Экспрессионное профилирование в тканях мозга мышей с МФТП-индуцированными моделями ранних стадий болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Руденок Маргарита Максимовна

• Руденок Маргарита Максимовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Руденок Маргарита Максимовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. Обзор литературы

1.1 Общая характеристика болезни Паркинсона

1.1.1 Эпидемиологическая характеристика болезни Паркинсона

1.1.2 Клинические и нейродегенеративные изменения при болезни 14 Паркинсона

1.2 Современные представления о молекулярно-генетических 25 механизмах при болезни Паркинсона

1.2.1 Генетические факторы, участвующие в патогенезе болезни 26 Паркинсона

1.2.2 Митохондриальная дисфункция

1.2.3 Дисфункция убиквитин-зависимой протеасомной деградации белка

1.2.4 Нарушения клеточного транспорта

1.2.5 Дисфункция лизосомальной аутофагии

1.3 Подходы к изучению патогенеза болезни Паркинсона

1.3.1 Изучение болезни Паркинсона на человеке

1.3.1.1 Семейные и близнецовые исследования

1.3.1.2 Ассоциативные исследования генов семейных форм и генов- 40 кандидатов при болезни Паркинсона

1.3.1.3 Исследование транскриптома (полнотранскриптомные 41 исследования и анализ отдельных генов) при болезни Паркинсона

1.3.2 Моделирование болезни Паркинсона

1.3.2.1 Генетические модели БП

1.3.2.2 Токсические модели БП

2. Методы

2.1 Моделирование ранних досимптомных, поздней досимптомной и ранней симптомной стадий болезни Паркинсона с использованием 69 МФТП

2.2 Выделение РНК из тканей

2.3 Полнотранскриптомный анализ тканей мозга мышей с токсической 71 моделью болезни Паркинсона

2.4 Анализ изменения относительных уровней мРНК генов-кандидатов

2.4.1 Реакция обратной транскрипции

2.4.2 Подбор праймеров и зондов для ПЦР в реальном времени с 72 использованием системы TaqMan

2.4.3 Постановка ПЦР в реальном времени с использованием системы

TaqMan

2.5 Вестерн-блот анализ

2.6 Статистическая обработка и биоинформатический анализ 75 результатов

3. Результаты и обсуждение

3.1 Полнотранскриптомный анализ черной субстанции и стриатума мышей с МФТП-индуцированными моделями ранних стадий БП

3.2 Анализ иерархической и функциональной кластеризации ДЭГ и тканей

3.3 Анализ изменения экспрессии отдельных генов в тканях мышей с МФТП-индуцированными моделями Паркинсона, вовлечённых в процессы митохондриального биогенеза

3.4 Анализ изменения экспрессии генов, вовлеченных в процессы транспорта, в тканях мозга мышей с МФТП-индуцированными моделями болезни Паркинсона

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

77

95

102

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

24ч-ДСС —

25%-75%

6-ГДА

6ч-ДСС

BAC

DAT GWAS

Me NAT

NGS

p-Value PAC

REM-фаза

сна

АД

АР

АТФ

БП

ГАМК

ГЭБ

ДА

модель ранней досимптомной стадии болезни Паркинсона с выводом животных из эксперимента через 24 часа после последней инъекции МФТП

— 25-75 процентили

— 6-гидроксидофамин

— модель ранней досимптомной стадии болезни Паркинсона с выводом животных из эксперимента через 24 часа после последней инъекции МФТП

Bacterial artificial chromosome, искусственная хромосома

бактериальная

— транспортер дофамина

— Genome-wide association ассоциативный анализ

study,

полногеномный

медиана norepinephrine норадреналина Next-Generation

transporter,

транспортер

Sequencing, секвенирования

следующего поколения

— статистическая значимость результатов

— similar cloning vector, простейшая векторная конструкция

— REM (rapid eye movement-фаза сна

— аутосомно-доминантная форма болезни Паркинсона

— аутосомно-рецессивная форма болезни Паркинсона

— аденозинтрифосфат

— болезнь Паркинсона

— у-аминомасляная кислота

— гематоэнцефалический барьер

— дофамин

ДА- — дофаминергическая система

ергическая

система

ДА- — дофаминергический нейрон

ергический

нейрон

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЭГ — дифференциально экспрессирующийся ген

МАО — моноаминоксидаза

мРНК — матричная РНК

МФП+ — 1 -метил-4-фенилпиридин-ион

МФТП — 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин

НЛ — нейриты Леви

ОНП — однонуклеотидный полиморфизм

ПДСС — модель поздней досимптомной стадии болезни

Паркинсона с выводом животных из эксперимента через две недели после последней инъекции МФТП

ПНС — периферический отдел нервной системы

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РНК — рибонуклеиновая кислота

РП — рисковые полиморфизмы

РСС — ранняя симптомная стадия болезни Паркинсона

ТЛ — тельца Леви

ТМ — точковые мутации

ТМЯ — туберомамиллярное ядро

ЦНС — центральная нервная система

ЭНС — энтеральный отдел нервной системы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессионное профилирование в тканях мозга мышей с МФТП-индуцированными моделями ранних стадий болезни Паркинсона»

Актуальность работы

Болезнь Паркинсона (БП) — это распространённое, прогрессирующее, хроническое, нейродегенеративное заболевание [219]. В среднем, частота встречаемости БП составляет 1% в популяции лиц старше 60 лет, а в группе лиц старше 85 лет составляет не менее 4-5% населения. При этом в последнее время отмечается рост числа больных, страдающих данной патологией, а также снижение возраста начала заболевания. Ожидается, что в связи с увеличением продолжительности жизни и общим демографическим старением населения в мире к 2030 году увеличится число людей с БП более чем на 50% [502].

Патогенез БП характеризуется длительным бессимптомным периодом развития и медленным неуклонно прогрессирующим течением заболевания. Так, может пройти около двадцати лет с момента запуска нейродегенеративных процессов до появления первых классических двигательных симптомов БП. Первые моторные признаки (брадикинезия, ригидность, тремор покоя, постуральная неустойчивость и застывание), на основе которых ставится диагноз БП, появляются при гибели 50-60% дофаминергических (ДА-ергических) нейронов в чёрной субстанции и снижении уровня дофамина (ДА) в стриатуме на 70-80% [430, 468].

При этом для патогенеза БП также характерны немоторные симптомы, некоторые из которых присутствуют ещё до возникновения моторных признаков, и могут проявляться с различной степенью выраженности: нарушения сна, нарушения в вегетативной нервной системе, психические и когнитивные нарушения [119, 219]. Эти симптомы связаны с изменением функционирования в гистаминергической, орексин/гипокретинергической, холинергической, серотонинергической и других нейромедиаторных систем [60, 390]. Таким образом, нарушения затрагивают различные нейромедиаторные системы, при этом преимущественность ДА-ергической системы не вызывает сомнения. Всё это, в совокупности, приводит к дисбалансу медиаторов и дезорганизации деятельности мозга в целом. В нейродегенеративные процессы при БП

вовлекаются как центральный, так и периферический отделы нервной системы, что обуславливает сложную и гетерогенную картину заболевания.

Изучение моногенных и спорадических случаев БП за последние годы позволило выявить большое число различных генов и локусов, мутации в которых могут приводить к моногенным формам заболевания БП, а также рисковые полиморфизмы, наличие которых может способствовать развитию заболевания. Среди этих генов выделяют двенадцать, считающихся ключевыми: SNCA, LRRK2, PRKN, PARK7, PINK1, ATP13A2, FBXO7, VPS35, GBA, MAPT, DNAJC13 и CHCHD2 [147, 230, 275]. В настоящее время накоплено большое количество данных, подтверждающих, что помимо нарушений в структуре ДНК существенную роль в патогенезе БП также могут играть изменения, происходящие на других клеточных уровнях, в том числе и на уровне транскриптома [33, 35, 86, 172, 186, 403, 404]. На данный момент существует большое количество работ, посвященных изменению транскриптома [33, 35, 86, 172, 186, 403, 404], а также проведены метаанализы полученных данных [89, 106, 107, 185, 464]. В целом, все накопленные данные позволяют предположить, что наряду с нарушением процессов нормального функционирования митохондрий и процессов протеолиза важную роль в патогенезе БП может играть нарушение процессов везикулярного синаптического транспорта, нормального функционирования синапса и лизосомальной аутофагии [197, 439]. Однако несмотря на достижения в изучении патогенеза данного заболевания механизмы, запускающие патологические процессы и связанные с ранними этапами нейродегенерации до сих пор мало изучены. В основном, это связано с невозможностью изучения эндогенных процессов, происходящих в мозге пациентов с БП на ранних стадиях заболевания [35, 172, 181, 186, 403].

Одним из решений данной проблемы является изучение изменения экспрессии генов на различных моделях БП и, прежде всего, воспроизводящих ранние этапы развития нейродегенеративных процессов [232].

В настоящее время с этой целью активно используются модели БП, основанные на введении различных токсинов 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-

тетрагидропиридин (МФТП), 6-гидроксидофами, ротенон, паракват, резерпин и амфетаминовые психостимуляторы [24-26, 55, 139, 171, 411]. Широко используемым и одним из самых специфичных является МФТП. МФТП уже многие годы считается золотым стандартом для моделирования БП [142, 208, 242, 377]. Важным преимуществом данного нейротоксина является то, что он избирательно проникает в ДА-ергические нейроны, благодаря высокой степени сродства с транспортером ДА DAT, и селективно ингибирует комплекс I электронной транспортной цепи, вызывая окислительный стресс и дегенерацию ДА-ергических нейронов [157, 246, 357]. Таким образом, введение МФТП позволяет моделировать ключевые признаки БП - гибель ДА-ергических нейронов в черной субстанции, дефицит ДА в стриатуме, и проявление классических признаков БП [158, 290]. Кроме того, несомненным преимуществом этого токсина является способность проникать через гематоэнцефалический барьер, что позволяет вводить его подкожно и внутрибрюшинно, не вызывая повреждений непосредственным введением в мозг [351]. Применение различных схем и протоколов введения МФТП позволяет воспроизводить разные этапы стадий патогенеза БП, в том числе и самые ранние [247, 406, 501].

В связи с этим целью данной работы является изучение изменения экспрессии генов в процессе развития нейродегенеративных процессов в мозге мышей с МФТП-индуцированными моделями ранних стадий болезни Паркинсона и выявление новых маркеров заболевания.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Полнотранскриптомный анализ тканей стриатума и чёрной субстанции мышей с МФТП-индуцированными моделями 6ч-ДСС и 24ч-ДСС БП.

2. Комплексный анализ полнотранскриптомных данных, полученных в результате анализа тканей стриатума и чёрной субстанции мышей с МФТП-индуцированными моделями ранних стадий БП с использованием различных биоинформатических подходов.

3. Анализ изменения экспрессии генов, вовлечённых в процессы митохондриального биогенеза, в тканях мозга и периферической крови мышей c МФТП-индуцированными моделями ранних стадий БП.

