Динамика развития паркинсонизма на нейротоксической модели у мышей линии C57BL/6 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Щеголевский, Николай Валентинович

• Щеголевский, Николай Валентинович
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Щеголевский, Николай Валентинович

Введение.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Регуляция моторного поведения в норме и при паркинсонизме

1.1. Структурная организация моторного контроля.

1.2. Регуляция моторного поведения: нейрохимические механизмы,.

1.3. Медиаторные синаптические системы дорзального стриатума и их роль в регуляции моторного поведения.

1.4. Дофаминергическая система среднего мозга и ее роль в регуляции моторного поведения.

1.5. Роль холинергической системы стриатума в регуляции моторного поведения.

1.6. Нарушение регуляции моторного поведения при паркинсонизме

1.7. Экспериментальные модели болезни Паркинсона на животных.

1.7.1. Факторы, вызывающие развитие болезни Паркинсона.

1.7.1.1. Генетические факторы. - 28 • '

1.7.1.2. Другие гены, имеющие отношение к болезни Паркинсона.

1.7.1.3. Токсические факторы.

1.7.2. Модели паркинсонизма на животных.

1.7.2.1. Генетические модели.

1.7.2.2. Токсические модели.

Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Животные.

2.2. Операция по установке платформы к микродиализной канюле.

2.3. Микродиализ.

2.4. Протокол эксперимента.

2.5. Исследование поведения мышей в открытом поле.

2.6. Статистическая обработка результатов.

2.7. Морфологический контроль.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Предварительные исследования

3.1.1. Наладка метода микродиализа на крысах.

3.1.2. Микродиализ дофамина и его метаболитов из стриатума мышей

3.2. Основные исследования

3.2.1. Первая группа животных. Однократное внутрибрюшинное введение МФТП, в дозе 20 мг/кг.

3.2.1.1. Поведение животных.

3.2.1.2. Микродиализ дофамина и его метаболитов из стриатума мышей.

3.2.2. Вторая группа животных. Однократное подкожное введение МФТП, в дозе 12 мг/кг.

3.2.2.1. Поведение животных.8Q,

3.2.2.2. Микродиализ дофамина и его метаболитов из стриатума мышей.

Глава4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика развития паркинсонизма на нейротоксической модели у мышей линии C57BL/6»

Хронические нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона (БП), болезнь Альцгеймера (БА), хорея Гентингтона и другие относятся к социально значимым заболеваниям, на лечение и исследование которых тратятся огромное количество денег во многих государствах [Голубев и др., 1999; Шток и др., 2002; Marras, Tanner, 2004; Левин, Федорова, 2006; Гаврилова, 2007, Угрюмов, 2010].

Вопрос об этиологии нейродегенеративных заболеваний до сих пор остается нерешенным, хотя считается, что важнейшими факторами риска являются генетическая предрасположенность и эндогенные вещества, запускающие нейродегенеративный процесс. Так, в случае БП мутации в генах а-синуклеина, Паркина и других генов приводят к возникновению мутантных токсических белков, которые вызывают гибель специализированных нейронов нигро-стриатной дофаминергической системы и развитие болезни Паркинсона [Григорян, Базян, 2007; Базян, Григорян, 2010].

Несмотря на огромные усилия, которые тратятся различными государствами на паркинсонизм, проблема лечения этого заболевания встречает все еще большие трудности. На самом деле это и понятно, так как дегенерацию и выподение целой нейромодуляторной системы мозга, практически невозможно восстановить, несмотря на все придпринимаемые до сих пор усилия. В основном пытаются компенсировать функцию выповшей нигростриатной ДА-ергической системы мозга введением L-ДОФА, предшественника синтеза ДА, легко проходящего через гематоэнцефалический барьер. До сих пор L-ДОФА остается одним из основных препаратов лечения паркинсонизма, но его длительное применение вызывает дискинезию, нарушение моторной функции. Поэтому, в ряде экспериментальных исследований L-ДОФА нормализует вызванные паркинсонизмом изменения [Lindefors 1993; Levy et al., 1995; Vila et al., 1996; Katz et al, 2005; Stephenson et al., 2005; Wang et al., 2007], a в других случаях усугубляет их [Corvol et al., 2004; Jenner, 2003; Rinne et al., 2004; St-Hilaire et al., 2005; Aubert et al., 2005].

Другой подход, который находится в центре внимания исследователей, это исследование и использование компенсаторных процессов, не в разгар нейродегенеративных заболеваний, а в их начальных стадиях, например при досимптомной стадии паркинсонизма. Досимптомная стадия паркинсонизма это та стадия, когда уже начались нейродегенаривные процессы, но симптомы паркинсонизма еще не проявуляются. Можно предположить, что отсутствие симптомы паркинсонизма связаны с коменсаторными процессами, которые протекают в мозге. Усиление этих компенсаторных процессов может оттянуть клиническую стадию паркингсонизма. Этот вопрос очень мало изучен на современном этапе и для его реализации необходимо подобрать хорошую экспериментальную модель паркинсонизма.

Есть несколько моделей паркинсонизма с использованием специфических токсинов. Протоксина МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) привлек внимание исследователей болезни Паркинсона в связи с тем, что являющийся примесью синтетического героина, вызывает у наркоманов и лиц, участвующих в производстве этого наркотика, неврологические симптомы, характерные для болезни Паркинсона: брадикинезию, ригидность и тремор (Langston et al., 1983, 1999). МФТП проходит в мозг, и связывается с активными центрами окислительного фермента моноаминоксидазы-В (МАО-В), локализованного в микроглии. При посредстве МАО-B протоксин превращается в М-метил-4-фенил-2,3-дигидропиридин-ион (МФДП4"), который окисляется до конечного продукта - МФПГ, обладающего селективной нейротоксичностью по отношению к ДА структурам. МФП+ активно транспортируется в нейроны ДА транспортером. В нейронах МФГГ^ входит в митохондрии и селективно тормозит митохондриальное дыхание на уровне комплекса 1 электронной транспортной цепи, вызывая оксидативный стресс и нарушения кальциевого гомеостаза. Это приводит к дегенерации ДА нейронов или посредством некроза или апоптоза (Langston, et al., 1983; Gerlach, Biederer 1996; Przedborski et al., 2000). Экспериментально показано, что МФТП селективно моделирует ключевой патогенетический механизм БП - гибель нигростриатных дофаминергических нейронов, дефицит дофамина в стриатуме, при последующем проявлении паркинсонических симптомов - тремор, ригидность, замедленность движения, семенящую походку, постуральную нестабильность [Кучеряну и др., 2010].

Налучшие модели БП при использовании МФТП получается на мышах линии C57BL/6 и на обезянах. Введение токсина [German, et al., 1996] в больших дозах (50-300 мг/кг) мышам линии C57BL/6 приводило к почти полному истощению (до 95%) уровня стриатного дофамина и к выраженной гибели (от 55 до 75%) нейронов ниграстриатной системы. Но обычно для исследования миткродиализа у мышей в МФТП модели предварительно вводят животным различные вещества увеличивающие концентрацию ДА так как выход ДА у мышей очень маленький и использование МФТП практически невозможно. Например, психостимулятор модафинил [Fuxe et al., 1992], антагонист NMDA рецептора АР-5 [Richard et al., 1995] или тирамин, резко повышающий концентрацию ДА в мозге [Schmidt, Ferger, 2004]. Мы полагали, что было бы гораздо лучше исследование концентрации ДА и его метаболитов в стриатуме под влиянием МФТП без дополнитьельного повышения концентрации ДА. В сязи с этим были поставлены следующие цели и задачи исследований.

