Состояние костной ткани у женщин с сахарным диабетом 2-го типа в пре- и постменопаузе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Ломова, Алена Владимировна

• Ломова, Алена Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Ломова, Алена Владимировна

Содержание

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Костное ремоделирование

1.2. Диагностика остеопороза

1.2.1. Факторы риска остеопороза

1.2.2. Инструментальная диагностика остеопороза

1.2.3. Лабораторная оценка костного ремоделирования

1.3. Маркеры костного метаболизма при сахарном диабете

1.4. Минеральная плотность костной ткани при сахарном диабете

1.5. Влияние сахарного диабета на костную ткань

1.5.1. Уровни инсулина и костное ремоделирование

1.5.2. Показатели гликемии и костная ткань

1.5.3. Ожирение и риск переломов

1.5.4. Снижение уровня витамина Д и нарушение обмена кальция

1.5.5. Диабетические микроангиопатии

1.5.6. Диабетические макроангиопатии

1.5.7. Воспалительный процесс

1.5.8. Варианты сахароснижающей терапии

Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Методы исследования

2.3.1. Антропометрическое исследование

2.3.2. Биохимическое исследование крови и лабораторная оценка костного ремоделирования

2.3.2.1. Показатели углеводного и липидного обмена

2.3.2.2. Оценка функционального состояния почек

2.3.2.3. Исследование уровня кальция и маркеров костного метаболизма

2.3.3. Денситометрия

2.3.4. Оценка риска переломов

2.3.5. Методика статистической обработки

2.4. Обоснование подходов к математической обработке полученных данных для решения поставленных задач

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты денситометрии и параметров костного метаболизма у женщин в пре- и постменопаузе с различным состоянием углеводного обмена

3.1.1. Показатели денситометрии у женщин с сахарным диабетом 2 типа и без нарушений углеводного обмена в пре- и постменопаузе

3.1.2. Параметры костного метаболизма у женщин в пре и постменопаузе с сахарным диабетом 2 типа в сравнении с женщинами без нарушений углеводного обмена

3.2. Анализ метаболических показателей и их влияния на состояние костной ткани у больных сахарным диабетом 2 типа

3.2.1. Показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа в сравнении с женщинами с нормальным углеводным обменом в пре- и постменопаузе

3.2.2. Анализ влияния показателей углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа на состояние костной ткани

3.2.3. Показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа в сравнении с женщинами с нормальным углеводным обменом в пре- и постменопаузе

3.3. Оценка влияния факторов риска остеопороза на состояние костной ткани у женщин в пре и постменопаузе с сахарным диабетом 2 типа и без нарушений углеводного обмена

3.3.1 Антропометрические показатели и состояние костной ткани

3.3.2 Оценка функционального состояния почек и его возможного влияние на развитие остеопороза

3.3.2.1 Анализ определения микроальбуминурии для вероятностной оценки состояния костной ткани

3.3.3 Влияние курения на минеральную плотность костной ткани

3.3.4 Оценка риска развития остеопороза и прогноз возможного риска возникновения переломов трубчатых костей и позвоночника в исследуемых группах пациенток методом БЯАХ

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы:

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ГИП - гастроингибирующий полипептид

ГПН - глюкоза плазмы натощак

ГПП - 2 - глюкагоноподобный полипептид -

ДИ - доверительный интервал

ДПИД - дезоксипиридинолин

ДПП - 4 - дипептилпептидаза

ИМТ - индекс массы тела

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

НУО - нарушение углеводного обмена

ОБ - окружность бедер

ОП - остеопороз

ОТ - окружность талии

ППГ - постпрандиальная глюкоза

ППК - площадь под кривой

ПТГ - паратгормон

СД 2 - сахарный диабет 2 типа

AGE - конечные продукты гликирования

beta - CrossLaps С - концевые телопептиды

СТХ - С - телопептиды молекул коллагена I типа

DXA - (dual - energy X - ray absorbtiometry) - двухэнергетическая рентгеновская

абсорбциометрия

FRAX - fracture risk assessment tool

HbAIc - гликированный гемоглобин

OPG - остеопротегерина

OR - относительный риск

SE - чувствительность

SP - специфичность

TRACP - тартратрезистентная кислая фосфатаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние костной ткани у женщин с сахарным диабетом 2-го типа в пре- и постменопаузе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Прогрессивно растущая в последние годы распространенность сахарного диабета 2 типа (СД 2) характеризует его как неинфекционную пандемию (Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под. ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. 5-е изд. М., 2011. 115с; Zimmet P. Z. The growing pandemic of type 2 diabetes: a crucial need for prevention and improved detection. Medicographia.2011. № 106 (Vol. 33). P. 15 - 21). Хроническая гипергликемия при СД сопровождается дисфункцией различных органов и систем, и не только сердечно-сосудистой, определяющей заболеваемость и смертность, но и костной ткани (Аметов A.C., Лысенко М.А. Сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания: столкновение двух глобальных неинфекционных эпидемий. Рус. мед. жур. 2011. № 13. С. 802 - 804). Проблемы остео-пороза (ОП) как причины инвалидизации и смертности больных от переломов костей занимают четвертое место среди неинфекционных заболеваний, уступая болезням сердечно - сосудистой системы, онкологии и СД (Профилактика и ведение остеопороза: доклад рабочей группы ВОЗ. 2000. № 921). Это обусловлено широкой распространенностью ОП, его многофакторной природой, поздней диагностикой и несвоевременным началом лечения (Мануленко В.В., Шишкин А.Н., Мазуренко С.О. Клинические особенности развития остеопатии у больных с сахарным диабетом 2 типа. Медицина. XXI век. 2009. № 1. С. 37 - 42). СД 2 типа на основании данных ряда серьезных проспективных исследований лишь недавно внесен в клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу как определенный фактор риска остеопоретических переломов шейки бедра (уровень доказательности А), особенно драматических по своим последствиям (Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клин, реком. / под. ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2010. 272 с).

Последние годы активно обсуждаются особенности остеопатии при сахарном диабета 2 типа. Остаются неясными параметры минеральной плотности костной ткани (МПКТ), практически не изучены показатели костного метаболизма. Не уточнено влияние на состояние костной ткани характеристик СД 2 типа: метаболических, антропометрических, ангиопатий, длительности гипергликемии.

Актуальность этой проблемы во многом обусловлена ростом коморбид-ности на фоне увеличения продолжительности жизни (Yamaguchi Т. Bone fragility in type 2 diabetes mellitus // World J. Orthop. 2010. № 1(1). P. 3 - 9). Возрастной аспект состояния костной ткани при нарушениях углеводного обмена привлекает особое внимание. Так, при отмеченной тенденции к омоложению СД 2 типа, апогей дебютов заболевания ещё недавно регистрировался в возрасте после 65 лет (Diabetes in older adults: A consensus report / S.M. Kirkman [et al] // J. Am. Geriatr. Soc. 2012. Vol. 60 (12). P. 51 - 59). Этот же возрастной период характеризуется как предиктор переломов при начинающемся снижении МПКТ с 45 - 50 лет (Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клин, реком. / под. ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской). Однако по последним данным Международной Федерации Диабета (IDF) наибольшее количество больных диабетом 2 типа зафиксировано в возрасте 40 - 59 лет. При этом повреждение костной ткани сахарным диабетом 2 типа наслаивается на состояние постменопаузы с диапазоном её наступления в 45 - 55 лет (Бирюкова Е.В. Остеопороз: точка зрения эндокринолога // Фарматека. 2012. № 112. С. 32 - 39).

Формирование эстрогенного дефицита вносит в проблему особые акценты. После наступления менопаузы у женщин костные потери ускоряются до 2 -5% в год, в отличие от возрастной физиологической потери с 35 - 40 лет 0,3 -0,5% после относительного равновесия пика костной массы (Дедов И.И. Ро-жинская Л.Я., Марова Е.И. Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: метод, рек. для врачей. М., 1999. 62 с). Женщины теряют костную массу раньше и быстрее, в отличие от

мужчин: в течение жизни в среднем до 35% кортикальной и около 50% трабе-кулярной кости (Там же). Соответственно, в клиническом плане вызывают интерес особенности влияния на костную ткань нарушений углеводного обмена, стартовавших до менопаузы, с последующей динамикой процесса в постменопаузе. Для разработки профилактических программ важно оценить влияние длительности диабета и периода постменопаузы на состояние костной ткани.