4. Анализ изменения экспрессии генов, вовлечённых в процессы клеточного транспорта, в тканях мозга и периферической крови мышей c МФТП-индуцированными моделями ранних стадий БП.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы

В ходе работы впервые был проведен полнотранскриптомный анализ тканей стриатума и чёрной субстанции мышей с МФТП-индуцированными моделями ранних досимптомных стадий болезни Паркинсона. При этом статистически значимые изменения были выявлены уже через 6 часов после последней инъекции нейротоксина.

Выявление кластера "myelin sheath" при полнотранскриптомном анализе указывает на то, процессы миелинизации нейронов могут играть существенную роль уже на самых ранних этапах заболевания.

При анализе экспрессии отдельных генов, вовлеченных в процессы функционирования митохондрий, было выявлено, что гены-активаторы митохондриального биогенеза преимущественно вовлечены в процессы нейродегенерации, а гены-репрессоры - в компенсаторные процессы при БП.

Нами впервые были показаны выраженные изменения экспрессии для гена Anxa2, участвующего в процессах транспорта, на уровне мРНК. По всей видимости, такие данные могут указывать на вовлеченность Anxa2, в первую очередь, в компенсаторные механизмы на ранних стадиях развития нейродегенеративного процесса при БП.

Наибольшее количество статистически значимых изменений на уровне мРНК было выявлено для гена Vcp. Корреляция изменений относительных уровней мРНК данного гена в черной субстанции и периферической крови мышей с МФТП-индуцированными моделями БП позволяют рассматривать уровни мРНК

этого гена как потенциальный биомаркер развития патологии на ранних клинических и доклинических стадиях БП.

В ходе проведенных работ показано последовательное усиление реакции транскриптома в развитие процессов нейродегенерации у мышей с МФТП-индуцированными моделями ранних стадий болезни Паркинсона. Кроме того, было показано, что гены, вовлечённые в процессы миелинизации нейрона, митохондриального биогенеза и клеточного транспорта, изменяют свою экспрессию уже на самых ранних этапах развития нейродегенерации. Такие данные позволяют предполагать, что эти процессы могут участвовать в механизмах инициации нейродегенерации при БП. Впервые были получены данные об изменении экспрессии гена Апха2, вовлечённого в процессы клеточного транспорта, в тканях мозга и периферической крови мышей с МФТП-индуцированными моделями ранних стадий БП. Полученные результаты позволяют рассматривать данный ген в качестве одного из наиболее вероятных генов-кандидатов БП. Кроме того, нами были выявлены изменения экспрессии гена Уер в тканях мозга и периферической крови мышей с МФТП-индуцированными моделями самых ранних стадий БП на уровне мРНК и на уровне белка. Эти результаты могут указывать на то, что изменение экспрессии этого гена имеет важное значение для функционирования нервной системы в условиях патологии на ранних этапах БП. Совокупность всех полученных данных способствует расширению представления об изменениях, происходящих на самых ранних этапах нейродегенерации в мозге при БП, что является теоретической значимостью данной работы.

Обнаруженная корреляция изменений относительных уровней мРНК гена Уер в черной субстанции и периферической крови мышей с МФТП-индуцированной моделью ранней симптомной стадии БП позволяет рассматривать уровни мРНК этого гена в качестве потенциального биомаркера для включения в диагностичекую панель доклинических и ранних клинических стадий БП. Создание такой панели позволит выявлять пациентов с БП на ранних стадиях развития заболевания, что будет способствовать повышению

эффективности терапии БП. Такие результаты представляют практическую значимость данной работы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В ходе процесса нейродегенерации наблюдается усиление реакции транскриптома в тканях мозга мышей с МФТП-индуцированными моделями ранних стадий болезни Паркинсона.

2. Процессы миелинизации нейронов могут играть важную роль на ранних стадиях развития патологического процесса.

3. Снижение экспрессии генов белков активаторов митохондриального биогенеза (N^1, Ppargc1a, Prkn, приводит к усилению процессов нейродегенерации. Это частично компенсируется снижением экспрессии генов белков репрессоров митохондриального биогенеза (Zfp746, Mybbp1a).

4. Ген Anxa2, принимающий участие в процессах клеточного транспорта, можно рассматривать в качестве одного из наиболее вероятных генов-кандидатов БП.

5. Изменения экспрессии гена Vcp ассоциировано с развитием нейродегенерации.

6. Уровни мРНК гена Vcp можно рассматривать как потенциальный биомаркер развития патологии на ранних доклинических и клинических стадиях БП.

Личный вклад соискателя

Основные результаты работы получены автором лично или при его непосредственном участии.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Работа выполнена в соответствии с общепринятыми этическими и научными принципами. Выводы и положения, выносимые на защиту, обоснованы

фактическим материалом, полученным в результате проведения экспериментов, анализа и интерпретации данных.

Основные положения диссертационной работы опубликованы в виде тезисов и представлены в виде устных докладов или стендовых сообщений на 10 российских и международных конференциях и научных школах.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

По материалам работы опубликовано 5 статей в рецензируемых российских и международных научных журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации и входящих в базы научного цитирования SCOPUS и Web of Science.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах, содержит 16 таблиц и 21 рисунок, и состоит из следующих разделов: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и обсуждение», «Заключение», «Выводы» и «Список литературы». Список литературы содержит 507 наименований работ российских и зарубежных авторов.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика болезни Паркинсона

1.1.1 Эпидемиологическая характеристика болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (первичный (идиопатический) паркинсонизм, БП) — хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся дегенерацией дофаминергических (ДА-ергических) нигростриатных нейронов [219].

Распространенность БП отличается как территориально, так и демографически. Так, странами с самыми высокими показателями распространения заболевания являются США (977-1336 человек на 100 тысяч населения), Австралия (776-780 человек на 100 тысяч населения) и страны Западной Европы (в Испании - 901 человек на 100 тысяч населения, в Нидерландах - 970 человек на 100 тысяч населения), а страна с самыми низкими показателями - Япония (16,9 человек на 100 тысяч населения) [446].

Распространенность заболевания в России примерно соответствует европейским показателям, но сильно варьируется в зависимости от региона (от 55 до 238 на 100 тыс. человек) [503]. Это связано с различными методами диагностики заболевания, объёмом популяций, несвоевременным обращением больных в лечебные учреждения, а также с различной продолжительностью жизни в регионах. Учитывая эти факторы и эпидемиологические показатели сплошных исследований, общая численность больных с БП на территории России составляет примерно 210 000 человек [208]. Средний возраст начала заболевания составляет 60 лет, однако 10% диагнозов БП ставятся людям в возрасте до 45 лет (ранний паркинсонизм), а также детям и подросткам (ювенильный паркинсонизм) [469]. Статистическое распределение БП в зависимости от возраста выглядит следующим образом: среди людей старше 60 лет распространенность заболевания составляет 1% населения, среди лиц старше 85 лет, не менее 4-5% от населения (в среднем 2205,3 на 100 000 человек) [154, 253]. В дополнение к распределению по возрасту также существует гендерное распределение: среди мужчин БП

встречается в два раза чаще, чем среди женщин, хотя эти показатели варьируются в зависимости от возрастной группы и этнической принадлежности лиц [245].

Средняя продолжительность жизни пациентов после начала заболевания оценивается в 9 лет, но диапазон этого значения может варьироваться от 1 года до 33 лет. Смертность людей с БП превышает средний показатель для населения в 3 раза с учетом пола и возраста [238]. В последнее время наблюдается увеличение числа пациентов с диагнозом БП, а также снижение возраста начала заболевания. В будущем ожидается дальнейшее распространение заболевания, что объясняется увеличением продолжительности жизни с одной стороны, и развитием методов ранней диагностики с другой [502].

1.1.2. Клинические и нейродегенеративные изменения при болезни Паркинсона

Попытки описать симптомы, напоминающие БП, делались еще до нашей эры. Упоминания о заболевании, схожем с БП, можно найти в текстах Аюрведы (системы Древнеиндийской медицины), а также в древнекитайских и древнеегипетских трактатах. Однако активное и глубокое изучение данного заболевания ведется лишь с начала XIX века. Впервые симптоматика заболевания была описана Джеймсом Паркинсоном в 1817 году в своем знаменитом «Эссе о дрожательном параличе» и включала в себя, в основном, дрожание и слабость [211]. Спустя более 50 лет, в 1888 году, под руководством Жана Мартена Шарко «Эссе...» было переведено на французский. Так же Жаном Мартеном Шарко было дано полное клиническое описание заболевания, для которого был предложен термин «болезнь Паркинсона» [505]. А почти через сто лет выдающимся русским невропатологом Константином Николаевичем Третьяковым было показано наличие дегенерации нейронов черной субстанции мозга пациентов с БП [438]. Также в 1960 году Н. Е^^ег и О. Homykiewicz выявили дефицит ДА в базальных ганглиях [126].

В настоящее время считается, что нейродегенеративные изменения при БП связаны не только с гибелью ДА-ергических нейронов, но и других типов нейронов. Однако превалирующая дегенерация ДА-ергических нейронов при БП

несомненна. Преимущественное уменьшение числа ДА-ергических нейронов наблюдается в компактной части чёрной субстанции, а также в базальных ядрах и покрышке среднего мозга [219, 323]. Гибель нервных клеток чёрной субстанции приводит к снижению уровня ДА в стриатуме и последующему проявлению двигательных симптомов [219, 323, 325]. На сегодняшний день показано, что характерные для БП клинические моторные признаки, на основе которых ставится диагноз, проявляются при гибели приблизительно 50-60% ДА-ергических нейронов компактной части черной субстанции и 80%-ном снижении уровня ДА в стриатуме [24, 85, 143, 390]. Классическая тетрада моторных симптомов БП включает: брадикинезию (это облигатный признак, без которого не может быть выставлен диагноз БП); экстрапирамидную мышечную ригидность; тремор покоя; постуральную неустойчивость (рисунок 1). Моторные признаки БП обычно проявляются асимметрично, начиная с одной половины тела, и с прогрессированием заболевания распространяются на другую половину [430, 468].

Также для БП характерны немоторные симптомы, некоторые из которых присутствуют ещё до возникновения моторных признаков и могут проявляться с различной степенью выраженности [119, 219]. Так, например, у пациентов выявляются различные нарушения сна (инсомния, парасомния, появление нехарактерной двигательной активности в REM (rapid eye movement)-фазе сна) и бодрствования (дневная сонливость). Эти изменения возникают в следствие нарушений функционирования туберомамиллярного ядра (ТМЯ) задней доли гипоталамуса (гистаминергическая система), нарушений в латеральном отделе гипоталамуса (орексин/гипокретинергическая система) и нарушений в дорсолатеральных ядрах ствола мозга (холинергическая система) [193, 326, 392]. Также задолго до проявления моторных признаков выявляются симптомы, связанные с нарушениями в вегетативной нервной системе, — запоры, слюнотечение, трофические нарушения кожи и др. [218, 241, 437].