Цель исследования.

Изучить динамику развития паркинсонизма на нейротоксической модели у мышей линии С57ВЬ/6.

Задачи исследования.

1. Увеличить чувствительность хроматографического метода определения концентрации ДА и его метаболитов, 3,4-дезоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) и гомованилиновой кислоты (ГВК), при электрохимическом детектировании настолько, чтобы можно было прямо определять значительные уменьшения концентраций этих веществ в стриатуме мышей, без дополнительного его усиления.

2. Определение межклеточной концентрации ДА и его метаболитов ДОФУК и ГВК в стриатуме свободноподвижных г • мышей методом микродиализа, в разные интервал1?1 времени (сразу, через 7 суток, через 30 суток) после инъекции МФТП, в дозе 20 мг/кг при внутривенном введении.

3. Выяснение корреляции между наличием двигательных расстройств и концентраций ДА и его метаболитов в межклеточной среде стриатума в эти интервалы времени.

4. Исследование межклеточной концентрации ДА, его предшественника Ь-ДОФА и его метаболитов ДОФУК и ГВК в стриатуме мышей линии С57ВЬ/6 методом микродиализа через 14 дней после подкожного введения МФТП в дозе 12 мг/кг.

Научная новизна.

Метод хроматографии модифицирован таким образом (подобран состав подвижной фазы, тип колонки, снята преколонка), что его чувствительность возросла на 2 порядка (в 100 раз). Это позволило с помощью метода микродиализа in vivo определить межклеточную концентрацию ДА в стриатуме мышей, после воздействия МФПТ, без дополнительного увеличения концентрации ДА предварительным введением фармакологических агентов, искусственно повышающих концентрацию ДА в стриатуме мышей.

Впервые исследована динамика нарушения поведения мышей после однократного введения МФТП в дозе 20 мг/кг и выяснена корреляция между наличием двигательных расстройств и межклеточных концентрацией дофамина и его метаболитов в те же интервалы времени

Впервые исследована досимптомная стадия паркинсонизма и показано, что через 14 суток после однократной подкожной инъекции МФТП в дозе 12 мг/кг наблюдается двукратное уменьшение межклеточной концентрации дофамина в стриатуме, но при этом не наблюдается каких либо двигательных нарушений.

Теоретическое и научно-практическое значение работы

Повышение чувствительности хроматографического метода позволит широко использовать метод in vivo микродиализа для определения межклеточную концентрацию ДА в различных структурах мышей, даже в тех случаях, когда концентрация ДА значительно понижена предпринятыми воздействиями.

До сих пор специальное внимание не уделялось досимптомной стадии паркинсонизма, при которой, вероятнее всего, компенсаторные процессы наиболее выражены. Отсутствие двигательных расстройств, возможно, связано с высокой интенсивностью компенсаторных процессов, которые препятствуют проявлению симптомов паркинсонизма на фоне выраженного дефицита межклеточной концентрации ДА в стриатуме. Можно полагать, что целенаправленное усиление компенсаторных механизмов нивелирует уже имеющиеся нарушения и растянет развитие болезни на годы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Поведенческие и биохимические показатели активности мышей под воздействием введения МФТП находятся в зависимости от дозы токсического вещества, характера его введения (однократно или многократно) и времени последующего тестирования этих показателей.

2. Однократное подкожное введение малой дозы (12 мг/кг) МФТП через 14 суток формирует экспериментальную модель досимптомной стадии паркинсонизма, сопровождаемое уменьшением межклеточной концентрации ДА в стриатуме и отсутствием нарушения поведения. Отсутствие нарушений поведения в модели досимптомной стадии паркинсонизма обусловлены компенсаторными механизмами, которые очень важно и удобно исследовать на данной модели паркинсонизма.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БП — болезнь Паркинсона 6-OHDA - 6-гидооксидофамин

МФТП - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин ДА — дофамин

L-ДОФА - L-диоксифенилаланин ДОФУК - 3,4-диоксифенилуксусная кислота ГВК — гомованилиновая кислота

МФТП - 1-метил-1-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина

МФГГ 1-метил-4-фенил-пиридин,

МАО-B - моноаминоксидаза-В

ГАМК - гамма аминомасляная кислота

GPe — (Globus Pallidus external) Глобус Паллидус внешний

SNc - (Substantia Nigra pars compacta) черная субстанция компактная часть

СТЯ — субталамическое ядро

GPi — (Globus Pallidus internal) Глобус Палидус внутренний

SNr — (Substantia Nigra pars reticulata) черная субстанция ретикулярная

часть.

ЛЦ - локус церулеус - голубое пятно, группа норадренергических нейронов среднего мозга Лат. параброх. ядро - латеральное параброхиальное ядро Энтор. кора — энторинальная кора Центр, ядро. минд. - центральное ядро миндалины Периформ. кора - периформная кора Обонят. бугор. - обонятельный бугорок Прилеж. ядро. - прилежащее ядро Перирх. кора - перирхинальная кора Префронт. кора - префронтальная кора Фронт, кора — фронтальная кора

Пер. синг. кора - передняя сингулярная кора,

Соматосенс. кора — соматосенсорная кора

Лат. пер. - латеральная перегородка

Ядро кон. полоски - ядро конечной полоски

Стриатум — стриатум

Хаб. - хабенула

Гипп. — гиппокамп

Полос, тело — полосатое тело

DARPP-32 - (ДАРФП-32) дофамин и циклический аденозин 3', 5' монофосфат регулируемый фосфопротеин, 32 kDa VIP — (ВИП) вазоактивный интенстинальный пептид и рецептор к пептиду NO - (НО) оксид азота РКА - (ПКА) протеинкиназа А PKG - (nKG) протеинкиназа G РР-1 - (ФП-1) фосфопротеин-1 РР-2В - (ФП-2В) фосфопротеин-2В сАМР - (цАМФ) циклический аденозин 3', 5' монофосфат cGMP - (цГМФ) циклический гуанозин 3', 5' монофосфат ССК - (ХЦК) холицистокинин GABA - (ГАМК) гамма аминомасляная кислота GABAa - (ГАМКд) подтип ГАМК рецептора

NMDA - N-метил-В-аспартатный подтип глутаматного рецептора АМРА - (АМПА) альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионатный подтип глутаматного рецептора D1 и D2 - подтипы дофаминового рецептора ц и 5 - подтипы опиоидных рецепторов

А2д - подтип аденозинового рецептора, L-Ca - кальциевый канал L типа,

N/P-Ca2+ - кальциевые каналы N и Р типов

Na+ - натриевый канал

NKA - (НКА) натри/калиевая АТФаза

Заключение диссертации по теме «Физиология», Щеголевский, Николай Валентинович

выводы

1. Микродиализ, это единственный методический подход, который по современным экспериментальным данным дает возможность in vivo оценивать межклеточную концентрацию секретируемых веществ в мозге.

2. После погружения микродиализной канюли в структуры мозга, через 40 минут, к 60 минуте, концентрации катехоламинов в диализате выходят на устойчивый базовый уровень. Это отражает реальные соотношения межклеточных концентраций эндогенных веществ.

3. Использованная нами микродиализная канюля и условия хроматографии позволили выявить соответствие поведенческих и биохимических изменений у мышей линии C57BL/6 в разные интервалы времени после введения однократной дозы (20 мг/кг) специализированного токсического агента МФТП, без каких-либо i' добавочных фармакологических воздействий, увеличивающих концентрацию межклеточного ДА в стриатуме.