Таким образом, у женщин с СД 2 типа в перименопаузе формирование и прогрессирование остеопатии требует уточнения, а имеющиеся вопросы влияния основных характеристик данной нозологии на состояние костной ткани явились предпосылкой для проведения данного исследования.

Цель исследования: оценить состояние костной ткани у женщин в пре и постменопаузе с сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ параметров минеральной плотности костной ткани по данным рентгеновской денситометрии у женщин без нарушений углеводного обмена и больных сахарным диабетом 2 типа в пре- и постменопаузе.

2. Оценить маркеры костного метаболизма у женщин с различным состоянием углеводного обмена в пре- и постменопаузе.

3. Изучить влияние углеводного обмена на показатели состояния костной ткани у больных сахарным диабетом 2 типа в пре- и постменопаузе.

4. Выявить взаимоотношения антропометрических характеристик с показателями минеральной плотности костной ткани у женщин с различным состоянием углеводного обмена в пре- и постменопаузе.

5. Оценить риск возникновения переломов у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от факторов риска (курения, функционального состояния почек) и методом БКАХ.

Научная новизна исследования

Выявлен дисбаланс костного ремоделирования у больных СД 2 типа в постменопаузе: снижение тартрат - резистентной кислой фосфатазы в сочетании с тенденцией к некоторому повышению пиридинолина и снижению остео-кальцина.

У женщин в пре- и постменопаузе, больных сахарным диабетом 2 типа, показано нелинейное влияние антрометрических параметров и показателей углеводного обмена на риск развития остеопороза. Рассчитаны отрезные точки для оценки вероятности развития остеопороза на основании анализа ЯОС -кривых: индекс массы тела > 34,5 кг/м2; окружность талии > 86,0 см; НвА1с > 6,6%; ГПН > 5,5 и ППГ > 7,3 ммоль/л.

В прогнозировании развития остеопороза выявлена высокая значимость показателей углеводного обмена: ГПН и ППГ; она превышает таковую у маркеров костного метаболизма: пиридинолина и тартрат-резистентной фосфатазы (площади под кривой для этих параметров соответственно 0,72; 0,70; 0,49 и 0,54).

Рассчитана по данным анализа ЯОС - кривых длительность СД 2 типа (> 8,5 лет) и постменопаузы (> 1,5 года) в прогнозировании развития остеопороза.

Впервые оценена чувствительность и прогностическая значимость микроальбуминурии в определении вероятности выявления остеопороза в постменопаузе: у больных СД 2 типа и женщин без нарушений углеводного обмена.

Практическая значимость

В проведенном исследовании обоснованы критерии выделения групп риска развития остеопороза с учетом антропометрических показателей, параме-ров углеводного обмена, длительности СД 2 типа и периода постменопаузы. Выделены отрезные точки по указанным показателям, при превышении которых риск развития остеопороза увеличивается: ИМТ >34,5кг/м2, окружность

талии >86 см, НвА1с >6,6%, ГПН >5,5ммоль/л, ППГ>7,3 ммоль/л, длительность СД >8,5лет, длительности менопаузы >1,5 лет.

При наличии СД 2 типа уточнены наиболее подверженные риску развития остеопороза в постменопаузе отделы осевого скелета: поясничный отдел позвоночника - МПКТ Ы - 4, с наибольшим вкладом ЬЗ, а также зоны проксимального отдела бедренной кости.

Выявлены факторы, имеющие существенное влияние на метаболизм костной ткани у больных СД 2 типа: НВА1с, креатинин крови и тартрат - резистентная фосфатаза (Т11АСР). Математически обосновано использование этих показателей в качестве ориентиров в профилактических программах по оценке риска переломов в возрасте до 65 лет.

Особенности костного ремоделирования у больных с СД 2 типа в постменопаузе обосновывают дифференцированный выбор антиостеопоретических препаратов с учетом комплементарности механизма их действия.

Обоснована возможность использования микроальбуминурии у постме-нопаузальных женщин с различным состоянием углеводного обмена для определения вероятности выявления остеопороза.

Оценена информативность использования Р11АХ - метода у больных с сахарным диабетом 2 типа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Изменения минеральной плотности костной ткани по данным денситометрии у больных сахарным диабетом 2 типа отличаются от нормогликемических женщин в различных отделах осевого скелета: в пременопаузе имеется более плотная костная ткань в проксимальных отделах бедренных костей, в постменопаузе - и в области тел поясничных позвонков; при этом в постменопаузе плотность костной ткани ниже соответствующей в пременопаузе не только в поясничном отделе позвоночника, как у женщин без нарушений углеводного обмена, но также в зоне Варда правой бедренной кости и лучевой кости.

2. Дисбаланс костного ремоделирования у больных сахарным диабетом 2 типа в постменопаузе характеризуется снижением активности остеокластов по данным тартрат - резистентной кислой фосфатазы.

3. Показатели углеводного обмена и антропометрические характеристики влияют на состояние костной ткани нелинейно и избирательно в разных отделах осевого скелета, имея отрезные критические точки, характеризующие высокий риск развития остеопороза.

4. Индекс БЬ^АХ не позволяет различать риск переломов в зависимости от состояния углеводного обмена у женщин в пре- и постменопаузе при высокой чувствительности и прогностической ценности микроальбуминурии в определении вероятности выявления остеопороза в постменопаузе и устойчивом влиянии табакокурения на снижение минеральной плотности костной такни.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Городская клиническая больница №1», негосударственного учреждения здравоохранения "Дорожная клиническая больница на станции Новосибирск - главный ОАО "РЖД". Полученные данные используются при обучении врачей на кафедре неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава России.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Европейском Конгрессе по остеопорозу и остеоартриту Е8СЕ013 - ЮР (Рим, 2013), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов с международным участием "Современные технологии в эндокринологии" (Москва, 2012), на Всероссийской научно - практической конференции с международным участием "Эндокринология: проблемы, инновации, решения" (Томск, 2013), на Третьей Всероссийской

конференции с международным участием "Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии" (Томск, 2013), на VI Межрегиональной конференции с международным участием "Инновации в современной лабораторной медицине" (Новосибирск, 2012), на 2 - й межрегиональной научно - практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы эндокринологии" (Томск, 2011), на заседании Новосибирской эндокринологической ассоциации (Новосибирск, 2012, 2013).

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 170 страницах машинописного текста. Содержит 29 таблиц, 11 рисунков. Библиографический список включает 195 источников, из них 49 - отечественных, 146 - зарубежных. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения.

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах: проведен аналитический обзор литературы, анализ и интерпретация клинико - лабораторных данных, их статистическая обработка, написание публикаций и диссертации, а также выступления на конференциях. Участие в проведении и интерпретации денситометрии совместно с д.м.н. Труфакиным C.B. в центре остеопороза клиники иммунопатологии НИИКИ СО РАМН. Определение лабораторных пока-

зателей осуществлялась совместно с сотрудниками лабораторий ООО "Инвит-ро", ЗАО "Вектор - Бэст".

Обоснованность и достоверность полученных результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объёмом клинического материала (80 пациентов), использованием методик, адекватных поставленным задачам, и применением современных методов статистического анализа.

ГЛАВА 1. СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Совершенствование методов лечения больных СД способствовало увеличению продолжительности их жизни и, следовательно, повышению частоты поздних осложнений. Именно они определяют качество жизни, а нередко и жизненный прогноз у таких пациентов (Рожинская Л. Я. Системный остеопо-роз: практ. рук, для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Издатель Мокеев,

2000. 196с). СД характеризуется появлением острых и хронических осложнений, различающихся по скорости развития и тяжести. Они неблагоприятно влияют на качество жизни, способствуя ранней инвалидизации (Бахарев И. Г. Актуальность проблемы диабетической остеопении. Рус. мед. журн. 2006. № 9. С. 24 - 25). В последнее время в группу хронических осложнений СД все чаще включают патологическое изменение костной ткани (Мануленко В.В., Шишкин А.Н., Мазуренко С.О. Клинические особенности развития остеопатии у больных с сахарным диабетом 2 типа). СД 2 типа лишь недавно внесен в клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу как определенный фактор риска остеопоретических переломов, особенно драматических по своим последствиям шейки бедра на основании данных ряда серьезных проспективных исследований (The risk of hip fractures in older individuals with diabetes: a population - based study / Lipscombe L.L. [et al.] // Diabetes Care. 2007. № 30. P. 835 - 841; Nicodemus K.K. Folsom A.R. Iowa Women's Health Study. Type 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women // Diabetes Care.

