone. - 2007. - Vol. 40, N. 5. - P. 1352-1360.

210. Xu, F. Inhibitory effects of high glucose/insulin environment on osteoclast formation and resorption in vitro / F. Xu, Y.P. Ye, Y.H. Dong [et al] // J. Huazhong. Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. - 2013. - Vol. 32, N. 2. - P. 244-249.

211. Yakar, S. Circulating levels of IGF-I directly regulate bone growth and density / S. Yakar, C.J. Rosen, W.G. Beamer [et al] // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110, N. 6. - P. 771781.

139

212. Yamada, C. The murine glucagon-like peptide-1 receptor is essential for control of bone resorption / C. Yamada, Y. Yamada, K. Tsukiyama [et al] // Endocrinology. - 2008. -Vol. 149, N. 2. - P. 574-579.

213. Yamamoto, M. Diabetic patients have an increased risk of vertebral fractures independent of bone mineral density or diabetic complications / M. Yamamoto, T. Yamaguchi, M. Yamauchi [et al] // J. Bone. Miner. Res. - 2009. - Vol. 24, N. 4. - P. 702-709.

214. Yamamoto, M. Elevated sclerostin levels are associated with vertebral fractures in patients with type 2 diabetes mellitus / M. Yamamoto, M. Yamauchi, T. Sugimoto [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, N. 10. - P. 4030-4037.

215. Yamamoto, M. Serum pentosidine levels are positively associated with the presence of vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes / M. Yamamoto, T. Yamaguchi, M. Yamauchi [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, N. 3. - P. 1013-1019.

216. Yamauchi, M. Role of parathyroid hormone in bone fragility of postmenopausal women with vitamin D insufficiency / M. Yamauchi, H. Kaji, K. Nawata [et al] // Calcif. Tissue. Int. - 2011. - Vol. 88, N. 5. - P. 362-369.

217. Yang, J. Homocysteine level and risk of fracture: A meta-analysis and systematic review / J. Yang, X. Hu, Q. Zhang [et al] // Bone. - 2012. - Vol. 51, N. 3. - P. 376-382.

218. Yokomoto-Umakoshi, M. Activation of AMP-activated protein kinase decreases receptor activator of NF-KB ligand expression and increases sclerostin expression by inhibiting the mevalonate pathway in osteocytic MLOY4 cells / M. Yokomoto-Umakoshi, I. Kanazawa, A. Takeno [et al] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2016. - Vol. 469, N. 4. - P. 791-796.

219. Yuan, F.L. Type 17 T-helper cells might be a promising therapeutic target for osteoporosis / F.L. Yuan, X. Li, W.G. Lu [et al] // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39, N. 1. - P. 771-774.

220. Zaidi, M. Cathepsin K, osteoclastic resorption, and osteoporosis therapy / M. Zaidi, B. Troen, B.S. Moonga [et al] // J. Bone. Miner. Res. - 2001. - Vol. 16, N. 10. - P. 1747-1749.

221. Zhang, M. Osteoblast-specific knockout of the insulin-like growth factor (IGF) receptor gene reveals and essential role of IGF signaling in bone matrix mineralization / M. Zhang, S. Xuan, M.O. Bouxsein [et al] // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, N. 46. - P. 44005-40012.

222. Zhao, R. Immune regulation of bone loss by Th17 cells in oestrogen-deficient osteoporosis. / R. Zhao // Eur. J. Clin. Invest. - 2013. - Vol. 43, N. 11. - P. 1195-1202.

140

223. Zhong, Q. Effects of glucose-dependent insulinotropic peptide on osteoclast function / Q. Zhong, T. Itokawa, S. Sridhar [et al] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 292, N. 2. - P. 543-548.