4. Сразу после введения МФТП происходило резкое нарушение поведения и существенное снижение уровня внеклеточного ДА и ГВК в стриатуме. Этот эффект можно объяснить токсическим действием МФТП, который нарушает синтез и метаболизм ДА на фоне не деградированных нигростриатных ДА терминалнй.

5. Через 7 суток после внутрибрюшинной инъекции МФТП (20 мг/кг), наблюдается недостоверное уменьшение концентраций ДА и его метаболитов ДОФУК и ГВК. Этому соответствует и отсутствие изменений в двигательной активности.

6. Повторное нарушение поведения через 30 суток после введения МФТП, сопровождаемое уменьшением межклеточной концентрации ДА в стриатуме, указывают на то, что наблюдаемые нарушения связаны с токсическим действием МФТП и с разрушением нигростриатной ДА-системы.

Анализ вариации результатов по межклеточной концентрации ДОФУК на 30-е сутки после введения МФТП показывает, что к этому времени метаболизм ДА через МАО-А резко нарушается, т. е. принимает нестабильный характер.

Поведенческие и биохимические показатели активности мышей под воздействием введения МФТП находятся в зависимости от дозы токсического вещества, характера его введения (однократно или многократно), времени последующего тестирования этих показателей.

Однократное подкожное введение малой дозы (12 мг/кг) МФТП через 14 суток формирует экспериментальную модель досимптомной стадии паркинсонизма, сопровождаемое резким уменьшением межклеточной концентрации ДА в стриатуме и отсутствием нарушения поведения.

На этой модели паркинсонизма также проявляются высокие вариации результатов по межклеточной концентрации ДОФУК указывающее на нарушение метаболизм ДА через МАО-А. Отсутствие нарушений поведения в модели досимптомной стадии паркинсонизма обусловлены компенсаторными механизмами, которые очень важно и удобно исследовать на данной модели.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для оценки межклеточной концентрации ДА и метаболитов использовали микродиализ — единственный методический подход, который по современным экспериментальным данным дает возможность оценивать межклеточную концентрацию секретируемых веществ в мозге. Микродиализ осуществляли сразу после погружения канюли в структуры мозга, пробы собирали у свободно передвигающихся животных каждые 20 мин в течение 2 часов. Через 40 минут, к 60 минуте, концентрации адреналина и норадреналина в диализате выходят на устойчивый базовый уровень. В то же время межклеточная концентрация дофамина не меняется, и удерживается на устойчивом базовом уровне в течение все 2х часов эксперимента. Следовательно, мембраны действительно спаиваются, и бесконтрольной утечки эндогенных веществ не происходит и это отражает реальные соотношения межклеточных концентраций эндогенных веществ. Одним из главных результатов исследований явилось то, что использованная нами микродиализная канюля и условия хроматографии позволили выявить соответствие поведенческих и биохимических изменений у мышей линии С57ВЬ/6 в разные интервалы времени после введения однократной дозы (20 мг/кг) специализированного токсического агента МФТП, без каких-либо добавочных фармакологических воздействий, увеличивающих концентрацию межклеточного ДА в стриатуме.

Сразу после введения МФТП происходило резкое нарушение поведения и существенное снижение уровня внеклеточного ДА и ГВК в стриатуме. Этот эффект можно объяснить токсическим действием МФТП, который нарушает синтез и метаболизм ДА на фоне не деградированных нигростриатных ДА терминалнй. Нейротоксичность МФТП опосредована его МАО-B производимым метаболитом, МФГТ, который накапливается в терминалах нигро-стриатных нейронов, богатых ДА, транспортируется в митохондрии, где ингибирует окисление (НАДНГ) и митохондриальный комплекс I. Это приводит к усилению окислительного стресса, повышению уровня внутриклеточного Са2+ и эксцитотоксичности, уменьшению продуцирования энергии и в конечном счете — к повреждению и смерти клеток. Сродство МФГТ к транспортеру ДА настолько высоко, что в экспериментах in vitro он вытесняет ДА со специфических мест связывания транспортера и ведет к накоплению ДА в инкубационной среде.

Через 7 суток после внутрибрюшинной инъекции МФТП в дозе 20 мг/кг, наблюдается недостоверное уменьшение концентраций ДА и его метаболитов ДОФУК и ГВК и, возможно, отражает только самое начало дегенерационного процесса. Этому соответствует и отсутствие изменений в двигательной активности.

Проявление нарушений поведения через несколько минут после введения МФТП, его нормализация через 7 суток и повторное нарушение поведения через 30 суток, сопровождаемое уменьшением межклеточной концентрации ДА в стриатуме, позволяют предположить, что наблюдаемые нарушения, связаны с токсическим действием МФТП и с разрушением нигро-стриатной ДА-системы. Анализ результатов по межклеточной концентрации ДОФУК на 30-е сутки показывает, что к этому моменту времени метаболизм ДА через моноаминоксидазу-А резко нарушается, т. е. принимает нестабильный характер. У ряда животных межклеточная концентрация ДОФУК сильно варьирует, что выражается в проявлении высокой значимости различия дисперсий в сравниваемых группах при дисперсионном анализе.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что поведенческие и биохимические показатели активности мышей под воздействием МФТП находятся в зависимости от дозы токсического вещества, характера его введения (однократно или многократно), времени последующего тестирования этих показателей и ряда других переменных.

Вторая часть нашей работы посвящена проверке гипотезы о том, что сохранение нормального моторного поведения у человека и животных при дегенерации значительного числа ДА-ергических нейронов в черной субстанции и соответствующей денервации стриатума возможно за счет включения механизмов пластичности мозга, направленных на поддержание нормального уровня ДА в межклеточной среде стриатума. В качестве экспериментальной модели досимптомной стадии паркинсонизма использовали мышей через две недели после системного подкожного введения им малой дозы (12 мг/кг) МФТП. К этому периоду времени и при используемой дозе МФТП поведение животных не нарушается. Но, как показали наши коллеги, на животных той же серии, в стриатуме происходит дегенерация примерно половины ДА-ергических аксонов, что сопровождается уменьшением на 50% концентрации ДА в ткани. Напротив, в черной субстанции у этих животных отсутствуют изменения как числа ДА-ергических нейронов, так и содержания в них ДА.

Согласно полученным нами данным, концентрация ДА в межклеточной среде у мышей через две недели после введения МФТП в дозе 12 мг/кг была соизмерима с его концентрацией в ткани стриатума, т.е. в сохранившихся ДА-ергических аксонах, но в два раза ниже, чем в контроле. Это означает, что наша гипотеза о поддержании в стриатуме внеклеточной концентрации ДА на уровне нормы, несмотря на дегенерацию половины ДА-ергических аксонов, не подтвердилась. Отсюда следует, что отсутствие нарушений моторного поведения у этих животных обусловлено включением других компенсаторных механизмов. Полученные результаты позволяют предположить, что одним из компенсаторных механизмов является отсутствие уменьшения или даже усиление в первой пробе межклеточной концентрации предшественника ДА, L-ДОФА. Показано, что истощение ДА при болезни Паркинсона вызывает реактивное усиление кортико-стриарной глутаматэргической передачи. При паркинсонизме L-ДОФА в состоянии модифицировать глутаматергическую передачу с стриатуме. В процесс модификации вовлекаются как метаботропные рецепторы, так и NMDA рецептор глутамата. Причем указывается, что L-ДОФА модифицирует активность рецепторов через модификацию внутриклеточной сигнализации. Кроме того, показано усиление активности ДА рецепторов в начальной фазе паркинсонизма у людей, обезьян, крыс и мышей. Другим компенсаторным механизмом может быть увеличение чувствительности к ДА нейронов-мишеней в стриатуме. Увеличение чуствительности ДА рецепторов нейронов дорзального стриатума модифицирует ГАМК и глутаматергические рецепторы средних звездчатых нейронов дорзального стриатума. Изменение активности ДА рецепторов было показано у больных паркинсонизмом и на животных моделях паркинсонизма: обезьяны, крысы [Nikolaus et al., 2003] и мыши. На ранних стадиях паркинсонизма наблюдается усиление активности ДА рецепторов. Таким образом, при досимптомной стадии болезни Паркинсона могут активироваться многоуровневые копенсаторные процессы связанные с активностью ДА рецепторов, глутамат- и ГАМК-ергической систем базальных ганглиев, но не процессов дополнительного синтеза ДА.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Щеголевский, Николай Валентинович, 2011 год

1. Базян A.C. Взаимодействие медиаторных и модуляторных систем головного мозга и их возможная роль в формировании психофизиологических и психопатологических состояний // Усп. Физиол. Наук. 2001. Т. 32. № 3. С. 3-22.