2001. № 24. P. 1192 - 1197; Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study / A.V. Schwartz [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001.№ 86. P. 32-38).

1.1. Костное ремоделирование

Костное ремоделирование - сложно регулируемый процесс, в основе которого лежит взаимодействие двух клеточных линий: остеобластов, обеспечивающих образование кости, и остеокластов, разрушающих костную ткань (Кар-тамышева Н. Н., Чумакова О. В. Костное ремоделирование как модель межклеточных взаимодействий: лит. Обзор // Нефрология и диализ. 2004. №1. С. 43 -46).

Процесс ремоделирования скелета происходит в анатомически дискретных участках, называемых ремоделирующими единицами или базисными многоклеточными единицами, в которых последовательно происходят процессы резорбции и формирования кости (Мазуренко С.О. Диагностика и лечение остеопоро-за в общей клинической практике: рук. для врачей. СПб.: Изд - во СПб. ун - та, 2010. 69с). В цикле ремоделирования кости выделяют следующие этапы: активация - резорбция - реверсия - формирование - покой (рис. 1.1.1).

С

Гемопоэтическая . стволовая клетка

Рисунок 1.1.1 - Базисная многоклеточная единица костной ткани (Адаптировано) Lawrence G. Rais Z. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, andprospects // J. Clin. Invest. 2005. № 115. P.3318 - 3325

В первой фазе - активации, происходит распознавание стимулирующих сигналов остеоцитами, находящимися в толще костного матрикса, и передача сигнала клеткам остеобластического ряда, покрывающим поверхность костной ткани (Mechanical strain stimulates nitric oxide production by rapid activation of endothelial nitric oxide synthase in osteocytes / G. Zaman [et al.] // J. Bone Miner. Res. 1999, № 14. P.1123 - 1131). В ответ на этот стимул выделяются факторы, привлекающие к поверхности кости клетки предшественники остеокластов (клетки моноцитарно - макрофагального ряда) и стимулирующие их пролиферацию, дифференцировку в многоядерные остеокласты и прикрепление к поверхности костной ткани (Волков Н.М. Физиология метаболизма костной ткани и механизм развития метастазов кости // Практ. онкология. 2011. №3. С.97 - 102).

Далее, в фазе резорбции, остеокласты выделяют ферменты, разрушающие костный матрикс, в результате чего образуется резорбтивная лакуна, а кальций и фосфаты попадают в кровеносное русло (Eriksen E.F., Melsen F., Mosekilde L. Reconstruction of the resorptive site in iliac trabecular bone: a kinetic model for bone resorption in 20 normal individuals // Metab. Bone Dis. Relat. Res. 1984. № 5. P.235 - 242), В фазе реверсии остеокласты подвергаются апоптозу, а их место занимают преостеобласты.

В фазе формирования созревшие остеобласты выделяют молекулы, составляющие органическую основу костного матрикса и регуляторы минерализации - коллаген I типа, остеокальцин, остеонектин, остеопонтин. Далее происходит минерализация матрикса за счет преципитации кальция и фосфата, поступающих из кровеносного русла (Unique coexpression in osteoblasts of broadly expressed genes accounts for the spatial restriction of ECM mineralization to bone / M. Murshed [et al.] // Genes. Dev. 2005. № 19. P. 1093- 1104).

Формирование костной ткани в норме заканчивается полным заполнением резорбтивной лакуны новым матриксом (Eriksen E.F. , Melsen F., Mosekilde L. Reconstruction of the resorptive site in iliac trabecular bone: a kinetic model for bone resorption in 20 normal individuals). В патологических условиях резорбтивная

лакуна заполняется не полностью, что приводит к потере массы костной ткани при каждом цикле ремоделирования (Волков Н.М. Физиология метаболизма костной ткани и механизм развития метастазов кости).

Итак, нарушение цикла ремоделирования на любом из описанных этапов может привести к той или иной патологии костного формирования. Поскольку инсулин (изменение секреции и действия которого лежат в основе развития СД 2 типа), как системный гормон, находится в сложных взаимоотношениях с различными факторами, влияющими на ремоделирование костной ткани, есть все основания предполагать сложность процессов нарушения её состояния при сахарном диабете с дальнейшим исходом в остеопороз.

1.2. Диагностика остеопороза

1.2.1. Факторы риска остеопороза

Поскольку патогмоничные клинические проявления остеопороза в допере-ломный период отсутствуют, начальным этапом его диагностики и профилактики является выявление факторов риска (Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клин. рек. / под. ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской). Выделяют следующие факторы риска: предшествующие переломы; возраст старше 65 лет; низкая МПКТ; женский пол; ИМТ<20 кг/м2 и/или вес <57 кг; склонность к падениям; наследственность (семейный анамнез ОП); системный приём глюкокортикостероидов более 3 месяцев; гипогонадизм у мужчин и женщин; курение; недостаточное потребление кальция; дефицит витамина Д; злоупотребление алкоголем; сахарный диабет 2 типа; ревматоидный артрит; целиакия; низкая физическая активность; длительная иммобилизация; белая (европеоидная) раса; период времени до 5 лет с момента предыдущего перелома; снижение клиренса креатинина и/или клубочковой фильтрации (Там же).

Независимым фактором риска переломов являются падения. Основные факторы риска падений: возраст 65 лет и старше; женский пол; двигательные

нарушения; предшествующие падения и переломы; мышечная слабость; нарушения зрения; нарушения равновесия; снижение МПКТ; полифармация; низкая физическая активность; депрессия; когнитивные нарушения; сахарный диабет; артериальная гипертензия; анемия; ортостатическая гипотензия; недостаток витамина Д (Shifting the focus in fracture prevention from osteoporosis to falls / T. L. N. Jarvinen [et al.] // B.M.J. 2008. 336. P. 124-126). У пациентов с сахарным диабетом встречаются многие из этих факторов. Предупреждение падений уменьшает число переломов. В отношении больных СД это означает комплексный подход к контролю над заболеванием, метаболическими и гемодинамическими нарушениями (макро -, микроангиопатиями, и нейропатиями).

Итак, классификация ОП акцентирует проблему сочетания его разного характера у пациенток с СД 2 типа: первичного, в постменопаузе (где СД 2 типа лидирует по встречаемости), и вторичного, эндокринного генеза вследствие влияния самого СД 2 типа. Эта ситуация отражается и в характеристике факторов риска, включающих СД 2 типа, гипогонадизм у женщин, а также нередко ассоциированные с ними низкую физическую активность и снижение клиренса креатинина и/или клубочковой фильтрации. Кроме того у пациентов с СД 2 имеется сочетание нескольких факторов риска остеопороза и переломов, обуславливая их кумулятивный эффект.

1.2.2. Инструментальная диагностика остеопороза

В клинической практике диагностический алгоритм остеопенического синдрома включает в себя измерение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и оценку её метаболической активности.

Ранее самым распространённым методом диагностики остеопороза служила рентгенограмма скелета (Баранова О. В., Малевич Э. Е. Современные возможности лучевых методов диагностики остеопороза // Медицинские новости. 2009. № 10. С. 12 - 16). Рентгенография не позволяет оценивать состояние костной ткани на этапе ранних потерь, так как визуализация возможна только при

снижении МПКТ более 30% (Торопцова Н. В. Беневоленская Л.И. Остеопороз в практике семейного врача // Рус. мед. жур. 2004. №12. С. 715-718).

Для оценки состояния костной ткани в настоящее время используются следующие технологии: двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (dual - energy X - rayabsorbtiometry — DXA), количественная компьютерная томография (Мирина Е. Ю. Остеопороз. Принципы диагностики и лечения // Рус. мед. жур. 2012. № 13. С. 638 - 640). Пока ограниченное распространение имеют методы магнитно - резонансной визуализации и микрокомпьютерной томографии, в большей степени отражающие микроархитектонику кости (Торопцова Н. В. Беневоленская Л. И., Никитинская О. А. Остеопороз: клин. рек. Леч. врач. 2006. № 10. С. 50 - 53).