Кроме того, при прогрессировании БП проявляются симптомы, которые связаны с психическими и когнитивными нарушениями (снижение внимания и

работоспособности, брадифрения, обсессивно-компульсивный синдром, депрессивное расстройство) [60, 349]. Такие симптомы связаны с наличием нейродегенеративных изменений в дорсальных ядрах шва (серотонинергическая система) [349] и в голубоватом пятне (locus coeruleus) (норадренергическая система) [60, 131, 274, 344]. Нарушения в соматосенсорной системе, сопровождающиеся пило моторным эффектом, спонтанным чувством онемения, жжения, также могут возникать в течение развития патологического процесса при БП. В этом случае нейродегенерация будет затрагивать обонятельные луковицы и кору больших полушарий [60, 300, 369, 394, 499]. Также на поздних стадиях проявляются такие симптомы, как иллюзии, галлюцинации, тахикардия и деменция (рисунок 1) [2, 60, 183, 242, 285, 308]. В таблице 1 более полно представлены нейромедиаторные системы, нарушение работы которых приводят к различным симптомам.

Таблица 1. Взаимосвязь проявления немоторных симптомов с нарушениями работы нейромедиаторных систем.

Медиаторная система Отдел головного мозга/тип нервной системы Симптомы Ссылки

Тела нейронов: Депрессия, ангедония, [79,

к Компактная часть чёрной нарушение сна, в частности 150,

о субстанции, вентральная область ЯЕМ-фазы. 193]

<и Т = покрышки.

U а <и Проекции нейронов:

= Стриатум, прилежащее ядро,

S а обонятельный бугорок, миндалина,

о гиппокамп, префронтальная,

передняя поясная и периренальная

кора.

Гистаминерги ческая Тела нейронов: ТМЯ задней доли гипоталамуса Проекции нейронов: Стриатум, префронтальная кора, неокортекс, преоптическая область коры. Нарушение режима сна и бодрствования (инсомния, парасомния, нарушение поведения в ЯБМ-фазу сна) [380, 392]

Тела нейронов: Психические расстройства, [60, 93,

к « Ствол мозга, в частности, хвостовое депрессия, когнитивные 131,

£ и <и Т линейное ядро, срединные ядра нарушения. 209,

шва, дорсальные ядра шва и др. 349,

и а 451]

<и я Проекции нейронов:

я я Чёрная субстанция, гипоталамус,

о н гиппокамп, таламус, миндалина,

о а <и и лобная доля головного мозга,

соматосенсорная кора, спинной мозг.

Тела нейронов: Появление нехарактерной [138,

к <я Прилежащие ядра мозга двигательной активности в 193]

и ретикулярная формация ствола ЯЕМ-фазе сна , когнитивные

^ Т мозга. нарушения.

и Проекции нейронов:

<и Я Таламус, гипокамп, миндалевидный

ч комплекс, бледный шар,

о фронтальная и париетальная кора,

затылочная область коры.

№ Тела нейронов: Появление нехарактерной [136,

Латеральный отдел гипоталамуса. двигательной активности в 268,

<и Т ЯЕМ-фазе сна, проблемы с

и £ Проекции нейронов: засыпанием/пробуждением. 326]

в а и V а я Ядра перегородки,

<и н & — перивентрикулярные таламические

о « ядра, голубоватое пятно,

^ о С 1- преоптическая зона.

к Тела нейронов: Когнитивные нарушения, [198,

я « Ствол мозга, в частности апатия, депрессия, деменция 274,

и <и т дорсальный и вентральный 344]

и норадренергические узлы.

а <и Проекции нейронов:

я <и Лобная кора, гиппокамп,

ч « миндалина, гипоталамус, мозжечок,

а 0 1 спинной мозг.

к Тела нейронов: Психоневроз, трудности в [493]

« Лобная кора, обонятельные запоминании

и <и Т луковицы, гиппокамп, чёрная

и субстанция, мозжечок.

а <и Проекции нейронов:

н « Гиппокамп, прилежащее ядро,

« неокортекс, дорсолатеральный

ч и стриатум, ствол мозга.

ГАМК-ергическая Тела нейронов: Медиальные ядра шва, таламические ядра Проекции нейронов: Лобная кора, гипоталамус, ядра ствола, гиппокамп, обонятельные луковицы, мозжечок, спинной мозг. Появление нехарактерной двигательной активности в REM-фазе сна, нарушение обоняния, нарушения цветного зрения, когнитивные нарушения, тревожность и депрессия, проблемы с пищеварением. [151, 309]

Мелатонин ергическая Тела нейронов: Шишковидное тело (эпифиз) Проекции нейронов: Гипофиз и супрахиазменные ядра гипоталамуса Появление нехарактерной двигательной активности в REM-фазе сна, повышенная тревожность. [193, 195]

Вегетативная нервная система Тела нейронов: Вегетативные ядра Проекции нейронов: Все органы Запоры, нарушение работы пищеварительной системы в целом, нарушение обоняния, нарушения мочеиспускания, слюнотечение, трофические нарушения кожи, сексуальная дисфункция, нарушение симпатической иннервации сердца и изменения температуры тела и других показателей терморегуляции [218, 241, 437, 459]

Таким образом, БП ассоциирована не столько с поражением какой-либо медиаторной системы, сколько с дисбалансом медиаторов базальных ганглиев, при этом наибольший вклад в патогенез заболевания вносит недостаточность ДА-ергической системы. Такой дисбаланс приводит к дезорганизации деятельности мозга, и, в первую очередь, экстрапирамидной системы [60, 390].

Рисунок 1. Клинические симптомы и течение БП [348]. Ось абсцисс - время в годах, ось ординат - степень прогрессирования. REM - rapid eye movement.

Одним из важнейших гистологических признаков БП является наличие телец Леви (ТЛ) и нейритов Леви (НЛ) в телах и отростках нейронов пораженных участков мозга. Они представляют собой сферические, эозинофильные фибриллярные внутриклеточные включения размером 15 мкм, состоящие из различных белков, жирных кислот и полисахаридов. Основным компонентом ТЛ и НЛ является а-синуклеин, но эти включения могут также содержать в себе убиквитин, паркин, синфилин и белки нейрофиламентов [41].

Несмотря на многолетние исследования ТЛ в пораженных при БП тканях, их роль в патогенезе заболевания остаётся до конца не выясненной и спорной. ТЛ могут оказывать токсическое воздействие на клетку и изолировать жизненно необходимые для клетки белки [219]. Так, в настоящее время показано, что компонентами ТЛ помимо а-синуклеина могут быть такие белки, как везикулярный транспортёр моноаминов (VMAT2), синаптофизин и хромогранин. Изоляция этих белков может привести к серьёзному нарушению везикулярного транспорта клетки [481].

С другой стороны, ТЛ могут выполнять защитную функцию, изолируя токсичные агрегаты а-синуклеина и других белков и поддерживая тем самым гомеостаз клетки [251].

Кроме того, в настоящее время обнаружено, что ТЛ локализуются не только в центральной, но и в периферической нервной системе, в частности, в периферических нервах желудочно-кишечного тракта [18, 207, 353]. Известно, что у больных БП наблюдается нарушение работы пищеварительной системы задолго до появления моторных симптомов [217]. Это связано с тем, что первыми нейронами, которые подвергаются нейродегенерации, являются нейроны базальных ганглиев экстрапирамидной системы. В данных нейронах были выявлены агрегаты а-синуклеина у пациентов с БП. Выявленные изменения позволили выдвинуть гипотезу прионоподобной природы а-синуклеина, что обуславливает его способность распространяться по преганглионарным волокнам блуждающего нерва к продолговатому мозгу и далее по ЦНС [3, 39, 362].

Это подтверждают исследования пациентов с БП: как постмортальные исследования различных областей желудочно-кишечного тракта, так и анализ биопсии желудка и кишечника пациентов с БП [267], а также эксперименты in vitro [100, 178, 365] и in vivo [100, 239, 376]. Так, например, еще в 2011 году в работе Hansen et al. на клеточных культурах было показано, что а-синуклеин переносится от клетки к клетке при помощи клеточного транспорта (экзоцитоза и эндоцитоза), образуя при этом олигомеры и агрегаты [178]. Позднее, при внутримышечной инъекции в бицепс бедра или икроножную мышцу рекомбинантного человеческого а-синуклеина трансгенным мышам, у которых экспрессируется человеческий белок дикого типа или с мутацией A53T, агрегаты а-синуклеина были обнаружены в спинном мозге и стволе мозга. Кроме того, в этой работе у мышей с экспрессируемым А53Т-мутантным а-синуклеином была выявлена ранняя двигательная дисфункция и сокращение продолжительности жизни. Интересным является также то, что перерезка седалищного нерва перед инъекцией а-синуклеина приводила к более низкому уровню мутантного а-синуклеина в мозге по сравнению с этим показателем у мышей с целым нервом

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Руденок Маргарита Максимовна, 2021 год

cmœk литературы

1. The guide for the care and use of laboratory animals, ed. I.f.L.A. Research. 2011: 8th ed. Washington (DC): National Academies Press.

2. Aarsland, D., K. Andersen, J.P. Larsen, et al., Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol. 2003. 60(3): p. 387-392.

3. Abeliovich, A. and A.D. Gitler, Defects in trafficking bridge Parkinson's disease pathology and genetics. Nature. 2016. 539(7628): p. 207-216.

4. Abou-Sleiman, P.M., D.G. Healy, N. Quinn, et al., The role of pathogenic DJ-1 mutations in Parkinson's disease. Ann Neurol. 2003. 54(3): p. 283-286.

5. Adam, T., L.H. Opie, and M.F. Essop, AMPK activation represses the human gene promoter of the cardiac isoform of acetyl-CoA carboxylase: Role of nuclear respiratory factor-1. Biochem Biophys Res Commun. 2010. 398(3): p. 495-499.

6. Alieva, A., M.I. Shadrina, E.V. Filatova, et al., Involvement of endocytosis and alternative splicing in the formation of the pathological process in the early stages of Parkinson's disease. Biomed Res Int. 2014.2014:p.718732.

7. Alieva, A.K., E.V. Filatova, A.A. Kolacheva, et al., Transcriptome Profile Changes in Mice with MPTP-InducedEarly Stages of Parkinson's Disease. Mol Neurobiol. 2017. 54(9): p. 6775-6784.

8. Alter, S.P., G.M. Lenzi, A.I. Bernstein, et al., Vesicular integrity in Parkinson's disease. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013. 13(7): p. 362.

9. Andres-Mateos, E., C. Perier, L. Zhang, et al., DJ-1 gene deletion reveals that DJ-1 is an atypical peroxiredoxin-like peroxidase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. 104(37): p. 14807-14812.