2. Базян A.C., Григоръян Г. А. Молекулярно-химические основы эмоциональных состояний и подкрепления // Успехи физиол. наук.2006. Т 37. № 1. С. 68-83.

3. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера // М.: Пульс,2007. 359 стр.

4. Голубев B.JT., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма//М.:МЕДпресс, 1999. 416 с.

5. Григоръян Г.А., Базян A.C. Экспериментальные модели болезни паркинсона на животных // Усп. Физиол. Наук. 2007. Т. 38, № 4. С. 80-88.

6. Иоффе М.Е. Механизмы двигательного обучения // М., Наука, 1991. 135 с

7. Коршунов В.А. Микродиализ у свободноподвижных животных с одновременной регистрацией электрофизиологических процессов в точке забора диализата. Рос. физиол. жур. 2005. 91:700-705.

8. Левин О.С., Фёдорова Н.В. Болезнь Паркинсона // М.: Orion Pharma, 2006, 256 стр.

9. Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты. Ред. М.В. Угрюмов. М.: Наука. 2010. 447 с.

10. Угрюмов М.В. Нейроны мозга, частично экспрессирующие моноаминергический фенотип: локализация, развитие и функциональное значение // Усп. физиол. наук. 2007а, Т. 38, № 2, С. 3-25

11. Угрюмов М.В. Экспрессия ферментов синтеза дофамина в недофаминергических нейронах: Функциональное значение и регуляция // Усп. физиол. наук. 20076. Т. 38. № 4. С. 3-20.

12. Угрюмов М.В. Традиционные и новые представления о патогенезе, диагностике и лечении нейродегенеративных заболеваний // Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты. Ред. М.В. Угрюмов. М.: Наука. 2010. С. 8-35.

13. Хаиндрава В.Г., Козина Е.А, Кудрин B.C., Кучеряну В.Г., Угрюмов М.В. Моделирование функциональной недостаточности нигростриарной дофаминергической системы у мышей // Физиол. Ж. Рос. им. Сеченовы. 2010.

14. Шаповалова КБ., Мускариновые рецепторы неостриатума — участие в регуляции оперантного поведения у собак // Росс. Физиол. журн., 2000. Т. 86. №. 11. С. 1404-1417.

15. Шаповалова КБ., Камкина Ю.В. Сравнение эффектов системного (внутримышечного) и внутристриарного введения селективного блокатора Д1 дофаминовых рецепторов на двигательное поведение и перестройку позы у собак. Журн. высш. нервн. деят., 2009 (в печати).

16. Шепард Г. Нейробиология. Т. 1-2. М.: Мир. 1987. 454 с.

17. Шток В.Н., Иванова-Смоленская И. А., Левин О.С. Экстрапирамидные расстройства. //М.: Медпресс-информ, 2002. 608 стр.

18. Abercrombie E., De Boer P. Substantia nigra D1 receptors and stimulation of striatal cholinergic interneurons by dopamine: A proposed circuit mechanism // J. Neurosci.1997. vol. 17. N 21. P. 8498-8505.

19. Abou-Sleiman P.M., Healy D.G., Wood N.W. Causes of Parkinson's disease: genetics of DJ-1 // Cell Tissue Res. 2004. V. 318, P. 185-188.

20. Aggarwal N.T., Wilson R.S., Beck T.L., Bienias J.L., Bennett D.A. Motor dysfunction in mild cognitive impairment and the risk of incident Alzheimer disease // Arch. Neurol. 2006. V. 63, P. 1763-1769.

21. Aflado T.S., Graciano M.S.A. Relationship between unconstrained arm movements and single-neuron firing in the macaque motor cortex // J. Neurosci. 2007. Vol. 27. P. 2760-2780.

22. Alam M., Schmidt W.J. Rotenone destroys dopaminergic neurons and induces parkinsonian symptoms in rats // Behav. Brain Res. 2002. V. 136, P. 317-324.

23. Allahham A., Stewart P., Marriott J., Mainwaring D. Factors affecting shear thickening behavior of a concentrated injectable suspension of levodopa.// J Pharrn Sci. 2005. V. 94 P. 2393-2402.

24. Amende I., Kale A., McCue S., Glazier S., Morgan J.P., Hampton T.G. Gait dynamics in mouse models of Parkinson's disease and Huntington's disease. //J. Neuroengineer. Rehab. 2005. V. 2, P. 20.

25. Agnati L.F., Ferré S., Genedani S., Leo G., Guidolin D., Filaferro M., Carriba P., Casado V., Lluis C., Franco R., Woods A.S., Fuxe K.

26. Allosteric modulation of dopamine D2 receptors by homocysteine // J Proteome Res. 2006, V. 5, P. 3077-3083.

27. Anglade P., Mouatt-Prigent A., Agid Y. and Hirsch E. Synaptic plasticity in the caudate nucleus of patients with Parkinson's disease // Neurodegeneration, 1996, V. 5, № 2, P. 121-128.

28. Arai, R., Karasawa, N., Geffard, M., Nagatsu, /. L-DOPA is converted to dopamine in serotonergic fibers of the striatum of the rat: a double-labeling immunofluorescence study // Neurosci. Lett. 1995, V. 195,•№ 3, P. 195-198/

29. Arai, R., Karasawa, N., Nagatsu, I. Aromatic L-amino acid decarboxylase is present in serotonergic fibers of the striatum of the rat. A double-labeling immunofluorescence study // Brain Res. 1996a, V. 706, № 1, P. 177-179.

30. Arai, R., Karasawa, N., Nagatsu, I. Dopamine produced from L-DOPA is degraded by endogenous monoamine oxidase in neurons of the dorsal raphe nucleus of the rat: an immunohistochemical study // Brain Res. 1996b, V. 722, № 1-2, P. 181-184.

31. Aubert I., Guigoni C., Hakansson K., Li Q., Dovero S., Barthe N., Bioulac B.H., Gross C.E., Fisone G., Bloch B., Bezard E. Increased D1 dopamine receptor signaling in levodopa-induced dyskinesia // Ann Neurol. 2005, V. 57, № 1,P. 17-26.

32. Beloozerova I.N., Sirota M.G., Orlovsky G.N., Deliagina T.G. Activity of Pyramidal Tract Neurons in the Cat During Postural Correction // J Neurophysiol. 2005. Vol. 93. P. 1831-1844.

33. Benveniste H., Huttemeier P. C. Microdialysis — theory and application // Progr. in Neurobiol. 1990. V. 35. P. 195-215.