Наиболее широко используется технология DXA, поскольку распространённость переломов коррелирует с МПКТ в аксиальном скелете: в поясничном отделе позвоночника и проксимальных отделах бедренных костей (Мирина Е. Ю. Остеопороз. Принципы диагностики и лечения). Снижение МПКТ является сильным предиктором риска переломов (Поворознюк В. В., Григорьева Н.В. Роль FRAX в прогнозировании риска переломов // Боль. Суставы. Позвоночник. 2011. № 2. С. 19 - 28). Однако количество костной ткани - лишь один из компонентов прочности кости. При различных заболеваниях, в том числе СД, может изменяться качество кости.

1.2.3. Лабораторная оценка костного ремоделирования

Практически все остеопатии представляют собой расстройства процесса ремоделирования (Торопцова Н. В. Остеопороз: роль алендроната в лечении и профилактике заболевания // Consilium medicum. 2008. № 6. С. 68 - 72). Лабораторная оценка биохимических маркеров процессов ремоделирования кости вошла в клинические исследования недавно, что и определяет фрагментарные данные по анализируемой проблеме.

К маркёрам костного формирования относятся остеокальцин (ОС), кар-бокси - и аминотерминальные пропептиды проколлагена типа I (Р1СР, P1NP), общая щелочная фосфатаза (ЩФ) и её костный изофермент (bALP) (Остеопо-роз. Диагностика, профилактика и лечение: клин. рек. / под. ред. О.М. Лесняк, Л.И, Беневоленской). Поскольку остеокальцин - результат нового синтеза, а не освобождения при резорбции кости, то его концентрация в крови отражает метаболическую активность остеобластов костной ткани (Motyl K.J., Мс Cabe L.R., Schwartz A.V. Bone and glucose metabolism: a two - way street // Archives of Biochemistry and Biophysics. 2010, № 1. P. 2 - 10). Картину формирования кости дополняют уровни ЩФ, ассоциирующиеся с активностью остеобластов. Определение bALP информативно при дифференциальной диагностике заболеваний скелета и печени (Russell R. G. G. The assessment of bone metabolism in vivo using biochemical approaches //Nefrologia. 1995. № 15.P, 36 - 43).

К маркёрам костной резорбции относятся окси - и дезоксипиридинолины (PYR, ДПИД), оксипролин (ОНРг) и кальций в моче, N - и С - телопептиды молекул коллагена I типа, связанные поперечными сшивками (NTX, СТХ) в сыворотке крови или моче, а также тартратрезистентная кислая фосфатаза (TRACP) в плазме крови, характеризующая активность остеокластов (Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клин. рек. / под, ред. О.М. Лесняк, Л.И, Беневоленской). Дезоксипиридинолин считают самым адекватным маркером резорбции кости (Direct, enzyme - linked immunoassay for urinary deoxypyridinoline as a specific marker for measuring bone resorption / S. P, Robins [et al.] // J. Bone Miner. Res. 1994. № 9. P. 1643 - 164994). Именно им представлены поперечные связи между отдельными молекулами коллагена, играющие большую роль в стабилизации костного коллагена в целом. Выход ДПИД в сосудистое русло из кости происходит в результате его разрушения остеокластами (Ермакова И. П., Пронченко И. А. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопо-роза // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 1. С. 24 - 27). ДПИД не подвергается

дальнейшим метаболическим превращениям и выводится с мочой в неизменном виде.

С - концевые телопептиды- (beta - Cross Laps) образуются при деградации колагена 1 типа, составляющего более 90 % органического матрикса кости (Watts N. В. Clinical Utility of Biochemical Markers of Bone Remodeling // Clinical Chemistry. 1999. № 8. P. 1359 - 1368). Измерение beta - Cross Laps позволяет оценить темпы деградации относительно "старой" костной ткани. В норме малые фрагменты коллагена поступают в кровь и выводятся почками (Там же). При патологическом увеличении резорбции костной ткани (пожилой возраст, остеопороз) коллаген 1 типа деградирует в большом объеме, что приводит к увеличению уровня фрагментов коллагена в крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ломова, Алена Владимировна, 2014 год

Список литературы:

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под. ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. -5-е изд. -М., 2011.- 115с.

2. Аметов A.C. Сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания: столкновение двух глобальных неинфекционных эпидемий / A.C. Аметов, М.А. Лысенко // Рус. мед. журн. - 2011. - № 13. - С. 802 - 804.

3. Аметов A.C. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения / A.C. Аметов. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2011. - 704 с.

4. Балаболкин М.И. Эндокринология / М.И. Балаболкин. -2-е изд., -М.: Универсум паблишинг, 1998. - 416 с.

5. Баранова О.В. Современные возможности лучевых методов диагностики остеопороза / О.В. Баранова, Э.Е. Малевич. // Мед. новости. -2009. -№ 10.-С. 12-16.

6. Бахарев И. Г. Актуальность проблемы диабетической остеопении / И. Г. Бахарев // Рус. мед. журн. - 2006. - № 9. - С. 24 -25.

7. Бирюкова Е. В. Остеопороз: точка зрения эндокринолога / Е.В. Бирюкова//Фарматека.-2012.-№1 - 12.-С. 32-39

8. Волков Н.М. Физиология метаболизма костной ткани и механизм развития метастазов кости / Н.М. Волков // Практ. онкология. - 2011. -№3.-С. 97-102

9. Гависова A.A. Климактерический синдром: особенности терапии психоэмоциональных нарушений /A.A. Гависова, М.А. Твердикова, A.A. Ба-лушкина // Рус. мед. жур. - 2009. - №20. - С. 1408 - 1411

10. Гависова A.A. Остеопороз: современный взгляд на проблему / A.A. Гависова, М.А. Твердикова, О.В. Якушевская // Рус. мед. жур. - 2012. -№12. -С. 1110-1116.

11. Гормонпродуцирующая функция яичников у женщин молодого и среднего возраста с артериальной гипертензией и ИБС / JI.A. Руяткина [и др.] // Клиническая медицина. - 2005. - № 2. - С. 40 - 44.

12. Григорян O.P. Менопаузальный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена. Альтернативные и дополнительные методы терапии в климактерии (обзор литературы) / O.P. Григорян, E.H. Андреева // Гинекология. - 2011. - №3 - С. 4 - 7

13. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шес-такова. - М.: «Универсум Паблишинг», 2000. - 240 с.

14. Дедов И.И. Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: метод, рек, для врачей / И.И. Дедов, Л .Я. Рожинская, Е.И. Марова. - M., 1999. - 62 с.

15. Демидова Т.Ю. Ожирение: проблемы и пути их решения / Т.Ю. Демидова / Диабет. Образ жизни. - 2000. - № 1. - С. 36 - 37.

16. Ермакова И.П. Лабораторная диагностика обмена минеральных веществ / И.П. Ермакова // Остеопороз и остеопатии. - 2000. - № 2. - С. 41 -48

17. Ермакова И.П. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза / И.П. Ермакова, И.А. Пронченко // Остеопороз и остеопатии.-1998.-№ 1.-С. 24-27.

18. Загоруйко Н.Г. Прикладные методы анализа данных и знаний / Н.Г. Загоруйко. - Новосибирск: ИМ СО РАН, 1999. - 270с.

19. Изменения минеральной плотности костной ткани при сахарном диабете / A.A. Гусова [и др.] // Клиницист. - 2010. - № 1. - С. 10-16.

20. Карлович H.B. Остеопороз: особенности развития и диагностики у пациентов с хронической болезнью почек/ Н.В. Карлович, Т.В. Мохорт // Медицинские новости. - 2008. - №4. - С. 23 - 28

21. Картамышева H.H. Костное ремоделирование как модель межклеточных взаимодействий: обзор лит / H.H. Картамышева, О.В. Чумакова // Нефрология и диализ. - 2004. - №1. - С. 43 - 46.

22. Кишкун A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики / A.A. Кишкун. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - 800 с.