10. Andrew Yates, W.A., M. Ridwan Amode, Daniel Barrell, Konstantinos Billis, Denise Carvalho-Silva, Carla, P.C. Cummins, Stephen Fitzgerald, Laurent Gil1 Carlos Garcín Girón, Leo Gordon, Thibaut Hourlier, Sarah E., S.H.J. Hunt, Nathan Johnson, Thomas Juettemann, Stephen Keenan, Ilias Lavidas, Fergal J. Martin, Thomas, et al., Ensembl 2016. Nucleic Acids Research. 2016. D710(6).

11. Annangudi, S.P., A.E. Luszpak, S.H. Kim, et al., Neuropeptide Release is Impaired in a Mouse Model of Fragile XMental Retardation Syndrome. ACS Chem Neurosci. 2010. 1(4): p. 306-314.

12. Antony, P.M., N.J. Diederich, R. Kruger, et al., The hallmarks of Parkinson's disease. FEBS J. 2013. 280(23): p. 5981-5993.

13. Applied Biosystems, User Bulletin No 2: ABI Prism 7700 Sequence Detection System. 2001.

14. Aras, S., M. Bai, I. Lee, et al., MNRR1 (formerly CHCHD2) is a bi-organellar regulator of mitochondrial metabolism. Mitochondrion. 2015. 20: p. 43-51.

15. Aras, S., O. Pak, N. Sommer, et al., Oxygen-dependent expression of cytochrome c oxidase subunit 4-2 gene expression is mediated by transcription factors RBPJ, CXXC5 and CHCHD2. Nucleic Acids Res. 2013. 41(4): p. 2255-2266.

16. Azizi, S.A. and S.A. Azizi, Synucleinopathies in neurodegenerative diseases: Accomplices, an inside job and selective vulnerability. Neurosci Lett. 2017.

17. Babbin, B.A., C.A. Parkos, K.J. Mandell, et al., Annexin 2 regulates intestinal epithelial cell spreading and wound closure through Rho-related signaling. Am J Pathol. 2007. 170(3): p. 951-966.

18. Baizabal-Carvallo, J. and #233, Gut microbiota: a potential therapeutic target for Parkinson&#39;s disease. Neural Regeneration Research. 2021. 16(2): p. 287-288.

19. Bandyopadhyay, U., S. Kaushik, L. Varticovski, et al., The chaperone-mediated autophagy receptor organizes in dynamic protein complexes at the lysosomal membrane. Mol Cell Biol. 2008. 28(18): p. 5747-5763.

20. Barbanti, P., G. Fabbrini, A. Ricci, et al., Increased expression of dopamine receptors on lymphocytes in Parkinson's disease. Mov Disord. 1999. 14(5): p. 764-771.

21. Beilina, A. and M.R. Cookson, Genes associated with Parkinson's disease: regulation of autophagy and beyond. J Neurochem. 2016. 139 Suppl 1: p. 91-107.

22. Benarroch, E.E., Membrane trafficking and transport: overview and neurologic implications. Neurology. 2012. 79(12): p. 1288-1295.

23. Benoit, S.M., H. Xu, S. Schmid, et al., Expanding the search for genetic biomarkers of Parkinson's disease into the living brain. Neurobiol Dis. 2020: p. 104872.

24. Bernheimer H., Birkmayer W., Hornykiewicz O., et al., Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington. Clinical, morphological and neurochemical correlations. J Neurol Sci. 1973. 20(4): p. 415-455.

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

Betarbet, R., T.B. Sherer, and J.T. Greenamyre, Animal models of Parkinson's disease. Bioessays. 2002. 24(4): p. 308-318.

Betarbet, R., T.B. Sherer, G. MacKenzie, et al., Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nat Neurosci. 2000. 3(12): p. 1301-1306.

Bharadwaj, A., M. Bydoun, R. Holloway, et al., Annexin A2 heterotetramer: structure and function. Int J Mol Sci. 2013. 14(3): p. 6259-6305.

Bieri, G., M. Brahic, L. Bousset, et al., LRRK2 modifies alpha-syn pathology and spread in mouse models and human neurons. Acta Neuropathol. 2019. 137(6): p. 961-980.

Bieri, G., A.D. Gitler, and M. Brahic, Internalization, axonal transport and release offibrillar forms of alpha-synuclein. Neurobiol Dis. 2018. 109(Pt B): p. 219-225.

Bio-Rad Laboratories, I. Transferring High Molecular Weight Proteins on the Trans-Blot Turbo Transfer System Available from: http://www.bio-rad.com/webroot/web/pdf/lsr/literature/bulletin 6487.pdf.

Bishop, M.W., S. Chakraborty, G.A. Matthews, et al., Hyperexcitable substantia nigra dopamine neurons in PINK1- andHtrA2/Omi-deficient mice. J Neurophysiol. 2010. 104(6): p. 3009-3020. Bonifati, V., P. Rizzu, M.J. van Baren, et al., Mutations in the DJ-1 gene associated with autosomal recessive early-onset parkinsonism. Science. 2003. 299(5604): p. 256-259. Borrageiro, G., W. Haylett, S. Seedat, et al., A review of genome-wide transcriptomics studies in Parkinson's disease. Eur J Neurosci. 2018. 47(1): p. 1-16.

Borsche, M., S.L. Pereira, C. Klein, et al., Mitochondria and Parkinson's Disease: Clinical, Molecular, and Translational Aspects. J Parkinsons Dis. 2021. 11(1): p. 45-60.

Bossers, K., G. Meerhoff R. Balesar, et al., Analysis of gene expression in Parkinson's disease: possible involvement of neurotrophic support and axon guidance in dopaminergic cell death. Brain Pathol. 2009. 19(1): p. 91-107.

Botta-Orfila, T., X. Morató, Y. Compta, et al., Identification of blood serum micro-RNAs associated with idiopathic andLRRK2 Parkinson's disease. J Neurosci Res. 2014. 92(8): p. 1071-1077. Botta-Orfila, T., A. Sánchez-Pla, M. Fernández, et al., Brain transcriptomicprofiling in idiopathic and LRRK2-associatedParkinson's disease. Brain Res. 2012. 1466: p. 152-157.

Botta-Orfila, T., E. Tolosa, E. Gelpi, et al., Microarray expression analysis in idiopathic andLRRK2-associatedParkinson's disease. Neurobiol Dis. 2012. 45(1): p. 462-468.

Braak, H., R.A.I. de Vos, J. Bohl, et al., Gastric a-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner's and Auerbach's plexuses in cases staged for Parkinson's disease-related brain pathology. Neuroscience Letters. 2006. 396(1): p. 67-72.

Braak, H. and K. Del Tredici, Neuroanatomy and pathology of sporadic Parkinson's disease. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2009. 201: p. 1-119.

Braak, H. and K. Del Tredici, Neuropathological Staging of Brain Pathology in Sporadic Parkinson's disease: Separating the Wheat from the Chaff. J Parkinsons Dis. 2017. 7(s1): p. S71-s85. Braak, H. and K. Del Tredici, Poor and protracted myelination as a contributory factor to neurodegenerative disorders. Neurobiol Aging. 2004. 25(1): p. 19-23.

Braak, H., K. Del Tredici, U. Rub, et al., Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging. 2003. 24(2): p. 197-211.

Braak, H., E. Ghebremedhin, U. Rub, et al., Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology. Cell Tissue Res. 2004. 318(1): p. 121-134.

Braak, H., C.M. Muller, U. Rub, et al., Pathology associated with sporadic Parkinson's disease—where does it end? J Neural Transm Suppl. 2006;(70): p. 89-97.

Brandman O, S.-O.J., Wong D, Larson A, Williams CC, Li GW, Zhou S, King D, Shen PS, Weibezahn J, Dunn JG, Rouskin S, Inada T, Frost A, Weissman JS A ribosome-bound quality control complex triggers degradation of nascent peptides and signals translation stress. Cell. 2012. 151(5): p. 10421054.

Brandt, R. and L. Bakota, Microtubule dynamics and the neurodegenerative triad of Alzheimer's disease: The hidden connection. J Neurochem. 2017. 143(4): p. 409-417.

Brauer, R., K. Bhaskaran, N. Chaturvedi, et al., Glitazone Treatment and Incidence of Parkinson's Disease among People with Diabetes: A Retrospective Cohort Study. PLoS Med. 2015. 12(7): p. e1001854.

Brehm, N., F. Bez, T. Carlsson, et al., A Genetic Mouse Model of Parkinson's Disease Shows Involuntary Movements and Increased Postsynaptic Sensitivity to Apomorphine. Mol Neurobiol. 2015. 52(3): p. 1152-1164.

50. Bridgman, P.C., Myosin-dependent transport in neurons. J Neurobiol. 2004. 58(2): p. 164-174.

51. Briggs, C.E., Y. Wang, B. Kong, et al., Midbrain dopamine neurons in Parkinson's disease exhibit a dysregulated miRNA and target-gene network. Brain Res. 2015. 1618: p. 111-121.

52. Brighina, L., R. Frigerio, N.K. Schneider, et al., a-Synuclein, pesticides, and Parkinson disease. A case-control study. 2008. 70(16 Part 2): p. 1461-1469.

53. Brockmann, K. and D. Berg, The significance of GBA for Parkinson's disease. J Inherit Metab Dis. 2014. 37(4): p. 643-648.

54. Bronfman, F.C., C.A. Escudero, J. Weis, et al., Endosomal transport of neurotrophins: roles in signaling and neurodegenerative diseases. Dev Neurobiol. 2007. 67(9): p. 1183-1203.

55. Brooks, A.I., C.A. Chadwick, H.A. Gelbard, et al., Paraquat elicited neurobehavioral syndrome caused by dopaminergic neuron loss. Brain Res. 1999. 823(1-2): p. 1-10.

56. Brunger, A.T., Structural insights into the molecular mechanism of Ca(2+)-dependent exocytosis. Curr Opin Neurobiol. 2000. 10(3): p. 293-302.

57. Buchberger, A., H. Schindelin, and P. Hanzelmann, Control of p97 function by cofactor binding. FEBS Lett. 2015. 589(19 Pt A): p. 2578-2589.

58. Burchell, V.S., D.E. Nelson, A. Sanchez-Martinez, et al., The Parkinson's disease-linked proteins Fbxo7 and Parkin interact to mediate mitophagy. Nat Neurosci. 2013. 16(9): p. 1257-1265.

59. Burgos, K., I. Malenica, R. Metpally, et al., Profiles of extracellular miRNA in cerebrospinal fluid and serum from patients with Alzheimer's and Parkinson's diseases correlate with disease status and features of pathology. PLoS One. 2014. 9(5): p. e94839.

60. Burn, D.J., Depression in Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2002. 9 Suppl 3: p. 44-54.

61. Burn, D.J., M.H. Mark, E.D. Playford, et al., Parkinson's disease in twins studied with 18F-dopa and positron emission tomography. Neurology. 1992. 42(10): p. 1894-1900.