34. Bernheimer H., Birkmayer W., Hornykiewicz O., Jellinger K., Seitelberger F. Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington. Clinical, morphological and neurochemical correlations // J. Neurol. Sci. 1973. Vol. 20. P. 415-455.

35. Bourn W.M., Chin L., Picchioni A.L. Enhancement of audiogenic seizure by 6-hydroxydopamine // J. Pharm. Pharmacol. 1972. V. 24, P. 913-914.

36. Bradley S.R., Marino M.J., Wittmann M., Rouse S.T., Awad H. Activation of group II metabotropic glutamatereceptors inhibits synaptic excitation of the substantia nigra pars reticulate // J. Neurosci., 2000. vol. 20. N 5. P.3085-3094.

37. Buhmann C, Gorsler A, Baumer T, Hidding U, Demiralay C, Hinkelmann K, Weiller C, Siebner HR, Munchau A. Abnormal excitability of premotor-motor connections in de novo Parkinson's disease // Brain. 2004 Vol. 127(Pt 12). P. 2732-2746.

38. Buzsaki G., Smith A., Berger S., Fisher L.J., Gage F.H. Petit mal epilepsy and parkinsonian tremor: hypothesis of a common pacemaker // Neurosci. 1990. vol. 36. N 1. P. 1-14.

39. Calabresi P., Picconi B., Tozzi A., Di Filippo. M. Dopamine-mediated regulation of corticostriatal synaptic plasticity // Trends in Neurosciences. 2007. Vol.30. P. 211-219.

40. Carmichael S. T., Chesselet M.-F. Synchronous Neuronal Activity Is a Signal for Axonal Sprouting after Cortical Lesions in the Adult // J. Neurosci. 2002. Vol. 22. P. 6062-6070.

41. Cenci M.A., Whishaw I.Q., Schallert T. Animal models of neurological deficits: how relevant is the rat? // Nat Rev Neurosci. 2002. V. 3, P. 574579.

42. Civelli O., Bunzow J.R., Grandy D.K. Molecular diversity of the dopamine receptors // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1993. vol. 32. P. 281-307.

43. Clapham D.E. Not So Funny Anymore: Pacing Channels Are Cloned // Neuron. 1998. V. 21, P. 5-7.

44. Claus P, Werner S, Timmer M, Grothe C. Expression of the fibroblast growth factor-2 isoforms and the FGF receptor 1-4 transcripts in the rat model system of Parkinson's disease // Neurosci Lett. 2004. Y. 360, P 117-120.

45. Colotla V.A., Flores E., Oscos A., Meneses A., Tapia R. Effects of MPTP on locomotor activity in mice // Neurotoxicol Teratol. 1990. V. 12. P. 405-407. ' ;

46. Damier P., Hirsch E.C., Agid Y, Graybiel A.M. The substantia nigra of the human brain. II. Patterns of dopamine-containing neurons in Parkinson's//Brain. 1999. V. 122. P. 1437-1448.

47. Damsma G., Robertson G.S., Tham C.S, Fibiger H.C. Dopamine regulation of striatal acetylcholine release: importance of Dland N

48. Methyl-D-aspartate receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. vol. 259. N 3. P. 1064-1072.

49. Dawson T.M. Parkin and defective ubiquitination in Parkinson's disease // J Neural Transm Suppl. 2006. V.70, P.209-213.

50. Decamp E., Wade T., Schneider J. S. Differential regulation of striatal dopamine D. and D2 receptors in acute and chronic parkinsonian monkeys //BrainRes., 1999, V. 847, № 1, P. 134-138

51. Deransart C., Riban V., Le B.-T., Marescaux C. and Depaulis A. Dopamine in the striatum modulates seizures in a genetic model of absence epilepsy in the rat. //Neurosci. 2000. vol. 100. N 2. P. 335-344.

52. DiFrancesco, D. The cardiac hyperpolarizing-activated current /f. Origins and developments // Prog. Biophys. MoL Biol. 1985. vol. 16. N 3. P. 163183.

53. Donnan G.A., Willis G.L., Kaczmarczyk S.J., Rowe P. Motor function in the l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-treated mouse // J. Neurol. Sci. 1987. V. 77, P. 185-191.

54. Drolet R.E., Behrouz B., Lookingland K.J., Goudreau J.L. Mice lacking alpha-synuclein have an attenuated loss of striatal dopamine followingprolonged chronic MPTP administration // Neurotoxicology. 2004 V. 25, P. 761-769.

55. Evarts E.V. Relation of pyramidal tract activity to force exerted during voluntary movement // J Neurophysiol. 1968. Vol. 31. P. 14 -27.

56. Faull R.L., Laverty R. Changes in dopamine levels in the corpus striatum following lesions in the substantia nigra // Exp. Neurol. 1969. V. 23, P. 332-340.

57. Fiorentini C, Rizzetti MC, Busi C, Bontempi S, Collo G, Spano P, Missale C. Loss of synaptic D1 dopamine/N-methyl-D-aspartate glutamate receptor complexes in L-DOPA-induced dyskinesia in the rat // Mol. Pharmacol. 2006, V. 69, № 3, P. 805-812.

58. Fiorentini C., Busi C., Spano P., Missale C. Role of receptor heterodimers in the development of L-dopa-induced dyskinesias in the 6-hydroxydopamine rat model of Parkinson's disease // Parkinsonism Relat. Disord. 2008, V. 14, Sup. 2, S. 159-164.

59. Fleming S.M., Salcedo J., Hutson C.B., Rockenstein E., Masliah E., Levine M.S., Chesselet M.F. Early and progressive sensorimotor anomalies in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein // J. Neurosci. 2004. V. 24, P. 9434-9440.

60. Ferrante R.J., Schulz J.B., Kowall N.W., Beal M.F. Systemic administration of rotenone produces selective damage in the striatum and globus pallidus, but not in the substantia nigra // Brain Res. 1997. V. 753, P. 157-162.

61. Fornai F., Schlüter O. M., Lenzi P., Gesi M., Ruffoli R., Ferrucci M., Lazzeri G., Busceti C.L., Pontarelli F., Battaglia G., Pellegrini A.,

62. Nicoletti F., Ruggieri S., Paparelli A. and Siidhof T.C. Parkinson-like syndrome induced by continuous MPTP infusion: Convergent roles of the ubiquitinproteasome system and a-synuclein // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102, P. 3413-3418.

63. Forno L.S., DeLanney L.E., Irwin L, Langston J.W. Similarities and differences between MPTP-induced parkinsonsim and Parkinson's disease. Neuropathologic considerations // Adv. Neurol. 1993. V. 60, P. 600-608.

64. Freeman A., Ciliax B., Bakay R., Daley J., Miller R.D., Keating G., Levey A., Rye 0. Nigrostriatal collaterals to thalamus degenerate in parkinsonian animal models // Ann. Neural. 2001. V. 50. P. 321-329.

65. Gaddnas H., Pietila K, Piepponen T.P., Ahtee L. Enhanced motor activity and brain dopamine turnover in mice during long-term nicotine administration in the drinking water // Pharmacol. Biochem. Behav. 2001. V. 70, P. 497-503

66. Gainetdinov R.R., Fumagalli F., Jones S.R., Caron M.G. Dopamine transporter is required for in vivo MPTP neurotoxicity: evidence from mice lacking the transporter // J. Neurochem. 1997. 69:1322-1325.

67. Gardoni F, Picconi B, Ghiglieri V, Polli F, Bagetta V, Bernardi G, Cattabeni F, Di Luca M, Calabresi P. A critical interaction between NR2B and MAGUK in L-DOPA induced dyskinesia // J Neurosci. 2006, V. 26, № 11, P. 2914-2922.