23. Козлов A.B. Протеинурия: методы её выделения / A.B. Козлов. -СПб., 2007.-58 с.

24. Козырева Е.А. Диагностические возможности определения микроальбуминурии / Е.А. Козырева // Клин. лаб. диагностика. - 1994. — № 3. — С. 29.

25. Мазуренко С.О. Диагностика и лечение остеопороза в общей клинической практике: рук. для врачей / С.О. Мазуренко. - СПб. : Изд - во СПб. ун-та, 2010.-69 с.

26. Мануленко В.В. Клинические особенности развития остеопатии у больных с сахарным диабетом 2 типа / В.В. Мануленко, А.Н. Шишкин, С.О. Мазуренко // Медицина. XXI век. - 2009. - № 1. - С. 37 - 42.

27. Мартиросов Э.Г. Технологии и методы определения состава тела человека / Э.Г.Мартиросов, Д.В. Николаев, С.Г. Руднев. - М.: Наука, 2006. -248 с.

28. Медицина климактерия / под редакцией В.П.Сметник. -Ярославль: ООО «Издательство Литера», 2009. - 848 с.

29. Медицинские лабораторные технологии. Руководство по клинической лабораторной диагностике в 2 томах. Том 1 / под ред. А.И. Карпи-щенко. -М.: ГЭОТАР - МЕД, 2012. - 472 с.

30. Мирина Е. Ю. Остеопороз. Принципы диагностики и лечения / Е.Ю. Мирина // Рус. мед. журн. - 2012. - № 13. - С. 638 - 640.

31. Мкртумян А. М. Оценка состояния костной ткани у больных сахарным диабетом / А. М. Мкртумян // Остеопороз и остеопатии. - 2000. - № 1.-С. 27-30.

32. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек; основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / под ред. A.B. Смирнова // Клин, нефрология. - 2012. - №4. - с. 4 - 2.

33. Некрасова М.Р., Суплотова J1.A. Проблема остеопороза в Западной Сибири. - Тюмень, 2005. - 172 с.

34. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клин, реком / под. ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010. -272 с.

35. Поворознюк В.В. Роль FRAX в прогнозировании риска переломов / В. В. Поворознюк, Н. В. Григорьева // Боль. Суставы. Позвоночник. -2011. -№ 2. - С. 19-28.

36. Поздеев А.И. Восстановление целостности зубных рядов с использованием пористых имплантатов из никелида .титана у больных сахарным диабетом: Автореф. дис....канд. мед. наук.// Томск - Красноярск ,1999. -135с.

37. Профилактика и ведение остеопороза: доклад рабочей группы ВОЗ-2000.-№921.

38. Рожинская Л. Я. Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальный остеопороз (патогенетические аспекты, диагностика и лечение): дис. ... д-ра мед. наук / Л.Я. Рожинская. -М., 2001.-318с.

39. Рожинская JI. Я. Системный остеопороз : практ. рук. для врачей / Л.Я. Рожинская. -2-е изд., перераб. и доп. - М.: Издатель Мокеев, 2000. -196 с.

40. Сандерс Л.Р. Гиперпаратиреоз в кн.: Мак Дермот М. Секреты эндокринологии. 4-е изд., исправ. и дополн./ Пер. с англ. И.:Издательство БИНОМ, 2010. -с.175- 184

41. Скрипникова И.А. Взаимосвязь генерализованного остеопороза и сердечно - сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом у женщин постменопаузального периода / И.А. Скрипникова // Остеопороз и остеопатии. - 2001;(3). - С. 27 - 33.

42. Снижение минерализации костной ткани: факторы риска, диагностика и профилактика. Проблемы подросткового возраста: избр. гл. / Под ред. А. А. Баранова, Л. А. Щеплягиной. - М., 2003. - С. 290 - 324.

43. Торопцова Н.В. Остеопороз в практике семейного врача / Н.В. Торопцова, Л.И. Беневоленская // Рус. мед. журн. - 2004. - №12. - С. 715 -718.

44. Торопцова Н.В. Остеопороз: клин, рек / Н.В. Торопцова, Л.И. Беневоленская, O.A. Никитинская // Леч. врач. - 2006. - № 10. - С. 50 - 53.

45. Торопцова Н.В. Остеопороз: роль алендроната в лечении и профилактике заболевания / Н.В. Торопцова // Consilium medicum. - 2008. - № 6. -С. 68-72.

46. Уникальные эффекты метформина в лечении метаболического синдрома / A.M. Мкртумян [и др.] // Рус. мед. журн. 2009. - №10. - С. 692 -697

47. Чернов Ю.Н. Остеопороз: критические звенья патогенеза и пути фармакологической коррекции / Ю.Н.Чернов, Л.К.Пешехонова, Г.А. Батище-ва // В мире лекарств. - 2000. - №2. - С. 3 - 18

48. Чечурин Р. Е. Сахарный диабет I типа и остеопороз: лит. обзор / Р. Е.Чечурин, А. С. Аметов // Остеопороз и остеопатии. - 1999. - № 1. - С. 2 -5

49. Шишкова В. Н. Ожирение и остеопороз (обзор) / В. Н. Шишкова // Остеопороз и остеопатии. - 2011. - № 1. — С. 2 - 7.

50. 25 - Hydroxyvitamin D concentration correlates with insulin - sensitivity and BMI in obesity / G. Muscogiuri [et al.] // Obesity (Silver Spring). -2010. -№ 18.-P. 1906- 1910.

51. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group / A.S. Levey [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1999. - № 130. - P. 461 -70.

52. Abdominal fat and insulin resistance in normal and overweight women: Direct measurements reveal a strong relationship in subjects at both low and high risk of NIDDM / D. G. Carey [et al] // Diabetes. - 1996. - № 45. - P. 633 -638.

53. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification / К. E. Watson [et al.] // Circulation. - 1997. - № 96. - P. 1755-1760

54. Adipose tissue IL - 6 content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro / J - P. Bastard [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. - № 87. - P. 2084 - 2089.

55. Advanced glycation end products stimulate osteoblast apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways / M. Alikhani [et al.] // Bone. -2007. -№40.-P. 345 -353.

56. Age - dependent effects of atorvastatin on biochemical bone turnover markers: a randomized controlled trial in postmenopausal women / H.K. Berthold [et al.] // Osteoporos. Int. -2004. -15(6). - P. 459 - 467.

57. Ambulatory activity and dopamine turnover in streptozotocin - induced diabetic rats / Y. Shimomura [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. - 1990. - № 95.-P. 385 -388.

58. Aortic calcification and the risk of osteoporosis and fractures / E. Schulz [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - № 89. - P. 4246^253

59. Association between bone mineral density and type 2 diabetes mellitus: a meta - analysis of observational studies / L. Ma [et al.] // Eur. J. Epidemiol. -2012. -№27. -P. 319 -332.

60. Association between glycemic control and hip fracture / T.H. Puar [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. -2012. - № 60. - P. 1493 - 1497.

61. Association between vitamin D and diabetic neuropathy in a nationally representative sample: results from 2001 - 2004 NHANES / L.H. Soderstrom [et al.] // Diabet. Med. - 2012. - № 29. - P. 50 - 55.

62. Associations between the metabolic syndrome and bone health in older men and women: the Rancho, Bernardo Study / D. von Mühlen [et al.] // Osteoporos. Int.-2007.-№ 18.-P. 1337- 1344.

63. Barrett - Connor E. Does hyperinsulinemia preserve bone? / E. Barrett - Connor, D. Kritz - Silverstein // Diabetes Care. - 1996. - № 19. - P. 1388 - 1392.

64. Baseline atherosclerosis parameter could assess the risk of bone loss during pioglitazone treatment in type 2 diabetes mellitus/ I. Kanazawa [et al.] // Osteoporos. Int. - 2010. - № 21. - P. 2013 - 2018

65. Bauer D. C. HMG CoA reductase inhibitors and the skeleton: a comprehensive review / D. C. Bauer // Osteoporos. Int. - 2003. - № 14. - P. 273 - 282.

66. Body mass index as a predictor of fracture risk: a meta - analysis / C De Laet [et al.] // Osteoporos Int. - 2005. - №16. - P. 1330 - 1338.