62. Burre, J., M. Sharma, T. Tsetsenis, et al., Alpha-synucleinpromotes SNARE-complex assembly in vivo and in vitro. Science. 2010. 329(5999): p. 1663-1667.

63. Buttarelli, F.R., G. Capriotti, C. Pellicano, et al., Central and peripheral dopamine transporter reduction in Parkinson's disease. Neurol Res. 2009. 31(7): p. 687-691.

64. Byers, B., H.L. Lee, and R. Reijo Pera, Modeling Parkinson's disease using induced pluripotent stem cells. Curr Neurol Neurosci Rep. 2012. 12(3): p. 237-242.

65. Calligaris, R., M. Banica, P. Roncaglia, et al., Blood transcriptomics of drug-naive sporadic Parkinson's disease patients. BMC Genomics. 2015. 16: p. 876.

66. Cam, H., E. Balciunaite, A. Blais, et al., A common set of gene regulatory networks links metabolism and growth inhibition. Mol Cell. 2004. 16(3): p. 399-411.

67. Cantuti-Castelvetri, I., C. Keller-McGandy, B. Bouzou, et al., Effects of gender on nigral gene expression andparkinson disease. Neurobiol Dis. 2007. 26(3): p. 606-614.

68. Capurro, A., L.G. Bodea, P. Schaefer, et al., Computational deconvolution of genome wide expression data from Parkinson's and Huntington's disease brain tissues using population-specific expression analysis. Front Neurosci. 2014. 8: p. 441.

69. Cardo, L.F., E. Coto, L. de Mena, et al., Profile of microRNAs in the plasma of Parkinson's disease patients and healthy controls. J Neurol. 2013. 260(5): p. 1420-1422.

70. Cardo, L.F., E. Coto, R. Ribacoba, et al., MiRNA profile in the substantia nigra of Parkinson's disease and healthy subjects. J Mol Neurosci. 2014. 54(4): p. 830-836.

71. Carman L.S., G.F.H., Shults C.W., Partial lesion of the substantia nigra relation between extent of lesion.pdf. Brain Research 1991. 553(2): p. 275-283.

72. Castillo-Quan, J.I., Parkin' control: regulation of PGC-lalpha through PARIS in Parkinson's disease. Dis Model Mech. 2011. 4(4): p. 427-429.

73. Chandrasekaran, S. and D. Bonchev, A network view on Parkinson's disease. Comput Struct Biotechnol J. 2013. 7: p. e201304004.

74. Chartier-Harlin, M.C., J.C. Dachsel, C. Vilarino-Guell, et al., Translation initiator EIF4G1 mutations in familial Parkinson disease. Am J Hum Genet. 2011. 89(3): p. 398-406.

75. Chatterjee, P., M. Bhattacharyya, S. Bandyopadhyay, et al., Studying the system-level involvement of microRNAs in Parkinson's disease. PLoS One. 2014. 9(4): p. e93751.

76. Chatterjee, P. and D. Roy, Comparative analysis of RNA-Seq data from brain and blood samples of Parkinson's disease. Biochem Biophys Res Commun. 2017. 484(3): p. 557-564.

77. Cheng, H.C., C.M. Ulane, and R.E. Burke, Clinical progression in Parkinson disease and the neurobiology of axons. Ann Neurol. 2010. 67(6): p. 715-725.

78. Chevalier-Larsen, E. and E.L. Holzbaur, Axonal transport and neurodegenerative disease. Biochim Biophys Acta. 2006. 1762(11-12): p. 1094-1108.

79. Chinta, S.J. and J.K. Andersen, Dopaminergic neurons. Int J Biochem Cell Biol. 2005. 37(5): p. 942946.

80. Chmiel, N. Transferring High Molecular Weight Proteins to Membranes: A Comparison of Transfer Efficiency Between Blotting Systems. 2012; tech note 6148]. Available from: http://www.bio-rad.com/webroot/web/pdf/lsr/literature/Bulletin_6148.pdf.

81. Christianson, J.C. and Y. Ye, Cleaning up in the endoplasmic reticulum: ubiquitin in charge. Nat Struct Mol Biol. 2014. 21(4): p. 325-335.

82. Clements, C.M., R.S. McNally, B.J. Conti, et al., DJ-1, a cancer- and Parkinson's disease-associated protein, stabilizes the antioxidant transcriptional master regulator Nrf2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006. 103(41): p. 15091-15096.

83. Cohen, G., R.E. Heikkila, B. Allis, et al., Destruction of sympathetic nerve terminals by 6-hydroxydopamine: protection by 1-phenyl-3-(2-thiazolyl)-2-thiourea, diethyldithiocarbamate, methimazole, cysteamine, ethanol and n-butanol. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1976. 199(2): p. 336-352.

84. Cookson, M.R., Cellular functions of LRRK2 implicate vesicular trafficking pathways in Parkinson's disease. Biochem Soc Trans. 2016. 44(6): p. 1603-1610.

85. Cookson, M.R., J. Hardy, and P.A. Lewis, Genetic neuropathology of Parkinson's disease. Int J Clin Exp Pathol. 2008. 1(3): p. 217-231.

86. Cooper-Knock, J., J. Kirby, L. Ferraiuolo, et al., Gene expression profiling in human neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol. 2012. 8(9): p. 518-530.

87. Coppede, F., Genetics andepigenetics of Parkinson's disease. ScientificWorldJournal. 2012. 2012: p. 489830.

88. Corradini, B.R., P. Iamashita, E. Tampellini, et al., Complex network-driven view of genomic mechanisms underlying Parkinson's disease: analyses in dorsal motor vagal nucleus, locus coeruleus, and substantia nigra. Biomed Res Int. 2014. 2014: p. 543673.

89. Cruz-Monteagudo, M., F. Borges, Y.M.C. Paz, et al., Efficient and biologically relevant consensus strategy for Parkinson's disease gene prioritization. BMC Med Genomics. 2016. 9: p. 12.

90. Cuervo, A.M., L. Stefanis, R. Fredenburg, et al., Impaired degradation of mutant alpha-synuclein by chaperone-mediatedautophagy. Science. 2004. 305(5688): p. 1292-1295.

91. Dai, D., Y. Wang, L. Wang, et al., Polymorphisms of DRD2 and DRD3 genes and Parkinson's disease: A meta-analysis. Biomed Rep. 2014. 2(2): p. 275-281.

92. Dandana, A., S. Ben Khelifa, H. Chahed, et al., Gaucher Disease: Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Pathobiology. 2016. 83(1): p. 13-23.

93. Das, T., J.J. Hwang, and K.L. Poston, Episodic recognition memory and the hippocampus in Parkinson's disease: A review. Cortex. 2019. 113: p. 191-209.

94. Decressac, M., B. Mattsson, M. Lundblad, et al., Progressive neurodegenerative and behavioural changes induced by AAV-mediated overexpression of alpha-synuclein in midbrain dopamine neurons. Neurobiol Dis. 2012. 45(3): p. 939-953.

95. Defenouillere Q, Y.Y., Mouaikel J, Namane A, Galopier A, Decourty L, Doyen A, Malabat C, Saveanu C, Jacquier A, Fromont-Racine M Cdc48-associated complex bound to 60S particles is required for the clearance of aberrant translation products. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013. 110 (13): p. 5046-5051.

96. Delamarre, A. and W.G. Meissner, Epidemiology, environmental risk factors and genetics of Parkinson's disease. Presse Med. 2017. 46(2 Pt 1): p. 175-181.

97. Delprato, A., E. Merithew, and D.G. Lambright, Structure, exchange determinants, and family-wide rab specificity of the tandem helical bundle and Vps9 domains of Rabex-5. Cell. 2004. 118(5): p. 607-617.

98. Demirsoy, S., S. Martin, S. Motamedi, et al., ATP13A2/PARK9 regulates endo-/lysosomal cargo sorting and proteostasis through a novel PI(3, 5)P2-mediated scaffolding function. Hum Mol Genet. 2017. 26(9): p. 1656-1669.

99. DePaolo, J., O. Goker-Alpan, T. Samaddar, et al., The association between mutations in the lysosomal protein glucocerebrosidase and parkinsonism. Mov Disord. 2009. 24(11): p. 1571-1578.

100. Desplats, P., H.J. Lee, E.J. Bae, et al., Inclusion formation and neuronal cell death through neuron-to-neuron transmission of alpha-synuclein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009. 106(31): p. 13010-13015.

101. Deumens, R., A. Blokland, and J. Prickaerts, Modeling Parkinson's Disease in Rats: An Evaluation of 6-OHDA Lesions of the Nigrostriatal Pathway. Experimental Neurology. 2002. 175(2): p. 303-317.

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

Devine, M.J., A. Kaganovich, M. Ryten, et al., Pathogenic LRRK2 mutations do not alter gene expression in cell model systems or human brain tissue. PLoS One. 2011. 6(7): p. e22489. Di Fonzo, A., H.F. Chien, M. Socal, et al., ATP13A2 missense mutations in juvenile parkinsonism and young onset Parkinson disease. Neurology. 2007. 68(19): p. 1557-1562.

Di Fonzo, A., M.C. Dekker, P. Montagna, et al., FBXO7 mutations cause autosomal recessive, early-onset parkinsonian-pyramidal syndrome. Neurology. 2009. 72(3): p. 240-245.

Diao, B., Y. Liu, Y. Zhang, et al., A graph-clustering approach to search important molecular markers and pathways of Parkinson's disease. African Journal of Biotechnology. 2011. 10(69). Diao, H., X. Li, and S. Hu, The identification of dysfunctional crosstalk of pathways in Parkinson disease. Gene. 2013. 515(1): p. 159-162.

Diao, H., X. Li, S. Hu, et al., Gene expression profiling combined with bioinformatics analysis identify biomarkers for Parkinson disease. PLoS One. 2012. 7(12): p. e52319. Dijkstra, A.A., A. Ingrassia, R.X. de Menezes, et al., Evidence for Immune Response, Axonal Dysfunction and Reduced Endocytosis in the Substantia Nigra in Early Stage Parkinson's Disease. PLoS One. 2015. 10(6): p. e0128651.

Dimatelis, J.J., S. Hendricks, J. Hsieh, et al., Exercise partly reverses the effect of maternal separation on hippocampalproteins in 6-hydroxydopamine-lesioned rat brain. Exp Physiol. 2013. 98(1): p. 233244.

Ding, H., Z. Huang, M. Chen, et al., Identification of a panel of five serum miRNAs as a biomarker for Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2016. 22: p. 68-73.

Ding, W.X. and X.M. Yin, Mitophagy: mechanisms, pathophysiological roles, and analysis. Biol Chem. 2012. 393(7): p. 547-564.

Do, C.B., J.Y. Tung, E. Dorfman, et al., Web-Based Genome-Wide Association Study Identifies Two Novel Loci and a Substantial Genetic Component for Parkinson's Disease. PLOS Genetics. 2011. 7(6): p.e1002141.