68. Georgievska B., Kirik D., Rosenblad C., Lundberg C., Bjorklund A. Neuroprotection in the rat Parkinson model by intrastriatal GDNF gene transfer using a lentiviral vector //Neuroreport. 2002. V. 13, P. 75-82.

69. Georgopoulos A.P, Kalaska J.F, Caminiti R, Massey J.T On the relations between the direction of two-dimensional arm movements and cell discharge in primate motor cortex // J. Neurosci. 1982. N. 2. P. 15271537.

70. Georgopoulos A.P, Ashe J, Smyrnis N, Taira M. The motor cortex and the coding of force // Science. 1992. V. 256, P. 1692-1695.

71. Gerlach M., Riederer P. Animal models of Parkinson's disease: An empirical comparison with the phenomenology of the disease in man // J. Neural Transm. 1996. Vol. 103. P. 987-1041.

72. German D.C., Nelson E.L., Liang C.L., Speciale S.G., Sinton C.M., Sonsalla P.K. The neurotoxin MPTP causes degeneration of specific nucleus A8, A9 and A10 dopaminergic neurons in the mouse // Neurodegeneration. 1996. V. 5. P. 299-312.

73. Greengard P., Allen P.B., Nairn A.C. Beyond the dopamine receptor: the DARPP-32/protein phosphatase-1 cascade // Neuron. 1999. vol. 23. N 3. P. 435-447.

74. Goldberg, M.S. and Lansbury, P.T. Is there a Cause and Effect Relationship Between alpha-Synuclein Fibrillization and Parkinson's Disease? //Nature Cell Biology. 2000. V.2, P. 115-119.

75. Gu G., Reyes P.E., Golden G.T., Woltjer R.L., Hulette C., Montine T.J., Zhang J. Mitochondrial DNA deletions/rearrangements in parkinsondisease and related neurodegenerative disorders // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2002. V. 61, P. 634-639.

76. Hagiwara N., Irisawa H., Kameyama M. Contribution of two types of calcium currents to the pacemaker potentials of rabbit sino-atrial node cells // J. Physiol. Lond. 1988. vol. 395. P. 233-253.

77. Hofer A., Gasser T. New aspects of genetic contributions to Parkinson's disease // J Mol Neurosci. 2004. V.24, P.417-424.

78. Hoglinger G. U., Feger J., Prigent A., Michel P.P., Parain K., Champy P., Ruberg M., Oertel W.H., Hirsch E.C. Chronic systemic complex I inhibition induces a hypokinetic multisystem degeneration in rats // J. Neurochem. 2003. V. 84, P. 491-502. !

79. Houk J.C, Buckingham J.T, Barto A.G. Models of the cerebellum and motor learning // Behav Brain Sci. 1996. Vol. 19. P. 368-383.

80. Ingham C. A., Hood S. H., Taggart P. and Arbuthnott G. W. Plasticity of synapses in the rat neostriatum after unilateral lesion of the nigrostriatal dopaminergic pathway. J. Neurosci., 1998, V. 18, P. 4732-4743.

81. Imperato A., Obinu M.C., Casu M.A., Mascia M.S., Dazzi L., Gessa G.L. Evidence that neuroleptics increase striatal acetylcholine releasethrough stimulation of dopamine D1 receptors // J. Pharmacol. Exp.Ther. 1993. vol. 266. N2. P. 557-562.

82. Ingham C. A., Hood S. H, Taggart P. and Arbuthnott G. W. Plasticity of synapses in the rat neostriatum after unilateral lesion of the nigrostriatal dopaminergic pathway. J. Neurosci., 1998, V. 18, P. 4732-4743.

83. Ioffe M.E, Ustinova K.I, Chernikova L.A, Kulikov M.A. Supervised learning of postural tasks in patients with poststroke hemiparesis, Parkinson's disease or cerebellar ataxia //Exp Brain Res. 2006. Vol. 168. P. 384-394.

84. Irisawa H., Brown H.F., Giles W. Cardiac pacemaking in the sinoatrial node // Physiol. Rev. 1993. vol. 73. N 1. P. 197-227.

85. Ito G., Okai T., Fujino G., Takeda K., Ichijo H., Katada T., Iwatsubo T. GTP Binding Is Essential to the Protein Kinase Activity of LRRK2, a Causative Gene Product for Familial Parkinson's Disease // Biochemistry. 2007. V. 46. № 5. P. 1380-1388.

86. Jakowec M.W., Petzinger G.M. 1-Methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine lesioned model of parkinson's disease, with emphasis on mice and nonhuman primates // Comp. Med. 2004. V. 54, P. 497-513.

87. Jasinska-Myga B., Opala G., Goetz C.G., Tustanowski J., Ochudlo S., Gorzkowska A., Tyrpa J. Apolipoprotein E gene polymorphism, total plasma cholesterol level, and Parkinson disease dementia // Arch. Neurol. 2007. V. 64, P. 261-265.

88. Javoy F., Sotelo C., Herbet A., Agid Y. Specificity of dopaminergic neuronal degeneration induced by intracerebral injection of 6-hydroxydopamine in the nigrostriatal dopamine system // Brain Res. 1976. V. 102, P. 201-215.

89. Jellinger K.A. Recent developments in the of Parkinson's disease // J. Neural. Transm. 2002. V. 62, P. 347-376.

90. Jenner P. Dopamine agonists, receptor selectivity and dyskinesia induction in Parkinson's disease // Curr Opin Neurol. 2003 V. 16, P. 3-7.

91. Jonsson T. Chemical lesioning techniques. Monoamine neurotoxins. In handbook of chemical neuroanatomy. A.Bjorklund and T.Hokfelt eds. Elsevier. Amsterdam. 1983. P. 463-507.

92. Joyce J.N., Woolsey C., Ryoo H., Borwege S., Hagner D. Low dose pramipexole is neuroprotective in the MPTP mouse model of Parkinson'sdisease, and downregulates the dopamine transporter via the D3 receptor. BMC, 2004, V. 2, P. 22-34

93. Kitada, T., Asakawa, S., Hattori, N., Matsumine, H., Yamamura, Y., Minoshima, S., Yokochi, M., Mizuno, Y. and Shimizu, N. Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism // Nature. 1998. V. 392. P. 605-608.

94. Klitenick M.A., Taber M.T., Fibiger H.C. Effects of chronic haloperidol on stress- and stimulation-induced increase of dopamine release: Test of depolarization block hypothesis //Neuropsychoparmacol., 1996, V. 15, № 4, P. 424-428.

95. Kostic V., Przedborski S., Flaster E., Sternic N. Early development of levodopa-induced dyskinesias and response fluctuations in young-onset Parkinson's disease // Neurology. 1991. V. 41, P. 202-205.

96. Kumakura Y., Danielsen E.H., Reilhac A., Gjedde A., Cumming P. Levodopa effect on 18F.fluorodopa influx to brain: normal volunteers and patients with Parkinson's disease // Acta Neurol Scand. 2004, V. 110, № 3,P. 188-195.

97. Langston J.W., Ballard P., Tetrud J. W., Irwin I. Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis // Science. 1983. V. 219, P. 979-980.

98. Langston J.W., Forno L.S., Tetrud J. et al. Evidence of active nerve cell degeneration in the substantia nigra of humans years after l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine exposure // Ann. Neurol. 1999. V. 46, P. 598-605.

99. Langui D., Lachapelle F., Duyckaerts C. Animal models of neurodegenerative diseases // Med. Sci. (Paris). 2007. V. 23, P. 180-186.