67. Bone density and markers of bone remodeling in type 1 male diabetic patients / O. Alexopoulou [et al.] // Diabetes Metab. - 2006. - № 32. - P. 453 -458.

68. Bone fractures and hypoglycemic treatment in type 2 diabetic patients: a case - control study / M. Monami [et al.] // Diabetes Care. - 2008. - № 31. - P. 199-203.

69. Bone loss and the progression of abdominal aortic calcification over a 25 - year period: the Framingham heart study / D. P. Kiel [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 2001. - № 68. - P. 271-276.

70. Bone mineral density and its determinants in diabetes: the Fremantle Diabetes Study / V. Rakic [et al.] // Diabetologia. - 2006. - № 49. - P. 863 - 871.

71. Bone mineral density in diabetes mellitus / A. Giacca [et al.] / Bone. - 1988.-№9.-P. 29-36.

72. Bone mineral density in premenopausal Arab women with type 2 diabetes mellitus / R. Gupta [et al.] // J. Clin. Densitom. - 2009. - № 12. - P. 54 - 57

73. Bone mineral density in women with type II diabetes mellitus / R. S. Weinstock [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 1989. - № 4. - P. 97 - 101.

74. Bone mineral density is not sensitive enough to assess the risk of vertebral fractures in type 2 diabetic women / M. Yamamoto [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 2007. - № 80. - P. 353 - 358.

75. Bone mineral density measured by dual energy x - ray absorptiometry in patients with non - insulin - dependent diabetes mellitus / M. Wakasugi [et al.] // Bone.-1993.-№ 14.-P. 29-33.

76. Bone mineral density of the spine using dual energy X - ray absorptiometry in patients with non - insulin - dependent diabetes mellitus / D. J. Kwon [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 1996. - № 22. - P. 157 - 162.

77. Bone mineral density, collagen type 1 alpha 1 genotypes and bone turnover in premenopausal women with diabetes mellitus / G. Hampson [et al.] // Diabetologia. - 1998. - № 41. - P. 1314 - 1320.

78. Bone mineral metabolism is normal in non - insulin - dependent diabetes mellitus / M. Sosa [et al.] // J. Diabetes Complications. - 1996. - № 10. - P. 201 -205.

79. Bone structure and turnover in type 2 diabetes mellitus / A. Shu [et al.] // Osteoporos. Int. - 2012. - № 23. - P. 635 - 641.

80. C - reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus / A. D. Pradhan [et al.] / JAMA. - 2001. - № 286. - P. 327 - 334.

81. Calcium absorbtion in hip fractures subjects / Need A.G. [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2004.

82. Calcium absorbtion in women: relationships to calcium intake, estrogen status asd age / R.P. Heaney [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 1989. - № 4. - P. 469-475.

83. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of incident diabetes in the Women's Health Initiative / I. H. de Boer [et al.] / Diabetes Care. -2008.-№31.-P. 701 -707.

84. Circulating osteocalcin level is associated with improved glucose tolerance, insulin secretion and sensitivity independent of the plasma adiponectin level / Y.C. Hwang [et al.] // Osteoporos. Int. - 2012. - № 23. - P. 1337 - 1342.

85. Crook M. Type 2 diabetes mellitus: a disease of the innate immune system? An update. Review/ M. Crook // Diabet. Med. - 2004. - № 21. - P. 203 -207.

86. Decreased bone mineral density at the distal radius, but not at the lumbar spine or the femoral neck, in Japanese type 2 diabetic patients / T. Majima [et al.] // Osteoporos. Int. - 2005. - № 16. - P. 907 - 913.

87. Decreased PTH levels accompanied by low bone formation are associated with vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes / M. Yamamoto [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. -№ 97. - P. 1277 - 1284.

88. Detection of serum IL - 6 in patients with diabetic nephropathy / K. Sekizuka [et al.] //Nephron. - 1994. - № 68. - P. 284 - 285.

89. Diabetes in older adults: A consensus report / S. M. Kirkman [et al] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2012. - Vol. 60 (12). - P. 51 - 59.

90. Diabetes mellitus and the incidence of hip fracture: results from the Nord - Trondelag Health Survey / L. Forsen [et al.] // Diabetologia. - 1999. - № 42.-P. 920-925.

91. Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) Study Group. Rosig-litazone - associated fractures in type 2 diabetes: an Analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) / S.E. Kahn [et al.] // Diabetes Care. - 2008. -№31.-P. 845 - 851.

92. Diabetic patients have an increased risk of vertebral fractures independent of BMD or diabetic complications / M. Yamamoto [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2009. - № 24. - P. 702 - 709.

93. Dipeptidyl peptidase - 4 inhibitors and bone fractures: a meta - analysis of randomized clinical trials / M. Monami [et al.] // Diabetes Care. - 2011. - № 34.-P. 2474-2476.

94. Direct, enzyme - linked immunoassay for urinary deoxypyridinoline as a specific marker for measuring bone resorption / S. P. Robins [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 1994. - № 9. - P. 1643 - 1649.

95. Do antihypertensive drugs precipitate diabetes? / L. Lapidus [et al.] // Br. Med. J. - 1984. - № 289. - P. 1495-1497.

96. Does insulin use increase bone mineral density in patients with non -insulin - dependent diabetes mellitus? / Y. Fukunaga [et al.] // Arch. Intern. Med. -1997. - № 157. - P. 2668 - 2669.

97. Does Vitamin D deficiency play a role in peripheral neuropathy in Type 2 diabetes? / D. Shehab [et al.] // Diabet. Med. - 2012. - № 29. - P. 43 - 49.

98. Eriksen E.F. Reconstruction of the resorptive site in iliac trabecular bone: a kinetic model for bone resorption in 20 normal individuals / E.F. Eriksen, F. Melsen, L. Mosekilde // Metab. Bone Dis. Relat. Res. - 1984. - № 5. - P. 235 -242.

99. Evaluation of bone mineral density in premenopausal women with type - 2 diabetes mellitus in Zahedan, southeast Iran / Z. Zakeri [et al.] // J. Pak. Med. Assoc. - 2011. - № 61. - P. 443 - 445.

100. Flynn C.A. Calcium supplementation in postmenopausal women / C.A. Flynn // Am. Fam. Physician. - 2004. - № 69. - P. 2822 - 2823.

101. Gaensslen R.E. Sourcebook in forensic serology, immunology, and biochemistry / R.E. Gaensslen. - Washington, D.C.: U.S. Government Printing Office, 1983.-692 p.

102. Garnero P. Contribution of bone mineral density and bone turnover markers to the estimation of risk of osteoporotic fracture in postmenopausal women / P. Garnero ,P. D. Delmas // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. - 2004. - № 4.-P. 50 -63.

103. Garnero P. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk / P. Garnero // Osteoporos. Int. - 2000. - № 11, suppl. 6. - P. 55 - 65.

104. Glucose - dependent insulinotropic peptide is an integrative hormone with osteotropic effects / R. J. Bollag [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2001. - № 177(1 -2).-P. 35-41.

105. Hip geometry in diabetic women: Implications for fracture risk / R. Garg [et al.] // Metabolism. - 2012. - № 61. - P. 1756 - 1762.

106. Hough S. Fast and slow bone losers. Relevance to the management of osteoporosis / S. Hough // Drugs Aging. - 1998. - № 12. - P. 1 - 7.

107. Hyperinsulinemia and bone mineral density in an elderly population: The Rotterdam Study / R. P. Stolk [et al.] // Bone. - 1996. - № 18. - P. 545 - 549.

108. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction / K. C. Chiu [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. - № 79. - P. 820 -825.

109. IL - 1 mediates TNF - induced osteoclastogenesis / S. Wei [et al.] // J. Clin. Invest. - 2005. - № 115. - P. 282 - 290.

110. Increase in cytokine production (IL - 1 beta, IL - 6, TNF - alpha but not IFN - gamma, GM - CSF or LIF) by stimulated whole blood cells in postmenopausal osteoporosis / S.X. Zheng [et al.] // Maturitas. - 1997. - № 26. - P. 63 -71.

111. Increased bone density and decreased bone turnover, but no evident alteration of fracture susceptibility in elderly women with diabetes mellitus / P. Gerdhem [et al.]//Osteoporos. Int.-2005.-№ 16.-P. 1506- 1512.