Domon, M.M., F. Besson, J. Bandorowicz-Pikula, et al., Annexin A6 is recruited into lipid rafts of Niemann-Pick type C disease fibroblasts in a Ca2+-dependent manner. Biochem Biophys Res Commun. 2011. 405(2): p. 192-196.

Dong, H., C. Wang, S. Lu, et al., A panel offour decreased serum microRNAs as a novel biomarker for early Parkinson's disease. Biomarkers. 2016. 21(2): p. 129-137.

Dong, N., X. Zhang, and Q. Liu, Identification of therapeutic targets for Parkinson's disease via bioinformatics analysis. Mol Med Rep. 2017. 15(2): p. 731-735.

Duke, D.C., L.B. Moran, M.E. Kalaitzakis, et al., Transcriptome analysis reveals link between proteasomal and mitochondrial pathways in Parkinson's disease. Neurogenetics. 2006. 7(3): p. 139148.

Dumitriu, A., J. Golji, A.T. Labadorf, et al., Integrative analyses of proteomics and RNA transcriptomics implicate mitochondrial processes, protein folding pathways and GWAS loci in Parkinson disease. BMC Med Genomics. 2016. 9: p. 5.

Dumitriu, A., J.C. Latourelle, T.C. Hadzi, et al., Gene expression profiles in Parkinson disease prefrontal cortex implicate FOXO1 and genes under its transcriptional regulation. PLoS Genet. 2012. 8(6): p. e1002794.

Duncan, G.W., T.K. Khoo, A.J. Yarnall, et al., Health-related quality of life in early Parkinson's disease: the impact of nonmotor symptoms. Mov Disord. 2014. 29(2): p. 195-202. Durrenberger, P.F., E. Grünblatt, F.S. Fernando, et al., Inflammatory Pathways in Parkinson's Disease; A BNEMicroarray Study. Parkinsons Dis. 2012. 2012: p. 214714.

Dusonchet, J., O. Kochubey, K. Stafa, et al., A rat model of progressive nigral neurodegeneration induced by the Parkinson's disease-associated G2019S mutation in LRRK2. J Neurosci. 2011. 31(3): p. 907-912.

Dusonchet, J., H. Li, M. Guillily, et al., A Parkinson's disease gene regulatory network identifies the signaling protein RGS2 as a modulator of LRRK2 activity and neuronal toxicity. Hum Mol Genet. 2014. 23(18): p. 4887-4905.

Edvardson, S., Y. Cinnamon, A. Ta-Shma, et al., A deleterious mutation in DNAJC6 encoding the neuronal-specific clathrin-uncoating co-chaperone auxilin, is associated with juvenile parkinsonism. PLoS One. 2012. 7(5): p. e36458.

Edwards, T.L., W.K. Scott, C. Almonte, et al., Genome-wide association study confirms SNPs in SNCA and the MAPT region as common risk factors for Parkinson disease. Ann Hum Genet. 2010. 74(2): p. 97-109.

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

Edwards, Y.J., G.W. Beecham, W.K. Scott, et al., Identifying consensus disease pathways in Parkinson's disease using an integrative systems biology approach. PLoS One. 2011. 6(2): p. e16917. Ehringer, H., O. Hornykiewicz, and K. Lechner, The effect of chlorpromazine on catecholamine and 5-hydroxytryptamine metabolism in the rat brain. Naunyn Schmiedebergs Arch Exp Pathol Pharmakol. 1960. 239: p. 507-519.

Elbaz, A., O.A. Ross, J.P. Ioannidis, et al., Independent and joint effects of the MAPT and SNCA genes in Parkinson disease. Ann Neurol. 2011. 69(5): p. 778-792.

Elstner, M., C.M. Morris, K. Heim, et al., Expression analysis of dopaminergic neurons in Parkinson's disease and aging links transcriptional dysregulation of energy metabolism to cell death. Acta Neuropathol. 2011. 122(1): p. 75-86.

Elstner, M., C.M. Morris, K. Heim, et al., Single-cell expression profiling of dopaminergic neurons combined with association analysis identifiespyridoxal kinase as Parkinson's disease gene. Ann Neurol. 2009. 66(6): p. 792-798.

Emelyanov, A., T. Boukina, A. Yakimovskii, et al., Glucocerebrosidase gene mutations are associated with Parkinson's disease in Russia. Mov Disord. 2012. 27(1): p. 158-159. Emre, M., P.J. Ford, B. Bilgic, et al., Cognitive impairment and dementia in Parkinson's disease: practical issues and management. Mov Disord. 2014. 29(5): p. 663-672.

Esteves, A.R., R.H. Swerdlow, and S.M. Cardoso, LRRK2, a puzzling protein: insights into Parkinson's disease pathogenesis. Exp Neurol. 2014. 261: p. 206-216.

Fan, M., J. Rhee, J. St-Pierre, et al., Suppression of mitochondrial respiration through recruitment of p160 myb binding protein to PGC-lalpha: modulation by p38 MAPK. Genes Dev. 2004. 18(3): p. 278289.

Faugaret, D., F.C. Chouinard, D. Harbour, et al., An essential role for phospholipase D in the recruitment of vesicle amine transportprotein-1 to membranes in human neutrophils. Biochemical pharmacology. 2011. 81(1): p. 144-156.

Feng, Y. and X. Wang, Systematic analysis of microarray datasets to identify Parkinson's

diseaseassociatedpathways and genes. Mol Med Rep. 2017. 15(3): p. 1252-1262.

Ferguson, A.V. and W.K. Samson, The orexin/hypocretin system: a critical regulator of

neuroendocrine and autonomic function. Front Neuroendocrinol. 2003. 24(3): p. 141-150.

Ferreira, M. and J. Massano, An updated review of Parkinson's disease genetics and clinicopathological

correlations. Acta Neurol Scand. 2017. 135(3): p. 273-284.

Ferrer, I., I. Lopez-Gonzalez, M. Carmona, et al., Neurochemistry and the non-motor aspects of PD. Neurobiol Dis. 2012. 46(3): p. 508-526.

Fibiger, H.C. and E.G. Mogeer, Effect of acute and chronic methamphetamine treatment on tyrosine hydroxylase activity in brain and adrenal medulla. Eur J Pharmacol. 1971. 16(2): p. 176-180. Filipenko, N.R. and D.M. Waisman, The C Terminus of Annexin IIMediates Binding to F-actin. Journal of Biological Chemistry. 2001. 276(7): p. 5310-5315.

Fleming, S.M., Mechanisms of Gene-Environment Interactions in Parkinson's Disease. Curr Environ Health Rep. 2017. 4(2): p. 192-199.

Fornai, F., O.M. Schluter, P. Lenzi, et al., Parkinson-like syndrome induced by continuous MPTP infusion: convergent roles of the ubiquitin-proteasome system and alpha-synuclein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005. 102(9): p. 3413-3418.

Fowler, C.J., Update on the neurology of Parkinson's disease. Neurourol Urodyn. 2007. 26(1): p. 103109.

Fox, S.H. and J.M. Brotchie, The MPTP-lesioned non-human primate models of Parkinson's disease. Past, present, and future. Prog Brain Res. 2010. 184: p. 133-157.

Fujimaki, M., K. Kanai, S. Funabe, et al., Parkinsonism in a patient with valosin-containing protein gene mutation showing: a case report. J Neurol. 2017. 264(6): p. 1284-1286. Funayama, M., K. Hasegawa, H. Kowa, et al., A new locus for Parkinson's disease (PARK8) maps to chromosome 12p11.2-q13.1. Ann Neurol. 2002. 51(3): p. 296-301.

Funayama, M., K. Ohe, T. Amo, et al., CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson's disease: a genome-wide linkage and sequencing study. Lancet Neurol. 2015. 14(3): p. 274282.

Gabriel, S.M., M. Davidson, V. Haroutunian, et al., Neuropeptide deficits in schizophrenia vs. Alzheimer's disease cerebral cortex. Biol Psychiatry. 1996. 39(2): p. 82-91.

149. Galindo, M.F., S. Saez-Atienzar, M.E. Solesio, et al., 6-Hydroxydopamine as Preclinical Model of Parkinson's Disease, in Handbook of Neurotoxicity, R.M. Kostrzewa, Editor. 2014, Springer New York: New York, NY. p. 639-651.

150. Galts, C.P.C., L.E.B. Bettio, D.C. Jewett, et al., Depression in neurodegenerative diseases: Common mechanisms and current treatment options. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2019. 102: p. 5684.

151. Gamlin, C.R., W.Q. Yu, R.O.L. Wong, et al., Assembly and maintenance of GABAergic and Glycinergic circuits in the mammalian nervous system. Neural Dev. 2018. 13(1): p. 12.

152. Gandhi, S., M.M. Muqit, L. Stanyer, et al., PINK1 protein in normal human brain and Parkinson's disease. Brain. 2006. 129: p. 1720-1731.

153. Garcia-Esparcia, P., A. Schlüter, M. Carmona, et al., Functional genomics reveals dysregulation of cortical olfactory receptors in Parkinson disease: novel putative chemoreceptors in the human brain. J Neuropathol Exp Neurol. 2013. 72(6): p. 524-539.

154. Gasser, T., Molecular pathogenesis of Parkinson disease: insights from genetic studies. Expert Rev Mol Med. 2009. 11: p. e22.

155. Gcwensa, N.Z., D.L. Russell, R.M. Cowell, et al., Molecular Mechanisms Underlying Synaptic and Axon Degeneration in Parkinson's Disease. Front Cell Neurosci. 2021. 15: p. 626128.

156. George, G., S. Valiya Parambath, S.B. Lokappa, et al., Construction of Parkinson's disease marker-based weighted protein-protein interaction network for prioritization of co-expressed genes. Gene. 2019. 697: p. 67-77.

157. Gerlach, M. and P. Riederer, Animal models of Parkinson's disease: an empirical comparison with the phenomenology of the disease in man. J Neural Transm. 1996. 103(8-9): p. 987-1041.

158. German, D.C., E.L. Nelson, C.L. Liang, et al., The neurotoxin MPTP causes degeneration of specific nucleus A8, A9 and A10 dopaminergic neurons in the mouse. Neurodegeneration. 1996. 5(4): p. 299312.

159. Giasson, B.I., J.E. Duda, S.M. Quinn, et al., Neuronal alpha-synucleinopathy with severe movement disorder in mice expressing A53Thuman alpha-synuclein. Neuron. 2002. 34(4): p. 521-533.

160. Gibrat, C., M. Saint-Pierre, M. Bousquet, et al., Differences between subacute and chronic MPTP mice models: investigation of dopaminergic neuronal degeneration and alpha-synuclein inclusions. J Neurochem. 2009. 109(5): p. 1469-1482.