100. Leroy, E., Boyer, R., Auburger, G., Leube, B., Ulm, G., Mezey, E., Harta, G., Brownstein, M.J., Jonnalagada, S., Chernova, T. The ubiquitin pathway in Parkinson's disease //Nature. 1998. V. 395, P. 451-452.

101. Lindefors N. Dopaminergic regulation of glutamic acid decarboxylase mRNA expression and GABA release in the striatum: a review // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1993, V. 17, № 6, P. 887-903.

102. Lopez V.M., Decatur C.L., Stamer W.D., Lynch R.M., McKay B.S. L-DOPA is an endogenous ligand for OA1. // PLoS Biol. 2008, V. 6, № 9, e236.

103. Mandemakers W., Morais V.A., De Strooper B. A cell biological perspective on mitochondrial dysfunction in Parkinson disease and other neurodegenerative diseases // J. Cell Sei. 2007. V. 120, P. 1707-1716.

104. Marshall L.E., Himes R.H. Rotenone inhibition of tubulin self-assembly // Biochim. Biophys. Acta. 1978. V. 543, P. 590-594.

105. Marras C., Tanner C.M. Epidemiology of Parkinson's disease.// In: R.L. Watts, W.C. Koller (eds.) Movment Disorders. Neurological Principals & Practice. McGraw-Hill, New York., 2004.P. 177-195.

106. Mata IK, Wedemeyer W.J., Farrer M.J., Taylor J.P., Gallo K.A. LRRK2 in Parkinson's disease: protein domains and functional insights // Trends Neurosci. 2006. V. 29. № 5. P. 286-293.

107. Meshul C. K., Emre N., Nakamura C. M., Allen C., Donohue M. K. and Buckman J. F. Time-dependent changes in striatal glutamate synapses following a 6-hydroxydopamine lesion // Neuroscience, 1999, V. V. 88, № 1,P. 1-16.

108. Mink J. W. The basal ganglia // Fundamental neuroscience. 2nd ed. Scuire L.R., Bloom F.T., McConnell S.C., Roberts J.L., Spitzer N.C., Zigmond M.J. eds. Elsevier Science.: Academic Press. 2003. P. 815-839.

109. Mi su Y., Goshima Y., Ueda H., Okamura H. Neurobiology of L-DOPAergic systems // Prog Neurobiol. 1996, V. 49, № 5, P. 415-454.

110. Moghaddam B., Bunney B.S. Depolarization inactivation of dopamine neurons: Terminal release characteristics // Synapse, 1993, V. 14, № 3, P. 195-200.

111. Morris h P.K., Rakshi J.S., Bailey D.L., Sawle G.V., Brooks D.J. Measuring the rate of progression and estimating the preclinical period of Parkinson's disease with 18F.dopa PET // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. V. 64, P. 314-319. •

112. Mounayar S., Boulet S., Tandé D., Jan C., Pessiglione M., Hirsch E.C., Féger J., Savasta M., François C., Tremblay L. A new model to study compensatory mechanisms in MPTP-treated monkeys exhibiting recovery //Brain. 2007, V. 130, Pt. 11, P. 2898-914.

113. Nicoll R.A., Malenka R.C. and Kauer J.A. Functional comparison of neurotransmitter receptor subtypes in mammalian central nervous system //Physiol. Rev. 1990. vol. 70. N 2. P. 513-565.

114. Pape, H.C. Queer current and pacemaker: the hyperpolarization-activated cation current in neurons Annu. Rev. Physiol. 1996. vol. 58. P. 299-327.

115. Parent A., Parent M., Levesque M. Basal ganglia and Parkinson's: an anatomical perspective // Neurosci. News 1999. V. 2, P. 19-26.

116. Paxinos G., Franklin K.B.J., The mouse brain in stereotaxic coordinates. San Diego, San Francisco, New York, Boston, London, Sydney, Tokyo.: Academic Press. 2001.

117. Paulus W., Jelinger K. The neuropathologic basis of different clinical subgroups of Parkinson" s disease // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1991. V. 50. P. 743-755.

118. Pellegrino D., Cicchetti F., Wang X, Zhu A., Yu M., Saint-Pierre M., Brownell A.L. Modulation of dopaminergic and glutamatergic brain function: PET studies on parkinsonian rats // J Nucl Med., 2007, V. 48, № 7, P. 1147-1153.

119. Perez F.A., Curtis W.R., Palmiter R.D. Parkin-deficient mice are not more sensitive to 6-hydroxydopamine or methamphetamine neurotoxicity // BMC Neurosci. 2005. V. 6. P. 71.

120. Picconi B., Ghiglieri V., Bagetta V., Barone I., Sgobio C., Calabresi P. Striatal synaptic changes in experimental parkinsonism: role of NMDAreceptor trafficking in PSD // Parkinsonism Relat Disord. 2008, V. 14, Sup. 2, S. 145-149.

121. Pifl C., Hornykiewicz O. Dopamine turnover is upregulated in the caudate/putamen of asymptomatic MPTP-treated rhesus monkeys // Neurochem. Int. 2006. V. 49, P. 519-524.

122. Pileblad E., Carlsson A. Catecholamine-uptake inhibitors prevent the neurotoxicity of l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in mouse brain // Neuropharmacol. 1985. V. 24, P. 689-692.

123. Pileblad E., Carlsson A. Studies on the acute and long-term changes in dopamine and noradrenaline metabolism in mouse brain following administration of l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) // Pharmacol. Toxicol. 1988. V. 62, P. 213-222.

124. Pileblad E., Fornstedt B., Clark D., Carlsson A. Acute effects of 1-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine on dopamine metabolism in mouse and rat striatum // J Pharm. Pharmacol. 1985. V. 37, P. 707-711.

125. Przedborski S., Jackson-Lewis V, Djaldetti R. et al. The parkinsonian • toxin MPTP: action and mechanism // Restor. Neurol. Neurosci. 2000. V. 16, P. 135-142.

126. Przedborski S., Ischiropoulos H. Reactive oxygen and nitrogen species: weapons of neuronal destruction in models of Parkinson's disease // Antioxid Redox Signal. 2005. V. 7, P. 685-693.

127. Przedborski S., Vila M. The last decade in Parkinson's disease research. Basic sciences // Adv. Neurol. 2001. V. 86, P. 177-186.

128. Przedborski S., Vila M. The l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model: a tool to explore the pathogenesis of Parkinson's disease // Ann N Y Acad Sci. 2003. V. 991, P. 189-198.

129. Richard M.G., Bennett J.P. Jr. NMDA receptor blockade increases in vivo striatal dopamine synthesis and release in rats and mice with incomplete, dopamine-depleting, nigrostriatal lesions // J. Neurochem. 1995. V. 64. P. 2080-2086.

130. Rinne J.O., Nurmi E., Ruottinen H.M. et al. F-18. FDOPA and [F18] CFT are both sensitive PET markers to detect presynaptic dopaminergic hypofunction in early Parkinson's disease // Synapse 2001, V. 40, P. 193200.

131. Rinne JO, Iivanainen M, Metsahonkala L, Vainionpaa L, Paakkdnen L, Nagren K, Helenius H. Striatal dopaminergic system in dopa-responsive dystonia: a multi-tracer PET study shows increased D2 receptors // J Neural Transm. 2004. V. 111, P. 59-67.

132. Roth R.H., Wolf M.E, Deutch A.Y. Neurochemisry of midbrain Dopamine System. In: "Psychopharmacology: The Third Generation of Progress", edited by H.Y. Meltzer. Raven Press, New York. 1987. Chapter 9. P. 8198.