112. Increased osteoclast development after estrogen loss: mediation by interleukin - 6 / R. L. Jilka [et al.] // Science. - 1992. - № 257. - P. 88 - 91.

113. Increased serum soluble interleukin - 6 receptor levels are induced by ovariectomy, prevented by estrogen replacement and reversed by alendronate administration / G. Girasole [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 1995. - №10. - P.160.

114. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, 3rd edition, 2004.

115. Intestinal calcium absorbtion and serum vitamin D metabolites in normal subjects and osteoporotic patients / J.X. Gallagher [et al.] // J. Clin. Invest. -1979.-№64.-P. 729-736.

116. Is insulin an anabolic agent in bone? Dissecting the diabetic bone for clues / K. M. Thrailkill [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2005. - № 289.-P. 735-745.

117. Isidro M. L. Bone disease in diabetes. Rev. / M. L. Isidro, B. Ruano // Curr. Diabetes Rev.-2010,-№6.-P. 144- 155.

118. Johnston C. C. Jr. Bone mass and sex steroid concentrations in postmenopausal Caucasian diabetics / C. C. Johnston Jr., S. L. Hui, C. Longcope // Metabolism. - 1985. - № 34. - P. 544 - 550.

119. Kabadi S. M. Joint Effects of Obesity and Vitamin D Insufficiency on Insulin Resistance and Type 2 Diabetes: Results from the NHANES 2001 - 2006 / S. M. Kabadi, B. K. Lee, L. Liu // Diabetes Care. - 2012. - № 35. - P. 2048 -2054.

120. La Rosa J.C. Evidence - based management of dyslipidemias in women / J.C. La Rosa // Curr. Atheroscler. Rep. 2003. - № 5. - P. 379 - 385.

121. Lack of relationship between glycemic control and bone mineral density in type 2 diabetes mellitus / D. M. Cutrim [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. -2007.-№40.-P. 221 -227.

122. Lawrence G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, andprospects / G.Lawrence, Z. Rais // J. Clin. Invest. - 2005. - № 115. - P.3318 -3325

123. Lee W.C.. Selecting diagnostic tests for ruling out or ruling in disease: the use of the Kullback - Leibler distance / W.C. Lee // Int. J. of Epidemiol. -1999.-№28.-P. 521 - 525.

124. Lipid oxidation products have opposite effects on calcifying vascular cell and bone cell differentiation. A possible explanation for the paradox of arterial calcification in osteoporotic patients / F. Parhami [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1997. - № 17. - P. 680 - 687.

125. Loke Y.K. Long - term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta - analysis / Y.K. Loke, S. Singh, CD. Furberg // CMAJ. - 2009. -№ 180.-P. 32-39.

126. Low bone density and abnormal boneturnover in patients with atherosclerosis of peripheral vessels / P. Pennisi [et al.] // Osteoporos. Int. - 2004. - № 15.-P. 389-395.

127. M - CSF mediates TNF - induced inflammatory osteolysis / H. Kitaura [et al.] // J. Clin. Invest. - 2005. - № 115. - P. 3418 - 3427.

128. Magliano D.J. How to best define the metabolic syndrome / D.J. Magliano, J.E. Shaw, P.Z. Zimmet // Ann. Med. - 2006. - № 38. - P. 34 - 41.

129. Maintenance of cardiovascular risk factor changes among middle -aged women in a lifestyle intervention trial / L. R. Simkin - Silverman [et al.] // Womens Health. -1998. - № 4. - P. 255 - 271.

130. Maor G. The insulin - sensitive glucose transporter (GLUT4) is involved in early bone growth in control and diabetic mice, but is regulated through the insulin - like growth factor I receptor / G. Maor, E. Karnieli // Endocrinology. -1999.-№ 140. - P. 1841 - 1851.

131. Mc Carthy A.D. Effect of advanced glycation endproducts on the secretion of insulin - like growth factor -1 and its binding proteins: role in osteoblast development / A.D. Mc Carthy, S. B. Etcheverry, A. M. Cortizo // Acta Diabetol. -2001.-№38.-P. 113 - 122.

132. Mechanical strain stimulates nitric oxide production by rapid activation of endothelial nitric oxide synthase in osteocytes / G. Zaman [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 1999. - № 14. - P. 1123 -1131.

133. Meema H.E. The relationship of diabetes mellitus and body weight to osteoporosis in elderly females / H.E. Meema, S.Meema // Can. Med. Assoc. J. -1967.-№96.-P. 132- 139.

134. Metabolic improvement of poorly controlled noninsulin - dependent diabetes mellitus decreases bone turnover / R. Okazaki [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. -№ 82. - P. 2915 - 2920.

135. Metformin reverts deleterious effects of advanced glycation end -products (AGEs) on osteoblastic cells / L. Schurman [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2008. -№ 116. - P. 333 - 340.

136. Molecular, endocrine, and genetic mechanisms of arterial calcification / T. M. Doherty [et al.] // Endocr. Rev. - 2004. - № 25. - P. 629 - 672.

137. Motyl K. J. Bone and glucose metabolism: a two - way street / K.J. Motyl, L.R. Mc Cabe, A.V. Schwartz // Archives of Biochemistry and Biophysics. -2010. -№ 1.-P.2- 10.

138. Nicodemus K.K. Iowa Women's Health Study. Type 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women / K.K. Nicodemus, A.R. Folsom // Diabetes Care. - 2001. - № 24. - P. 1192 - 1197.

139. Nutritional aspects of osteoporosis (ed. P.Burckhardt, B.Dawson -Hughes, R.Heaney). Academic Press, 2001.

140. Obesity and fractures in postmenopausal women / M. O. Premaor [et al.] // J. Bone and Mineral. Research. -2010. - № 25. - P. 292 - 297.

141. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue / S. P. Weisberg [et al.] // J. Clin. Invest. - 2003. - № 112. - P. 1796 - 1808.

142. Official Positions of the International Societyfor Clinical Densitometry. Copyright ISCD, October 2007, Supersedes all prior «Official positions» publications.

143. Okazaki R. Diabetes Mellitus and bone metabolism. Rev. Japanese / R. Okazaki // Clin. Calcium. -2011. -№ 21. - P. 669 - 675.

144. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study / A.V. Schwartz [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - № 86.-P. 32 - 38.

145. Osteopenia associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus: what are the causes? / F. Gregorio [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1994. - № 23.-P. 43 -54.

146. Paul R.G. Glycation of collagen: the basis of its central role in the late complications of ageing and diabetes / R.G. Paul, A.J. Bailey // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 1996.-№28.-P. 1297- 1310.

147. Peripheral osteopenia in adult patients with insulin - dependent diabetes mellitus / Т. Forst [et al.] // Diabet. Med. - 1995. - № 12. - P. 874 - 879.

148. Poehlman E.T. Traversing the menopause: changes in energy expenditure and body composition / E.T.Poehlman, A.Tchernof // Coronary Artery Dis. -1998.-№ 9.-P. 799- 803.

149. Povoroznjuk V.V. Use lOF's One - Minute Osteoporosis Risk Test for postmenopausal women / V.V. Povoroznjuk, N.I. Dzerovich, T.A. Karasevskaya // Scandinavian Journal of Rheumatology. -2008. - Vol. 37 (Suppl. 123). - P. 48.

150. Prevalence and predictors of osteopenia and osteoporosis in postmenopausal Chinese women with type 2 diabetes / Y. Zhou [et al.] // J. Diabetes Res. Clin. Pract. - 2010. - № 90. - P. 261 - 269.

151. Prevalence of osteoporosis among postmenopausal females with diabetes mellitus / M.A. AI - Maatouq [et al.] // Saudi Med. J. - 2004. - № 25. - P. 1423 - 1427.

152. Prevalence of osteoporosis and factors affecting bone mineral density among postmenopausal Turkish women with type 2 diabetes /1. Anaforoglu [et al.] // J. Diabetes Complications. - 2009. - № 1 (vol. 23). - P. 12 - 17.

153. Price P.A. Bisphosphonates alendronate and ibandronate inhibit artery calcification at doses comparable to those that inhibit bone resorption / P.A. Price, S.A. Faus, M.K. Williamson // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2001. -№21.-P. 817-824.