161. Gispert, S., N. Brehm, J. Weil, et al., Potentiation of neurotoxicity in double-mutant mice with Pinkl ablation andA53T-SNCA overexpression. Hum Mol Genet. 2015. 24(4): p. 1061-1076.

162. Glaab, E. and R. Schneider, Comparative pathway and network analysis of brain transcriptome changes during adult aging and in Parkinson's disease. Neurobiol Dis. 2015. 74: p. 1-13.

163. Goetz, C.G., W. Poewe, O. Rascol, et al., Movement Disorder Society Task Force report on the Hoehn and Yahr staging scale: status and recommendations. Mov Disord. 2004. 19(9): p. 1020-1028.

164. Goldberg, M.S., A. Pisani, M. Haburcak, et al., Nigrostriatal dopaminergic deficits and hypokinesia caused by inactivation of the familial Parkinsonism-linked gene DJ-1. Neuron. 2005. 45(4): p. 489-496.

165. Goldman, S.M., K. Marek, R. Ottman, et al., Concordance for Parkinson's disease in twins: A 20-year update. Ann Neurol. 2019. 85(4): p. 600-605.

166. Goldstein, L.S. and Z. Yang, Microtubule-based transport systems in neurons: the roles of kinesins and dyneins. Annu Rev Neurosci. 2000. 23: p. 39-71.

167. Gomez-Isla, T., M.C. Irizarry, A. Mariash, et al., Motor dysfunction and gliosis with preserved dopaminergic markers in human alpha-synuclein A30P transgenic mice. Neurobiol Aging. 2003. 24(2): p. 245-258.

168. González-Casacuberta, I., C. Morén, D.L. Juárez-Flores, et al., Transcriptional alterations in skin fibroblasts from Parkinson's disease patients with parkin mutations. Neurobiol Aging. 2018. 65: p. 206216.

169. Gonzalez, S., M.A. Mena, I. Lastres-Becker, et al., Cannabinoid CB(1) receptors in the basal ganglia and motor response to activation or blockade of these receptors in parkin-null mice. Brain Res. 2005. 1046(1-2): p. 195-206.

170. Gorostidi, A., J.F. Marti-Masso, A. Bergareche, et al., Genetic Mutation Analysis of Parkinson's Disease Patients Using Multigene Next-Generation Sequencing Panels. Mol Diagn Ther. 2016. 20(5): p. 481-491.

171. Greene, J.G. and J.T. Greenamyre, Bioenergetics andglutamate excitotoxicity. Prog Neurobiol. 1996. 48(6): p. 613-634.

172

173

174

175

176

177

178

179

180

181

182

183

184

185

186

187

188

189

190

191

192

193

194

195

Grunblatt, E., S. Mandel, J. Jacob-Hirsch, et al., Gene expression profiling of parkinsonian substantia nigra pars compacta; alterations in ubiquitin-proteasome, heat shock protein, iron and oxidative stress regulated proteins, cell adhesion/cellular matrix and vesicle trafficking genes. J Neural Transm (Vienna). 2004. 111(12): p. 1543-1573.

Guardia-Laguarta, C., E. Area-Gomez, C. Rub, et al., alpha-Synuclein is localized to mitochondria-associated ER membranes. J Neurosci. 2014. 34(1): p. 249-259.

Gui, Y., H. Liu, L. Zhang, et al., Altered microRNA profiles in cerebrospinal fluid exosome in Parkinson disease and Alzheimer disease. Oncotarget. 2015. 6(35): p. 37043-37053. Halim, N.D., C.S. Weickert, B.W. McClintock, et al., Presynaptic proteins in the prefrontal cortex of patients with schizophrenia and rats with abnormal prefrontal development. Mol Psychiatry. 2003. 8(9): p. 797-810.

Hampshire, D.J., E. Roberts, Y. Crow, et al., Kufor-Rakeb syndrome, pallido-pyramidal degeneration with supranuclear upgaze paresis and dementia, maps to 1p36. J Med Genet. 2001. 38(10): p. 680-682. Hamza, T.H., C.P. Zabetian, A. Tenesa, et al., Common genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson's disease. Nat Genet. 2010. 42(9): p. 781-785. Hansen, C., E. Angot, A.L. Bergstrom, et al., alpha-Synuclein propagates from mouse brain to grafted dopaminergic neurons and seeds aggregation in cultured human cells. J Clin Invest. 2011. 121(2): p. 715-725.

Hao, B., X. Chen, D. Dai, et al., Bioinformatic analysis of microRNA expression in Parkinson's disease. Mol Med Rep. 2015. 11(2): p. 1079-1084.

Hattori, N., M. Tanaka, T. Ozawa, et al., Immunohistochemical studies on complexes I, II, III, andIVof mitochondria in Parkinson's disease. Ann Neurol. 1991. 30(4): p. 563-571.

Hauser, M.A., Y.J. Li, H. Xu, et al., Expression profiling of substantia nigra in Parkinson disease, progressive supranuclear palsy, and frontotemporal dementia with parkinsonism. Arch Neurol. 2005. 62(6): p. 917-921.

Hawkes, C.H., K. Del Tredici, and H. Braak, A timeline for Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2010. 16(2): p. 79-84.

Hawkes, C.H., B.C. Shephard, and S.E. Daniel, Olfactory dysfunction in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997. 62(5): p. 436-446.

Hayashi, M., S. Taniguchi, Y. Ishizuka, et al., A homologue of N-ethylmaleimide-sensitive factor in the malaria parasite Plasmodium falciparum is exported and localized in vesicular structures in the cytoplasm of infected erythrocytes in the brefeldin A-sensitive pathway. The Journal of biological chemistry. 2001. 276(18): p. 15249-15255.

Hegarty, S.V., A.M. Sullivan, and G.W. O'Keeffe, The Epigenome as a therapeutic target for Parkinson's disease. Neural Regen Res. 2016. 11(11): p. 1735-1738.

Henderson-Smith, A., J.J. Corneveaux, M. De Both, et al., Next-generation profiling to identify the molecular etiology of Parkinson dementia. Neurol Genet. 2016. 2(3): p. e75.

Henderson, L.P., L. Lin, A. Prasad, et al., Embryonic striatal neurons from niemann-pick type C mice exhibit defects in cholesterol metabolism and neurotrophin responsiveness. J Biol Chem. 2000. 275(26): p. 20179-20187.

Hettne, K.M., M. Thompson, H.H. van Haagen, et al., The Implicitome: A Resource for Rationalizing Gene-Disease Associations. PLoS One. 2016. 11(2): p. e0149621.

Hochstatter, J., M. Holzel, M. Rohrmoser, et al., Myb-bindingprotein 1a (Mybbpla) regulates levels

and processing of pre-ribosomal RNA. J Biol Chem. 2012. 287(29): p. 24365-24377.

Hong, M., V. Zhukareva, V. Vogelsberg-Ragaglia, et al., Mutation-specific functional impairments in

distinct tau isoforms of hereditary FTDP-17. Science. 1998. 282(5395): p. 1914-1917.

Hoss, A.G., A. Labadorf, T.G. Beach, et al., microRNA Profiles in Parkinson's Disease Prefrontal

Cortex. Front Aging Neurosci. 2016. 8: p. 36.

Hossein-Nezhad, A., R.P. Fatemi, R. Ahmad, et al., Transcriptomic Profiling of Extracellular RNAs Present in Cerebrospinal Fluid Identifies Differentially Expressed Transcripts in Parkinson's Disease. J Parkinsons Dis. 2016. 6(1): p. 109-117.

Howell, M.J. and C.H. Schenck, Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder and Neurodegenerative Disease. JAMA Neurol. 2015. 72(6): p. 707-712.

Hu, Y., K. Zhang, T. Zhang, et al., Exercise Reverses Dysregulation of T-Cell-RelatedFunction in Blood Leukocytes of Patients With Parkinson's Disease. Front Neurol. 2019. 10: p. 1389. Huang, F., Z. Yang, and C.Q. Li, The Melatonergic System in Anxiety Disorders and the Role of Melatonin in Conditional Fear. Vitam Horm. 2017. 103: p. 281-294.

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

206

207

208

209

210

211

212

213

214

215

216

217

218

219

220

Huang, Y., L. Cheung, D. Rowe, et al., Genetic contributions to Parkinson's disease. Brain Res Brain Res Rev. 2004. 46(1): p. 44-70.

Hunn, B.H., S.J. Cragg, J.P. Bolam, et al., Impaired intracellular trafficking defines early Parkinson's disease. Trends Neurosci. 2015. 38(3): p. 178-188.

Hussain, L.S. and C.V. Maani, Physiology, Noradrenergic Synapse, in StatPearls. 2020, StatPearls Publishing LLC.: Treasure Island (FL).

Hutton, M., Missense and splice site mutations in tau associated with FTDP-17: multiple pathogenic mechanisms. Neurology. 2001. 56(11 Suppl 4): p. S21-25.

Ikawa, M., H. Okazawa, and M. Yoneda, Molecular imaging for mitochondrial metabolism and oxidative stress in mitochondrial diseases and neurodegenerative disorders. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 2021. 1865(3): p. 129832.

Imamura, S., T. Yabu, and M. Yamashita, Protective role of cell division cycle 48 (CDC48) protein against neurodegeneration via ubiquitin-proteasome system dysfunction during zebrafish development. J Biol Chem. 2012. 287(27): p. 23047-23056.

Infante, J., C. Prieto, M. Sierra, et al., Comparative blood transcriptome analysis in idiopathic and LRRK2 G2019S-associatedParkinson's disease. Neurobiol Aging. 2016. 38: p. 214.e211-215. Inoshita, T., T. Arano, Y. Hosaka, et al., Vps35 in cooperation with LRRK2 regulates synaptic vesicle endocytosis through the endosomalpathway in Drosophila. Hum Mol Genet. 2017. 26(15): p. 29332948.

International Parkinson's Disease Genomics Consortium (IPDGC), W.T.C.C.C. and (WTCCC2), A two-stage meta-analysis identifies several new loci for Parkinson's disease. PLoS Genet. 2011. 7(6): p. e1002142.

Ip, C.W., L.C. Klaus, A.A. Karikari, et al., AAV1/2-inducedoverexpression of A53T-alpha-synuclein in the substantia nigra results in degeneration of the nigrostriatal system with Lewy-like pathology and motor impairment: a new mouse model for Parkinson's disease. Acta Neuropathol Commun. 2017. 5(1): p. 11.

Isola, A.L. and S. Chen., Exosomes: The Messengers of Health and Disease. Current Neuropharmacology. 2017. 15(1): p. 157-165.

Ito, S., M. Takao, H. Hatsuta, et al., Alpha-synuclein immunohistochemistry of gastrointestinal and biliary surgical specimens for diagnosis of Lewy body disease. Int J Clin Exp Pathol. 2014. 7(4): p. 1714-1723.

Jackson-Lewis, V., J. Blesa, and S. Przedborski, Animal models of Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders. 2012. 18: p. S183-S185.