133. Roth R.H., Wolf M.E, Deutch A.Y. Biochemical Pharmacology of midbrain Dopamine System. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, edited by F.E. Bloom and D.J. Kupfer. Raven Press, New York. 1995. Chapter 21. P. 227-243.

134. Schlossmacher M.G., Shimura H. Parkinson's disease: assays for the ubiquitin ligase activity of neural Parkin // Methods Mol. Biol. 2005. V. 301. P. 351-369.

135. Schluter O.M., Fornai F., Alessandri M.G., Takamori S., Geppert M., Jahn R., Sudhof T.C. Role of alpha-synuclein in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced parkinsonism in mice //Neuroscience. 2003. V. 118, P. 985-1002.

136. Schmidt N., Ferger B. The biogenic trace amine tyramine induces a pronounced hydroxyl radical production via a monoamine oxidase dependent mechanism: an in vivo microdialysis study in mouse striatum // Brain Res. 2004, V. 1012, P. 101- 107.

137. Schuler F., Casida J.E. Functional coupling of PSST and ND1 subunits in NADH:ubiquinone oxidoreductase established by photoaffinity labeling // Biochim. Biophys. Acta. 2001. V. 1506, P. 79-87.

138. Schwarting R.K., Sedelis M., Hofele K, Auburger G.W., Huston J.P. Strain-dependent recovery of open-field behavior and striatal dopaminedeficiency in the mouse MPTP model of Parkinson's disease // Neurotox. Res. 1999. V. 1, P. 41-56.

139. Sedelis M., Hofele K, Auburger G.W., Morgan S., Huston J.P., Schwarting R.K. Evidence for resistance to MPTP in C57BL/6 x BALB/c F1 hybrids as compared with their progenitor strains. Neuroreport. 2000a. V. 11, P. 1093-1096.

140. Sedelis M., Hofele K, Auburger G.W., Morgan S., Huston J.P., Schwarting R.K. MPTP susceptibility in the mouse: behavioral, neurochemical, and histological analysis of gender and strain differences. Behav. Genet. 2000b. V. 30, P. 171-182.

141. Sigma-RBI Handbook of Receptor Classification and Signal Transduction, 5th ed. K. Watling, ed., Sigma-RBI, 2006, 384 p.

142. Singleton, A.B., Farrer, M., Johnson, J., Singleton, A., Hague, S., Kachergus, J., Hulihan, M., Peuralinna, T., Dutra, A., Nussbaum, R. Alpha-synuclein locus triplication causes Parkinson's disease // Science. 2003. V. 302. P. 841.

143. Sivam S.P., Pugazhenthi S., Pugazhenthi V., Brown H. L-DOPA-induced activation of striatal p38MAPK and CREB in neonatal dopaminergic denervated rat: relevance to self-injurious behavior. // J Neurosci Res. 2008, V. 86, № 2, P. 339-349.

144. Sherer T.B., Kim J.H., Betarbet R., Greenamyre J.T. Subcutaneous rotenone exposure causes highly selective dopaminergic degeneration and alpha-synuclein aggregation //Exp. Neurol. 2003. V. 179. № l.P. 9-16.

145. Shimura H., Hattori N., Kubo S., Mizuno Y., Asakawa S., Minoshima S., Shimizu N., Iwai K, Chiba T., Tanaka K, Suzuki T. Familial Parkinson disease gene product, parkin, is a ubiquitin-protein ligase // Nat. Genet. 2000. V. 25. P. 302-305.

146. Shui H.A., Peng YJ., Tsai Y.F. Recovery of high potassium-evoked dopamine release after depolarization challenge in the striatum of young and old male rats //Neurosci. Let., 1998, V. 257, P. 1-4.

147. Staal R.G., Sonsalla P.K. Inhibition of brain vesicular monoamine transporter (VMAT2) enhances l-methyl-4-phenylpyridinium neurotoxicity in vivo in rat striata // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. 293: 336-342.

148. Stephenson D.T., Li Q., Simmons C., Connell M.A., Meglasson M.D., Merchant K. Emborg M.E. Expression of GAD65 and GAD67 immunoreactivity in MPTP-treated monkeys with or without L-DOPA administration //Neurobiol Dis. 2005, V. 20, № 2, P. 347-359.

149. St-Hilaire M, Bourhis E, Lévesque D, Rouillard C. Impaired behavioural and molecular adaptations to dopamine denervation and repeated L-DOPA treatment in Nur77-knockout mice // Eur J Neurosci. 2006, V 24, № 3, P. 795-805.

150. Stoof J. C., Drukarch B., DeBoer P., Westerink B.H. C., Groenewegen H.J. Regulation of the activity of striatal cholinergic neurons by dopamine // Neurosci. 1992. vol. 47. N 4. P. 755-770.

151. Swerdlow R.H., Weaver B., Grawey A., Wenger C., Freed E., Worrall B.B. Complex I polymorphisms, bigenomic heterogeneity, and family history in Virginians with Parkinson's disease // J. Neurol. Sci. 2006. V. 247. P. 224-230.

152. Tanji H., Araki T., Nagasawa H., Itoyama Y. Differential vulnerability of dopamine receptors in the mouse brain treated with MPTP // Brain Res., 1999, vol. 824, № 2, P. 224-231.

153. Tashiro Y., Sugimoto T., Hattori 71, Uemura Y., Nagatsu I., Kikuchi H., Mizuno N. Tyrosine hydroxylase-like immunoreaetive neurons in the striatum of the rat // Neurosci. Lett. 1989. V. 97. № 1-2, P. 6-10.

154. Thiruchelvam M.J., Powers J.M., Cory-Slechta D.A., Richfield E.K. Risk factors for dopaminergic neuron loss in human alpha-synuclein transgenic mice // Eur. J. Neurosci. 2004. V. 19, P. 845-854.

155. Timmerman W., Abercrombie E.D. Amphetamine-induced release of dendritic dopamine in substantia nigra pars reticulata: D1-mediated behavioral and electrophysiological effects // Synapse. 1996. vol. 23. N 4. P. 280-291.

156. Ungerstedt U. Adipsia and aphagia after 6-hydroxydopamine induced degeneration of the nigro-striatal dopamine system // Acta Physiol. Scand. Suppl. 1971. V 367. P. 95-122.

157. Ungerstedt U., Arbuthnott G.W. Quantitative recording of rotational behavior in rats after 6-hydroxy-dopamine lesions of the nigrostriatal dopamine system // Brain Res. 1970. V. 24, P. 485-493.

158. Vila, M., Przedborski, S. Targeting programmed cell death in neurodegenerative diseases // Nat. Rev. Neurosci. 2003. V. 4, P. 365-375.

159. Wu W-R., Zhu Z-T., Zhu X-Z. Differential effects of L-deprenyl on MPP+ and MPTP-induced dopamine overflow in microdialysates of striatum and nucleus accumbens // Life Sci. 2000. V. 67, P. 241-250.

160. Yokota T., Sugawara K, Ito K, Takahashi R., Ariga H., Mizusawa H. Down regulation of DJ-1 enhances cell death by oxidative stress, ER stress, and proteasome inhibition // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. V. 312. № 4. P. 1342-1348.

161. You Z.B., Chen Y.Q., Wise R.A. Dopamine and glutamate release in the nucleus accumbens and ventral tegmental area of rat following lateral hypothalamic self-stimulation //Neurosci. 2001,, P. 629-639.

162. Zackheim J., Abercrombie E.D. Thalamic regulation of striatal acetylcholine efflux is both direct and indirect and qualitatively altered in the dopamine-depleted striatum // Neurosci. 2005. vol. 131. N 2. P. 423436.