154. Radiographic measure of aorta calcification is a site - specific predictor of bone loss and fracture risk at the hip / Y. Z. Bagger [et al.] // J. Intern. Med. - 2006. - № 259. - P. 598 - 605.

155. Raskin P. The hypercalciuria of diabetes mellitus: its amelioration with insulin / P. Raskin [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 1978. - № 9. - P. 329 -335.

156. Relationship between treatments with insulin and oral hypoglycemic agents versus the presence of vertebral fractures in type 2 diabetes mellitus / I. Kanazawa [et al.] // J. Bone Miner. Metab. - 2010. - № 28. - P. 554 - 560.

157. Relationship of obesity with osteoporosis / L.J. Zhao [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - № 92. - P. 1640 - 1646.

158. Report of the International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult Position Development Conference and Official Positions / E.M. Lewiecki [et al.]//South Med J.-2008.-№ 101.-P. 735 -739.

159. Risk factors for fractures of the wrist, shoulder and ankle: the Blue Mountains Eye Study / R. Q. Ivers [et al.] // Osteoporos. Int. - 2002. - № 13. - P. 513-518.

160. Role of gastrointestinal hormones in postprandial reduction of bone resorption / D. B. Henriksen [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2003. - №18. - P. 2180-2199.

161. Rosato M.T. Bone turnover and insulin - like growth factor I levels increase after improved glycemic control in noninsulin - dependent diabetes mellitus / M.T. Rosato, S.H. Schneider, S.A. Shapses // Calcif. Tissue Int. - 1998. - № 63.-P. 107-111.

162. Rosiglitazone decreases serum bone - specific alkaline phosphatase activity in postmenopausal diabetic women / Z. Berberoglu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - № 92. - P. 3523 - 30.

163. Russell R. G. G. The assessment of bone metabolism in vivo using biochemical approaches / R. G. G. Russell // Nefrologia. - 1995. - № 15. - P. 36 -43.

164. Saito J., Nishikawa T. Osteoporosis treatment in patients with hyperthyroidism / J.Saito, T.Nishikawa //Nihon. Rinsho. - 2009. - № 67. - P. 1011 -1016.

165. Sato K. Graves' disease and bone metabolism / K. Sato // Nihon Rinsho. - 2006. - № 64. - P.2317 - 2322.

166. Serum 25(OH)D and Type 2 Diabetes Association in a General Population: A prospective study / L. L. Husemoen [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - № 35.-P.1695 - 1700.

167. Serum adiponectin, bone mineral density and bone turnover markers in post - menopausal women with newly diagnosed Type 2 diabetes: a 12 - month follow - up / T. Miazgowski [et al.] // Diabet. Med. - 2012. - № 29. - P. 62 - 69.

168. Serum concentrations of osteocalcin, procollagen type 1 N - terminal propeptide and beta - CrossLaps in obese subjects with varying degrees of glucose tolerance / P. Iglesias [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2011. - № 75. - P. 184 -188.

169. Serum levels of insulin - like growth factor system components and relationship to bone metabolism in Type 1 and Type 2 diabetes mellitus patients / P. M. Jehle [et al.] // J. Endocrinol. - 1998. - № 159. - P. 297 - 306.

170. Serum osteocalcin level is associated with glucose metabolism and atherosclerosis parameters in type 2 diabetes mellitus /1. Kanazawa [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - № 94. - P. 45 - 49.

171. Shifting the focus in fracture prevention from osteoporosis to falls / T. L. N. Jarvinen // B.M.J. - 2008. - 336. - P. 124 - 126.

172. Stamler J. Dietary and serum lipids in the multifactorial artery disease / J. Stamler // Arch. Surg. - 1978. - 113. - P. 21 - 25.

173. Steroid effects on osteogenesis through mesenchymal cell gene expression/ X. Li [et al.] // Osteoporos. Int. -2005. -№ 16. - P. 101 - 108.

174. Strontium ranelate improves bone resistance by increasing bone mass and improving architecture in intact female rats / P. Ammann [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2004. - № 19. - P.2012 - 2020.

175. Synergistic interactions between interleukin 1, tumor necrosis factor, and lymphotoxin in bone resorption / P. Stashenko [et al.] // J. Immunol. - 1987. -№ 138.-P. 1464-1468.

176. Systematic review of type 1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture / M. Janghorbani [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2007. - № 166. - P. 495 -505.

177. Tanko L. B. Low bone mineral density in the hip as a marker of advanced atherosclerosis in elderly women / L. B. Tanko, Y. Z. Bagger, C. Christiansen // Calcif. Tissue Int. - 2003. - № 73. - P. 15-20.

178. The association between insulin levels and cortical bone: findings from a cross - sectional analysis of pQCT parameters in adolescents / A. Sayers [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2012. - № 27. - P.610 - 618.

179. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis /P. J. Meunier [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. - № 350. - P. 459 - 468.

180. The risk of hip fractures in older individuals with diabetes: a population - based study / L.L. Lipscombe, S.A. Jamal, G.L. Booth, G.A. Hawker // Diabetes Care. - 2007. - № 30. - P. 835 - 841.

181. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation / P.D. Delmas [et al.] // Osteoporos. Int. - 2000. - № 11, suppl. 6. - P. 2 - 17.

182. Tumor necrosis factor - alpha (cachectin) stimulates bone resorption in mouse calvaria via a prostaglandin - mediated mechanism / AH. Jr. Tashjian [et al.] // Endocrinology. - 1987. - № 120. - P. 2029 - 2036.

183. Type 2 diabetes mellitus is associated with increased axial bone density in men and women from the Hertfordshire Cohort Study: evidence for an indirect effect of insulin resistance? / E.M. Dennison [et al.] // Diabetologia. - 2004. -№47.-P. 1963 - 1968.

184. Unique coexpression in osteoblasts of broadly expressed genes accounts for the spatial restriction of ECM mineralization to bone / M. Murshed [et al.] // Genes. Dev. - 2005. - № 19. - P. 1093 - 1104.

185. Vascular calcification and osteoporosis: from clinical observation towards molecular understanding / L. C. Hofbauer [et al.] // Osteoporos. Int. - 2007. -№ 18.-P. 251 -259.

186. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes: a meta - analysis / P.Vestergaard // Osteoporos. Int. - 2007. - № 18. - P. 427 - 444.

187. Vitamin K status and bone mass in women with and without aortic atherosclerosis: a population - based study / K. G. Jie [et al.] // Calcif. Tissue Int. -1996.-№59.-P. 352-356.

188. Watts N. B. Clinical Utility of Biochemical Markers of Bone Remodeling /N. B. Watts // Clinical Chemistry. - 1999. -№ 8. - P. 1359 - 1368.

189. World Health Organization. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic: Report on a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894). Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2000.

190. Yamagishi S. Role of advanced glycation end products (AGEs) in osteoporosis in diabetes / S. Yamagishi // Curr. Drug. Targets. - 2011. - № 12. - P. 2096-2102.

191. Yamaguchi T. Bone fragility in type 2 diabetes mellitus / T. Yamagu-chi // World J. Orthop. - 2010. - № 1(1). - P. 3 - 9.

192. Yamamoto M. Low serum level of the endogenous secretory receptor for advanced glycation end products (esRAGE) is a risk factor for prevalent vertebral fractures independent of bone mineral density in patients with type 2 diabetes / M. Yamamoto [et al.] // Diabetes Care. - 2009. - № 32. - P. 2263 - 2268.

193. Yoshinaga H. Heterogeneous relationship of early insulin response and fasting insulin level with development of non - insulin - dependent diabetes

mellitus in non - diabetic Japanese subjects with or without obesity / H. Yoshinaga, K. Kosaka// Diabetes Res. Clin. Pract. - 1999. -№ 44. - P. 129 - 136.

194. Zimmet P. Z. The growing pandemic of type 2 diabetes: a crucial need for prevention and improved detection / P. Z. Zimmet // Medicographia. — 2011. — № 106 (Vol. 33). —P. 15-21.

195. Zipitis C. S. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta - analysis / C. S. Zipitis, A. K. Akobeng // Arch. Dis. Child. - 2008. - № 93. - P. 512 - 517.