Jacobs, B.L. and E.C. Azmitia, Structure and function of the brain serotonin system. Physiol Rev. 1992. 72(1): p. 165-229.

Jacobs, M.M., J. Murray, D.A. Byrd, et al., HIV-related cognitive impairment shows bi-directional association with dopamine receptor DRD1 and DRD2 polymorphisms in substance-dependent and substance-independent populations. J Neurovirol. 2013. 19(5): p. 495-504. James, P., An essay on the shaking palsy 1817, London Neely and Jones.

Janakiraman, U., T. Manivasagam, A. Justin Thenmozhi, et al., Chronic mild stress augments MPTP induced neurotoxicity in a murine model of Parkinson's disease. Physiol Behav. 2017. 173: p. 132-143. Jansen, I.E., H. Ye, S. Heetveld, et al., Discovery and functional prioritization of Parkinson's disease candidate genes from large-scale whole exome sequencing. Genome Biol. 2017. 18(1): p. 22. Jenner, P. and C.W. Olanow, Understanding cell death in Parkinson's disease. Ann Neurol. 1998. 44(3 Suppl 1): p. S72-84.

Jiang, F., Q. Wu, S. Sun, et al., Identification of potential diagnostic biomarkers for Parkinson's disease. FEBS Open Bio. 2019. 9(8): p. 1460-1468.

Joanna, B.-P., Annexins in the Central Nervous System: Are they Neuroprotective or Proapoptotic

Agents? Medicinal Chemistry Reviews - Online (Discontinued). 2004. 1(3): p. 233-252.

Jost, W.H., Autonomic dysfunctions in idiopathic Parkinson's disease. J Neurol. 2003. 250 Suppl 1: p.

I28-30.

Jost, W.H., An update on the recognition and treatment of autonomic symptoms in Parkinson's disease. Expert Rev Neurother. 2017. 17(8): p. 791-799.

Kalia L. V. and L A. E., Parkinson's disease. Lancet. 2015. 386(9996): p. 896-912.

Kang, H. and J.H. Shin, Repression of rRNA transcription by PARIS contributes to Parkinson's disease.

Neurobiol Dis. 2015. 73: p. 220-228.

221

222

223

224

225

226

227

228

229

230

231

232

233

234

235

236

237

238

239

240

241

242

243

244

245

Karim, S., Z. Mirza, M.A. Kamal, et al., Gene expression analysis approach to establish possible links between Parkinson's disease, cancer and cardiovascular diseases. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014.13(8): p. 1334-1345.

Karlsson, M.K., P. Sharma, J. Aasly, et al., Found in transcription: accurate Parkinson's disease classification in peripheral blood. J Parkinsons Dis. 2013. 3(1): p. 19-29.

Kedmi, M., A. Bar-Shira, T. Gurevich, et al., Decreased expression of B cell related genes in leukocytes of women with Parkinson's disease. Molecular Neurodegeneration. 2011. 6(1): p. 66. Kelly, J., R. Moyeed, C. Carroll, et al., Gene expression meta-analysis of Parkinson's disease and its relationship with Alzheimer's disease. Mol Brain. 2019. 12(1): p. 16.

Kelly, J., R. Moyeed, C. Carroll, et al., Genetic networks in Parkinson's and Alzheimer's disease. Aging (Albany NY). 2020. 12(6): p. 5221-5243.

Kelm-Nelson, C.A., K.M. Yang, and M.R. Ciucci, Exercise Effects on Early Vocal Ultrasonic Communication Dysfunction in a PINK1 Knockout Model of Parkinson's Disease. J Parkinsons Dis. 2015. 5(4): p. 749-763.

Kenneth J. Livak, T.D.S., Analysis of Relative Gene Expression Data Using Real-Time Quantitative PCR and the 2-AACTMethod Methods. 2001. 24: p. 402-408.

Khodadadi, H., L.J. Azcona, V. Aghamollaii, et al., PTRHD1 (C2orf79) mutations lead to autosomal-recessive intellectual disability and parkinsonism. Mov Disord. 2017. 32(2): p. 287-291. Khoo, S.K., D. Petillo, U.J. Kang, et al., Plasma-based circulatingMicroRNA biomarkers for Parkinson's disease. J Parkinsons Dis. 2012. 2(4): p. 321-331.

Kim, J.M., Pathophysiologic effects of CHCHD2 variants associated with late-onset Parkinson disease. Hum Mutat. 2017. 38(8): p. 903.

Kim, W., Y. Lee, N.D. McKenna, et al., miR-126 contributes to Parkinson's disease by dysregulating the insulin-like growth factor/phosphoinositide 3-kinase signaling. Neurobiol Aging. 2014. 35(7): p. 1712-1721.

Kin, K., T. Yasuhara, M. Kameda, et al., Animal Models for Parkinson's Disease Research: Trends in the 2000s. Int J Mol Sci. 2019. 20(21).

Kitada, T., S. Asakawa, N. Hattori, et al., Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature. 1998. 392(6676): p. 605-608.

Kitada, T., S. Asakawa, N. Hattori, et al., Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature. 1998. 392: p. 605.

Kobo, H., A. Bar-Shira, D. Dahary, et al., Down-regulation of B cell-related genes in peripheral blood leukocytes of Parkinson's disease patients with and without GBA mutations. Mol Genet Metab. 2016. 117(2): p. 179-185.

Kolacheva, A.A., E.A. Kozina, E.V. Volina, et al., Time course of degeneration of dopaminergic neurons and respective compensatory processes in the nigrostriatal system in mice. Dokl Biol Sci. 2014. 456(1): p. 160-164.

Kononenko, N.L. and V. Haucke, Molecular mechanisms of presynaptic membrane retrieval and synaptic vesicle reformation. Neuron. 2015. 85(3): p. 484-496.

Kontakos, N. and J. Stokes, Monograph series on aging-related diseases: XII. Parkinson's disease-

recent developments and new directions. Chronic Dis Can. 1999. 20(2): p. 58-76.

Kordower, J.H., H.B. Dodiya, A.M. Kordower, et al., Transfer of host-derived alpha synuclein to

grafted dopaminergic neurons in rat. Neurobiol Dis. 2011. 43(3): p. 552-557.

Korecka, J.A., R. Eggers, D.F. Swaab, et al., Modeling early Parkinson's disease pathology with

chronic low doseMPTP treatment. Restor Neurol Neurosci. 2013. 31(2): p. 155-167.

Koszewicz, M., M. Mendak, T. Konopka, et al., The characteristics of autonomic nervous system

disorders in burning mouth syndrome and Parkinson disease. J Orofac Pain. 2012. 26(4): p. 315-320.

Kowall, N.W., P. Hantraye, E. Brouillet, et al., MPTP induces alpha-synuclein aggregation in the

substantia nigra of baboons. Neuroreport. 2000. 11(1): p. 211-213.

Kruger, R., W. Kuhn, T. Muller, et al., Ala30Pro mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson's disease. Nat Genet. 1998. 18: p. 106-108.

Kuo, Y.M., Z. Li, Y. Jiao, et al., Extensive enteric nervous system abnormalities in mice transgenic for artificial chromosomes containing Parkinson disease-associated alpha-synuclein gene mutations precede central nervous system changes. Hum Mol Genet. 2010. 19(9): p. 1633-1650. Kuopio, A.M., R.J. Marttila, H. Helenius, et al., Changing epidemiology of Parkinson's disease in southwestern Finland. Neurology. 1999. 52(2): p. 302-308.

246. Langston, J.W., P. Ballard, J.W. Tetrud, et al., Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science. 1983. 219(4587): p. 979-980.

247. Langston, J.W., L.S. Forno, J. Tetrud, et al., Evidence of active nerve cell degeneration in the substantia nigra of humans years after 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine exposure. Ann Neurol. 1999. 46(4): p. 598-605.

248. Lashuel, H.A., B.M. Petre, J. Wall, et al., Alpha-synuclein, especially the Parkinson's disease-associated mutants, forms pore-like annular and tubular protofibrils. J Mol Biol. 2002. 322(5): p. 10891102.

249. Lauterborn, J.C., C.S. Rex, E. Kramar, et al., Brain-derived neurotrophic factor rescues synaptic plasticity in a mouse model of fragile Xsyndrome. J Neurosci. 2007. 27(40): p. 10685-10694.

250. Lee, B.D., J.H. Shin, J. VanKampen, et al., Inhibitors of leucine-rich repeat kinase-2protect against models of Parkinson's disease. Nat Med. 2010. 16(9): p. 998-1000.

251. Lee, F.J. and F. Liu, Genetic factors involved in the pathogenesis of Parkinson's disease. Brain Res Rev. 2008. 58(2): p. 354-364.

252. Lee, M.K., W. Stirling, Y. Xu, et al., Human alpha-synuclein-harboring familial Parkinson's disease-linked Ala-53 --> Thr mutation causes neurodegenerative disease with alpha-synuclein aggregation in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002. 99(13): p. 8968-8973.

253. Lesage, S. and A. Brice, Parkinson's disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors. Hum Mol Genet. 2009. 18(R1): p. R48-59.

254. Lesage, S. and A. Brice, Role of mendelian genes in "sporadic"Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2012. 18 Suppl 1: p. S66-70.

255. Lesage, S., V. Drouet, E. Majounie, et al., Loss of VPS13CFunction in Autosomal-Recessive Parkinsonism Causes Mitochondrial Dysfunction and Increases PINK1/Parkin-Dependent Mitophagy. Am J Hum Genet. 2016. 98(3): p. 500-513.

256. Lewandowski, N.M., S. Ju, M. Verbitsky, et al., Polyamine pathway contributes to the pathogenesis of Parkinson disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010. 107(39): p. 16970-16975.

257. LeWitt, P., Recent advances in CSF biomarkers for Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2012. 18 Suppl 1: p. S49-51.

258. Li, T., W. Tang, and L. Zhang, Monte Carlo cross-validation analysis screens pathway cross-talk associated with Parkinson's disease. Neurol Sci. 2016. 37(8): p. 1327-1333.

259. Liao, X.Y., W.W. Wang, Z.H. Yang, et al., Microarray analysis of transcriptome of medulla identifies potential biomarkers for Parkinson's disease. Int J Genomics. 2013. 2013: p. 606919.

260. Lill, C.M., J.T. Roehr, M.B. McQueen, et al. Comprehensive research synopsis and systematic metaanalyses in Parkinson's disease genetics: The PDGene database. PLoS Genet 2012 21.06.2017 [cited 8 3]; e1002548]. Available from: http://www.pdgene.org.

261. Lim, K.L. and J.M. Tan, Role of the ubiquitin proteasome system in Parkinson's disease. BMC Biochem. 2007. 8 Suppl 1: p. S13.

262. Lin, M.K. and M.J. Farrer, Genetics and genomics of Parkinson's disease. Genome Med. 2014. 6(6): p. 48.